作为钠通道调节剂的环醚化合物的制作方法

专利名称：作为钠通道调节剂的环醚化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有优良的钠通道调节活性的新型环醚化合物，以及其制备和用途。
背景技术：
已知调节电压门控钠通道的物质可用作局部麻醉剂、抗心律失常药或抗惊厥剂。最近的研究表明，钠通道调节剂还可作为中枢神经系统疾病和障碍如局部缺血性中枢神经障碍、脑创伤、脊髓损伤等的治疗药物(药物科学的趋势，16,309-316,1995)。局部缺血性或创伤性神经损伤导致钠离子在局部神经元或神经纤维内的潴留(中风，20,1377-1382,1989)，钠潴留可导致水肿、各种神经递质如多巴胺和谷氨酸盐的异常释放(神经科学的趋势，16,415-419,1993)，并通过Na+/Ca2+交换器促进钙离子的内流(神经元，12,295-300,1994)，从而引起细胞损伤。
虽然BW619C89、利法利嗪、利鲁唑以及某些其它化合物作为钠通道调节剂是已知的(药物科学的趋势，16,309-316,1995)，但在稠合环系上带有氨基的环醚是未知的。
作为在稠合环系上带有氨基的环醚，以下化合物是已知的。
1)下式的氨基香豆满(aminocoumaran)化合物，该化合物对脂质过氧化具有抑制活性(EP-A-483772及其同族专利JP-A-5-140142)。

其中R1和R2各自表示氢、酰基、烷氧羰基、取代或未取代的脂族或芳族基团；R3、R4和R5各自表示酰化或未酰化的羟基、氨基、烷氧基或可以被取代的脂族基团，或R3、R4和R5中的两个形成碳环；R6和R7各自表示可以被取代的脂族基团，并且R6和R7中至少有一个在α-位带有亚甲基；R8和R9各自表示氢或可以被取代的脂族或芳族基团。
2)下式的氨基香豆满化合物，该化合物对脂质过氧化具有抑制活性(JP-A-6-41123)。

其中R1、R2、R3和R4可以相同或不同，并且分别表示低级烷基；环A表示被至少一个选自低级烷基、低级烷氧基和卤素的取代基取代的苯环。
3)5-氨基-2,4,6,7-四甲基-2-(4-苯基哌啶子基甲基)-2,3-二氢苯并[b]呋喃对映体的结晶盐，该化合物对脂质过氧化具有抑制活性(US5552552)。
但是，没有关于这些化合物和钠通道调节活性之间的关系的报道。
具有令人满意的钠通道调节活性及良好的颅内转运动力学和代谢稳定性的钠通道调节物质预期可对中枢神经系统(CNS)疾病和障碍表现出良好的功效，所述中枢神经系统疾病和障碍是，例如中枢神经系统局部缺血、中枢神经系统创伤(例如脑创伤、骨髓损伤、急性颈部扭伤等)、癫痫、神经变性疾病(例如肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS)、早老性痴呆、杭廷顿氏舞蹈病、帕金森氏症、糖尿病性神经病等)、血管性痴呆(例如多梗塞性痴呆、宾斯万格氏痴呆等)、躁狂抑郁性精神病、抑郁、精神分裂症、慢性疼痛、三叉神经痛、偏头痛和大脑水肿。但是，到目前为止仍没有完全令人满意的调节剂，仍需要开发具有令人满意的钠通道调节活性并且适于用作药物的化合物。
本发明的发明人对具有钠通道调节活性的化合物进行了广泛的研究并成功地合成了一种新化合物，该化合物的结构特征在于，稠合环醚的2-位碳原子同时被低级烷基和一个下式的基团所取代

其中各符号具有以下所定义的含义，该化合物具有如下结构式

其中，R1和R2分别代表氢原子、可被取代的低级烷基、酰基；R3、R4和R5分别代表可被取代的低级烷基或可被取代的低级烷氧基，或R4和R5结合在一起代表5元或6元碳环；R6代表低级烷基；Ar代表可被取代的芳族基团；环A代表可被取代的5元至8元含氮杂环；X代表可被取代的低级亚烷基；Y代表碳或氮原子；Za代表下式的基团

或

其中，R7代表氢原子或可被取代的芳基；R10代表氢原子、可被取代的烃基、酰基；Zb代表直连键或可被取代的且包含氧、氮或硫的二价脂族烃基；和m代表1-3的整数，或其盐。
。
令人惊奇地发现，包括化合物(Ⅰ)在内的下式的化合物或其盐[以下简称为化合物(Ⅰa)]具有非常优异的作为钠通道调节剂所需的性能，例如，对钠通道具有优良的亲合性以及较高的稳定性，从而，将其用作药物非常令人满意。
基于上述发现，完成了本发明。

其中，Q代表氢原子、可被取代的芳基或式-Zc-Ar的基团，其中Zc代表可被取代且可包含氧、氮或硫的二价脂族烃基；Ar与前述定义相同；环Aa代表可被取代的5元至8元含氮杂环或相应的稠合苯并环体系(benzologuesystem)；其它各符号与前述定义相同。
发明详述本发明涉及(1)化合物(Ⅰ)；(2)根据上述(1)的化合物，其中R1和R2分别为ⅰ)氢原子，ⅱ)可被1-5个取代基取代的C1-C6烷基，取代基选自卤素、C3-C6环烷基、C2-C6链炔基、C2-C6链烯基、C6-C10芳基、C7-C11芳烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基、C1-C6烷基羰基、C6-C10芳基羰基、C1-C6烷基羰氧基、C6-C10芳基羰氧基、羧基、C1-C6烷氧羰基、氨基甲酰基、脒基、亚氨基、氨基、单-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、3元至6元环氨基、C1-C3亚烷基二氧基、羟基、硝基、氰基、巯基、磺基、亚磺基、膦酰基、氨磺酰基、单-C1-C6烷基氨磺酰基、二-C1-C6烷基氨磺酰基、C1-C6烷硫基、C6-C10芳硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C6-C10芳基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基和C6-C10芳基磺酰基，或ⅲ)酰基，选自甲酰基、C1-C6烷基羰基、C6-C10芳基羰基、C6-C10芳基-C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧羰基、C6-C10芳基-C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷基磺酰基、可被1-3个C1-C6烷基取代的C6-C10芳基磺酰基和C6-C10芳基-C1-C6烷基磺酰基；R3、R4和R5分别是ⅰ)可被1-5个取代基取代的C1-C6烷基，取代基选自卤素、C3-C6环烷基、C2-C6链炔基、C2-C6链烯基、C6-C10芳基、C7-C11芳烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基、C1-C6烷基羰基、C6-C10芳基羰基、C1-C6烷基羰氧基、C6-C10芳基羰氧基、羧基、C1-C6烷氧羰基、氨基甲酰基、脒基、亚氨基、氨基、单-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、3元至6元环氨基、C1-C3亚烷基二氧基、羟基、硝基、氰基、巯基、磺基、亚磺基、膦酰基、氨磺酰基、单-C1-C6烷基氨磺酰基、二-C1-C6烷基氨磺酰基、C1-C6烷硫基、C6-C10芳硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C6-C10芳基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基和C6-C10芳基磺酰基，或ⅱ)可被1-5个取代基取代的C1-C6烷氧基，取代基选自卤素、C3-C6环烷基、C2-C6链炔基、C2-C6链烯基、C6-C10芳基、C7-C11芳烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基、C1-C6烷基羰基、C6-C10芳基羰基、C1-C6烷基羰氧基、C6-C10芳基羰氧基、羧基、C1-C6烷氧羰基、氨基甲酰基、脒基、亚氨基、氨基、单-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、3元至6元环氨基、C1-C3亚烷基二氧基、羟基、硝基、氰基、巯基、磺基、亚磺基、膦酰基、氨磺酰基、单-C1-C6烷基氨磺酰基、二-C1-C6烷基氨磺酰基、C1-C6烷硫基、C6-C10芳硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C6-C10芳基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基和C6-C10芳基磺酰基，或者，R4和R5与相邻的碳原子一起形成5元或6元碳环基团，其选自6元芳烃环和5元或6元环烯烃；R6为C1-C6烷基；Ar为ⅰ)C6-C14芳基或ⅱ)除碳原子外包含1-4个选自氮、硫和氧杂原子的5元至10元芳杂环基团，每一个基团可被1-5个取代基取代，取代基选自卤素、C1-C3亚烷基二氧基、硝基、氰基、可被卤代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、可被卤代的C1-C6烷氧基、可被卤代的C1-C6烷硫基、羟基、氨基、单-C1-C6烷氨基、二-C1-C6烷氨基、C1-C6烷基羰基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、氨基甲酰基、单-C1-C6烷基氨基甲酰基、二-C1-C6烷基氨基甲酰基、C6-C10芳基氨基甲酰基、磺基、C1-C6烷基磺酰基、C6-C10芳基和C6-C10芳氧基；环A为5元至8元含氮杂环，除氮原子和碳原子外，其可包含或不包含1-4个选自氮、硫和氧的杂原子，其可被1-3个取代基取代，取代基选自卤素、C1-C3亚烷基二氧基、硝基、氰基、可被卤代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、可被卤代的C1-C6烷氧基、可被卤代的C1-C6烷硫基、羟基、氨基、单-C1-C6氨基、二-C1-C6烷氨基、C1-C6烷基羰基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、氨基甲酰基、单-C1-C6烷基氨基甲酰基、二-C1-C6烷基氨基甲酰基、C6-C10芳基氨基甲酰基、磺基、C1-C6烷基磺酰基、C6-C10芳基和C6-C10芳氧基；X代表可被1-3个取代基取代的C1-C6亚烷基，取代基选自卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C6-C14芳基、硝基、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、单-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基羰基、C6-C10芳氧基和氧代；Y为ⅰ)氮原子或ⅱ)式＞C(R8)-的基团，其中R8是氢原子、卤素、硝基、氰基、可被卤代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、可被卤代的C1-C6烷氧基、可被卤代的C1-C6烷硫基、羟基、氨基、单-C1-C6烷氨基、二-C1-C6烷氨基、C1-C6烷基羰基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、氨基甲酰基、单-C1-C6烷基氨基甲酰基、二-C1-C6烷基氨基甲酰基、C6-C10芳基氨基甲酰基、磺基、C1-C6烷基磺酰基、C6-C10芳基或C6-C10芳氧基；R7为氢原子或ⅰ)C6-C14芳基或ⅱ)除碳原子外，包含1-4个选自氮、硫和氧的杂原子的5元至10元芳香杂环基团，每一个基团可被1-5个取代基取代，取代基选自卤素、C1-C3亚烷基二氧基、硝基、氰基、可被卤代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、可被卤代的C1-C6烷氧基、可被卤代的C1-C6烷硫基、羟基、氨基、单-C1-C6烷氨基、二-C1-C6烷氨基、C1-C6烷基羰基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、氨基甲酰基、单-C1-C6烷基氨基甲酰基、二-C1-C6烷基氨基甲酰基、C6-C10芳基氨基甲酰基、磺基、C1-C6烷基磺酰基、C6-C10芳基和C6-C10芳氧基；R10是ⅰ)氢原子，ⅱ)C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C3-C6环烷基、可被1-5个取代基取代的C6-C14芳基或C7-C16芳烷基，取代基选自卤素、C3-C6环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C6-C10芳基、C7-C11芳烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基、C1-C6烷基羰基、C6-C10芳基羰基、C1-C6烷基羰氧基、C6-C10芳基羰氧基、羧基、C1-C6烷氧羰基、氨基甲酰基、脒基、亚氨基、氨基、单-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、3元至6元环氨基、C1-C3亚烷基二氧基、羟基、硝基、氰基、巯基、磺基、亚磺基、膦酰基、氨磺酰基、单-C1-C6烷基氨磺酰基、二-C1-C6烷基氨磺酰基、C1-C6烷硫基、C6-C10芳硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C6-C10芳基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基和C6-C10芳基磺酰基，或ⅲ)酰基，选自甲酰基、C1-C6烷基羰基、C6-C10芳基羰基、C6-C10芳基-C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧羰基、C6-C10芳基-C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷基磺酰基、可被1-3个C1-C6烷基取代的C6-C10芳基磺酰基、C6-C10芳基-C1-C6烷基磺酰基；和
Zb为二价脂族烃基，选自ⅰ)C1-C8亚烷基，ⅱ)C2-C8亚烯基，ⅲ)C2-C8亚炔基或ⅳ)式-(CH2)p-M-(CH2)q-的基团，其中p和q分别为0-8的整数，p+q为1-8的整数；M为O、NR9、S、SO或SO2，其中R9为氢原子、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、C7-C11芳烷基、酰基，其选自甲酰基、C1-C6烷基羰基、C6-C10芳基羰基、C6-C10芳基-C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧羰基、C6-C10芳基-C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷基磺酰基、可被1-3个C1-C6烷基取代的C6-C10芳基磺酰基和C6-C10芳基-C1-C6烷基磺酰基，该二价基团的每一个可被1-5个取代基取代，取代基选自卤素、硝基、氰基、可被卤代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、可被卤代的C1-C6烷氧基、可被卤代的C1-C6烷硫基、羟基、氨基、单-C1-C6烷氨基、二-C1-C6烷氨基、C6-C14芳基、C7-C11芳烷基、C6-C10芳氧基、氧代、甲酰基、C1-C6烷基羰基、C6-C10芳基羰基、C6-C10芳基-C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧羰基、C6-C10芳基-C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷基磺酰基、可被1-3个C1-C6烷基取代的C6-C10芳基磺酰基和C6-C10芳基-C1-C6烷基磺酰基。
(3)根据上述(1)的化合物，其中Za为下式的基团

或

其中，R7与前述定义相同。
(4)根据上述(1)的化合物，其中R1和R2分别为氢原子。
(5)根据上述(1)的化合物，其中R3、R4和R5分别为C1-C6烷基。
(6)根据上述(1)的化合物，其中R6为C1-C6烷基。
(7)根据上述(1)的化合物，其中Ar为可被1-3个取代基取代的C6-C14的芳基，取代基选自卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。
(8)根据上述(1)的化合物，其中环A为可被取代的6元含氮杂环。
(9)根据上述(1)的化合物，其中X为亚甲基。
(10)根据上述(1)的化合物，其中Y为CH。
(11)根据上述(1)的化合物，其中Za为下式的基团

其中各符号与前述定义相同。
(12)根据上述(1)的化合物，其中R7为可被取代的C6-C10芳基。
(13)根据上述(1)的化合物，其中R10为氢原子。
(14)根据上述(1)的化合物，其中Zb为直连键。
(15)根据上述(1)的化合物，其中m为1。
(16)根据上述(1)的化合物，其中R1和R2分别为氢原子；R3、R4、R5和R6分别为C1-C6烷基；Ar为可被1-3个取代基取代的苯基，取代基选自卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；环A为6元含氮杂环；X为亚甲基；Y为CH或N；Za为下式的基团

其中R7＇为可被1-3个取代基取代的苯基，取代基选自卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；R10＇为氢原子；Zb为直连键或可被C6-C10芳基取代的C1-C6亚烷基；和m为1或2。
(17)根据上述(1)的化合物，其中R1和R2分别为氢原子；R3、R4、R5和R6分别为C1-C6烷基；Ar为可被亚甲基二氧基取代的C6-C10芳基；环A为6元含氮杂环；X为亚甲基；Y为CH或N；Za为下式的基团

或

其中R7a为氢原子或C6-C10芳基；Zb为直连键或(ⅰ)C1-C6亚烷基或(ⅱ)可被C6-C10芳基取代的C2-C6亚烯基；和m为1。
(18)根据上述(1)的化合物，其中R1和R2分别为氢原子；R3、R4、R5和R6分别为C1-C6烷基；Ar为可被1-3个取代基取代的芳基，取代基选自卤素、亚甲基二氧基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；环A为6元含氮杂环；X为亚甲基；Y为CH或N；Za为下式的基团

或

其中R7b为氢原子或可被卤素取代的C6-C10芳基；R10a为氢原子或C7-C11芳烷基；Zb为直连键或选自下面的二价基团(ⅰ)C1-C6亚烷基；(ⅱ)C2-C6亚烯基和(ⅲ)式-(CH2)p＇-M＇-(CH2)q＇-的基团，其中p＇和q＇分别为0-5的整数，p＇+q＇为1-6的整数，M＇为O或NH，该二价基团的每一个可被C6-C10芳基取代；和m为1或2。
(19)根据上述(1)的化合物，所述化合物是1-[(5-氨基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(二苯基甲基)-4-哌啶胺(piperidinamine)；(-)-1-[(5-氨基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(二苯基甲基)-4-哌啶胺；(+)-1-[(5-氨基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(二苯基甲基)-4-哌啶胺；1-[(5-氨基-2,3-二氢-7-异丙基-2,4,6-三甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(二苯基甲基)-4-哌啶胺；(-)-1-[(5-氨基-2,3-二氢-7-异丙基-2,4,6-三甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(二苯基甲基)-4-哌啶胺；(+)-1-[(5-氨基-2,3-二氢-7-异丙基-2,4,6-三甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(二苯基甲基)-4-哌啶胺。
(20)一种生产上述(1)的化合物的方法，该方法包括(ⅰ)使下式的化合物或其盐

其中L代表离去基团；其它符号与前述定义相同与下式的化合物或其盐反应

其中，各符号与前述定义相同；(ⅱ)使下式的化合物或其盐

其中，各符号与前述定义相同；进行(a)烷基化反应；(b)酰基化反应或(c)酰基化反应，再进行还原；(ⅲ)使下式的化合物或其盐

其中，n代表1-4的整数；其它符号与前述定义相同，与下式的化合物或其盐反应

其中，R11代表氢原子或可被取代的烃基；Zd代表可被取代且可包含氧、氮或硫的二价脂族烃基；Ar与前述定义相同；(ⅳ)使下式的化合物或其盐

其中，各符号与前述定义相同，与下式的化合物或其盐反应

其中，各符号与前述定义相同，可选择性地，再进行还原反应；或(ⅴ)使下式的化合物或其盐

其中，各符号与前述定义相同，进行(a)硝化反应，再进行还原反应，或者(b)重氮偶合反应，再进行还原反应。
(21)一种药物组合物，包含一种上述(1)的化合物，必要时还包含一种可药用载体。
(22)根据上述(21)的组合物，其可用于调节钠通道。
(23)根据上述(21)的组合物，用于预防或治疗中枢神经系统局部缺血、中枢神经系统创伤、神经变性疾病或脑水肿。
(24)一种对需要治疗的哺乳动物调节钠通道的方法，该方法包括使所述哺乳动物服用有效量的带有可药用赋形剂、载体或稀释剂的上述(1)的化合物或其可药用盐。
(25)上述(1)的化合物或其盐在生产用于调节钠通道的药物组合物中的应用。
(26)一种用于调节钠通道的药物组合物，其包含式(Ⅰa)的化合物或其盐。
(27)根据上述(26)的组合物，其包含
(S)-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-2-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-5-苯并呋喃胺；2,3-二氢-7-异丙基-2,4,6-三甲基-2-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-5-苯并呋喃胺；(-)-2,3-二氢-7-异丙基-2,4,6-三甲基-2-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-5-苯并呋喃胺；(+)-2,3-二氢-7-异丙基-2,4,6-三甲基-2-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-5-苯并呋喃胺；7-叔丁基-2,3-二氢-2,4,6-三甲基-2-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-5-苯并呋喃胺；(-)-7-叔丁基-2,3-二氢-2,4,6-三甲基-2-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-5-苯并呋喃胺；(+)-7-叔丁基-2,3-二氢-2,4,6-三甲基-2-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-5-苯并呋喃胺，或其盐。
上式中，用于R1、R2、R3、R4或R5中“可被取代的低级烷基”的“低级烷基”的实例包括C1-C6烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。
可用于取代“低级烷基”的“取代基”的实例包括卤素(如氟、氯、溴、碘等)、环烷基(如C3-C6环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等)、低级链炔基(如C2-C6链炔基，例如乙炔基、1-丙炔基、炔丙基等)、低级链烯基(如C2-C6链烯基，例如乙烯基、烯丙基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基等)、芳基(C6-C10芳基，例如苯基、萘基等)、芳烷基(如C7-C11芳烷基，例如苄基、α-甲基苄基、苯乙基等)、低级烷氧基(如C1-C6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等)、芳氧基(如C6-C10芳氧基，例如苯氧基等)、低级烷酰基(如C1-C6烷基羰基，例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基等)、芳基羰基(如C6-C10芳基羰基，例如苯甲酰基、萘甲酰基等)、低级烷酰氧基(如C1-C6烷基羰氧基，例如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基等)、芳基羰氧基、(如C6-C10芳基羰氧基，例如苯甲酰氧基、萘甲酰氧基等)、羧基、低级烷氧羰基(如C1-C6烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基等)、氨基甲酰基、脒基、亚氨基、氨基、单低级烷基氨基(如单-C1-C6烷基氨基，例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基等)、二低级烷基氨基(如二-C1-C6烷基氨基，例如二甲氨基、二乙氨基、甲基乙基氨基、二丙氨基、二异丙氨基、二丁氨基等)、除碳原子和一个氮原子外还可任选地包含1-3个选自氧、硫和氮的杂原子的3元至6元环氨基(如3元至6元环氨基，例如吖丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、咪唑烷基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代、二氢吡啶基、吡啶基、N-甲基哌嗪基、N-乙基哌嗪基等)、亚烷基二氧基(如C1-C3亚氨基二氧基，例如亚甲基二氧基、亚乙基二氧基等)、羟基、硝基、氰基、巯基、磺基、亚磺基、膦酰基、氨磺酰基、单烷基氨磺酰基(如单-C1-C6烷基氨磺酰基，例如甲基氨磺酰基、乙基氨磺酰基、丙基氨磺酰基、异丙基氨磺酰基、丁基氨磺酰基等)、二烷基氨磺酰基(如二-C1-C6烷基氨磺酰基，例如二甲基氨磺酰基、二乙基氨磺酰基、二丙基氨磺酰基、二丁基氨磺酰基等)、低级烷硫基(如C1-C6烷硫基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基等)、芳硫基(如C6-C10芳硫基，例如苯硫基、萘硫基等)、低级烷基亚磺酰基(如C1-C6烷基亚磺酰基，例如甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基等)、芳基亚磺酰基(C6-C10芳基亚磺酰基，例如苯基亚磺酰基、萘基亚磺酰基等)、低级烷基磺酰基(如C1-C6烷基磺酰基，例如甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、丁磺酰基等)和芳基磺酰基(如C6-C10芳基磺酰基，例如苯磺酰基、萘磺酰基等)。
“可被取代的低级烷基”中的“低级烷基”在1-5个，优选1-3个可取代位置上可具有上述任一种取代基，并且当取代基数目不少于2时，取代基可相同或不同。
R1或R2中的“酰基”的实例包括例如由羧酸或磺酸得到的酰基。优选的酰基包括甲酰基、低级烷基羰基(如C1-C6烷基羰基，例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基等)、芳基羰基(如C6-C10芳基羰基，例如苯甲酰基、萘甲酰基等)、芳烷基羰基(如C6-C10芳基-C1-C6烷基羰基，例如苄基羰基、苯乙基羰基、萘甲基羰基等)、低级烷氧羰基(如C1-C6烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基等)、芳烷氧羰基(如C6-C10芳基-C1-C6烷氧羰基，例如苄氧羰基等)、低级烷基磺酰基(如C1-C6烷基磺酰基，例如甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基等)、具有或不具有C1-C6烷基的C6-C10芳基磺酰基(如苯基磺酰基、萘基磺酰基、甲苯磺酰基等)和芳烷基磺酰基(如C6-C10芳基-C1-C6烷基磺酰基，例如苄基磺酰基、苯乙基磺酰基、萘甲基磺酰基等)。
优选R1和R2分别为氢原子、C1-C6烷基或C1-C6烷基羰基，更优选为氢原子或C1-C6烷基。特别优选氢原子。
R3、R4或R5中“可被取代的低级烷氧基”中的“低级烷氧基”例如包括如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊氧基和己氧基的C1-C6烷氧基。可取代“低级烷基”的取代基包括与前述“低级烷基”的取代基相同的取代基，取代基的数目也与“低级烷基”的取代基数目相似。
可由R4和R5与相邻的碳原子一起形成的“5元或6元环基团”的实例包括6元芳烃环(如苯环等)和5元或6元环烯烃(如环戊烯、环戊二烯、环己烯等)。
优选R3、R4和R5分别为C1-C6烷基，更优选R3和R4分别为甲基。
R6中的“低级烷基”可相似于R1、R2、R3、R4或R5所代表的“可被取代的低级烷基”中的“低级烷基”。
优选R6为C1-C6烷基，更优选甲基。
Ar中“可被取代的芳族基团”中的“芳族基团”的实例包括芳族烃基和芳族杂环基团。
“芳族烃基”的实例包括C6-C14单环或稠合多环芳族烃基。因此，例如为C6-C14芳基如苯基、1-萘基、2-萘基、蒽基等。优选C6-C10芳基，例如苯基、1-萘基、2-萘基等。特别优选苯基。
上述“芳族杂环基团”的实例包括5元至10元单环或其稠合杂环芳族基团，其包含一个或多个，例如1-4个除碳原子外的杂原子，杂原子选自氮、硫和氧。具体而言，其包括从芳族杂环或稠合环体系中除去一个氢原子后得到的单价基团，所述的稠合环体系是由任一种这种杂环(优选5元或6元单环)与一个或多个(优选1或2个，首选1个)芳环(如苯环或吡啶环等)组成的，例如噻吩、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、萘并[2,3-b]噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哌嗪、吲哚、异吲哚、1H-吲唑、异喹啉、喹啉、咔唑、异噻唑、异噁唑等。优选的“芳族杂环基团”包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、8-喹啉基、1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基、1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、2-苯并噻唑基、2-苯并噻吩基、苯并呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-苯并噁唑基、2-苯并咪唑基和2-吡啶并噻唑基。特别优选2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、2-吲哚基和3-吲哚基。
Ar所代表的“可被取代的芳族基团”的“取代基”的实例包括卤素(例如氟、氯、溴、碘等)、C1-C3亚烷基二氧基(例如亚甲基二氧基、亚乙基二氧基等)、硝基、氰基、可被卤代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等)、可被卤代的C1-C6烷氧基、可被卤代的C1-C6烷硫基、羟基、氨基、单-C1-C6烷氨基(例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基等)、二-C1-C6烷氨基(例如二甲基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基等)、C1-C6烷基羰基(例如乙酰基、丙酰基等)、羧基、C1-C6烷氧基羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基等)、氨基甲酰基、单-C1-C6烷基氨基甲酰基(例如甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基等)、二-C1-C6烷基氨基甲酰基(例如二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基等)、C6-C10芳基氨基甲酰基(例如苯基氨基甲酰基、萘基氨基甲酰基等)、磺基、C1-C6烷基磺酰基(例如甲磺酰基、乙磺酰基等)、C6-C10芳基(例如苯基、萘基等)和C6-C10芳氧基(例如苯氧基、萘氧基等)。当取代基为C1-C3亚烷基二氧基时，其优选与相邻的两个碳原子形成一个环。
“可被卤代的C1-C6烷基”的实例包括可具有或不具有1-3个卤素原子(例如氟、氯、溴、碘等)的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等)。因而，其具体实例包括甲基、氯甲基、乙基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、2-溴乙基、2,2,2-三氟乙基、丙基、3,3,3-三氟丙基、异丙基、丁基、4,4,4-三氟丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、5,5,5-三氟戊基、己基、6,6,6-三氟己基等。
“可被卤代的C1-C6烷氧基”的实例包括可具有或不具有1-3个卤素原子(例如氟、氯、溴、碘等)的C1-C6烷氧基。因此，其具体实例包括甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、4,4,4-三氟丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、己氧基等。
“可被卤代的C1-C6烷硫基”的实例包括可具有或不具有1-3个卤素原子(例如氟、氯、溴、碘等)的C1-C6烷硫基(例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基等)。因此，其具体实例包括甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、4,4,4-三氟丁硫基、戊硫基、己硫基等。
“可被取代的芳族基团”的“芳族基团”在其可取代的核位置上可具有1-5个，优选1-3个取代基，具体的取代基可包括上述的那些。当包含两个或多个取代基时，取代基可相同或不相同。
优选Ar为可被取代的C6-C14芳基(优选苯基)、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吲哚基或3-吲哚基。更优选Ar是可被取代的C6-C10芳基。此处优选的“取代基”包括卤素、C1-C6烷氧基和C1-C6烷基。更优选Ar为可被1-3个选自卤素、C1-C6烷氧基和C1-C6烷基的取代基取代的C6-C14芳基(优选苯基)。
环A所代表的“可被取代的5元至8元含氮杂环”的“5元至8元含氮杂环”的实例包括5元至8元饱和或不饱和杂环，每一个杂环除碳原子外至少包含一个氮原子。这种杂环的具体实例包括哌啶、哌嗪、1,2,5,6-四氢吡啶、吡咯烷、1H-吖庚因、1H-2,3-二氢吖庚因、1H-2,3,4,5-四氢吖庚因、1H-2,3,6,7-四氢吖庚因、1H-2,3,4,5,6,7-六氢吖庚因、1H-1,4-二吖庚因、1H-2,3-二氢-1,4-二吖庚因、1H-2,3,4,5-四氢-1,4-二吖庚因、1H-2,3,6,7-四氢-1,4-二吖庚因、1H-2,3,4,5,6,7-六氢-1,4-二吖庚因、1,2-二氢吖辛因、2,3,4,5-四氢吖辛因、1,2,3,4,5,6-六氢吖辛因、1,2,3,4,5,6,7,8-八氢吖辛因、1,2-二氢-1,5-二吖辛因、1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-二吖辛因、1,2,3,4,5,6,7,8-八氢-1,5-二吖辛因等。优选6元含氮杂环。更优选哌啶和哌嗪。
在“5元至8元含氮杂环”上选择性存在的“取代基”包括如前在Ar的“可被取代的芳族基团”提到的相同基团。取代基的数目可为1-3，当包含两个或多个取代基时，取代基或相似或不相似。
优选环A为可被取代的6元含氮杂环。更优选环A为哌啶或哌嗪。
X所代表的“可被取代的低级亚烷基”的“低级亚烷基”的实例包括分别由C1-C6烷烃消去两个氢原子得到的二价基团。“低级亚烷基”的实例包括直链C1-C6亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、亚丁基、亚戊基等。优选亚甲基和亚乙基。特别优选亚甲基。
如上所述在“可被取代的低级亚烷基”上选择性存在的“取代基”的实例包括卤素(如氟、氯、溴、碘等)、C1-C6烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基等)、C3-C6环烷基(如环丙基、环丁基、环戊基等)、C2-C6链烯基(如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丁烯基等)、C2-C6链炔基(如乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基等)、C6-C14芳基(如苯基、1-萘基、2-萘基、联苯基等)、硝基、氰基、羟基、C1-C6烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊氧基、己氧基等)、氨基、单-C1-C6烷基氨基(如甲氨基、乙氨基等)、二-C1-C6烷基氨基(如二甲基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基等)、C1-C6烷基羰基(如乙酰基、丙酰基等)、C6-C10芳氧基(如苯氧基、萘氧基等)和氧代。
“可被取代的低级亚烷基”的“低级亚烷基”可在这种低级亚烷基的可取代位置具有1-3个，优选1或2个取代基，当包含两个或多个取代基时，取代基可相似或不相似。
X的优选实例为亚甲基。
当Y代表碳时，通常可提到下式的基团＞C(R8)-。
在上式中，R8的实例是氢原子、卤素(如氟、氯、溴、碘等)、硝基、氰基、可被卤代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基(如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等)、可被卤代的C1-C6烷氧基、可被卤代的C1-C6烷硫基、羟基、氨基、单-C1-C6烷氨基(甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基等)、二-C1-C6烷氨基(如二甲氨基、二乙氨基、甲基乙基氨基、二丙氨基、二丁氨基等)、C1-C6烷基羰基(如乙酰基、丙酰基等)、羧基、C1-C6烷氧基羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基等)、氨基甲酰基、单-C1-C6烷基氨基甲酰基(如甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基等)、二-C1-C6烷基氨基甲酰基(如二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基等)、C6-C10芳基氨基甲酰基(如苯基氨基甲酰基、萘基氨基甲酰基等)、磺基、C1-C6烷基磺酰基(如甲磺酰基、乙磺酰基等)、C6-C10芳基(如苯基、萘基等)或C6-C10芳氧基(如苯氧基、萘氧基等)。R8优选氢、氰基、C1-C6烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基等)、C1-C6烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊氧基、己氧基等)、羟基、氨基、单-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基或C1-C6烷基羰基。
当Y代表氮时，Za优选CH2或COCHR7，其中，R7定义如前。
优选Y为CH或N。更优选Y为CH。
R7所代表的“可被取代的芳族基团”包括与Ar所代表的“可被取代的芳族基团”提到的相同基团。
R7优选氢或可被取代的C6-C10芳基。更优选R7为可被卤素取代的C6-C10芳基(如苯基、1-萘基、2-萘基等，优选苯基)。
R10所代表的“可被取代的烃基”的“烃基”为烃化合物消去一个氢原子得到的基团，因而，其包括无环或环状烃基(如烷基、链烯基、链炔基、环烷基、芳基、芳烷基等)。优选下述无环或环状C1-C16烃基。
(ⅰ)C1-C6烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等)；(ⅱ)C2-C6链烯基(如乙烯基、烯丙基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、仲丁烯基等)；(ⅲ)C2-C6链炔基(如乙炔基、炔丙基、丁炔基、1-己炔基等)；(ⅳ)C3-C6环烷基(如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等)；(ⅴ)C6-C14芳基(如苯基、1-萘基、2-萘基、联苯基、2-葸基等；优选苯基)；(ⅵ)C7-C16芳烷基(如苄基、苯乙基、二苯基甲基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、2,2-二苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基等；优选苄基)。
选择性存在于“可被取代的烃基”上的“取代基”包括1-5个，优选1-3个与前述R1、R2、R3、R4或R5所代表的“可被取代的低级烷基”中的“取代基”相似的取代基。
R10中“酰基”与前述R1或R2中“酰基”定义相同。
R10优选氢或C7-C11芳烷基。特别优选氢。
Za优选下式的基团

其中，各符号与前述定义相同。更优选下式的基团

其中，R7与前述定义相同。
Zb中所述“可被取代并可包含氧、氮或硫的二价脂族烃基团”的“可包含氧、氮或硫的二价脂族烃基团”的实例包括(ⅰ)亚甲基或(ⅱ)饱和或不饱和脂族烃的两个碳原子上各消去一个氢原子后得到的二价基团，其在碳原子间或在末端位置可选择性地具有1或2个，优选1个选自氧、氮和硫的杂原子。优选具有1-8个碳原子的基团。这些基团的实例包括(ⅰ)C1-C8亚烷基(例如-CH2-,-(CH2)2-,-(CH2)3-,-(CH2)4-,-(CH2)5-,-(CH2)6-,-(CH2)7-,-(CH2)8-等)，(ⅱ)C2-C8亚烯基(例如-CH=CH-,-CH2-CH=CH-,-CH2-CH=CH-CH2-,-CH2-CH2-CH=CH-,-CH=CH-CH2-CH2-CH2-,-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-等)，(ⅲ)C2-C8亚炔基(例如-C≡C-,-CH2-C≡C-,-CH2-C≡C-CH2-CH2-等)，(ⅳ)式-(CH2)p-M-(CH2)q-的基团，其中M为O、NR9、S、SO或SO2，p和q分别为0-8的整数，p+q为1-8的整数。上式中，R9为氢原子、C1-C6烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基等)、C3-C6环烷基(如环丙基、环丁基、环戊基等)、C6-C14芳基(如苯基、1-萘基、2-萘基、联苯基等)、C7-C11芳烷基(如苄基、苯乙基等)或酰基。上述“酰基”包括与R1或R2所述“酰基”相同的那些。
M优选O或NR9，其中R9优选氢。
p和q分别优选0-5的整数，更优选0-4的整数。
选择性存在于“可包含氧、氮或硫的二价脂族烃基团”上“取代基”的实例包括卤素(如氟、氯、溴、碘等)、硝基、氰基、可被卤代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基(如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等)、可被卤代的C1-C6烷氧基、可被卤代的C1-C6烷硫基、羟基、氨基、单-C1-C6烷氨基(如甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基等)、二-C1-C6烷氨基(二甲氨基、二乙氨基、甲基乙基氨基、二丙氨基、二丁氨基等)、C6-C14芳基(如苯基、1-萘基、2-萘基、联苯基等)、C7-C11芳烷基(如苄基、苯乙基等)、C6-C10芳氧基(如苯氧基、萘氧基等)、氧代和酰基。上述“可被卤代的C1-C6烷基”、“可被卤代的C1-C6烷氧基”和“可被卤代的C1-C6烷硫基”可为前述Ar所代表的芳族基团上那些的取代基。上述“酰基”包括与R1或R2所述“酰基”相同的基团。
这些取代基可占据1-5个可取代位置，当取代基的数目为2或更多时，这些取代基可相同或不相同。
Zb优选直连键或C1-C8亚烷基。Zb更优选为直连键。
Q的“可被取代的芳族基团”可与前述Ar的“可被取代的芳族基团”相同。
Zc所代表的“可被取代并可包含氧、氮或硫的二价脂族烃基团”与Zb中“可被取代并可包含氧、氮或硫的二价脂族烃基团”相似。
Q优选可被取代的芳族基团。
环Aa所代表的“可被取代的5元至8元含氮杂环或相应的稠合苯并环体系”的“可被取代的5元至8元含氮杂环”可与环A所代表的“可被取代的5元至8元含氮杂环”相同。“对应于可被取代的5元至8元含氮杂环的稠合苯并环体系”可为环A的“可被取代的5元至8元含氮杂环”与“可被取代的苯环”在一个可缩合的平面上缩合而得到的稠合环体系。选择性存在于“可被取代的苯环”上的“取代基”与Ar所代表的选择性存在于“可被取代的芳族基团”上的“取代基”相似。取代基的数目可为1-4个。
优选环Aa为6元含氮杂环。更优选环Aa为哌啶。
在化合物(Ⅰ)中，优选的化合物为下述化合物R1和R2分别为氢原子；R3、R4、R5和R6分别为C1-C6烷基；Ar为可被1-3个取代基取代的苯基，取代基选自卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；环A为6元含氮杂环；X为亚甲基；Y为CH或N；Za为下式的基团

其中R7＇为可被1-3个取代基取代的苯基，取代基选自卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；R10＇为氢原子；Zb为直连键或可被C6-C10芳基取代的C1-C6亚烷基；和m为1或2。
优选下述式(Ⅰ)的化合物和其盐，其中R1和R2分别为氢原子；R3、R4、R5和R6分别为C1-C6烷基；Ar为(ⅰ)C6-C10芳基；(ⅱ)2-吡啶基；(ⅲ)3-吡啶基；(ⅳ)4-吡啶基；(ⅴ)2-吲哚基或(ⅵ)3-吲哚基，上述每一个基团可被1-3个取代基取代，取代基选自卤素、C1-C3亚烷基二氧基、硝基、氰基、可被卤代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、可被卤代的C1-C6烷氧基、可被卤代的C1-C6烷硫基、羟基、氨基、单-C1-C6烷氨基、二-C1-C6烷氨基、C1-C6烷基羰基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、氨基甲酰基、单-C1-C6烷基氨基甲酰基、二-C1-C6烷基氨基甲酰基、C6-C10芳基氨基甲酰基、磺基、C1-C6烷基磺酰基、C6-C10芳基和C6-C10芳氧基；环A为6元含氮杂环；X为亚甲基；Y为CH或N；Za为下式的基团

或

R7b为氢原子或可被卤素取代的C6-C10芳基；R10a为氢原子或C7-C11芳烷基；Zb为直连键或(ⅰ)C1-C6亚烷基；(ⅱ)C2-C6亚烯基或(ⅲ)式-(CH2)p＇-M＇-(CH2)q＇-的基团，其中p＇和q＇分别为0-5的整数，p＇+q＇为1-6的整数；M＇为O或NH，其每一个基团可被C6-C10芳基取代；和m为1或2。
特别优选的化合物和其盐中，R10a为氢原子，Zb为直连键，m为1。
同样优选的式(Ⅰ)化合物和其盐为下述化合物，其中R1和R2分别为氢原子；R3、R4、R5和R6分别为C1-C6烷基；Ar为可被亚甲基二氧基取代的C6-C10芳基；环A为6元含氮杂环；X为亚甲基；Y为CH或N；Za为下式的基团

或

其中R7a为氢原子或C6-C10芳基；Zb为(ⅰ)直连键或(ⅱ)可被C6-C10芳基取代的C1-C6亚烷基或C2-C6亚烯基；和m为1。
同样优选的式(Ⅰ)化合物和其盐为下述化合物，其中R1和R2分别为氢原子；R3、R4、R5和R6分别为C1-C6烷基；Ar为可被1-3个取代基取代的芳基，取代基选自卤素、亚甲基二氧基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；环A为6元含氮杂环；X为亚甲基；Y为CH或N；Za为下式的基团

或

其中R7b为氢原子或可被卤素取代的C6-C10芳基；R10a为氢原子或C7-C11芳烷基；Zb为直连键或(ⅰ)C1-C6亚烷基；(ⅱ)C2-C6亚烯基或(ⅲ)式-(CH2)p＇-M＇-(CH2)q＇-的基团，其中p＇和q＇分别为0-5的整数，p＇+q＇为1-6的整数；M＇为O或NH，每一个该二价基团可被C6-C10芳基取代；和m为1或2。
本发明优选的式(Ⅰ)化合物包括下述化合物和其盐2-[(4-苄基-1-哌啶基)甲基]-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺；1-[(5-氨基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(二苯基甲基)-4-哌啶胺；(-)-1-[(5-氨基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(二苯基甲基)-4-哌啶胺；(+)-1-[(5-氨基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(二苯基甲基)-4-哌啶胺；1-[(5-氨基-2,3-二氢-7-异丙基-2,4,6-三甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(二苯基甲基)-4-哌啶胺；(-)-1-[(5-氨基-2,3-二氢-7-异丙基-2,4,6-三甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(二苯基甲基)-4-哌啶胺；(+)-1-[(5-氨基-2,3-二氢-7-异丙基-2,4,6-三甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(二苯基甲基)-4-哌啶胺；2-[(4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶基)甲基]-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺；1-[(5-氨基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(3,3-二苯基丙基)-4-哌啶乙胺；2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-2-[[4-(苯基乙基)-1-哌嗪基]甲基]-5-苯并呋喃胺。
更优选下述化合物和其盐1-[(5-氨基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(二苯基甲基)-4-哌啶胺；(-)-1-[(5-氨基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(二苯基甲基)-4-哌啶胺；(+)-1-[(5-氨基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(二苯基甲基)-4-哌啶胺；1-[(5-氨基-2,3-二氢-7-异丙基-2,4,6-三甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(二苯基甲基)-4-哌啶胺；(-)-1-[(5-氨基-2,3-二氢-7-异丙基-2,4,6-三甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(二苯基甲基)-4-哌啶胺；(+)-1-[(5-氨基-2,3-二氢-7-异丙基-2,4,6-三甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(二苯基甲基)-4-哌啶胺。
优选的式(Ⅰa)和其盐为下述化合物，其中R1和R2分别为氢原子、C1-C6烷基或C1-C6烷基羰基；R3、R4、R5和R6分别为C1-C6烷基；环Aa为可与苯环稠合的6元或7元含氮杂环；X为亚甲基；Y为(ⅰ)式＞C(R8a)-的基团(其中，R8a代表氢原子或羟基)或(ⅱ)N；Q为(ⅰ)氢原子；(ⅱ)可被卤素或C1-C6烷氧基取代的C6-C10芳基或6元含氮芳族基团；或(ⅲ)式-Zc＇-Ar＇的基团(其中Zc＇代表可被C6-C10芳基或氧取代并可包含氧原子的C1-C6亚烷基或C2-C6亚烯基；Ar＇代表C6-C10芳基)；和m为1。
优选的式(Ⅰa)化合物包括下述化合物或其盐(S)-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-2-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-5-苯并呋喃胺；2,3-二氢-7-异丙基-2,4,6-三甲基-2-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-5-苯并呋喃胺；(-)-2,3-二氢-7-异丙基-2,4,6-三甲基-2-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-5-苯并呋喃胺；(+)-2,3-二氢-7-异丙基-2,4,6-三甲基-2-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-5-苯并呋喃胺；7-叔丁基-2,3-二氢-2,4,6-三甲基-2-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-5-苯并呋喃胺；(-)-7-叔丁基-2,3-二氢-2,4,6-三甲基-2-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-5-苯并呋喃胺；(+)-7-叔丁基-2,3-二氢-2,4,6-三甲基-2-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-5-苯并呋喃胺。
更优选(S)-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-2-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-5-苯并呋喃胺和其盐。
由于化合物(Ⅰ)和化合物(Ⅰa)均包含立体异构体，所以这些异构体和其混合物均在本发明的保护范围之内。
本发明的化合物(Ⅰ)或化合物(Ⅰa)的盐通常为其可药用盐，如与无机碱形成的盐，铵盐；与有机碱形成的盐，与无机酸形成的盐，与有机酸形成的盐，以及与碱性或酸性氨基酸形成的盐。优选的与无机碱形成的盐为与碱金属如钠、钾等形成的盐，与碱土金属如钙、镁等形成的盐，铝盐等。优选的与有机碱形成的盐为与三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己胺、二环己基胺和N,N＇二苄基亚乙基二胺等形成的盐。优选的与无机酸形成的盐为与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成的盐。优选的与有机酸形成的盐为与甲酸、乙酸、三氟乙酸、邻苯二甲酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等形成的盐。优选的与碱性氨基酸形成的盐为与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等形成的盐。优选的与酸性氨基酸形成的盐为与天冬氨酸、谷氨酸等形成的盐。
特别优选的盐是可药用盐。当化合物(Ⅰ)或(Ⅰa)包含一种碱性官能团时，优选的盐包含与无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成的相应的盐和与有机酸形成的盐如与甲酸、乙酸、三氟乙酸、邻苯二甲酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等形成的相应的盐。当存在酸性官能团时，优选的盐包括与碱金属如钠、钾等形成的盐，与碱土金属如钙、镁等形成的盐，铝盐等相应的盐。
以下描述本发明化合物(Ⅰ)的生产方法。
本发明的化合物(Ⅰ)可通过本领域公知的方法或类似的方法生产，或按照以下的反应路线所示的方法生产。化合物(Ⅰa)可按照公知的方法生产(如在下述文献中公开的方法EP-A-483772、JP-A-5-140142和JP-A-6-41123、USP5,552,552等)或类似的方法生产，或按照以下的反应路线所示的方法生产。
在下述反应路线中，各符号的定义与前述定义相同。在反应路线中的化合物(Ⅱ)至化合物(ⅩⅩⅧ)包括它们的盐，这些盐的种类与化合物(Ⅰ)中所述的相同。
反应路线1

化合物(Ⅱ)可由本领域公知的方法或与其类似的方法获得，例如下述文献所述的方法JP-A-62-87585、JP-A-5-140142、J.Am.Oil Chem.Soc.,51,200-203,1974等。
化合物(Ⅴ)可由本领域公知的方法或与其类似的方法获得，例如JP-A-5-140142所述的方法。
化合物(Ⅶ)可商购，或者用本领域公知的方法或与其类似的方法获得，例如下述文献所述的方法Eur.J.Med.Chem.15,363-370,1980,JP-A-2-48726。
化合物(Ⅲ)(其中，L代表离去基团)可通过下述方法获得将化合物(Ⅱ)的羧基直接还原，或者在酯化后还原，得到相应的醇，再将这种醇进行磺酸酯化或卤化。
L所代表的“离去基团”的实例包括卤素(如氟、氯、溴、碘等)、可被卤代的C1-C5烷基磺酰氧基(如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、三氯甲磺酰氧基等)和芳基磺酰氧基(如可被取代的苯磺酰氧基，例如对甲苯磺酰氧基和苯磺酰氧基等)。
用于还原羧基的还原剂的实例包括金属氢化物如氢化铝、二异丁基氢化铝等；金属氢复合物如氢化锂铝、硼氢化钠等；甲硼烷复合物如甲硼烷四氢呋喃复合物、甲硼烷二甲硫复合物等、烷基甲硼烷如1,1,2-三甲基丙基硼烷(thexylborane)、二-1,2-二甲基丙基硼烷(disiuniylborane)等和乙硼烷。以金属氢化物为例，以1摩尔化合物(Ⅱ)计，还原剂的用量为约0.5-10摩尔，优选约0.5-3.0摩尔；对金属氢复合物而言，其用量为约0.5-10摩尔，优选约0.5-5.0摩尔。每摩尔化合物(Ⅱ)，甲硼烷复合物、烷基甲硼烷或乙硼烷的用量为约1.0-10.0摩尔，优选约1.0-5.0摩尔。该反应有利地是在惰性溶剂存在下进行。对溶剂的种类并无特别限定，只要其不会干扰反应的进行。优选使用醇如甲醇、乙醇、丙醇等，醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等；烃如苯、甲苯、环己烷等；酰胺如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；有机酸如甲酸、乙酸等，以及这些溶剂的混合物。反应时间通常为1-1000小时，优选约1-50小时。反应温度通常0-120℃，优选20-80℃。在反应完成后，可直接使反应混合物用于下一步反应，或者将其部分纯化后再用于下一步反应，产物化合物易于采用公知的方法进行分离，并通过常规过程进行纯化，如重结晶、蒸馏、色谱等。
在通过常规有机化学方法酯化化合物(Ⅱ)并将形成的酯还原的方法中所采用的还原剂的实例包括金属氢化物如氢化铝、二异丁基氢化铝等；金属氢复合物如氢化锂铝、硼氢化钠等；甲硼烷复合物如甲硼烷四氢呋喃复合物、甲硼烷二甲硫复合物等、烷基甲硼烷如1,1,2-三甲基丙基甲硼烷、二-1,2-二甲基丙基甲硼烷等和乙硼烷，以及氢化反应催化剂如雷内镍、雷内钴等。以金属氢化物为例，以1摩尔化合物(Ⅱ)的酯计，还原剂的用量为约1.0-10摩尔，优选约1.0-3.0摩尔；对金属氢复合物而言，其用量为约1.0-10摩尔，优选约1.0-3.0摩尔。对甲硼烷复合物、烷基甲硼烷或乙硼烷而言，相对于每摩尔化合物(Ⅱ)的酯，其用量为约1.0-5.0摩尔。氢化反应中，以化合物(Ⅱ)的酯的重量计，氢化反应催化剂的用量为约10-1000wt％，优选约80-300wt％。该反应有利地是在惰性溶剂存在下进行。对溶剂的种类并无特别限定，只要其不会干扰反应的进行。优选使用醇如甲醇、乙醇、丙醇等，醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等，烃如苯、甲苯、环己烷等；酰胺如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等，有机酸如甲酸、乙酸等，以及这些溶剂的混合物。根据所用催化剂的活性和用量，反应时间通常为1-100小时，优选约1-50小时。反应温度通常0-120℃，优选20-80℃。当采用氢化反应催化剂时，氢压通常设为1-100大气压。在反应完成后，可直接将反应混合物用于下一步反应，或者将其部分纯化后再用于下一步反应，产物化合物易于采用公知的方法进行分离，并通过常规过程进行纯化，如重结晶、蒸馏、色谱等。
对将所获得的醇转化成为磺酸酯，需采用一种磺化剂如甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯，如果需要的话，可选择性地再采用一种碱。以1摩尔醇计，磺化剂的用量为约1.0-5.0摩尔，优选约1.0-2.0摩尔。该反应优选在惰性溶剂存在下进行。对溶剂的种类并无特别限定，只要其不会干扰反应的进行。优选使用醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等，烃如苯、甲苯、环己烷、已烷等，酰胺如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等，卤代烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等，腈如乙腈、丙腈等，亚砜如二甲基亚砜等，含氮芳族烃化合物如吡啶、二甲基吡啶、喹啉等，及这些溶剂的混合物。反应温度通常为约-20至150℃，优选0-100℃。反应时间通常为5分钟-24小时，优选10分钟-5小时。
卤化剂的实例包括亚硫酰卤如亚硫酰氯、亚硫酰溴等，磷酰卤如磷酰氯、磷酰溴等，卤化磷如五氯化磷、三氯化磷、五溴化磷、三溴化磷等，草酰卤如草酰氯等和碳酰氯。以1摩尔醇计，卤化剂的用量为约1.0-30摩尔，优选约1.0-10摩尔。该反应优选在惰性溶剂存在下或无溶剂下进行。溶剂的种类并不重要，但优选使用芳香烃如苯、甲苯等，饱和烃如环己烷、己烷等，醚如四氢呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等，酰胺如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等，卤代烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等，以及这些溶剂的混合物。反应时间通常为10分钟-12小时，优选10分钟-5小时。反应温度通常为约-10至200℃，优选-10至120℃。所获得的化合物(Ⅲ)可直接以反应混合物形式用于下一步反应，或者将其部分纯化后再用于下一步反应，产物化合物易于采用公知的方法进行分离，并通过常规方法进行纯化，如重结晶、蒸馏、色谱等。
化合物(Ⅳ)可通过硝化化合物(Ⅲ)生产。可使用的硝化剂的实例包括混酸、硝酸乙酰酯、发烟硝酸、四氟硼酸硝鎓(NO2+BF4-)和三氟甲磺酸硝鎓(NO2+CF3SO3-)。以1摩尔化合物(Ⅲ)计，硝化剂的用量为约1.0-50摩尔，优选约1.0-10摩尔。该反应优选在惰性溶剂存在下或无溶剂下进行。溶剂的种类并不重要，但优选使用有机酸如乙酸、酸酐如乙酸酐等，无机酸如硫酸、硝酸等，饱和烃如环己烷、己烷等，卤代烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等，以及这些溶剂的混合物。反应时间通常为10分钟-12小时，优选10分钟-5小时。反应温度通常为约-10至200℃，优选-10至120℃。所获得的化合物(Ⅳ)可直接以反应混合物形式用于下一步反应，或者将其部分纯化后再用于下一步反应，产物化合物易于采用公知的方法进行分离，并通过常规方法进行纯化，如重结晶、蒸馏、色谱等。
化合物(Ⅵ)可通过将化合物(Ⅳ)还原并选择性地使其进行烷基化反应和/或酰化反应而生产。可用于该还原反应的还原剂的实例包括金属氢化物如氢化铝、二异丁基氢化铝等；金属氢复合物如氢化锂铝、硼氢化钠等；甲硼烷复合物如甲硼烷四氢呋喃复合物、甲硼烷二甲基硫复合物等、烷基甲硼烷如1,1,2-三甲基丙基甲硼烷、二-1,2-二甲基丙基甲硼烷等和乙硼烷，某些金属如锌、铝、锡、铁等，和碱金属(如钠、锂等)/液氨(Birch还原)。除了这些还原剂外，各种催化剂如钯-炭催化剂、氧化铂、雷内镍、雷内钴等均可用作氢化反应催化剂。以1摩尔化合物(Ⅳ)计，以金属氢化物为例，还原剂的用量为约1.0-10摩尔，优选约1.0-3.0摩尔；对金属氢复合物而言，其用量为约1.0-10摩尔，优选约1.0-3.0摩尔；对甲硼烷复合物、烷基甲硼烷或乙硼烷而言，其用量为每摩尔化合物(Ⅳ)约1.0-5.0摩尔。对金属而言，其用量为约1.0-20当量，优选约1-5当量。碱金属的用量为约1-20当量，优选约1-5当量。在氢化反应中，以化合物(Ⅳ)的重量计，氢化反应催化剂如钯-炭、氧化铂、雷内镍、雷内钴的用量为约5-1000wt％，优选约10-300wt％。该反应有利地是在惰性溶剂存在下进行。溶剂的种类并不重要，但其不应干扰反应的进行。优选使用醇如甲醇、乙醇、丙醇等，醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等，烃如苯、甲苯、环己烷等；酰胺如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等，有机酸如甲酸、乙酸等，以及这些溶剂的混合物。当使用雷内镍或雷内钴时，可加入胺如氨以抑制副反应。根据所用催化剂的活性和用量，反应时间通常为1-100小时，优选约1-50小时。反应温度通常0-120℃，优选20-80℃。当采用氢化反应催化剂时，氢压通常设为1-100大气压。在反应完成后，可直接将反应混合物用于下一步反应，或者将其部分纯化后再用于下一步反应，产物化合物易于采用公知的方法进行分离，并通过常规过程进行纯化，如重结晶、蒸馏、色谱等。
必要时，将形成的胺进行烷基化。
因此，化合物(Ⅵ)(其中，至少R1和R2之一代表氢原子)与相应的烷基化试剂(如相应的烷基卤或相应的烷基磺酸盐等)反应，该反应过程中选择性地存在碱。1摩尔化合物(Ⅵ)，烷基化剂的用量为约1.0-5.0摩尔，优选约1.0-2.0摩尔。可加入的碱的实例包括无机碱如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠等，芳族胺如吡啶、二甲基吡啶等，叔胺如三乙胺、三丙胺、三丁胺、环己基二甲基胺、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N,N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉等，碱金属氢化物如氢化钠、氢化钾等，金属氨基化物如氨基钠、二异丙基氨基锂、六甲基二硅烷基氨化锂(lithiumhexamethyldisilazide)等，金属醇化物如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等。以1摩尔化合物(Ⅵ)计，碱的用量为约1.0-5.0摩尔，优选约1.0-2.0摩尔。该反应有利地是在惰性溶剂存在下进行。溶剂的种类并无特别限制，只要其不干扰反应的进行。优选使用醇如甲醇、乙醇、丙醇等，醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等，烃如苯、甲苯、环己烷、己烷等；酰胺如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等，卤代烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等，腈如乙腈、丙腈等，亚砜如二甲基亚砜等，以及这些溶剂的混合物。反应时间通常为30分钟-48小时，优选约1-24小时。反应温度通常为-20至200℃，优选0-150℃。
必要时，将得到的胺酰化。
因此，化合物(Ⅵ)(其中至少R1和R2之一代表氢原子)与一种酰化剂反应，该反应中选择性地存在一种碱或一种酸。酰化剂的实例可为相应的羧酸或其反应性衍生物(如酰卤、酸酐、酯等)。以1摩尔化合物(Ⅵ)计，酰化剂的用量为约1.0-5.0摩尔，优选约1.0-2.0摩尔。该反应有利地是在惰性溶剂存在下或无溶剂下进行。溶剂的种类并无特别限制，只要其不干扰反应的进行。优选使用醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等，烃如苯、甲苯、环己烷、己烷等；酰胺如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等，卤代烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等，腈如乙腈、丙腈等，亚砜如二甲基亚砜等，含氮芳族烃化合物如吡啶、二甲基吡啶、喹啉等，以及这些溶剂的混合物。所用的碱可任选地包括，例如三乙胺和吡啶。所用的酸可任选地包括甲磺酸，对甲苯磺酸和樟脑磺酸。反应温度通常为-20至150℃，优选0-100℃。反应时间通常为5分钟-24小时，优选约10分钟-5小时。所获得的化合物(Ⅵ)可直接以反应混合物形式用于下一步反应，或者将其部分纯化后再用于下一步反应，产物化合物易于采用公知的方法进行分离，并通过常规过程进行纯化，如重结晶、蒸馏、色谱等。
如果需要的话，上述烷基化反应和酰化反应可一起进行或重复进行。
化合物(Ⅵ)也可用卤化剂对化合物(Ⅴ)进行处理而得到。该反应可用碱、碱式盐或自由基引发剂进行，或必要时，在光照射下进行。卤化剂的实例包括卤素如氟、氯、溴、碘等，酰亚胺如N-溴琥珀酰亚胺，卤素加合物如苄基三甲基二氯碘化铵、苄基三甲基三溴化铵、四甲基溴化铵溴加合物、溴化吡啶鎓过溴化物、二噁烷二溴化物。以1摩尔化合物(Ⅴ)计，卤化剂的用量为约1.0-5.0摩尔，优选约1.0-2.0摩尔。该反应有利地是在惰性溶剂存在下或无溶剂下进行。溶剂的种类并无特别限制，只要其不干扰反应的进行。优选使用醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等，醇如甲醇、乙醇、丙醇等，烃如苯、甲苯、环己烷、己烷等；酰胺如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等，卤代烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等，腈如乙腈、丙腈等，亚砜如二甲基亚砜等，有机酸如乙酸、丙酸等，硝基烷烃如硝基甲烷等，芳族胺如吡啶、二甲基吡啶、喹啉等，以及这些溶剂的混合物。可选择性加入的碱的实例包括无机碱如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠等，芳族胺如吡啶、二甲基吡啶等，叔胺如三乙胺、三丙胺、三丁胺、环己基二甲基胺、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉等。可选择性加入的碱式盐的实例包括乙酸钠、乙酸钾等。可选择性使用的自由基引发剂的实例包括过氧化苯甲酰、偶氮双异丁腈等。就光照射而言，可使用卤灯。反应温度为约-50至150℃，优选0-100℃。反应时间通常为5分钟-24小时，优选10分钟-5小时。
化合物(Ⅵ)也可通过以下的过程制备用有机过酸使化合物(Ⅴ)成环，该过程中选择性地存在一种碱，将形成的醇进行磺酸酯化。可采用的有机过酸的实例包括间氯过苯甲酸和过乙酸。以1摩尔化合物(Ⅴ)计，有机过酸的用量为约1.0-5.0摩尔，优选约1.0-2.0摩尔。该反应有利地是在惰性溶剂存在下进行。溶剂的种类并无特别限制，只要其不干扰反应的进行。优选使用水，醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等，烃如苯、甲苯、环己烷、己烷等；酰胺如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等，卤代烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等，腈如乙腈、丙腈等，亚砜如二甲基亚砜等，有机酸如乙酸、丙酸等，含氮芳族烃化合物如吡啶、二甲基吡啶、喹啉等，以及这些溶剂的混合物。可选择性加入的碱的实例包括无机碱如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠等，芳族胺如吡啶、二甲基吡啶等，叔胺如三乙胺、三丙胺、三丁胺、环己基二甲基胺、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉等。反应温度为约-20至150℃，优选0-100℃。反应时间通常为5分钟-24小时，优选10分钟-5小时。下一步的磺酸酯化反应可在与从化合物(Ⅱ)生产化合物(Ⅲ)的反应中所述相同条件下进行。因此，所获得的化合物(Ⅵ)可直接以反应混合物的形式用于下一步反应，或者将其部分纯化后再用于下一步反应，产物化合物易于采用公知的方法进行分离，并通过常规过程进行纯化，如重结晶、蒸馏、色谱等。
化合物(Ⅰ)可通过使化合物(Ⅵ)与化合物(Ⅶ)缩合而获得。
化合物(Ⅵ)与化合物(Ⅶ)的缩合反应可选择性地在一种碱存在下进行。这些碱的实例包括无机碱如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠等，芳族胺如吡啶、二甲基吡啶等，叔胺如三乙胺、三丙胺、三丁胺、环己基二甲基胺、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉等，碱金属氢化物如氢化钠、氢化钾等，金属氨基化物如氨基钠、二异丙基氨基锂、六甲基二硅烷基氨化锂等，金属醇化物如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等。以1摩尔化合物(Ⅵ)计，碱的用量为约1.0-30摩尔，优选约1.0-10摩尔。该反应有利地是在惰性溶剂存在下或无溶剂下进行。溶剂的种类并无特别限制，只要其不干扰反应的进行。优选使用卤代烃如二氯乙烷、氯仿等，脂族烃如己烷、环己烷等，芳族烃如甲苯、二甲苯等，醚如乙醚、二异丙醚等，酰胺如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等，醇如甲醇、乙醇等，以及这些溶剂的混合物。溶剂的用量通常为0.2-50mL/g化合物(Ⅵ)，优选2-20mL/g化合物(Ⅵ)。该反应通常在-5至200℃，优选5-180℃下进行。反应时间通常为5分钟-72小时，优选约0.5-30小时。当采用较高的反应温度时，反应通常在高压釜或类似容器中进行。
反应路线2

就化合物(Ⅸ)(其中L与前述定义相同；r代表1或2)而言，化合物(Ⅸ)(其中r=1)可通过使化合物(Ⅵ)(其中m=1)即化合物(Ⅷ)(其中r与前述定义相同)(其中r=1)与氰基化合物反应得到。氰基化合物的实例包括氰化钠、氰化钾和其混合物。同样，可以使用通过使氰化氢与碱金属盐反应就地制备的氰基化合物，所述的碱金属盐如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾等。以1摩尔化合物(Ⅷ)计，氰基化合物的用量约为0.8-10摩尔，优选约1.0-5.0摩尔。该反应有利地是在惰性溶剂存在下进行。溶剂的种类并无特别限制，只要其不干扰反应的进行。优选使用的溶剂包括醇如甲醇、乙醇、丙醇等，醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等，烃如苯、甲苯、环己烷、己烷等；酰胺如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等，卤代烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、氯苯、邻二氯苯等，亚砜如二甲基亚砜等，水，以及这些溶剂的混合物。反应也可在相转移催化剂存在下，使用水与一种在水中不溶的或难溶的溶剂进行，这些溶剂可从上述的溶剂中选择。可采用的相转移催化剂的实例包括季铵盐如四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵等和季鏻盐。以1摩尔化合物(Ⅷ)计，相转移催化剂的用量为约0.001-10摩尔，优选约0.005-0.5摩尔。反应时间通常为10分钟-50小时，优选30分钟-20小时。反应温度通常为约0-200℃，优选20-150℃。所获得的化合物(Ⅸ)可直接以反应混合物形式用于下一步反应，或者将其部分纯化后再用于下一步反应，产物化合物易于采用公知的方法进行分离，并通过常规过程进行纯化，如重结晶、蒸馏、色谱等。
就化合物(Ⅹ)(其中r与前述定义相同)而言，化合物(Ⅹ)(其中r=1)可通过使化合物(Ⅸ)(其中r=1)用酸或碱进行水解反应得到。酸水解过程可采有无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸等，路易斯酸如三氯化硼、三溴化硼等，它们可以单独使用或与硫醇或硫化物一起使用，或采用有机酸，如三氟乙酸、对甲苯磺酸等。碱水解过程可采用金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡等，金属碳酸盐如碳酸钠、碳酸钾等，金属醇盐如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等，或采用有机碱如三乙胺、咪唑、甲脒等。以1摩尔化合物(Ⅸ)计，酸或碱的用量约为0.1-20摩尔，优选约0.5-12摩尔。该反应有利地是在惰性溶剂存在下或无溶剂下进行。溶剂的种类并无特别限制，只要其不干扰反应的进行。优选使用的溶剂的实例包括醇如甲醇、乙醇、丙醇等，醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等，烃如苯、甲苯、环己烷、己烷等；卤代烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、氯苯、邻二氯苯等，亚砜如二甲基亚砜等，水，以及这些溶剂的混合物。反应时间通常为10分钟-50小时，优选30分钟-40小时。反应温度为约0-200℃，优选20-150℃。所获得的化合物(Ⅸ)可直接以反应混合物形式用于下一步反应，或者将其部分纯化后再用于下一步反应，产物化合物易于采用公知的方法进行分离，并通过常规过程进行纯化，如重结晶、蒸馏、色谱等。
以与上述从化合物(Ⅱ)生产化合物(Ⅲ)的方法相同的方式，可由化合物(Ⅹ)(其中r=1)生产化合物(Ⅷ)(其中r=2)。
以与上述从化合物(Ⅷ)(r=2)生产化合物(Ⅸ)(r=1)的方法相同的方式，可由化合物(Ⅷ)(r=1)生产化合物(Ⅸ)(其中r=2)。
以与上述从化合物(Ⅸ)(r=1)生产化合物(Ⅹ)(r=1)的方法相同的方式，可由化合物(Ⅸ)(r=2)生产化合物(Ⅹ)(其中r=2)。
可通过使化合物(Ⅶ)与化合物(Ⅹ)、化合物(Ⅹ)的反应性衍生物或化合物(Ⅹ)的盐进行缩合生产化合物(Ⅺ)(其中，r与前述定义相同)。化合物(Ⅹ)的反应性衍生物包括相应的酰卤(如酰氯、酰溴等)、酰胺(如与吡唑、咪唑、苯并三唑相应的酰胺等)、混酸酸酐(如与单C1-C4烷基碳酸形成的混酸酸酐，所述酸如单甲基碳酸、单乙基碳酸、单异丙基碳酸、单叔丁基碳酸等；与单C7-C10芳烷基碳酸形成的混酸酸酐，所述酸如单苄基碳酸、单-(对硝基苄基)碳酸等；与C1-C6脂族羧酸形成的混酸酸酐，所述酸如乙酸、氰基乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、戊酸、异戊酸、新戊酸、三氟乙酸、三氯乙酸、乙酰乙酸等；与C7-C11芳族羧酸形成的混酸酸酐，所述酸如苯甲酸、对甲苯酸、对氯苯甲酸等；与有机磺酸形成的混酸酸酐，所述酸如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等；以及与单烯丙基碳酸形成的混酸酸酐等)、酰基叠氮、活性酯(如二乙氧基磷酸酯、二苯氧基磷酸酯、对硝基苯基酯、2,4-二硝基苯基酯、氰基甲基酯、五氯苯基酯、与N-羟基琥珀酰胺形成的酯、与N-羟基邻苯二甲酰胺形成的酯、与1-羟基苯并三唑形成的酯、与6-氯-1-羟基苯并三唑形成的酯、与1-羟基-1H-2-吡啶酮形成的酯等)、和活性硫酯(如2-吡啶基硫酯、2-苯并噻唑基硫酯等)。
另一种方法是在适宜的缩合剂存在下，使如上的化合物(Ⅹ)的反应性衍生物、化合物(Ⅹ)或其盐直接与化合物(Ⅶ)反应。可采用的缩合剂的实例包括N,N＇-二取代的碳化二亚胺，如N,N＇-二环己基碳化二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(WSC)盐酸盐等，唑化物(azolide)(如N,N＇-羰基二咪唑等)，脱水剂如N-乙氧羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉、磷酰氯、烷氧基乙炔等，以及2-卤代吡啶鎓盐如碘化2-氯甲基鎓、碘化2-氟-1-甲基吡啶鎓等。以1摩尔化合物(Ⅹ)、化合物(Ⅹ)的反应性衍生物或化合物(Ⅹ)的盐计，化合物(Ⅶ)的用量通常为约1.0-5.0摩尔，优选约1.0-2.0摩尔。该反应有利地是在惰性溶剂存在下进行。溶剂的种类并无特别限制，只要其不干扰反应的进行。优选使用的溶剂的实例包括醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等，烃如苯、甲苯、环己烷等，酰胺如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等，卤代烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等，腈如乙腈、丙腈等，亚砜如二甲基亚砜等，水，以及这些溶剂的混合物。当酰卤、混酸酸酐或活性酯被用作化合物(Ⅹ)的反应性衍生物时，反应可在酸接受剂存在下进行，以除去从反应体系中释放出的酸。可以用于此处的酸接受剂包括无机碱如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等，芳族胺如吡啶、二甲基吡啶等，叔胺如三乙胺、三丙胺、三丁胺、环己基二甲基胺、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉等。虽然与试剂及所用溶剂的种类有关，但反应时间通常为30分钟-48小时，优选30分钟-24小时。反应温度为约0-100℃，优选0-70℃。
所获得的化合物(Ⅺ)可直接以反应混合物形式用于下一步反应，或者将其部分纯化后再用于下一步反应，产物化合物易于采用公知的方法进行分离，并通过常规过程进行纯化，如重结晶、蒸馏、色谱等。
化合物(Ⅰ)也可以通过还原化合物(Ⅺ)进行制备。可用于该还原反应的还原剂的实例包括金属氢化物如氢化铝、二异丁基氢化铝等；金属氢复合物如氢化锂铝、硼氢化钠等；甲硼烷复合物如甲硼烷四氢呋喃复合物、甲硼烷二甲基硫复合物等、烷基甲硼烷如1,1,2-三甲基丙基甲硼烷、二-1,2-二甲基丙基甲硼烷等和乙硼烷。以1摩尔化合物(Ⅺ)计，对金属氢化物而言，还原剂的用量为约1.0-10摩尔，优选约1.0-3.0摩尔；对金属氢复合物而言，其用量为约1.0-10摩尔，优选约1.0-5.0摩尔；对甲硼烷复合物、烷基甲硼烷或乙硼烷而言，其用量为约1.0-10摩尔，优选1.0-7.0摩尔。该反应有利地是在惰性溶剂存在下进行。溶剂的种类并不重要，但其不应干扰反应的进行。优选使用的溶剂是醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等，烃如苯、甲苯、环己烷等，以及这些溶剂的混合物。反应时间通常为约15分钟-100小时，优选约20分钟-50小时。反应温度通常0-120℃，优选10-80℃。反应完成后，反应混合物可直接用于下一步反应，或者将其部分纯化后再用于下一步反应，反应体系中得到的化合物易于采用公知的方法进行分离，并通过常规过程进行纯化，如重结晶、蒸馏、色谱等。
可通过从化合物(Ⅰ)(其中Y=N)中除去式-Za-Zb-Ar基团(其中各符号与前述定义相同)而制备化合物(Ⅻ)。该脱保护反应可通过用一种适宜的试剂处理化合物(Ⅰ)而完成，或通过还原反应完成，所述试剂如酸、碱、紫外光、肼、苯肼、N-甲基二硫代氨甲酸钠、四丁基氟化铵和乙酸钯。这些反应可按照本领域公知的过程进行，例如在下述文献中所述的方法“有机合成中的保护基团”，第二版，John Wiley&Sons,Inc.,1991。所获得的化合物(Ⅻ)可直接以反应混合物形式用于下一步反应，或者将其部分纯化后再用于下一步反应，产物化合物易于采用公知的方法进行分离，并通过常规过程进行纯化，如重结晶、蒸馏、色谱等。
化合物(Ⅰ)(其中Y=N)可从化合物(Ⅻ)(其中Y=N)生产，即将化合物(Ⅻ)进行下述反应(ⅰ)烷基化反应，(ⅱ)酰化反应或(ⅲ)酰化反应，再将形成的酰胺还原。
烷基化反应可采用与前述由化合物(Ⅵ)生产化合物(Ⅰ)相同的方式进行。
酰化反应可采用与前述由化合物(Ⅹ)生产化合物(Ⅺ)相同的方式进行。
将经酰化反应得到的酰胺进行还原的步骤可采用与前述由化合物(Ⅺ)生产化合物(Ⅰ)相同的方式进行。
反应路线3

可通过使化合物(Ⅵ)和化合物(ⅩⅢ)(其中n与前述定义相同)缩合来生产化合物(ⅩⅣ)(其中n代表1-4的整数)，该缩合过程与上述化合物(Ⅵ)和化合物(Ⅶ)的缩合过程类似。
化合物(ⅩⅢ)可商购，或采用本领域公知的方法获得，例如，J.Med.Chem.,34,1073,1991所述的方法。
使化合物(ⅩⅣ)进行本领域公知的氧化反应可生产化合物(ⅩⅤ)(其中，n与前述定义相同)。可用于该反应的氧化剂包括铬酸化合物如铬酸酸酐、重铬酸钠、重铬酸钾等，高碘酸化合物如伯高碘酸、偏高碘酸、偏高碘酸钠等，金属氧化物如二氧化锰、氧化银、氧化铅等，亚砜如二甲亚砜与一种脱水剂如草酰氯或N,N＇-二环己基碳化二亚胺的组合物。以1摩尔化合物(ⅩⅣ)计，氧化剂的用量为约1-30摩尔，优选约1-10摩尔。溶剂的种类并无特别限制，只要其不干扰反应的进行。优选使用的溶剂的实例包括醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等，烃如苯、甲苯、环己烷等，酰胺如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等，卤代烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等，酮如丙酮、甲基乙基酮等，腈如乙腈、丙腈等，亚砜如二甲基亚砜等，水，以及这些溶剂的混合物。反应时间通常为5分钟-48小时，优选5分钟-16小时。反应温度通常-90至200℃，优选-80至150℃。反应完成后，反应混合物可直接用于下一步反应，或者将其部分纯化后再用于下一步反应，反应体系中得到的化合物易于采用公知的方法进行分离，并通过常规过程进行纯化，如重结晶、蒸馏、色谱等。
化合物(Ⅰ)也可通过化合物(ⅩⅤ)与化合物(ⅩⅥ)(其中，R11代表氢原子或可被取代的烃基；Zd代表可被取代的二价脂族烃基，其可包含氧、氮或硫)进行还原缩合反应生产。
R11的“可被取代的烃基”与前述R10的“可被取代的烃基”相似。
Zd的“可被取代并可包含氧、氮或硫的二价脂族烃基”与Zb的“可被取代并可包含氧、氮或硫的二价脂族烃基”相似。当上述“可被取代的二价脂族烃基”包含氧或硫时，杂原子存在于两个碳原子之间。
化合物(ⅩⅥ)可商购，或采用本领域公知的方法制备。
以1摩尔化合物(ⅩⅤ)计，化合物(ⅩⅥ)的用量为约0.5-2摩尔，优选0.8-1.5摩尔。可使用的还原剂的实例包括金属氢化物如氢化铝、二异丁基氢化铝等；金属氢复合物如氢化锂铝、硼氢化钠、氰基硼氢化钠等；甲硼烷复合物如甲硼烷四氢呋喃复合物、甲硼烷二甲基硫复合物等；烷基甲硼烷如1,1,2-三甲基丙基甲硼烷、二-1,2-二甲基丙基甲硼烷等和乙硼烷。在还原反应过程中，可选择性地采用一种酸(如氯化氢、盐酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸等)。以1摩尔化合物(ⅩⅤ)计，对金属氢化物而言，还原剂的用量为约0.3-10摩尔，优选约0.3-3.0摩尔；对金属氢复合物而言，其用量为约0.3-10摩尔，优选约0.5-5.0摩尔；对甲硼烷复合物、烷基甲硼烷或乙硼烷而言，其用量为约1.0-10.0摩尔，优选1.0-3.0摩尔。该反应有利地是在惰性溶剂存在下进行。溶剂的种类并无特别限制，只要其不干扰反应的进行。优选使用的溶剂为醇如甲醇、乙醇、丙醇等，醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等，烃如苯、甲苯、环己烷等，酰胺如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等，水，以及这些溶剂的混合物。反应时间通常为约10分钟-10小时，优选约10分钟-2小时。反应温度通常-20至120℃，优选-10至80℃。反应完成后，反应混合物可直接用于下一步反应，或者将其部分纯化后再用于下一步反应，产物化合物易于采用公知的方法进行分离，并通过常规过程进行纯化，如重结晶、蒸馏、色谱等。
也可通过使化合物(ⅩⅤ)与化合物(ⅩⅥ)进行还原缩合反应生产化合物(Ⅰ)，反应过程中采用氢和氢化反应催化剂如氧化铂、钯-炭、雷内镍、雷内钴等。以化合物(ⅩⅤ)计，氢化反应催化剂的用量为约0.1-1000wt％，优选约1-300wt％。该反应有利地是在惰性溶剂存在下进行。溶剂的种类并无特别限制，只要其不干扰反应的进行。优选使用的溶剂为醇如甲醇、乙醇、丙醇等，醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等，烃如苯、甲苯、环己烷等，酰胺如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等，有机酸如甲酸、乙酸等，以及这些溶剂的混合物。虽然与所用催化剂的活性和用量有关，但反应时间通常为约10分钟-100小时，优选约10分钟-10小时。反应温度通常0-120℃，优选20-80℃。当采用氢化反应催化剂时，氢压通常为1-100大气压。反应完成后，所得反应混合物可直接用于下一步反应，或者将其部分纯化后再用于下一步反应，反应混合物中产生的目的化合物易于采用公知的方法进行分离，并通过常规过程进行纯化，如重结晶、蒸馏、色谱等。
反应路线4

可通过使化合物(Ⅵ)与化合物(ⅩⅦ)(其中各符号与前述定义相同)进行缩合反应生产化合物(ⅩⅧ)(其中R12代表氢原子或烃基；n与前述定义相同)，所述缩合反应与用于由化合物(Ⅵ)生产化合物(Ⅰ)的方法类似。
R12的“烃基”可与R10的“可被取代的烃基”的“烃基”相似。
化合物(ⅩⅦ)可商购，或通过本领域公知的方法获得，例如采用J.Am.Chem.Soc.,75,6249,1953所述的方法。
可通过使化合物(ⅩⅧ)进行酸水解或碱水解而生产化合物(ⅩⅨ)(其中n与前述定义相同)。酸水解过程可使用下述试剂进行，例如无机酸如盐酸、硫酸等，路易斯酸如三氯化硼、三溴化硼等，路易斯酸与硫醇或硫化物的组合物，或者有机酸如三氟乙酸、对甲苯磺酸等。碱水解可使用下述试剂进行，例如金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡等，金属碳酸盐如碳酸钠、碳酸钾等，金属醇盐如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等，或有机碱如三乙胺、咪唑、甲脒等。以1摩尔化合物(ⅩⅧ)计，酸或碱的用量为约0.5-20摩尔，优选0.5-10摩尔。该反应有利地是在惰性溶剂存在下或无溶剂下进行。溶剂的种类并无特别限制，只要其不干扰反应的进行。优选使用的溶剂为醇如甲醇、乙醇、丙醇等，芳烃如苯、甲苯等，饱和烃如环己烷、己烷等，有机酸如甲酸、乙酸等，醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等，酰胺如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等，卤代烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等，腈如乙腈、丙腈等，酮如丙酮、甲基乙基酮等，亚砜如二甲基亚砜等，水，以及这些溶剂的混合物。反应时间通常为约10分钟-60小时，优选约10分钟-12小时。反应温度通常-10至200℃，优选0-120℃。所获得的化合物(ⅩⅨ)可直接以反应混合物形式用于下一步反应，或者将其部分纯化后再用于下一步反应，产物化合物易于采用公知的方法进行分离，并通过常规过程进行纯化，如重结晶、蒸馏、色谱等。
以与前述由化合物(Ⅹ)生产化合物(Ⅺ)相同的方式，使化合物(ⅩⅥ)与化合物(ⅩⅨ)、化合物(ⅩⅨ)的反应性衍生物或其盐进行缩合，可生产化合物(ⅩⅩ)(其中n和Zd与前述定义相同)。
以与前述由化合物(Ⅺ)生产化合物(Ⅰ)相同的方法，将化合物(ⅩⅩ)还原，可生产化合物(Ⅰ)。
反应路线5

按照本领域公知的技术，例如JP-A-5-140142中所述方法或类似的方法可生产化合物(ⅩⅪ)(其中M代表金属，R13代表可被取代的烃基或甲硅烷基)。
M所示的“金属”例如为碱金属如锂、钠等，碱土金属如镁等，铜，锌，硼，铝，铯和钛。
R13的“可被取代的烃基”包括如前述R10的“可被取代的烃基”。
R13的“甲硅烷基”的实例包括三C1-C6烷基甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基)。
化合物(ⅩⅫ)(其中各符号与前述定义相同)可按照本领域公知的技术生产，例如下述文献中所述的方法或类似的方法Journal of The AmericanChemical Society,109,5765-5780,1987。
化合物(ⅩⅩⅤ)可按照本领域公知的技术生产，例如JP-A-5-140142及其它文献所述的方法或类似的方法。
在化合物(ⅩⅩⅢ)(其中各符号如前述定义)中，化合物(其中m=1和X=亚甲基)可通过使化合物(ⅩⅪ)与化合物(ⅩⅫ)(其中m=1和X=亚甲基)缩合而生产。以1摩尔化合物(ⅩⅫ)计，化合物(ⅩⅪ)的用量为约0.8-10摩尔，优选约1.0-5.0摩尔。该反应有利地是在惰性溶剂(即难于反应的溶剂，以下同)存在下进行。溶剂的种类并无特别限制。但优选使用的溶剂为醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等，烃如苯、甲苯、环己烷等，以及这些溶剂的混合物。反应时间通常为约10分钟-100小时，优选约10分钟-10小时。反应温度通常-100至30℃，优选-80至20℃。该反应选择性地在一种添加剂存在下进行。所述添加剂包括三氟化硼复合物如三氟化硼-乙醚、三氟化硼-二甲基硫化物等，以及铜盐如碘化铜(Ⅰ)。以1摩尔化合物(ⅩⅫ)计，添加剂的用量为约0.1-3.0摩尔，优选约0.5-1.5摩尔。所获得的反应混合物可直接用于下一步反应，或者将其部分纯化后再用于下一步反应，产物化合物易于采用公知的方法进行分离，并通过常规过程进行纯化，如重结晶、蒸馏、色谱等。
化合物(ⅩⅩⅣ)(其中各符号与前述定义相同)中，借助于一种碱，使化合物(ⅩⅩⅢ)(其中m=1,X=亚甲基)进行环化反应可生产该化合物(其中m=1，X=亚甲基)。可采用的碱的实例包括无机碱如氢氧化钠、氢氧化钠等，碱式盐如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠等，芳族胺如吡啶、二甲基吡啶等，叔胺如三乙胺、三丙胺、三丁胺、环己基二甲基胺、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉等等，碱金属氢化物如氢化钠、氢化钾等，金属氨化物如氨化钠、二异丙基氨化锂、六甲基二硅烷基氨化锂等，金属醇盐如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等。以1摩尔化合物(ⅩⅩⅢ)计，碱的用量为约1.0-5.0摩尔，优选约1.0-2.0摩尔。该反应有利地是在惰性溶剂存在下进行。溶剂的种类并无特别限制。优选使用的溶剂为醇如甲醇、乙醇、丙醇等，醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等，烃如苯、甲苯、环己烷、己烷等，酰胺如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等，卤代烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等，腈如乙腈、丙腈等，亚砜如二甲亚砜等，水以及这些溶剂的混合物。反应时间通常为约5分钟-3小时，优选约5分钟-2小时。反应温度通常-20至200℃，优选-10至120℃。
在化合物(Ⅲ)(其中各符号与前述定义相同)中，也可使用酸或碱作为催化剂使化合物(ⅩⅩⅣ)(其中m=1和X=亚甲基)进行R13的脱保护反应，再进行环化反应而生产该化合物(其中，m=1和X=亚甲基)。可用于此目的的催化剂包括无机酸如盐酸、硫酸、氢溴酸，有机酸如乙酸、三氟乙酸等，三氟化硼-乙醚，路易斯酸如氯化锌、氯化锡等，磺酸如对甲苯磺酸、甲磺酸等，无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾等，碱式盐如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠等，芳族胺如吡啶、二甲基吡啶等，叔胺如三乙胺、三丙胺、三丁胺、环己基二甲基胺、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉等，碱金属氢化物如氢化钠、氢化钾等，金属氨化物如氨化钠、二异丙基氨化锂、六甲基二硅烷基氨化锂等，金属醇盐如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等。以1摩尔化合物(ⅩⅩⅣ)计，酸或碱的用量为约0.1-30摩尔，优选约0.5-10摩尔。该反应有利地是在惰性溶剂存在下进行。溶剂的种类并无特别限制。优选使用的溶剂为醇如甲醇、乙醇、丙醇等，醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等，烃如苯、甲苯、环己烷等，酰胺如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等，卤代烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等，腈如乙腈、丙腈等，酮如丙酮、甲基乙基酮等，水，以及这些溶剂的混合物。反应时间通常为约5分钟-100小时，优选约5分钟-3小时。反应温度通常为-20至120℃，优选0-80℃。在下一步反应中，所获得的反应混合物可直接使用，或者以其部分纯化的形式使用，产物化合物易于采用公知的方法进行分离，并通过常规过程进行纯化，如重结晶、蒸馏、色谱等。
在化合物(Ⅲ)(其中，各符号与前述定义相同)中，化合物(Ⅲ)(其中，m=1,X=亚甲基)也可以按照与由化合物(Ⅴ)生产化合物(Ⅵ)相同的方式，由化合物(ⅩⅩⅤ)(其中，X=亚甲基)生产。
按照与由化合物(Ⅵ)生产化合物(Ⅰ)相同的方式，可通过使化合物(Ⅲ)与化合物(Ⅶ)进行缩合，生产化合物(ⅩⅩⅥ)。
按照与由化合物(Ⅲ)生产化合物(Ⅳ)的方法相同的方式对化合物(ⅩⅩⅥ)进行硝化，再按照与由化合物(Ⅳ)生产化合物(Ⅵ)方法中相同的方式将硝基还原、可制备化合物(Ⅰ)。进而，化合物(Ⅵ)可选择性进行的烷基化和酰化反应可组合在一起进行或重复进行。在下一步反应中，所获得的反应混合物可直接使用，或者以其部分纯化的形式使用，产物化合物易于采用公知的方法进行分离，并通过常规过程进行纯化，如重结晶、蒸馏、色谱等。
用重氮盐使化合物(ⅩⅩⅥ)进行重氮偶合反应，再将形成的偶氮化合物还原可生产化合物(Ⅰ)。可使用的重氮盐包括芳基重氮盐如氯化苯基重氮盐、氯化4-硝基苯基重氮盐、氯化2,4-二硝基苯基重氮盐、氯化4-磺基苯基重氮盐等。重氮盐可按照本领域公知的技术制备，例如，JP-A-5-140142或其它文献所述的方法或类似的方法。以1摩尔化合物(ⅩⅩⅥ)计，重氮化合物的用量为约0.8-3摩尔。该重氮偶合反应有利地是在惰性溶剂存在下进行。溶剂的种类并无特别限制，只要其不干扰反应的进行。优选使用的溶剂为醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等，烃如苯、甲苯、环己烷等，酰胺如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等，卤代烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等，腈如乙腈、丙腈等，酮如丙酮、甲基乙基酮等，有机酸如乙酸、丙酸等，水，以及这些溶剂的混合物。反应时间通常为10分钟-100小时，优选20分钟-30小时。反应温度通常为-20至80℃，优选0-50℃。在下一步反应中，所获得的反应混合物可直接使用，或者以其部分纯化的形式使用，产物化合物易于采用公知的方法进行分离，并通过常规过程进行纯化，如重结晶、蒸馏、色谱等。接下来，在与由化合物(Ⅳ)生产化合物(Ⅵ)的条件相同的条件下，将该偶氮化合物还原，任选对化合物(Ⅵ)进行的烷基化反应，也可以任意地组合在一起或重复地使化合物(Ⅰ)进行。由此所得的反应混合物可直接或以部分纯化的形式用于下一步反应中，但产品化合物可以很容易地用公知方法从反应混合物中离析出来，并进一步用分离步骤如重结晶、蒸馏、色谱法等纯化。
进而，通过使用化合物(ⅩⅫ)的旋光化合物作为起始原料，易于合成化合物(Ⅰ)的旋光化合物。
反应路线6

化合物(ⅩⅩⅦ)可通过本领域公知的方法获得，例如JP-A-5-140142所述的方法或类似的方法。
化合物(ⅩⅩⅧ)(其中，L与前述定义相同；m代表1)也可通过用卤化剂处理化合物(Ⅴ)而得到。该反应可用碱、碱式盐或自由基引发剂进行，或必要时，在光照射下进行。卤化剂的实例包括卤素如氯、溴、碘等，酰亚胺如N-溴琥珀酰亚胺，卤素加合物如苄基三甲基二氯碘化铵、苄基三甲基三溴化铵、四甲基溴化铵溴加合物、溴化吡啶鎓过溴化物、二噁烷二溴化物。以1摩尔化合物(Ⅴ)计，卤化剂的用量为约1.0-5.0摩尔，优选约1.0-2.0摩尔。该反应有利地是在惰性溶剂存在下或无溶剂下进行。溶剂的种类并无特别限制，只要其不干扰反应的进行。优选使用醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等，醇如甲醇、乙醇、丙醇等，烃如苯、甲苯、环己烷、己烷等；酰胺如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等，卤代烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等，腈如乙腈、丙腈等，亚砜如二甲基亚砜等，有机酸如乙酸、丙酸等，硝基烷烃如硝基甲烷等，芳族胺如吡啶、二甲基吡啶、喹啉等，以及这些溶剂的混合物。可选择性加入的碱的实例包括无机碱如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠等，芳族胺如吡啶、二甲基吡啶等，叔胺如三乙胺、三丙胺、三丁胺、环己基二甲基胺、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉等。可选择性加入的碱式盐的实例包括乙酸钠、乙酸钾等。可选择性使用的自由基引发剂的实例包括过氧化苯甲酰、偶氮双异丁腈等。就光照射而言，可使用卤灯。反应温度为约-50至150℃，优选0-100℃。反应时间通常为5分钟-24小时，优选10分钟-5小时。
化合物(ⅩⅩⅧ)也可通过下述方法制备，该方法包括用有机过酸使化合物(ⅩⅩⅦ)成环，该过程中选择性地可存在一种碱，将形成的醇进行磺酸酯化。可采用的有机过酸的实例包括间氯过苯甲酸和过乙酸。以1摩尔化合物(ⅩⅩⅦ)计，有机过酸的用量为约1.0-5.0摩尔，优选约1.0-2.0摩尔。该反应有利地是在惰性溶剂存在下进行。溶剂的种类并无特别限制，只要其不干扰反应的进行。优选使用水，醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等，烃如苯、甲苯、环己烷、己烷等；酰胺如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等，卤代烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等，腈如乙腈、丙腈等，亚砜如二甲基亚砜等，有机酸如乙酸、丙酸等，芳族胺如吡啶、二甲基吡啶、喹啉等，以及这些溶剂的混合物。可选择性加入的碱的实例包括无机碱如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠等，芳族胺如吡啶、二甲基吡啶等，叔胺如三乙胺、三丙胺、三丁胺、环己基二甲基胺、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉等。反应温度为约-20至150℃，优选0-100℃。反应时间通常为5分钟-24小时，优选10分钟-5小时。下一步的磺酸酯化反应可在与从化合物(Ⅱ)生产化合物(Ⅲ)的反应中所述相同条件下进行。因此，所获得的化合物(ⅩⅩⅦ)可直接以反应混合物形式用于下一步反应，或者将其部分纯化后再用于下一步反应，产物化合物易于采用公知的方法进行分离，并通过常规过程进行纯化，如重结晶、蒸馏、色谱等。
在质子酸或路易斯酸存在下，使化合物(ⅩⅩⅧ)进行烷基化反应可得到化合物(Ⅵ)。烷基化剂的实例包括醇如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等，卤代烃如异丙基氯、叔丁基氯等，烯烃如异丁烯等，酯如乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯、硫酸二异丙酯、对甲苯磺酸异丙酯、亚磷酸异丙酯等，醚如叔丁基甲基醚等。以1摩尔化合物(ⅩⅩⅧ)计，烷基化剂的用量为约1.0-30摩尔，优选约1.0-15摩尔。可采用的质子酸的实例包括例如浓硫酸、三氟乙酸等。可采用的路易斯酸的实例包括例如氯化铝、溴化铝、氯化铁(Ⅲ)、氯化锡(Ⅳ)、氯化钛、氯化锌等。质子酸和路易斯酸可单独作用或组合使用。以1摩尔化合物(ⅩⅩⅧ)计，质子酸的用量为约1.0-200摩尔，优选约1.0-100摩尔。以1摩尔化合物(ⅩⅩⅧ)计，路易斯酸的用量为约1.0-5.0摩尔，优选约1.0-2.0摩尔。该反应有利地是在惰性溶剂存在下进行。溶剂的种类并无特别限制。优选使用的溶剂为烃如苯、甲苯、二甲苯、环己烷、己烷等，卤代烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、四氯乙烷等，腈如乙腈、丙腈等，硝基烷烃如硝基甲烷等，以及这些溶剂的混合物。反应温度通常为-20至200℃，优选0-150℃。反应时间通常为5分钟-24小时，优选10分钟-5小时。所获得的化合物(Ⅵ)可直接以反应混合物形式用于下一步反应，或者将其部分纯化后再用于下一步反应，产物化合物易于采用公知的方法进行分离，并通过常规过程进行纯化，如重结晶、蒸馏、色谱等。
对于上述反应，当原料化合物具有氨基、羧基和/或羟基作为取代基时，可向化合物中的这些官能团上引入肽化学中普遍使用的保护基，在需要时除去保护基以得到目的化合物。
用于氨基官能团的保护基的实例包括甲酰基和C1-C6烷基羰基(如乙酰基、丙酰基等)、苯基羰基、C1-C6烷氧基-羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基等)、苯氧羰基、C7-C10芳烷基氧基羰基(如苄氧羰基等)、三苯甲游基、和邻苯二甲酰基，上述每一个基团均可被取代。取代基的实例可以是卤素(如氟、氯、溴、碘等)、C1-C6烷基羰基(如乙酰基、丙酰基、戊酰基等)、硝基等。取代基的数目可为1-3。
用于羰基官能团的保护基的实例包括C1-C6烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等)、苯基、三苯甲游基和甲硅烷基，上述每一个基团均可被取代。取代基的实例可以是卤素(如氟、氯、溴、碘等)、甲酰基、C1-C6烷基羰基(如乙酰基、丙酰基、丁酰基等)、硝基、C1-C6烷基(如甲基、乙基、叔丁基等)和C6-C10芳基(如苯基、萘基等)等。取代基的数目可为1-3。
用于羟基官能团的保护基的实例包括C1-C6烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等)、苯基、C7-C11芳烷基(如苄基等)、甲酰基、C1-C6烷基羰基(如乙酰基、丙酰基等)、苯氧羰基、C7-C11芳烷基氧基羰基(如苄氧羰基等)、四氢吡喃基、四氢呋喃基和甲硅烷基，上述每一个基团均可被取代。取代基的实例可以是卤素(如氟、氯、溴、碘等)、C1-C6烷基(如甲基、乙基、叔丁基等)、C7-C11芳烷基(如苄基等)、C6-C10芳基(如苯基、萘基等)、硝基等。取代基的数目可为1-4。
保护基可以按照本领域公知的方法或类似的方法除去。例如，可提及的是用酸、碱、紫外光、肼、苯基肼、N-甲基二硫代氨甲酸钠、四丁基氟化铵、乙酸钯等处理，或还可还原除去。
在任何情况下，如需要，可将任何已知的脱保护反应、酰化反应、烷基化反应、氢化反应、氧化反应、还原反应、碳链增长反应和取代基交换反应单独应用或联合应用，以合成化合物(Ⅰ)。这些反应可通过例如ShinJikken Kagaku Koza(实验化学新丛书)14和15,1977(Maruzen PublishingCo.)等中描述的方法进行。
当本发明的目标化合物是以游离的形式得到时，可用常规方式将其转变成盐。当本发明的目标化合物是以盐的形式得到时，可将其转变成游离化合物或另一种不同类型的盐。所得到的化合物(Ⅰ)可以通过已知的方法，例如再分配、浓缩、溶剂萃取、分馏、蒸馏、重结晶和色谱法进行分离和纯化。
如果化合物(Ⅰ)以构型异构体(位置异构体)、非对映构象异构体存在，可通过上述的分离和纯化技术将各异构体分离。如果化合物(Ⅰ)是外消旋化合物，可通过任何常规的光学拆分方法将其拆分成(S)和(R)形式。化合物(Ⅰ)可以是水合物或无水化合物。
本发明的化合物(Ⅰ)和化合物(Ⅰa)对钠通道、特别是对于位点2具有高度的亲和性，毒性低并且副作用少，因此可以作为安全的药物。
化合物(Ⅰ)和(Ⅰa)可以作为哺乳动物(例如小鼠、大鼠、仓鼠、兔、猫、狗、牛、羊、猴、人等)的钠通道调节剂，并可用作各种神经系统疾病和障碍的预防和/或治疗剂，中枢神经系统疾病和障碍，例如为中枢神经系统局部缺血、中枢神经系统创伤(例如脑创伤、骨髓损伤、急性颈部扭伤等)、癫痫、神经变性疾病(例如肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS)、早老性痴呆、杭廷顿氏舞蹈病、帕金森氏症、糖尿病性神经病等)、血管性痴呆(例如多梗塞性痴呆、宾斯万格氏痴呆等)、躁狂抑郁性精神病、抑郁、精神分裂症、慢性疼痛、三叉神经痛、偏头痛和大脑水肿等。此外，化合物(Ⅰ)和(Ⅰa)还具有很强的抗氧剂和多巴胺转运调节活性，因此可用作上述疾病和局部缺血性心血管疾病(例如心肌梗塞、心绞痛等)和动脉粥样硬化等疾病的预防和治疗剂。其中包括中枢神经系统局部缺血、中枢神经系统创伤、神经变性疾病或脑水肿的预防和/或治疗剂。
每种化合物(Ⅰ)和(Ⅰa)仅有很轻微的毒性，从而可以单独地或以药物组合物的形式通过口服或其它途径(例如局部、直肠、静脉内等)安全地给药，所述药物组合物是通过将所述化合物与可药用载体一起根据公认的药学实践配制成片剂(包括糖衣丸和薄膜包衣的片剂)、散剂、颗粒剂、胶囊(包括软胶囊)、溶液剂、注射液、栓剂、控释剂型而制得的。本发明的药物组合物中，化合物(Ⅰ)或(Ⅰa)的比例可以是约0.01％至约100％(重量)。剂量取决于患者或接受者的特点、给药途径、所治疗的疾病以及其它因素。总而言之，当以可注射的剂型向成人患者给药以治疗脑创伤时，活性成分[化合物(Ⅰ)或化合物(Ⅰa)]的推荐剂量为每天约0.05-30mg/kg体重，优选约0.1-20mg/kg体重，更优选约0.1-5mg/kg体重，仍更优选约0.1-2mg/kg体重，可一次给药或分成数次给药。可将化合物(Ⅰ)或(Ⅰa)与其它活性成分(例如抗血栓形成药如阿戈托班等，溶解血栓的药物如尿激酶、组织纤溶酶原激活物等，血小板凝集抑制剂如奥扎格雷等，抗凝剂如肝素等，组胺受体拮抗剂如西咪替丁、法莫替丁等，抗帕金森氏病的药物如多巴胺、左旋多巴等，乙内酰脲系列的抗惊厥剂如苯妥英、甲妥英、乙苯妥英等，巴比妥系列的抗惊厥剂或镇痛剂如苯巴比妥、甲苯比妥、美沙比妥等，钙通道阻断剂如地尔硫等，亚胺硫霉素-西拉司丁钠，甘油等)联用。因此，可将上述的任何活性成分与化合物(Ⅰ)或(Ⅰa)联合，以常规方式配制成药物组合物(例如片剂、散剂、颗粒剂、胶囊(包括软胶囊)、溶液剂、注射液、栓剂、控释剂型等)。
可用于生产本发明药物组合物的可药用载体包括药物实践中常用的各种有机或无机载体，例如用于固体制剂的赋形剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂，或用于液体制剂的溶剂、增溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂、局部麻醉剂或镇静剂。如需要，还可掺入常用添加剂如防腐剂、抗氧剂、着色剂、甜味剂、吸附剂、湿润剂等。
赋形剂包括乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、淀粉、玉米淀粉、蒸馏纤维素、轻质二氧化硅等。
润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、胶态二氧化硅等。
粘合剂包括，例如蒸馏纤维素、蔗糖、D-甘露糖醇、糊精、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、甘蔗糖、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等。
崩解剂包括淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠(croscarmellose sodium)、羧甲基淀粉钠、L-羟丙基纤维素等。
溶剂包括注射用水、醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄榄油等。
增溶剂包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠等。
悬浮剂包括各种表面活性剂，例如硬脂基三乙醇胺、十二烷基硫酸钠、十二烷基氨基丙酸、卵磷脂、洁尔灭、氯化苄乙氧铵、单硬脂酸甘油酯等，以及亲水性大分子物质如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等。
等渗剂包括葡萄糖、D-山梨醇、氯化钠、甘油、D-甘露糖醇等。
缓冲剂包括磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等。
局部麻醉剂包括苄醇等。
防腐剂包括对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苄醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸等。
抗氧剂包括亚硫酸盐、抗坏血酸、α-生育酚等。
本发明的最佳实施方式以下参考实施例、实施例、配方实施例和实验实施例是用来进一步详细说明本发明的，并不用来限定本发明的范围。
在以下参考实施例和操作实施例中，术语“室温”通常指约10℃-35℃。若无其它说明，符号％表示重量百分比；但所有的收率指均是摩尔/摩尔％。
所用的碱性硅胶为由Fuji Silysia Chemical Ltd.生产的NH-DM1020。
文中所用的其它缩写具有如下含义s单峰d二重峰t三重峰q四重峰m多重峰dd双二重峰dt双三重峰br宽峰J偶合常数Hz赫兹
CDCl3氘代氯仿DMSO-d6氘代二甲亚砜CD3OD氘代甲醇1H-NMR质子核磁共振实施例参考实施例12,3-二氢-2-[[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]甲基]-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺三盐酸盐在高压釜中，将2-溴甲基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺(1.5g)、1-(4-甲氧基苯基)哌嗪(2.0g)和三乙胺(1.6g)的混合物在氩气氛下于180℃搅拌15小时。冷却后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠(NaHCO3)/水处理并用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁(MgSO4)干燥并减压蒸除溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷=9∶1)并用4N氯化氢的乙醇溶液处理得到三盐酸盐。将该产物用乙醇重结晶得到0.53g标题化合物。收率20％。
m.p.194-196℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.62(3H,s),2.08(3H,s),2.25(6H,s),3.05(1H,d,J=16.2Hz),3.34-3.63(11H,m),3.71(3H,s),6.88(2H,d,J=9.0Hz),7.05(2H,d,J=9.0Hz),9.92(2H,brs).
参考实施例22-[[4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基]甲基]-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺二盐酸盐将2-溴甲基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺(1.4g)、1-(2-氯苯基)哌嗪盐酸盐(1.4g)和碳酸钾(2.1g)在N,N-二甲基甲酰胺(15ml)中的悬浮液在氮气氛下于145℃搅拌20小时。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，然后减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=5∶1至2∶1)。将得到的2-[[4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基]甲基]-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺溶于甲醇并加入化学计量过量的10％氯化氢的甲醇溶液。将该混合物减压浓缩并用乙醇/乙醚重结晶得到1.0g标题化合物。收率44％。
m.p.167-171℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.61(3H,s),2.07(3H,s),2.23(3H,s),2.25(3H,s),3.06(1H,d,J=16.6Hz),3.1-3.9(11H,m),7.0-7.25(2H,m),7.3-7.5(2H,m).
参考实施例32,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-2-[[4-(4-吡啶基)-1-哌啶基]甲基]-5-苯并呋喃胺在高压釜中，将2-溴甲基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺(0.85g)、4-(4-哌啶基)吡啶(0.97g)和三乙胺(1.3ml)的混合物在氮气氛下于180℃搅拌15小时。向该反应混合物加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯。分出有机层并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇=20∶1)并用乙酸乙酯/己烷蒸馏得到0.77g标题化合物。收率70％。
m.p.126-128℃.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.45(3H,s),1.5-1.9(4H,m),2.0-2.5(3H,m),2.08(6H,s),2.11(3H,s),2.52(1H,d,J=13.9Hz),2.61(1H,d,J=13.9Hz),2.83(1H,d,J=15.4Hz),2.95-3.3(2H,m),3.13(1H,d,J=15.4Hz),7.1-7.2(2H,m),8.45-8.55(2H,m).
参考实施例41-[(5-氨基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-苯并呋喃-2-基)甲基]-N-苯基-4-哌啶胺按照与参考实施例3相同的方式，用N-苯基-4-哌啶胺制得标题化合物。收率69％。m.p.116-118℃(用乙酸乙酯/己烷蒸馏)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.2-1.6(2H,m),1.43(3H,s),1.9-2.2(2H,m),2.07(6H,s),2.09(3H,s),2.2-2.45(2H,m),2.50(1H,d,J=13.8Hz),2.58(1H,d,J=13.8Hz),2.8-2.95(1H,m),2.81(1H,d,J=15.0Hz),3.0-3.35(2H,m),3.11(1H,d,J=15.0Hz),6.5-6.7(3H,m),7.1-7.2(2H,m).
参考实施例51-[(5-氨基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-4-(4-氯苯基)-4-哌啶醇将2-溴甲基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺(1.4g)和4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶(1.3g)的二甲苯(10ml)悬浮液在氮气氛下于120℃搅拌1.5小时，然后回流16小时。然后，加入0.85g4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶并将该混合物回流24小时。冷却后，将反应混合物过滤并用乙醚洗涤。将滤液用1N盐酸萃取并将水层用饱和碳酸氢钠水溶液调至弱酸性。将水层用乙醚洗涤并用饱和碳酸氢钠水溶液调至弱碱性。将溶液用乙酸乙酯萃取并将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物用乙醚/己烷蒸馏得到0.58g标题化合物。收率28％。
m.p.118-120℃.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.45(3H,s),1.5-1.8(2H,m),1.9-2.2(2H,m),2.07(6H,s),2.10(3H,s),2.5-2.7(4H,m),2.7-2.9(1H,m),2.83(1H,d,J=15.4Hz),2.9-3.05(1H,m),3.13(1H,d,J=15.4Hz),7.29(2H,d,J=8.8Hz),7.42(2H,d,J=8.8Hz).
参考实施例6N-[2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-2-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]苯并呋喃-5-基]乙酰胺用冰冷却下，向2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-2-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-5-苯并呋喃胺二盐酸盐(1.3g)的四氢呋喃(10ml)悬浮液中加入碳酸钠(0.95g)的水(5ml)溶液并将该混合物搅拌5分钟。然后，滴加0.26ml乙酰氯并将该混合物室温搅拌15分钟。将反应混合物用水稀释并用2份乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯/二异丙基醚蒸馏得到1.1g标题化合物。收率90％。
m.p.94-96℃.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.4-1.5(3H,m),1.6-1.9(4H,m),2.0-2.7(17H,m),2.81(1H,d,J=15.4Hz),2.9-3.3(3H,m),6.5-6.7(1H,m),7.1-7.4(5H,m).
参考实施例7N-[2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-2-[(4-苯基-1-哌嗪基)甲基]苯并呋喃-5-基]乙酰胺盐酸盐用2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-2-[(4-苯基-1-哌嗪基)甲基]-5-苯并呋喃胺，重复参考实施例6的过程得到N-[2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-2-[(4-苯基-1-哌嗪基)甲基]苯并呋喃-5-基]乙酰胺。收率94％。将该产物溶于四氢呋喃，将该溶液用甲醇稀释后，加入化学计量过量的10％氯化氢的甲醇溶液。将该混合物减压浓缩并用乙醇/乙醚蒸馏得到标题化合物。
m.p.195-199℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.62(3H,s),1.97(3H,s),1.99(3H,s),2.02(3H,s),2.05(3H,s),3.01(1H,d,J=15.8Hz),3.1-4.2(11H,m),6.85(1H,t,J=7.1Hz),6.99(2H,d,J=8.2Hz),7.26(2H,t,J=7.7Hz),9.11(0.5H,s),10.5-10.9(0.5H,br).
参考实施例8N-乙基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-2-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-5-苯并呋喃胺用冰冷却下，向N-[2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-2-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]苯并呋喃-5-基]乙酰胺(0.56g)的四氢呋喃(8ml)溶液中分批加入0.11g氢化锂铝。然后将该混合物回流30小时。将反应混合物用冰冷却，加入0.42g HyfloSuper-Cel(商品名)和乙酸乙酯，随后加入水(0.2ml)。将该混合物剧烈搅拌，然后过滤并将滤液减压浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯=5∶1)得到0.35g标题化合物。收率63％。
m.p.84-86℃.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.20(3H,t,J=7.1Hz),1.46(3H,s),1.6-1.9(4H,m),2.08(3H,s),2.15(3H,s),2.18(3H,s),2.2-2.6(3H,m),2.52(1H,d,J=14.0Hz),2.61(1H,d,J=14.0Hz),2.75-3.1(4H,m),3.09(1H,d,J=15.4Hz),3.15-3.3(1H,m),7.1-7.4(5H,m).
参考实施例9N-乙基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-2-[(4-苯基-1-哌嗪基)甲基]-5-苯并呋喃胺三盐酸盐用N-[2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-2-[(4-苯基-1-哌嗪基)甲基]苯并呋喃-5-基]乙酰胺，重复参考实施例8的过程得到N-乙基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-2-[(4-苯基-1-哌嗪基)甲基]-5-苯并呋喃胺。将该产物溶于甲醇并加入过量的10％氯化氢的甲醇溶液。将该混合物减压浓缩并用乙醇/乙醚蒸馏得到标题化合物。收率64％。
m.p.210-216℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.33(3H,t,J=7.1Hz),1.64(3H,s),2.08(3H,s),2.32(3H,s),2.35(3H,s),3.0-3.9(13H,m),3.07(1H,d,J=16.0Hz),6.86(1H,t,J=7.2Hz),7.00(2H,d,J=8.0Hz),7.26(2H,t,J=7.7Hz).
参考实施例102,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-2-[(2,3,4,5-四氢-1H-3-苯基氮杂(benzazepin)-3-基)甲基]-5-苯并呋喃胺二盐酸盐用2,3,4,5-四氢-1H-3-苯基氮杂，重复参考实施例3的过程得到2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-2-[(3H-1,2,4,5-四氢-3-苯基氮杂-3-基)甲基]-5-苯并呋喃胺。将该产物溶于甲醇并加入过量的10％氯化氢的甲醇溶液。将该混合物减压浓缩并用甲醇/乙醚蒸馏得到标题化合物。收率71％。
m.p.180-183℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.64(3H,s),2.09(3H,s),2.24(6H,s),3.0-3.9(11H,m),3.08(1H,d,J=16.6Hz),7.19(4H,s).
参考实施例114-苄氧基哌啶盐酸盐向4-羟基-1-哌啶甲酸叔丁酯(5.0g)的四氢呋喃(50ml)溶液中加入氢化钠(1.0g,66％液体石蜡中的分散体)并将该混合物室温搅拌10分钟。然后加入3.6ml苄基溴并将该混合物回流1小时。将反应混合物倒入氯化铵水溶液中并用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物溶于20ml乙酸乙酯，随后加入15ml 4N氯化氢的乙酸乙酯溶液，将混合物室温搅拌2小时。收集沉淀得到4.4g标题化合物。收率77％。
m.p.134-139℃.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.9-2.3(4H,m),3.1-3.5(4H,m),3.7-3.8(1H,m),4.52(2H,s),7.2-7.45(5H,m),9.2-9.7(2H,br).
参考实施例124-[(3-苯基-2-丙烯基)氧基]哌啶盐酸盐用3-溴-1-苯基-1-丙烯并按照参考实施例11进行处理，得到标题化合物。收率24％。
m.p.211-213℃.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.9-2.3(4H,m),3.1-3.5(4H,m),3.7-3.8(1H,m),4.15(2H,dd,J=5.8,1.3Hz),6.24(1H,dt,J=16.2,5.8Hz),6.60(1H,d,J=16.2Hz),7.2-7.5(5H,m),9.2-9.8(2H,br).
参考实施例132,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-2-[(1-哌嗪基)甲基]-5-苯并呋喃胺三盐酸盐将2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-2-[(4-苄基-1-哌嗪基)甲基]-5-苯并呋喃胺(12g)、10％钯/炭(1.0g，含水50％)和150ml乙醇的混合物在5大气压氢气下于50℃搅拌15小时。将反应液冷却后，滤除催化剂并将滤液浓缩。将残余物用乙酸乙酯/二异丙基醚重结晶得到7.1g标题化合物的游离碱。收率80％。将该游离碱用4.8N盐酸的乙醇溶液处理得到相应的盐酸盐，将其用甲醇/乙酸乙酯重结晶得到标题化合物。
m.p.228-231℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.53(3H,s),2.05(3H,s),2.24(6H,s),2.8-4.5(12H,m),9.2-10.0(3H,brs).
参考实施例141-[2-(二苯甲氧基)乙基]哌嗪在装有水阱(Dean-Stark阱)的反应器中，将二苯基甲醇(5.0g)、1-(2-羟乙基)哌嗪(3.5g)、樟脑-10-磺酸(14g)和甲苯(80ml)的混合物回流6小时。然后加入1N盐酸，混合物分为两相。将水层用5N氢氧化钠水溶液调至碱性，用氯化钠饱和并用氯仿萃取。将萃取液用少量饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩得到1.9g标题化合物。收率24％。该产物不经纯化直接用于下一步反应。为油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.42-2.54(4H,m),2.60(2H,t,J=6.0Hz),2.89(4H,t,J=5.0Hz),3.60(2H,t,J=6.0Hz),5.37(1H,s),7.20-7.38(10H,m).
参考实施例15
3-(二苯甲氧基)丙基溴在装有水阱的反应器中，将二苯基甲醇(5.0g)、3-溴-1-丙醇(3.8g)、樟脑-10-磺酸(1.0g)和甲苯(80ml)的混合物回流2小时。将反应混合物浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=95∶5)得到7.0g标题化合物。收率85％。为油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.16(2H,quintet,J=6.0Hz),3.58(4H,t,J=6.0Hz),5.36(1H,s),7.20-7.38(10H,m).
参考实施例161-[3-(二苯甲氧基)丙基]哌嗪将20g哌嗪于加热下溶于20ml乙醇。然后，滴加3-(二苯甲氧基)丙基溴(7.0g)的乙醇(20ml)溶液并将混合物于70℃搅拌1小时。将反应混合物用饱和氯化钠水溶液稀释并用氯仿萃取。将萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤除去原料哌嗪，用硫酸镁干燥，减压浓缩得到7.1g标题化合物。收率99％。该产物不经纯化直接用于下一步反应。为油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.75-1.92(2H,m),2.38-2.50(6H,m),2.88(4H,t,J=5.0Hz),3.50(2H,t,J=6.2Hz),5.33(1H,s),7.18-7.41(10H,m).
参考实施例174-(二苯甲氧基)丁基氯用二苯基甲醇和4-氯-1-丁醇，重复参考实施例15的过程得到标题化合物。收率90％。为油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.52-1.84(4H,m),3.45(2H,t,J=6.0Hz),3.53(2H,t,J=6.6Hz),5.32(1H,s),7.15-7.44(10H,m).
参考实施例181-[4-(二苯甲氧基)丁基]哌嗪用4-(二苯甲氧基)丁基氯和哌嗪，重复参考实施例16的过程得到标题化合物。收率54％。为油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.36-1.52(2H,m),1.60-1.73(2H,m),2.28-2.42(6H,m),2.88(4H,t,J=4.8Hz),3.45(2H,t,J=6.6Hz),5.33(1H,s),7.20-7.40(10H,m).
参考实施例195-(二苯甲氧基)戊基氯用二苯基甲醇和5-氯-1-戊醇，重复参考实施例15的过程得到标题化合物。收率96％。为油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.45-1.85(6H,m),3.46(2H,t,J=6.2Hz),3.53(2H,t,J=6.6Hz),5.33(1H,s),7.18-7.42(10H,m).
参考实施例201-[5-(二苯甲氧基)戊基]哌嗪用5-(二苯甲氧基)戊基氯和哌嗪，重复参考实施例16的过程得到标题化合物。收率93％。为油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.34-1.55(4H,m),1.58-1.74(2H,m),2.26-2.42(6H,m),2.89(4H,t,J=5.0Hz),3.44(2H,t,J=6.4Hz),5.32(1H,s),7.18-7.42(10H,m).
参考实施例216-(二苯甲氧基)己基氯用二苯基甲醇和6-氯-1-己醇，重复参考实施例15的过程得到标题化合物。收率88％。为油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.40-1.51(4H,m),1.60-1.85(4H,m),3.45(2H,t,J=6.4Hz),3.52(2H,t,J=6.8Hz),5.33(1H,s),7.20-7.36(10H,m).
参考实施例221-[6-(二苯甲氧基)己基]哌嗪用6-(二苯甲氧基)己基氯和哌嗪，重复参考实施例16的过程得到标题化合物。收率94％。为油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.22-1.54(6H,m),1.58-1.71(2H,m),2.25-2.42(6H,m),2.89(4H,t,J=4.8Hz),3.41-3.49(2H,m),5.32(1H,s),7.19-7.39(10H,m).
参考实施例234-[(二苯甲氧基)甲基]哌啶在装有水阱的反应器中，将二苯基甲醇(3.7g)、4-哌啶甲醇(2.3g)、樟脑-10-磺酸(7.0g)和甲苯(30ml)的混合物回流2小时。冷却后，加入35ml 1N氢氧化钠水溶液并将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩得到5.3g标题化合物。收率94％。该混合物不经纯化直接用于下一步反应。为油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.08-1.32(2H,m),1.72-1.88(3H,m),2.61(2H,dt,J=2.2,12.0Hz),3.04-3.15(2H,m),3.29(2H,d,J=6.0Hz),5.31(1H,s),7.15-7.40(10H,m).
参考实施例244-[2-(二苯甲氧基)乙基]哌啶用二苯基甲醇和4-哌啶乙醇，重复参考实施例23的过程得到标题化合物。收率94％。为油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.06-1.28(2H,m),1.54-1.71(3H,m),2.52-2.63(4H,m),3.02-3.14(2H,m),3.48(2H,t,J=6.2Hz),5.31(1H,s),7.20-7.40(10H,s).
参考实施例254-[3-(二苯甲氧基)丙基]哌啶用二苯基甲醇和1-(叔丁氧羰基)-4-哌啶丙醇，重复参考实施例23的过程得到标题化合物。收率90％。为油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.99-1.19(2H,m),1.21-1.38(2H,m),1.60-1.75(3H,m),1.97(2H,s),2.55(2H,dt,J=2.0,12.0Hz),3.03-3.10(2H,m),3.43(2H,t,J=6.4Hz),5.33(1H,s),7.17-7.37(10H,m).
参考实施例261-(2-苯乙基)哌嗪用β-苯乙基溴和哌嗪，重复参考实施例16的过程得到标题化合物。收率92％。为油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.47-2.63(6H,m),2.76-2.91(2H,m),2.93(4H,t,J=4.8Hz),7.18-7.35(5H,m).
参考实施例274-[二(4-氟苯基)甲氧基]哌啶在装有水阱的反应器中，将4-羟基哌啶(3.0g)、4,4’-二氟二苯基甲醇(6.2g)和对甲苯磺酸一水合物(6.3g)的甲苯(30ml)悬浮液回流1小时。将反应混合物用1N氢氧化钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。过滤后，将滤液减压浓缩得到9.8g含有标题化合物的油状混合物。该产物不经纯化直接用于下一步反应。
参考实施例282,3-二氢-2-[[4-(4-甲氧基苯甲酰基)-1-哌嗪基]甲基]-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺用2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-2-[(1-哌嗪基)甲基]-5-苯并呋喃胺和对甲氧基苯甲酸，按照下述实施例10的方法制得标题化合物。收率67％。m.p.120-123℃(用乙酸乙酯/二异丙基醚重结晶)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.43(3H,s),2.06(9H,s),2.30-2.70(6H,m),2.82(1H,d,J=15.6Hz),3.11(1H,d,J=15.6Hz),3.20-3.80(6H,m),3.83(3H,s),6.90(2H,d,J=8.8Hz),7.36(2H,d,J=8.8Hz).
参考实施例292,3-二氢-2-[[4-(3-甲氧基苯甲酰基)-1-哌嗪基]甲基]-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺用2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-2-[(1-哌嗪基)甲基]-5-苯并呋喃胺和间甲氧基苯甲酸，按照下述实施例10的方法制得标题化合物。收率73％。m.p.95-98℃(用乙酸乙酯/己烷重结晶)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.43(3H,s),2.06(9H,s),2.30-2.70(6H,m),2.82(1H,d,J=15.0Hz),3.11(1H,d,J=15.0Hz),3.20-3.80(6H,m),3.82(3H,s),6.91-6.97(3H,m),7.28-7.40(1H,m).
参考实施例302,3-二氢-2-[[4-(2-甲氧基苯甲酰基)-1-哌嗪基]甲基]-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺用2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-2-[(1-哌嗪基)甲基]-5-苯并呋喃胺和邻甲氧基苯甲酸，按照下述实施例10的方法制得标题化合物。收率42％。m.p.128-131℃(用乙酸乙酯/己烷重结晶)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.43(3H,s),2.06(9H,s),2.30-2.70(5H,m),2.82(1H,d,J=15.0Hz),3.00-3.80(8H,m),3.81(3H,s),6.85-7.01(2H,m),7.20-7.40(2H,m).
参考实施例312-[[4-(3,4-二甲氧基苯甲酰基)-1-哌嗪基]甲基]-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺用2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-2-[(1-哌嗪基)甲基]-5-苯并呋喃胺和3,4-二甲氧基苯甲酸，按照下述实施例10的方法制得标题化合物。收率74％。m.p.113-116℃(用乙酸乙酯/二异丙基醚重结晶)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.43(3H,s),2.07(9H,s),2.40-2.80(6H,m),2.83(1H,d,J=14.8Hz),3.11(1H,d,J=14.8Hz),3.20-3.80(6H,m),3.89(3H,s),3.90(3H,s),6.84(1H,d,J=9.2Hz),6.90-7.00(2H,m).
参考实施例322-[[4-(4-氯苯甲酰基)-1-哌嗪基]甲基]-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺用2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-2-[(1-哌嗪基)甲基]-5-苯并呋喃胺和4-氯苯甲酸，按照下述实施例10的方法制得标题化合物。收率64％。m.p.136-138℃(用乙酸乙酯/二异丙基醚重结晶)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.43(3H,s),2.06(9H,s),2.30-2.70(6H,m),2.86(1H,d,J=14.3Hz),3.11(1H,d,J=14.3Hz),3.30-3.80(6H,m),7.30-7.40(4H,m).
参考实施例332,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-2-[[4-(4-甲基苯甲酰基)-1-哌嗪基]甲基]-5-苯并呋喃胺用2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-2-[(1-哌嗪基)甲基]-5-苯并呋喃胺和4-甲基苯甲酸，按照下述实施例10的方法制得标题化合物。收率53％。m.p.131-133℃(用乙酸乙酯/二异丙基醚重结晶)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.43(3H,s),2.07(9H,s),2.38(3H,s),2.40-2.80(6H,m),2.84(1H,d,J=14.6Hz),3.12(1H,d,J=14.6Hz),3.20-3.90(6H,m),7.10-7.40(4H,m).
参考实施例342,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-2-[[4-(4-硝基苯甲酰基)-1-哌嗪基]甲基]-5-苯并呋喃胺用2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-2-[(1-哌嗪基)甲基]-5-苯并呋喃胺和4-硝基苯甲酸，按照下述实施例10的方法制得标题化合物。收率51％。m.p.154-158℃(用乙酸乙酯/二异丙基醚重结晶)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.43(3H,s),2.06(9H,s),2.40-2.80(6H,m),2.84(1H,d,J=15.2Hz),3.12(1H,d,J=15.2Hz),3.20-3.85(6H,m),7.55(2H,d,J=8.8Hz),8.27(2H,d,J=8.8Hz).
参考实施例35
4,4-二苯基-1-丁醇将1.9g氢化锂铝悬浮于70ml冰冷却的乙醚中，随后滴加4,4-二苯基丁酸(6.0g)的乙醚(50ml)溶液。滴加完成后，将混合物回流2小时，然后冷却。向该反应混合物中依次加入1.9ml水、1.9ml 15％氢氧化钠水溶液和5.7ml水并将该混合物室温搅拌30分钟。滤除沉淀并将滤液浓缩得到5.6g标题化合物。收率99％。为油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.20(1H,brs),1.40-1.70(2H,m),2.10-2.19(2H,m),3.65(2H,t,J=6.6Hz),3.91(1H,t,J=7.8Hz),7.10-7.40(10H,m).
参考实施例364,4-二苯基丁基甲磺酸酯向冰冷却的4,4-二苯基丁醇(5.6g)的二氯乙烷(100ml)溶液中依次滴加11ml三乙胺和2.9ml甲磺酰氯。搅拌30分钟后，将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩得到7.5g标题化合物。收率99％。为油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.73(2H,m),2.18(2H,dt,J=7.9,7.8Hz),2.95(3H,s),3.91(1H,t,J=7.9Hz),4.22(2H,t,J=6.3Hz),7.10-7.40(10H,m).
参考实施例375,5-二苯基戊腈将4,4-二苯基丁基甲磺酸酯(7.5g)和氰化钠(2.5g)的二甲亚砜(70ml)溶液于60℃搅拌15小时。将反应混合物冷却后，用乙醚萃取。将萃取液用硫酸镁干燥并浓缩，以定量收率得到5.8g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.50-1.72(2H,m),2.19(2H,dt,J=7.9,7.8Hz),2.34(2H,t,J=7.1Hz),3.91(1H,t,J=7.9Hz),7.10-7.40(10H,m).
参考实施例385,5-二苯基戊酸向5,5-二苯基戊腈(6.5g)的甲醇(30ml)溶液中，加入80ml水和10g氢氧化钠，将该混合物回流72小时。将反应混合物冷却后，用乙醚洗涤并用浓盐酸调至pH1。将该酸性溶液用乙醚萃取并将萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。将残余物重结晶得到5.5g标题化合物。收率86％。
m.p.87-90℃(用乙醚重结晶)
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.30-1.50(2H,m),1.95-2.09(2H,m),2.23(2H,t,J=7.6Hz),3.92(1H,t,J=7.6Hz),7.12-7.35(10H,m).
参考实施例394-[(二苯甲基)氨基]-1-哌啶甲酸乙酯在装有水阱的反应器中，将1,1-二苯基甲胺(5.0g)和1-乙氧羰基-4-哌啶酮(4.7g)的甲苯(70ml)溶液回流4小时。将反应混合物减压浓缩并将残余物溶于50ml乙醇。将溶液用冰冷却，然后加入2.1g氰基硼氢化钠和少量溴甲酚绿。然后，滴加4N氯化氢的甲醇溶液直至反应混合物变为黄色，然后将混合物继续搅拌20分钟。将反应混合物倒入过量碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯=5∶1至65∶35)得到8.4g标题化合物。收率91％。为无定形固体。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.20-1.38(2H,m),1.24(3H,t,J=7.0Hz),1.87-1.96(2H,m),2.54-2.66(1H,m),2.70-2.84(2H,m),3.99-4.17(2H,m),4.10(2H,qJ=7.0Hz),5.02(1H,s),7.19-7.41(10H,m).
参考实施例40N-(二苯甲基)-4-哌啶胺二盐酸盐将4-[(二苯甲基)氨基]-1-哌啶甲酸乙酯(42g)和氢氧化钠(50g)的甲醇(300ml)溶液回流24小时。将反应混合物用水稀释并用氯仿萃取。将萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后减压浓缩得到N-(二苯甲基)-4-哌啶胺。用4N盐酸的乙醇溶液将该产物转变成二盐酸盐，过滤收集沉淀并干燥得到31g标题化合物。收率73％。
m.p.228-234℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.91-2.08(2H,m),2.40-2.50(2H,m),2.78-2.90(2H,m),3.07-3.41(3H,m),5.75(1H,brs),7.34-7.47(6H,m),7.87(4H,d,J=6.6Hz),9.16(2H,brs),10.44(2H,brs).
参考实施例411-[(5-氨基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-4-哌啶乙醇用2-溴甲基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺和4-哌啶乙醇，按照下述实施例1的方法制得标题化合物。收率88％。
m.p.94-95℃(用乙酸乙酯/己烷重结晶)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.20-1.63(7H,m),1.42(3H,s),1.98-2.18(2H,m),2.07(6H,s),2.09(3H,s),2.46(1H,d,J=13.8Hz),2.54(1H,d,J=13.8Hz),2.76-2.88(2H,m),2.06-3.14(2H,m),3.67(2H,t,J=6.6Hz).
参考实施例42[2,3-二氢-2-[[4-(2-羟基乙基)-1-哌啶基]甲基]-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-5-基]氨基甲酸叔丁酯向1-[(5-氨基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-4-哌啶乙醇(3.1g)和碳酸二叔丁酯(2.1g)的四氢呋喃(20ml)溶液中滴加10ml 1N氢氧化钠水溶液并将该混合物室温搅拌2小时。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥然后减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/甲醇=95∶5)得到3.9g标题化合物。收率98％。为油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.20-1.65(7H,m),1.41(3H,s),1.50(9H,s),2.05-2.21(2H,m),2.06(3H,s),2.10(3H,s),2.12(3H,s),2.43-2.58(2H,m),2.73-2.90(2H,m),3.01-3.13(2H,m),3.68(2H,t,J=6.6Hz),5.78(1H,brs).
参考实施例43[2-[[4-(甲酰基甲基)-1-哌啶基]甲基]-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-5-基]氨基甲酸叔丁酯氩气氛下，将2.4ml草酰氯于-78℃下滴加到二甲亚砜(2.6ml)的二氯甲烷(40ml)溶液中并将该混合物搅拌20分钟。然后，滴加[2,3-二氢-2-[[4-(2-羟基乙基)-1-哌啶基]甲基]-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-5-基]氨基甲酸叔丁酯(3.6g)的二氯甲烷(10ml)溶液并将混合物继续搅拌1小时。向该反应混合物中加入8.0ml三乙胺。然后在室温下将该混合物用碳酸氢钠水溶液调至碱性并用二氯甲烷萃取。将萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤并用硫酸镁干燥，然后减压蒸除溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯=1∶1至乙酸乙酯)得到3.0g标题化合物。收率85％。为油状物。1H-NMR(CDCl3)δ:1.20-2.25(7H,m),1.41(3H,s),1.50(9H,s),2.05(3H,s),2.09(3H,s),2.12(3H,s),2.30-2.36(2H,m),2.51(2H,s),2.72-2.88(2H,m),3.02-3.13(2H,m),5.77(1H,brs),9.76(1H,s).
参考实施例44[2-[[4-[2-[(二苯甲基)氨基]乙基]-1-哌啶基]甲基]-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-5-基]氨基甲酸叔丁酯将[2-[[4-(甲酰基甲基)-1-哌啶基]甲基]-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-5-基]氨基甲酸叔丁酯(1.5g)和1,1-二苯基甲胺(0.60ml)的乙醇(20ml)溶液在冰浴上搅拌30分钟。然后，加入0.26g氰基硼氢化钠和少量溴甲酚绿。然后，滴加4N氯化氢的乙醇溶液直至反应混合物变为黄色。将反应混合物搅拌1小时，然后将其倒入过量的碳酸氢钠水溶液中。将混合物用乙酸乙酯萃取并将萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂并将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯=4∶1至乙酸乙酯)得到1.6g标题化合物。收率77％。为油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.20-1.78(7H,m),1.40(3H,s),1.50(9H,s),2.00-2.21(2H,m),2.04(3H,s),2.09(3H,s),2.12(3H,s),2.41-2.60(4H,m),2.72-2.84(2H,m),2.98-3.12(2H,m),4.79(1H,s),5.77(1H,brs),7.18-7.40(10H,m).
参考实施例45[2-[[4-[2-[(3,3-二苯基丙基)氨基]乙基]-1-哌啶基]甲基]-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-5-基]氨基甲酸叔丁酯用[2-[[4-(甲酰基甲基)-1-哌啶基]甲基]-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-5-基]氨基甲酸叔丁酯和(3,3-二苯基丙基)胺，重复参考实施例44的过程得到标题化合物。收率97％。为无定形固体。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.20-1.60(9H,m),1.40(3H,s),1.50(9H,s),2.04(3H,s),2.08(3H,s),2.11(3H,s),2.23-2.70(8H,m),2.72-2.86(2H,m),2.98-3.11(2H,m),3.97(1H,t,J=7.8Hz),5.79(1H,brs),7.13-7.30(10H,m).
参考实施例461-[(5-氨基-2,4,6,7-四甲基-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲基]-4-哌啶甲酸乙酯在高压釜中，将2-溴甲基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺(8.4g)、异-3-哌啶甲酸乙酯(14g)和二甲苯(20ml)的混合物在氮气氛下于180℃搅拌15小时。从反应混合物中倾出上清液并用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，用活性炭处理，过滤，减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯=5∶1至2∶1)并用己烷蒸馏得到2.9g标题化合物。收率27％。
m.p.74-76℃.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.24(3H,t,J=7.1Hz),1.41(3H,s),1.6-1.9(4H,m),1.9-2.3(3H,m),2.07(6H,s),2.09(3H,s),2.46(1H,d,J=13.7Hz),2.54(1H,d,J=13.7Hz),2.79(1H,d,J=15.4Hz),2.8-2.95(1H,m),3.0-3.2(1H,m),3.10(1H,d,J=15.4Hz),4.12(2H,q,J=7.1Hz).
参考实施例471-[(5-氨基-2,4,6,7-四甲基-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲基]-4-哌啶甲酸钠向1-[(5-氨基-2,4,6,7-四甲基-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲基]-4-哌啶甲酸乙酯(10g)的乙醇(40ml)溶液中加入5.7ml 5N氢氧化钠水溶液并将混合物在氮气氛下室温搅拌2小时。过滤收集沉淀并用乙醚洗涤得到7.5g标题化合物。收率75％。将滤液减压浓缩并将固体残余物用乙醚充分洗涤，又得到1.4g标题化合物。收率14％。这些产物不经纯化直接用于下一步反应。
m.p.237-241℃.
1H-NMR(CD3OD)δ:1.35(3H,s),1.5-1.9(4H,m),1.9-2.2(3H,m),2.02(3H,s),2.05(6H,s),2.49(2H,s),2.76(1H,d,J=15.3Hz),2.8-3.0(1H,m),3.0-3.2(1H,m),3.12(1H,d,J=15.3Hz).
参考实施例481-[(5-氨基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(二苯甲基)-4-哌啶甲酰胺向1-[(5-氨基-2,4,6,7-四甲基-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲基]-4-哌啶甲酸钠(0.89g)的N,N-二甲基甲酰胺(10ml)悬浮液中加入0.35g三乙胺盐酸盐并将该混合物室温搅拌5分钟。向混合物中加入0.34g1-羟基苯并三唑和0.46g1,1-二苯基甲胺。然后，在冰冷却下，加入0.48g1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐。将该混合物在氮气下室温搅拌23小时。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物用甲醇/二异丙基醚重结晶得到0.71g标题化合物。收率57％。
m.p.175-177℃.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.40(3H,s),1.4-2.3(7H,m),2.06(6H,s),2.08(3H,s),2.46(1H,d,J=13.9Hz),2.55(1H,d,J=13.9Hz),2.79(1H,d,J=14.8Hz),2.9-3.4(4H,m),3.10(1H,d,J=14.8Hz),6.01(1H,d,J=7.9Hz),6.24(1H,d,J=7.9Hz),7.1-7.4(10H,m).
参考实施例491-[(5-氨基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(2,2-二苯基乙基)-4-哌啶甲酰胺用2,2-二苯基乙胺，重复参考实施例48的过程得到标题化合物。收率62％。
m.p.168-170℃(用四氢呋喃/甲醇重结晶)1H-NMR(CDCl3)δ:1.39(3H,s),1.4-2.2(7H,m),2.06(3H,s,2.07(3H,s),2.08(3H,s),2.43(1H,d,J=14.1Hz),2.52(1H,d,J=14.1Hz),2.78(1H,d,J=15.0Hz),2.8-3.5(4H,m),3.08(1H,d,J=16.0Hz),3.88(2H,dd,J=8.0,5.5Hz),4.18(1H,t,J=8.0Hz),5.38(1H,brt,J=5.5Hz),7.1-7.4(10H,m).
参考实施例501-[(5-氨基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(3,3-二苯基丙基)-4-哌啶甲酰胺二盐酸盐用3,3-二苯基丙胺，重复参考实施例48的过程得到1-[(5-氨基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(3,3-二苯基丙基)-4-哌啶甲酰胺。将该产物溶于甲醇并滴加化学计量过量的10％氯化氢的甲醇溶液，然后将混合物减压浓缩。将残余物用乙醇/乙醚结晶得到标题化合物。收率52％。
m.p.166-171℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.57(3H,s),1.7-2.6(7H,m),2.05(3H,s),2.23(6H,s),2.8-3.8(10H,s),3.98(1H,t,J=7.7Hz),7.1-7.4(10H,m),8.05(1H,brs),9.4-10.6(4H,m).
参考实施例51
4-[N-苄基-N-(3,3-二苯基丙基)氨基]-1-哌啶甲酸乙酯在装有水阱的反应器中，将3,3-二苯基丙胺(4.9g)和1-乙氧羰基-4-哌啶酮(4.0g)的甲苯(100ml)溶液回流2小时。将该反应混合物减压浓缩并将残余物溶于80ml乙醇。将该溶液用冰冷却，然后加入1.8g氰基硼氢化钠和少量溴甲酚绿。然后，滴加4N氯化氢的乙醇溶液直至反应混合物变为黄色，滴加完成后，将混合物继续搅拌30分钟。将反应混合物倒入过量碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后减压浓缩得到4-[(3,3-二苯基丙基)氨基]-1-哌啶甲酸乙酯。将该产物溶于80ml N,N-二甲基甲酰胺，随后加入2.8ml苄基溴和3.2g碳酸钾，将该混合物室温搅拌2小时。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯=9∶1至7∶3)得到7.8g标题化合物。以3,3-二苯基丙胺计，收率为73％。为油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.18-1.40(5H,m),1.59-1.68(2H,m),2.10-2.20(2H,m),2.40-2.62(5H,m),3.60(2H,s),3.90-4.17(5H,m),7.10-7.35(15H,m).
参考实施例52N-苄基-N-(3,3-二苯基丙基)-4-哌啶胺用4-[N-苄基-N-(3,3-二苯基丙基)氨基]-1-哌啶甲酸乙酯，重复参考实施例40的过程得到标题化合物。收率99％。为油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.22-1.43(2H,m),1.63-1.75(2H,m),2.08-2.19(2H,m),2.40-2.61(5H,m),3.02-3.08(2H,m),3.62(2H,s),3.97(1H,t,J=7.4Hz),7.10-7.36(15H,m).
参考实施例53N-(2-氰甲基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-5-基)甲酰胺将N-(2-溴甲基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-5-基)甲酰胺(20g)和氰化钠(17g)的二甲亚砜(100ml)溶液在氩气氛下于100℃搅拌13小时。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯/二异丙基醚重结晶得到14g标题化合物。收率86％。
m.p.183-185℃.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.66(3H,s),2.08-2.17(9H,m),2.73-2.75(2H,m),3.03-3.22(2H,m),6.65-6.76(1H,m),7.96(0.4H,d,J=12.2Hz),8.41(0.6H,d,J=1.4Hz).
参考实施例545-氨基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-2-苯并呋喃乙酸向N-(2-氰甲基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-5-基)甲酰胺(14g)的甲醇(50ml)溶液中加入120ml 4.6N氢氧化钠水溶液并将该混合物在氩气氛下回流40小时。将反应混合物用浓盐酸中和并用氯仿萃取。将萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物用氯仿/二异丙基醚蒸馏得到11g标题化合物。收率82％。
m.p.186-188℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.43(3H,s),1.95(9H,s),2.60(2H,s),2.84(1H,d,J=15.6Hz),3.18(1H,d,J=15.6Hz).
参考实施例555-[(叔丁氧羰基)氨基]-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-2-苯并呋喃乙酸向5-氨基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-2-苯并呋喃乙酸(8.3g)的四氢呋喃(50ml)悬浮液中加入碳酸二叔丁酯(7.6g)的四氢呋喃(5ml)溶液和34ml 1N氢氧化钠水溶液并将该混合物室温搅拌30分钟。用冰冷却后，将反应混合物用0.5M柠檬酸水溶液调至酸性并用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯=2∶3)得到11g标题化合物。收率92％。为油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.50-1.53(9H,m),1.58(3H,s),2.08-2.09(6H,m),2.13(3H,s),2.78(2H,brs),2.98(1H,d,J=15.4Hz),3.25(1H,d,J=15.4Hz),5.80(1H,s).
参考实施例56[2,3-二氢-2-(2-羟乙基)-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-5-基]氨基甲酸叔丁酯在冰冷却下，向5-[(叔丁氧羰基)氨基]-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-2-苯并呋喃乙酸(11g)的50ml四氢呋喃溶液中滴加64ml 1M甲硼烷-四氢呋喃复合物的四氢呋喃溶液并将该混合物室温搅拌12小时。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯=2∶1)得到7.8g标题化合物。收率76％。为油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.47(3H,s),1.50(9H,s),1.89-2.16(2H,m),2.07(3H,s),2.10(3H,s),2.13(3H,s),2.35(1H,brs),2.91(1H,d,J=15.4Hz),3.06(1H,d,J=15.6Hz),3.71-3.97(2H,m),5.79(1H,brs).
参考实施例57[2-(2-溴乙基)-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-5-基]氨基甲酸叔丁酯用冰冷却下，向[2,3-二氢-2-(2-羟乙基)-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-5-基]氨基甲酸叔丁酯(7.7g)和四溴化碳(8.0g)的四氢呋喃(80ml)溶液中加入6.3g三苯膦并将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物过滤并将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯=97∶3至4∶1)得到7.5g标题化合物。收率82％。为无定形固体。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.44(3H,s),1.50(9H,s),2.07(3H,s),2.08(3H,s),2.13(3H,s),2.26-2.35(2H,m),2.88(1H,d,J=15.8Hz),3.01(1H,d,J=15.8Hz),3.40-3.49(2H,m),5.77(1H,brs).
参考实施例58[2-[2-[4-(二苯甲氧基)-1-哌啶基]乙基]-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-5-基]氨基甲酸叔丁酯将[2-(2-溴乙基)-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-5-基]氨基甲酸叔丁酯(1.2g)、4-(二苯甲氧基)哌啶(0.85g)和碳酸钾(0.44g)的N,N-二甲基甲酰胺(20ml)悬浮液于60℃搅拌15小时。将该反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/甲醇=98∶2至95∶5)得到1.6g标题化合物。收率92％。为油状物1H-NMR(CDCl3)δ:1.39(3H,s),1.50(9H,s),1.66-1.96(6H,m),2.03-2.20(2H,m),2.06(3H,s),2.07(3H,s),2.12(3H,s),2.40-2.48(2H,m),2.70-2.80(2H,m),2.82(1H,d,J=15.4Hz),3.01(1H,d,J=15.4Hz),3.35-3.50(1H,m),5.51(1H,s),5.76(1H,brs),7.20-7.36(10H,m).
参考实施例59 -1-哌啶基]乙基]-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-5-基]氨基甲酸叔丁酯用[2-(2-溴乙基)-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-5-基]氨基甲酸叔丁酯和4-[(二苯甲氧基)甲基]哌啶，重复参考实施例58的过程得到标题化合物。收率82％。为油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.18-1.50(2H,m),1.40(3H,s),1.50(9H,s),1.60-1.97(7H,m),2.07(6H,s),2.12(3H,s),2.41-2.50(2H,m),2.78-3.04(4H,m),3.29(2H,d,J=6.4Hz),5.30(1H,s),5.76(1H,brs),7.20-7.37(10H,m).
参考实施例60[2-[2-[4-[2-(二苯甲氧基)乙基]-1-哌啶基]乙基]-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-5-基]氨基甲酸叔丁酯用[2-(2-溴乙基)-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-5-基]氨基甲酸叔丁酯和4-[2-(二苯甲氧基)乙基]哌啶，重复参考实施例58的过程得到标题化合物。收率83％。为油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.18-1.70(4H,m),1.39(3H,s),1.49(9H,s),1.80-2.00(7H,m),2.07(6H,s),2.11(3H,s),2.35-2.50(2H,m),2.78-3.05(4H,m),3.40-3.52(2H,m),5.30(1H,s),5.77(1H,brs),7.19-7.38(10H,m).
参考实施例612-[(5-氨基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-2H-异吲哚-1,3-二酮将2-溴甲基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺(2.0g)和邻苯二甲酚亚胺钾(2.2g)的N,N-二甲基乙酰胺(20ml)悬浮液在氮气氛下回流3小时。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯/二异丙基醚蒸馏得到1.4g标题化合物。收率58％。
m.p.147-150℃.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.52(3H,s),1.98(3H,s),2.03(3H,s),2.08(3H,s),2.93(1H,d,J=15.8Hz),3.0-3.4(2H,br),3.26(1H,d,J=15.8Hz),3.86(1H,d,J=13.9Hz),3.95(1H,d,J=13.9Hz),7.6-7.9(4H,m).
参考实施例622,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-2-[(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)甲基]-5-苯并呋喃胺草酸盐将2-溴甲基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺(1.4g)、1,2,3,4-四氢异喹啉(1.3g)和碳酸钾(1.4g)的N,N-二甲基乙酰胺(10ml)悬浮液在氮气氛下回流15小时。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯=3∶1)得到2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-2-[(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)甲基]-5-苯并呋喃胺。将该产物溶于乙醇，随后加入1当量草酸的乙醇溶液。将该混合物加热并将形成的溶液减压浓缩。收集析出的蒸馏得到1.5g标题化合物。收率68％。
m.p.153-156℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.41(3H,s),1.99(6H,s),2.02(3H,s),2.7-3.2(6H,m),2.84(1H,d,J=15.8Hz),3.11(1H,d,J=15.8Hz),3.89(1H,d,J=15.4Hz),4.00(1H,d,J=15.4Hz),6.95-7.2(4H,m).
参考实施例632-[[4-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]甲基]-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺二盐酸盐在高压釜中，将2-溴甲基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺(1.4g)和4-(2-酮-1-苯并咪唑啉基)哌啶(2.3g)的二甲苯(20ml)悬浮液在氮气氛下于180℃搅拌15小时。将反应混合物冷却，过滤，用乙醚洗涤。将滤液用水洗涤并用1N盐酸萃取。将水层用饱和碳酸氢钠水溶液中和并用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将残余物用乙醇蒸馏得到1.2g2-[[4-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]甲基]-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺。收率55％。将该产物在加热下溶于四氢呋喃，将溶液用甲醇稀释后，加入化学计量过量的10％氯化氢/甲醇溶液。将形成的溶液减压浓缩并用甲醇/乙醚蒸馏得到标题化合物。
m.p.202-208℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.5-2.3(3H,m),1.65(3H,m),2.07(3H,s),2.22(3H,s),2.25(3H,s),2.8-3.2(3H,m),3.07(1H,d,J=16.4Hz),3.2-3.7(4H,m),3.8-4.0(1H,m),4.4-4.7(1H,m),6.9-7.1(3H,m),7.6-7.8(1H,m),9.5-10.1(2H,br),10.7-11.0(1H,m).
参考实施例642-[[4-[(9-芴基)氧基]-1-哌啶基]甲基]-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺草酸盐用2-溴甲基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺和4-[(9-芴基)氧基]哌啶，按照下述实施例1的过程得到2-[[4-[(9-芴基)氧基]-1-哌啶基]甲基]-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺。收率63％。将部分产物转变成草酸盐并用乙醇重结晶得到标题化合物。
m.p.121-123℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.36(3H,s),1.63(2H,brs),1.86-2.06(2H,m),1.96(9H,s),2.50-3.12(8H,m),3.72(1H,brs),5.62(1H,s),7.27-7.45(4H,m),7.59(2H,d,J=6.8Hz),7.79(2H,d,.J=7.4Hz).
参考实施例654-[(9-芴基)氧基]哌啶用9-芴醇和4-哌啶醇，重复参考实施例23的过程得到标题化合物。收率38％。为无定形固体。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.45-1.68(2H,m),1.75-1.90(2H,m),2.50-2.62(2H,m),3.04-3.18(2H,m),3.45-3.58(1H,m),5.62(1H,s),7.22-7.40(4H,m),7.56-7.67(4H,m).
参考实施例662-溴-3-(甲氧基甲氧基)-1,4,5-三甲基苯氮气氛下，将2-溴-3,5,6-三甲基苯酚(10g)的N,N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液在冰冷却下滴加到60％氢化钠(2.1g)的N,N-二甲基甲酰胺(20m1)悬浮液中并将该混合物搅拌10分钟。再向该混合物中滴加氯甲基甲基醚(3.9ml)的N,N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液并将该混合物继续搅拌30分钟。将反应混合物用冰水稀释并用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=97∶3)得到标题化合物(12g)。收率99％。为油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.20(3H,s),2.24(3H,s),2.34(3H,s),3.66(3H,s),5.04(2H,s),6.85(1H,s).
参考实施例67(R)-1-[[2-(甲氧基甲氧基)-3,4,6-三甲基苯基]甲基]-1-甲基环氧乙烷-78℃下，向2-溴-3-(甲氧基甲氧基)-1,4,5-三甲基苯(3.0g)的四氢呋喃(30ml)溶液中滴加1.6M正丁基锂/己烷溶液(7.0ml)并将该混合物搅拌15分钟。向该混合物中加入(R)-甲基缩水甘油基甲苯磺酸酯(2.8g)和三氟化硼-乙醚(1.5ml)，然后将得到的混合物继续搅拌15分钟。将反应混合物升温至室温，然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯=3∶1)得到(R)-2-羟基-3-[2-(甲氧基甲氧基)-3,4,6-三甲基苯基]-2-甲基丙基4-甲基苯磺酸酯。将该化合物溶于甲醇(20ml)，随后在用冰冷却下加入碳酸钾(1.6g)并将该化合物搅拌30分钟。向该反应混合物中加入乙酸乙酯和水并将形成的两层分离。将水层用乙酸乙酯萃取并将萃取液与以上分出的有机层合并。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=9∶1)得到标题化合物(0.73g)。以2-溴-3-(甲氧基甲氧基)-1,4,5-三甲基苯计，收率为25％。为油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.35(3H,s),2.15(3H,s),2.20(3H,s),2.26(3H,s),2.44(1H,d,J=5.2Hz),2.50(1H,d,J=5.2Hz),3.00-3.15(2H,m),3.61(3H,s),4.88-4.95(2H,m),6.78(1H,s).
参考实施例68(S)-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-2-苯并呋喃甲醇用冰冷却下，向(R)-1-[[2-(甲氧基甲氧基)-3,4,6-三甲基苯基]甲基]-1-甲基环氧乙烷(0.60g)的四氢呋喃(5ml)溶液中滴加三氟乙酸(1ml)和水(1ml)的混合物，然后将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=8∶2)得到标题化合物(0.41g)。收率83％1H-NMR(CDCl3)δ:1.44(3H,s),2.08(3H,s),2.15(3H,s),2.20(3H,s),2.80(1H,d,J=15.4Hz),3.13(1H,d,J=15.4Hz),3.55-3.73(2H,m),6.51(1H,s).
该产物不经纯化直接用于下一步反应。
参考实施例69(S)-(2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基甲磺酸酯用冰冷却下，向(S)-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-2-苯并呋喃甲醇(0.4g)和三乙胺(0.41ml)的四氢呋喃(5ml)溶液中滴加甲磺酰氯(0.17ml)并将该混合物搅拌10分钟。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将萃取液依次用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯-己烷重结晶得到标题化合物(0.43g)。收率78％。
D+1.4°(c0.41，乙醇)m.p.70-71℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.52(3H,s),2.05(3H,s),2.15(3H,s),2.19(3H,s),2.88(1H,d,J=15.6Hz),3.02(3H,s),3.13(1H,d,J=15.6Hz),4.26(2H,s),6.52(1H,s).
参考实施例70(S)-1-[(2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(二苯甲基)-4-哌啶胺氩气氛下，将(S)-(2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基甲磺酸酯(0.34g)、N-(二苯甲基)-4-哌啶胺(0.73g)和碳酸钾(0.38g)的N,N-二甲基乙酰胺(2ml)悬浮液于177℃搅拌6小时。将反应混合物用水稀释并用二异丙基醚萃取。将有机层用水洗涤并用1N盐酸萃取。将水层用2N氢氧化钠水溶液调至碱性并用二异丙基醚萃取。将萃取液用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=7∶3)得到标题化合物(0.49g)。收率79％。为油状物。
D+3.0°(c0.20，乙醇)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.25-1.52(2H,m),1.41(3H,s),1.80-1.96(2H,m),2.00-2.23(2H,m),2.03(3H,s),2.13(3H,s),2.18(3H,s),2.31-2.56(3H,m),2.71-2.87(2H,m),2.95-3.08(2H,m),5.00(1H,s),6.46(1H,),7.16-7.39(10H,m).
参考实施例711-[(2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(二苯甲基)-4-哌啶胺氩气氛下，将2-溴甲基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃(1.0g)、N-(二苯甲基)-4-哌啶胺(1.5g)和碳酸钾(0.77g)的N,N-二甲基乙酰胺(4ml)悬浮液于177℃搅拌4小时。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=7∶3)得到标题化合物(1.5g)。收率97％。为油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.25-1.50(2H,m),1.41(3H,s),1.78-1.96(2H,m),2.01-2.22(2H,m),2.03(3H,s),2.13(3H,s),2.18(3H,s),2.31-2.57(3H,m),2.71-2.86(2H,m),2.96-3.07(2H,m),5.01(1H,s),6.46(1H,s),7.16-7.39(10H,m).
参考实施例722,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-2-[[1,2,3,6-四氢-4-(3-吲哚基)-1-吡啶基]甲基]-5-苯并呋喃胺氮气氛下，将2-溴甲基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺(0.85g)、3-(1,2,3,6-四氢-4-吡啶基)-1H-吲哚(1.1g)和碳酸氢钾(0.83g)的N,N-二甲基乙酰胺(6ml)悬浮液回流7.5小时。向该混合物中加入水并将产物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的萃取液依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将残余物通过碱性硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)并用丙酮/二异丙基醚重结晶得到0.99g标题化合物。收率82％。m.p.169-173℃1H-NMR(CDCl3)δ:1.49(3H,s),2.08(3H,s),2.09(3H,s),2.14(3H,s),2.50-2.65(2H,m),2.66(1H,d,J=13.9Hz),2.75(1H,d,J=13.9Hz),2.75-3.06(3H,m),3.21(1H,d,J=15.4Hz),3.23-3.51(2H,m),6.15-6.24(1H,m),7.06-7.29(3H,m),7.35-7.40(1H,m),7.86-7.94(1H,m),8.08(1H,brs).
参考实施例731-苯基-1H-吲哚将吲哚(8.2g)、碳酸氢钾(12g)和碘化铜(Ⅰ)(2.7g)的溴苯(70ml)悬浮液在氮气氛下回流3小时。向混合物中加入碘化铜(Ⅰ)(11g)并将混合物继续回流6小时。滤除不溶物并将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=50∶1至20∶1)得到8.4g标题化合物。收率62％。为油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ:6.68(1H,dd,J=3.2,0.8Hz),7.11-7.27(2H,m),7.29-7.43(2H,m),7.44-7.63(5H,m),7.65-7.72(1H,m).
参考实施例741-苯基-3-(1,2,3,6-四氢-4-吡啶基)-1H-吲哚氮气氛下，向加热的(110℃)4-哌啶酮单水合物盐酸盐(8.2g)、乙酸(15ml)和三氟乙酸(30ml)的混合物中于25分钟内加入1-苯基-1H-吲哚(3.1g)。将混合物于120℃搅拌30分钟，然后冷却并倒入冰中。将其在冷却下用浓氨水中和并将产物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的萃取液依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残余物不经纯化直接用于下一步反应。收率63％。为无定形物。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.48-2.66(2H,m),3.21(2H,t,J=5.7Hz),3.53-3.94(3H,m),6.23-6.34(1H,m),7.00-7.70(9H,m),7.80-8.04(1H,m).
参考实施例75二[2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-2-[[1,2,3,6-四氢-4-(1-苯基-3-吲哚基)-1-吡啶基]甲基]-5-苯并呋喃胺]三草酸盐用1-苯基-3-(1,2,3,6-四氢-4-吡啶基)-1H-吲哚，重复参考实施例72的过程得到2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-2-[[1,2,3,6-四氢-4-(1-苯基-3-吲哚基)-1-吡啶基]甲基]-5-苯并呋喃胺。收率61％。将部分产物转变成草酸盐得到标题化合物。无定形物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.48(3H,s),1.99(6H,s),2.05(3H,s),2.64-2.90(2H,m),2.89(1H,d,J=15.4Hz),3.05-3.48(5H,m),3.62-3.95(2H,m),6.27(1H,brs),7.14-7.30(2H,m),7.37-7.67(6H,m),7.79(1H,s),7.93-8.02(1H,m).
参考实施例76
2,3-二氢-2-[[4-(3-吲哚基)-1-哌啶基]甲基]-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺盐酸盐将2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-2-[[1,2,3,6-四氢-4-(3-吲哚基)-1-吡啶基]甲基]-5-苯并呋喃胺(0.40g)、氧化铂(80mg)、四氢呋喃(2ml)和甲醇(4ml)的混合物在氢气氛下于60℃搅拌2小时。将混合物冷却，滤除催化剂并将滤液真空浓缩。将残余物溶于甲醇并向形成的溶液中加入过量的10％氯化氢的甲醇溶液。将混合物浓缩并收集形成的蒸馏状产物得到0.20g标题化合物。收率44％。
m.p.236-242℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.54(3H,brs),1.86-2.40(5H,m),1.99(3H,s),2.01(6H,s),2.70-3.90(7H,m),2.94(1H,d,J=16.0Hz),4.50-5.50(2H,br),6.92-7.19(3H,m),7.35(1H,d,J=8.0Hz),7.50-7.76(1H,m),9.40-10.20(1H,br),10.89(1H,brs).
参考实施例772,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-2-[[4-(1-苯基-3-吲哚基)-1-哌啶基]甲基]-5-苯并呋喃胺草酸盐将2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-2-[[1,2,3,6-四氢-4-(1-苯基-3-吲哚基)-1-吡啶基]甲基]-5-苯并呋喃胺(0.36g)、氧化铂(72mg)、四氢呋喃(2ml)和甲醇(4ml)的混合物在氢气氛下于60℃搅拌3.5小时。将混合物冷却，滤除催化剂并将滤液真空浓缩。将残余物通过碱性硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=5∶1)得到2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-2-[[4-(1-苯基-3-吲哚基)-1-哌啶基]甲基]-5-苯并呋喃胺。将其溶于甲醇并向形成的溶液中加入1当量草酸的甲醇溶液。将该混合物浓缩并向残余物中加入乙醇和乙醚。收集形成的粉末状产物得到0.10g标题化合物。收率24％。为无定形物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.49(3H,s),1.84-2.36(5H,m),1.97(3H,s),1.99(3H,s),2.01(3H,s),2.90-3.70(6H,m),2.91(1H,d,J=16.0Hz),3.12(1H,d,J=16.0Hz),7.08-7.26(2H,m),7.32-7.69(6H,m),7.48(1H,s),7.76(1H,d,J=7.8Hz).
参考实施例78N-[2,3-二氢-2-(碘甲基)-2,4,6-三甲基苯并呋喃-5-基]甲酰胺向N-[4-羟基-2,6-二甲基-3-(2-甲基-2-丙烯基)苯基]甲酰胺(16g)和碳酸钙(9.3g)在四氢呋喃(60ml)和甲醇(60ml)中的悬浮液中缓慢加入苄基三甲基二氯碘酸铵(27g)。将该混合物搅拌10分钟。滤除不溶物并将滤液真空浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯和水。分出有机层并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层依次用10％亚硫酸氢钠水溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液和氯化钠水溶液洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并将滤液真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯/二异丙基醚蒸馏得到23g标题化合物。收率93％。m.p.135-138℃.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.66,1.67(3H,s),2.13,2.17(3H,s),2.21,2.24(3H,s),2.97(1H,d,J=15.7Hz),3.24(1H,d,J=15.7Hz),3.43,3.44(2H,s),6.53,6.54(1H,s),6.58-6.87(1H,m),8.00(0.45H,d,J=12.2Hz),8.41(0.55H,J=1.4Hz).
参考实施例79N-[2,3-二氢-2-(碘甲基)-7-异丙基-2,4,6-三甲基苯并呋喃-5-基]甲酰胺用水冷却下，向N-[2,3-二氢-2-(碘甲基)-2,4,6-三甲基苯并呋喃-5-基]甲酰胺(6.9g)和2-丙醇(10ml)的混合物中滴加浓硫酸(20ml)。将该混合物室温搅拌1.5小时，然后倒入冰中。将产物用四氢呋喃和二异丙基醚(1∶2)的混合物萃取两次。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)得到7.3g标题化合物。收率94％。为无定形物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.27,1.28(3H,d,J=6.6Hz),1.30,1.32(3H,d,J=6.8Hz),1.64,1.67(3H,s),2.09,2.13(3H,s),2.19,2.23(3H,s),2.93(1H,d,J=15.8Hz),3.04-3.27(2H,m),3.44,3.45(2H,s),6.72(0.5H,brs),6.81(0.5H,brd,J=12.2Hz),7.97(0.5H,d,J=12.2Hz),8.41(0.5H,d,J=1.6Hz).
参考实施例802,3-二氢-2-(碘甲基)-7-异丙基-2,4,6-三甲基-5-苯并呋喃胺向N-[2,3-二氢-2-(碘甲基)-7-异丙基-2,4,6-三甲基苯并呋喃-5-基]甲酰胺(7.3g)的甲醇(40ml)溶液中加入浓盐酸(10ml)。将该混合物在氮气氛下回流1.5小时，然后倒入碳酸氢钠(20g)在水和乙酸乙酯的悬浮液中。分出有机层并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，用活性炭处理，过滤并真空蒸发。将残余物用己烷蒸馏得到5.7g标题化合物。收率84％。
m.p.84-86℃.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.29(3H,d,J=7.0Hz),1.31(3H,d,J=7.0Hz),1.62(3H,s),2.06(3H,s),2.13(3H,s),2.92(1H,d,J=15.8Hz),3.11-3.27(2H,m),3.42(2H,s).
参考实施例812,3-二氢-7-异丙基-2,4,6-三甲基-2-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-5-苯并呋喃胺将2,3-二氢-2-(碘甲基)-7-异丙基-2,4,6-三甲基-5-苯并呋喃胺(1.1g)、4-苯基哌啶(0.87g)和碳酸钾(0.83g)的N,N-二甲基乙酰胺(6ml)悬浮液回流4.5小时。将该混合物用水稀释并将产物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发。将残余物通过碱性硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=30∶1至10∶1)并用己烷/乙酸乙酯重结晶得到0.55g标题化合物。收率47％。
m.p.128-131℃.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,d,J=6.8Hz),1.28(3H,d,J=6.8Hz),1.39(3H,s),1.66-1.87(4H,m),2.07(3H,s),2.10-2.55(3H,m),2.13(3H,s),2.60(2H,s),2.72(1H,d,J=15.0Hz),3.00-3.28(4H,m),7.12-7.37(5H,m).
参考实施例82N-[2,3-二氢-2-(碘甲基)-7-异丙基-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-5-基]甲酰胺向N-[4-羟基-2,3,6-三甲基-5-(2-甲基-2-丙烯基)苯基]甲酰胺(187g)和碳酸钙(104g)在四氢呋喃(600ml)和甲醇(600ml)中的悬浮液中缓慢加入苄基三甲基二氯碘酸铵(307g)。将该混合物搅拌10分钟。滤除不溶物并将滤液真空浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯(800ml)和水(400ml)。分出有机层并将水层用乙酸乙酯(400ml)萃取。将合并的有机层依次用10％亚硫酸氢钠水溶液(400g)、水(300ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(300ml)和氯化钠水溶液(300ml)洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，用活性炭处理，过滤并将滤液真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯/二异丙基醚蒸馏得到271g标题化合物。收率94％。
m.p.145-147℃.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.66,1.67(3H,s),2.05-2.20(9H,m),2.98(1H,d,J=15.9Hz),3.24(1H,d,J=15.9Hz),3.42,3.43(2H,s),6.63-8.82(1H,m),7.96(0.45H,d,J=12.0Hz),8.41(0.55H,d,J=1.2Hz).
参考实施例832,3-二氢-2-(碘甲基)-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺向N-[2,3-二氢-2-(碘甲基)-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-5-基]甲酰胺(6.5g)的甲醇(40ml)溶液中加入浓盐酸(10ml)。将该混合物在氮气氛下回流1.5小时，然后倒入碳酸氢钠(12g)在水和乙酸乙酯的悬浮液中。分出有机层并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，用活性炭处理，过滤并真空蒸发。将残余物用己烷蒸馏得到5.5g标题化合物。收率91％。
m.p.105-107℃.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.64(3H,s),2.07(6H,s),2.12(3H,s),2.98(1H,d,J=15.6Hz),3.25(1H,d,J=15.6Hz),3.41(2H,s).
实施例12,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-2[[4-(2-苯乙基)-1-哌啶基]甲基]-5-苯并呋喃胺在高压釜中，将2-溴甲基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺(1.5g)、4-(2-苯乙基)哌啶(2.0g)和三乙胺(5.3g)的混合物在氩气氛下于180℃搅拌15小时。冷却后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并减压蒸除溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯=1∶1)并用二异丙基醚重结晶得到0.88g标题化合物。收率42％。
m.p.91-92℃.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.17-1.35(3H,m),1.42(3H,s),1.48-1.70(4H,m),1.99-2.17(2H,m),2.07(6H,s),2.10(3H,s),2.45(1H,d,J=13.8Hz),2.53(1H,d,J=13.8Hz),2.55-2.65(2H,m),2.79(1H,d,J=15.2Hz),2.82-2.92(1H,m),3.06-3.14(1H,m),3.10(1H,d,J=15.2Hz),7.13-7.20(3H,m),7.22-7.31(2H,m).
实施例22,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-2-[[4-(3-苯基丙基)-1-哌啶基]甲基]-5-苯并呋喃胺用2-溴甲基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺和4-(3-苯基丙基)哌啶，重复实施例1的过程制得标题化合物。收率42％。
m.p.79-80℃(二异丙基醚/己烷重结晶)1H-NMR(CDCl3)δ:1.15-1.30(5H,m),1.41(3H,s),1.52-1.67(4H,m),1.98-2.17(2H,m),2.06(3H,s),2.07(3H,s),2.09(3H,s),2.44(1H,d,J=13.6Hz),2.53(1H,d,J=13.6Hz),2.57(2H,t,J=7.6Hz),2.78(1H,d,J=15.0Hz),2.81-2.88(1H,m),3.00-3.10(1H,m),3.09(1H,d,J=15.0Hz),7.13-7.21(3H,m),7.22-7.30(2H,m).
实施例32,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-2-[[4-(4-苯基丁基)-1-哌啶基]甲基]-5-苯并呋喃胺用2-溴甲基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺和4-(4-苯基丁基)哌啶，重复实施例1的过程制得标题化合物。收率62％。
m.p.70-71℃(戊烷重结晶)1H-NMR(CDCl3)δ:1.10-1.39(7H,m),1.41(3H,s),1.51-1.65(4H,m),1.98-2.18(2H,m),2.06(3H,s),2.07(3H,s),2.09(3H,s),2.44(1H,d,J=13.8Hz),2.52(1H,d,J=13.8Hz),2.59(2H,t,J=7.4Hz),2.79(1H,d,J=15.2Hz),2.83-2.88(1H,m),3.00-3.10(1H,m),3.10(1H,d,J=15.2Hz),7.12-7.20(3H,m),7.23-7.30(2H,m).
实施例42,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-2-[[4-(3,4-亚甲基二氧基苯基)甲基]-1-哌嗪基]甲基]-5-苯并呋喃胺三盐酸盐在高压釜中，将2-溴甲基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺(1.5g)、1-[(3,4-亚甲二氧基苯基)甲基]哌嗪(2.5g)和三乙胺(1.6g)的混合物在氩气氛下于180℃搅拌15小时。冷却后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并减压蒸除溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/甲醇=100∶0至95∶5)并用4N氯化氢的乙醇溶液处理以转变成三盐酸盐。将产物用乙醇重结晶得到1.2g标题化合物。收率41％。
m.p.216-218℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.51(3H,s),2.03(3H,s),2.22(3H,s),2.23(3H,s),2.96(1H,d,J=16.8Hz),3.25(1H,d,J=16.8Hz),3.40(10H,brs),4.25(2H,s),6.06(2H,s),6.97(1H,d,J=8.0Hz),7.08(1H,d,J=8.0Hz),7.29(1H,s),9.85(2H,brs).
实施例52-[(4-苄基-1-哌啶基)甲基]-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺在高压釜中，将2-溴甲基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺(0.85g)、4-苄基哌啶(1.1g)和三乙胺(1.3ml)的混合物在氮气氛下于180℃搅拌15小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤并用硫酸镁干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙醇=10∶1)并用己烷蒸馏得到0.86g标题化合物。收率78％。
m.p.71-73℃.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.1-1.7(5H,m),1.41(3H,s),1.9-2.2(2H,m),2.06(9H,s),2.3-2.6(4H,m),2.7-2.9(1H,m),2.79(1H,d,J=15.4Hz),3.0-3.2(1H,m),3.10(1H,d,J=15.4Hz),7.1-7.3(5H,m).
实施例62-[(4-苄基-1-哌嗪基)甲基]-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺三盐酸盐用1-苄基哌嗪，重复实施例5的过程得到2-[(4-苄基-1-哌嗪基)甲基]-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺。将该产物溶于甲醇，随后加入化学计量过量的10％氯化氢的甲醇溶液并混合。收集析出的晶体得到标题化合物。收率78％。
m.p.210-215℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.50(3H,s),2.02(3H,s),2.22(3H,s),2.23(3H,s),2.97(1H,d,J=16.1Hz),3.0-4.2(10H,m),3.25(1H,d,J=16.1Hz),4.35(2H,s),7.4-7.5(3H,m),7.55-7.7(2H,m),9.6-10.2(2H,br).
实施例72-[(4-苄氧基-1-哌啶基)甲基]-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺将2.0g4-苄氧基哌啶盐酸盐悬浮于乙酸乙酯中并将该悬浮液用1N氢氧化钠水溶液中和。分出有机层并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将得到的4-苄氧基哌啶溶于0.5ml甲苯并向其中加入1.1g2-溴甲基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺和2.8ml三乙胺，然后在高压釜中将该混合物在氮气氛下于180℃搅拌15小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并将滤液减压浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯=1∶1)并用乙酸乙酯/己烷重结晶得到1.1g标题化合物。收率67％。
m.p.85-86℃.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.42(3H,s),1.5-2.1(4H,m),2.07(6H,s),2.09(3H,s),2.1-2.45(2H,m),2.47(1H,d,J=13.8Hz),2.56(1H,d,J=13.8Hz),2.7-3.1(2H,m),2.80(1H,d,J=15.4Hz),3.10(1H,d,J=15.4Hz),3.3-3.45(1H,m),4.53(2H,s),7.2-7.4(5H,m).
实施例82,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-2-[[4-[(3-苯基-2-丙烯基)氧基]-1-哌啶基]甲基]-5-苯并呋喃胺用4-[(3-苯基-2-丙烯基)氧基]哌啶盐酸盐，重复实施例7的过程得到标题化合物。收率71％。
m.p.77-79℃(用乙醚/己烷结晶)1H-NMR(CDCl3)δ:1.4-2.0(4H,m),1.42(3H,s),2.07(6H,s),2.10(3H,s),2.1-2.4(2H,m),2.48(1H,d,J=13.8Hz),2.56(1H,d,J=13.8Hz),2.7-3.1(2H,m),2.80(1H,d,J=15.4Hz),3.10(1H,d,J=15.4Hz),3.25-3.45(1H,m),4.16(2H,dd,
J=5.9,1.1Hz),6.29(1H,dt,J=15.8,5.9Hz),6.60(1H,d,J=15.8Hz),7.15-7.45(5H,m).
实施例92,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-2-[[4-[(3-苯基丙基)氧基]-1-哌啶基]甲基]-5-苯并呋喃胺将2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-2-[[4-[(3-苯基-2-丙烯基)氧基]-1-哌啶基]甲基]-5-苯并呋喃胺(1.2g)和5％钯-炭(0.23g)的四氢呋喃(10ml)悬浮液在氢气氛下室温搅拌1小时。滤除催化剂并将滤液减压浓缩。将残余物用己烷蒸馏得到0.36g标题化合物。收率31％。
m.p.53-54℃(在己烷中结晶)1H-NMR(CDCl3)δ:1.4-1.7(2H,m),1.42(3H,s),1.7-2.0(4H,m),2.07(6H,s),2.10(3H,s),2.1-2.4(2H,m),2.47(1H,d,J=14.0Hz),2.56(1H,d,J=14.0Hz),2.69(2H,t,J=7.5Hz),2.7-3.1(2H,m),2.80(1H,d,J=15.4Hz),3.10(1H,d,J=15.4Hz),3.1-3.3(1H,m),3.42(2H,t,J=6.4Hz),7.1-7.35(5H,m).
实施例102,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-2-[[4-(4-苯基丁酰基)-1-哌嗪基]甲基]-5-苯并呋喃胺0℃下，向1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.22g)和1-羟基苯并三唑(0.13g)的N,N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入0.12g4-苯基丁酸并将该混合物在该温度下搅拌5分钟，然后室温搅拌2小时。将反应混合物于0℃下加入到2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-2-[(1-哌嗪基)甲基]-5-苯并呋喃胺(0.20g)的N,N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中并将混合物继续搅拌30分钟。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取液用硫酸镁干燥并减压蒸除溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯=1∶2)得到0.22g标题化合物。收率74％。为油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.42(3H,s),1.97(2H,m),2.05(3H,s),2.07(6H,s),2.30(2H,t,J=8.0Hz),2.4-2.8(10H,m),2.80(1H,d,J=15.1Hz),3.10(1H,d,J=15.1Hz),3.32(2H,t,J=4.8Hz),3.57(2H,t,J=5.0Hz),7.1-7.3(5H,m).
实施例11
2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-2-[[4-(4-苯基丁基)-1-哌嗪基]甲基]-5-苯并呋喃胺三盐酸盐将2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-2-[[4-(4-苯基丁酰基)-1-哌嗪基]甲基]-5-苯并呋喃胺(0.47g)、氢化锂铝(83mg)和四氢呋喃(7ml)的混合物在氩气氛下回流1小时。冷却后，将反应混合物倒在碎冰上并用乙酸乙酯萃取。将萃取液用硫酸镁干燥并减压蒸除溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯)并用己烷/二异丙基醚重结晶得到0.35g标题化合物的游离碱。收率76％。将该游离碱用4.8N氯化氢的乙醇溶液处理转变成三盐酸盐，用甲醇/二异丙基醚重结晶得到0.12g标题化合物。收率21％。
m.p.190-193℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.49(3H,s),1.5-1.8(4H,m),2.05(3H,s),2.22(6H,s),2.59(2H,m),2.8-3.7(14H,m),7.1-7.3(5H,m),9.7-9.9(2H,brs).
实施例122,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-2-[[4-(3-苯基丙酰基)-1-哌嗪基]甲基]-5-苯并呋喃胺用2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-2-[(1-哌嗪基)甲基]-5-苯并呋喃胺和3-苯基丙酸，重复实施例10的过程制得标题化合物。收率73％。为油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.41(3H,s),2.07(9H,s),2.4-3.1(12H,m),3.33(2H,t,J=5.1Hz),3.58(2H,t,J=5.1Hz),7.1-7.3(5H,m).
实施例132,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-2-[[4-(3-苯基丙基)-1-哌嗪基]甲基]-5-苯并呋喃胺三盐酸盐用2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-2-[[4-(3-苯基丙酰基)-1-哌嗪基]甲基]-5-苯并呋喃胺，重复实施例11的过程制得标题化合物。收率19％。
m.p.200-202℃(甲醇/乙醚重结晶)1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.49(3H,s),2.03(5H,m),2.22(6H,s),2.64(2H,t,J=7.7Hz),2.8-3.7(14H,m),7.1-7.4(5H,m),9.7-9.9(2H,brs).
实施例142-[[4-(2,2-二苯基乙基)-1-哌嗪基]甲基]-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺用2-[[4-(2,2-二苯基乙酰基)-1-哌嗪基]甲基]-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺，重复实施例11的过程制得标题化合物。收率79％。
m.p.130-132℃(乙酸乙酯/二异丙基醚重结晶)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.39(3H,s),2.06(3H,s),2.07(6H,s),2.10-2.70(10H,m),2.78(1H,d,J=15.4Hz),2.96(2H,d,J=7.4Hz),3.10(1H,d,J=15.4Hz),4.20(1H,t,J=7.4Hz),7.00-7.40(10H,m).
实施例152-[[4-(3,3-二苯基丙酰基)-1-哌嗪基]甲基]-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺用2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-2-[(1-哌嗪基)甲基]-5-苯并呋喃胺和3,3-二苯基丙酸，重复实施例10的过程制得标题化合物。收率72％。
m.p.77-78℃(乙酸乙酯/二异丙基醚重结晶)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.40(3H,s),2.07(3H,s),2.09(6H,s),2.00-2.60(6H,m),2.81(1H,d,J=15.0Hz),3.03(2H,d,J=7.4Hz),3.06(1H,d,J=15.0Hz),3.31(2H,t,J=4.6Hz),3.52(2H,t,J=4.6Hz),4.66(1H,t,J=7.4Hz),7.10-7.40(10H,m).
实施例162-[[4-(3,3-二苯基丙基)-1-哌嗪基]甲基]-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺三盐酸盐用2-[[4-(3,3-二苯基丙酰基)-1-哌嗪基]甲基]-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺作为起始原料，按照与实施例11相同的方式制得标题化合物的游离碱。收率78％。为油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.41(3H,s),2.07(6H,s),2.09(3H,s),2.30-2.80(14H,m),2.79(1H,d,J=15.4Hz),3.11(1H,d,J=15.4Hz),3.97(1H,m),7.10-7.40(10H,m).
将上述游离碱用4.8N氯化氢的乙醇溶液处理并将生成的三盐酸盐用甲醇/二异丙基醚重结晶得到标题化合物。
m.p.200-203℃。
实施例172-[[4-(二苯甲氧基)-1-哌啶基]甲基]-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺草酸盐用4-(二苯甲氧基)哌啶，重复参考实施例3的过程得到2-[(4-二苯甲氧基-1-哌啶基)甲基]-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺。将该产物溶于乙醇，随后加入1当量草酸的乙醇溶液。将该混合物加热并将形成的溶液冷却。然后，加入乙醚使其析出蒸馏得到标题化合物。收率26％。
m.p.173-175℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.41(3H,s),1.6-2.1(4H,m),1.96(9H,s),2.7-3.4(8H,m),3.4-3.6(1H,m),5.64(1H,s),7.15-7.3(10H,m).
实施例182-[[4-(2,2-二苯基乙酰基)-1-哌嗪基]甲基]-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺用2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-2-[(1-哌嗪基)甲基]-5-苯并呋喃胺和2,2-二苯基乙酸酯，重复实施例10的过程得到标题化合物。收率67％。
m.p.113-115℃(乙酸乙酯/二异丙基醚重结晶)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.38(3H,s),2.05(3H,s),2.06(6H,s),2.10-2.70(6H,m),2.79(1H,d,J=15.4Hz),3.08(1H,d,J=15.4Hz),3.00-3.80(2H,brs),3.39(2H,t,J=4.8Hz),3.65(2H,t,J=4.8Hz),5.19(1H,s),7.10-7.40(10H,m).
实施例192-[[4-[2-(二苯甲氧基)乙基]-1-哌嗪基]甲基]-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺三盐酸盐用2-溴甲基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺和1-[2-(二苯甲氧基)乙基]哌嗪，重复实施例4的过程得到标题化合物。收率33％。
m.p.173-176℃(乙醇/乙醚重结晶)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.54(3H,s),2.03(3H,S),2.24(6H,S),2.95-3.78(16H,m),5.57(1H,s),7.25-7.44(10H,m).
实施例202-[[4-[3-(二苯甲氧基)丙基]-1-哌嗪基]甲基]-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺三盐酸盐用2-溴甲基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺和1-[3-(二苯甲氧基)丙基]哌嗪，重复实施例4的过程得到标题化合物。收率54％。
m.p.193-196℃(乙醇重结晶)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.54(3H,s),2.05(5H,brs),2.24(6H,s),2.95-3.63(16H,m),5.48(1H,s),7.34-7.36(10H,m).
实施例212-[[4-[4-(二苯甲氧基)丁基]-1-哌嗪基]甲基]-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺三盐酸盐用2-溴甲基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺和1-[4-(二苯甲氧基)丁基]哌嗪，重复实施例4的过程得到标题化合物。收率43％。
m.p.203-205℃(乙醇重结晶)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.54(3H,s),1.62(2H,brs),1.80(2H,brs),2.05(3H,s),2.23(3H,s),2.24(3H,s),2.94-3.58(16H,m),5.44(1H,s),7.20-7.38(10H,m).
实施例222-[[4-[5-(二苯甲氧基)戊基]-1-哌嗪基]甲基]-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺三盐酸盐用2-溴甲基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺和1-[5-(二苯甲氧基)戊基]哌嗪，重复实施例4的过程得到标题化合物。收率45％。
m.p.186-189℃(分解，乙醇重结晶)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.31-1.70(6H,m),1.53(3H,s),2.05(3H,s),2.24(6H,s),2.94-3.58(16H,m),5.42(1H,s),7.20-7.39(10H,m).
实施例232-[[4-[6-(二苯甲氧基)己基]-1-哌嗪基]甲基]-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺三盐酸盐用2-溴甲基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺和1-[6-(二苯甲氧基)己基]哌嗪，重复实施例4的过程得到标题化合物。收率60％。
m.p.183-186℃(分解，乙醇重结晶)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.35-1.71(8H,m),1.53(3H,s),2.05(3H,s),2.23(6H,s),2.96-3.60(16H,m),5.41(1H,s),7.20-7.39(10H,m).
实施例242-[[4-[(二苯甲氧基)甲基]-1-哌啶基]甲基]-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺草酸盐在高压釜中，将2-溴甲基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺(1.5g)、4-[(二苯甲氧基)甲基]哌啶(3.0g)和三乙胺(7.4ml)的混合物在氮气氛下于180℃搅拌15小时。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯=1∶1)得到2.4g2-[[4-[(二苯甲氧基)甲基]-1-哌啶基]甲基]-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺。收率95％。将该产物用0.45g草酸处理，然后用乙醇重结晶得到1.8g标题化合物。收率58％。m.p.125-127℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.36-1.79(5H,m),1.39(3H,s),1.96(9H,s),2.60-3.34(10H,m),5.40(1H,s),7.21-7.34(10H,m).
实施例252-[[4-[2-(二苯甲氧基)乙基]-1-哌啶基]甲基]-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺草酸盐用2-溴甲基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺和4-[2-(二苯甲氧基)乙基]哌啶，重复实施例24的过程得到标题化合物。收率32％。
m.p.107-110℃(乙醇重结晶)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.36-1.72(7H,m),1.43(3H,s),1.96(9H,s),2.70-2.88(3H,m),3.00-3.25(4H,m),3.38-3.45(3H,m),5.40(1H,s),7.20-7.39(10H,m).
实施例262-[[4-[3-(二苯甲氧基)丙基]-1-哌啶基]甲基]-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺草酸盐用2-溴甲基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺和4-[3-(二苯甲氧基)丙基]哌啶，重复实施例24的过程得到标题化合物。收率40％。
m.p.109-111℃(乙醇重结晶)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.22-1.80(9H,m),1.40(3H,s),1.98(9H,s),2.65-3.40(10H,m),5.40(1H,s),7.20-7.38(10H,m).
实施例272,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-2-[[4-(2-苯乙基)-1-哌嗪基]甲基]-5-苯并呋喃胺用2-溴甲基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺和1-(2-苯乙基)哌嗪，重复实施例1的过程得到标题化合物。收率50％。
m.p.99-100℃(二异丙基醚/戊烷重结晶)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.33(3H,s),1.98(6H,s),2.00(3H,s),2.38-2.75(15H,m),3.04(1H,d,J=15.0Hz),7.08-7.19(5H,m).
实施例282-[[4-[二(4-氟苯基)甲氧基]-1-哌啶基]甲基]-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺草酸盐将参考实施例27中制得的4-[二(4-氟苯基)甲氧基]哌啶(3.8g)、2-溴甲基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺(1.4g)和碳酸钾(1.4g)的N,N-二甲基乙酰胺(10ml)悬浮液在氮气氛下回流15小时。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯=2∶1至1∶1)得到2-[[4-[二(4-氟苯基)甲氧基]-1-哌啶基]甲基]-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺。将该产物溶于乙醇，随后加入1当量草酸的乙醇溶液。将该混合物加热，将形成的溶液减压浓缩并用甲醇重结晶得到1.5g标题化合物。收率52％。
m.p.181-185℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.40(3H,s),1.6-2.1(4H,m),1.96(9H,s),2.6-3.3(8H,m),3.3-3.6(1H,m),5.68(1H,s),7.15(4H,t,J=9.0Hz),7.39(4H,d8,J=8.6,5.6Hz).
实施例292,3-二氢-2-[[4-(4-甲氧基苄基)-1-哌嗪基]甲基]-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺三盐酸盐用2,3-二氢-2-[[4-(4-甲氧基苯甲酰基)-1-哌嗪基]甲基]-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺，重复实施例11的过程制得标题化合物。收率85％。
m.p.197-202℃(水/乙醇重结晶)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.48(3H,s),2.03(3H,s),2.23(6H,s),2.70-4.40(17H,m),6.99(2H,d,J=8.8Hz),7.53(2H,d,J=8.8Hz),9.80(2H,brs).
实施例302,3-二氢-2-[[4-(3-甲氧基苄基)-1-哌嗪基]甲基]-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺三盐酸盐用2,3-二氢-2-[[4-(3-甲氧基苯甲酰基)-1-哌嗪基]甲基]-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺，重复实施例11的过程制得标题化合物。收率74％。
m.p.196-199℃(水/乙醇重结晶)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.54(3H,s),2.04(3H,s),2.24(6H,s),2.97(1H,d,J=16.2Hz),3.20-4.50(16H,m),7.01(1H,d,J=8.0Hz),7.18(1H,d,J=7.0Hz),7.30-7.46(2H,m),9.90(2H,brs).
实施例312,3-二氢-2-[[4-(2-甲氧基苄基)-1-哌嗪基]甲基]-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺三盐酸盐用2,3-二氢-2-[[4-(2-甲氧基苯甲酰基)-1-哌嗪基]甲基]-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺，重复实施例11的过程制得标题化合物。收率67％。
m.p.202-204℃(甲醇/乙醇重结晶)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.54(3H,s),2.03(3H,s),2.24(6H,s),2.70-3.80(10H,m),3.86(3H,s),4.10-4.70(4H,m),7.00-7.20(2H,m),7.40-7.70(2H,m),9.83(2H,brs).
实施例322-[[4-(3,4-二甲氧基苄基)-1-哌嗪基]甲基]-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺三盐酸盐用2,3-二氢-2-[[4-(3,4-二甲氧基苯甲酰基)-1-哌嗪基]甲基]-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺，重复实施例11的过程制得标题化合物。收率77％。
m.p.176-179℃(水/乙醇重结晶)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.49(3H,s),2.03(3H,s),2.22(6H,s),2.70-4.40(20H,m),6.98(1H,d,J=7.6Hz),7.08(1H,d,J=7.6Hz),7.39(1H,s),9.80
(2H,brs).
实施例332-[[4-(4-氯苄基)-1-哌嗪基]甲基]-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺三盐酸盐用2-[[4-(4-氯苯甲酰基)-1-哌嗪基]甲基]-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺，重复实施例11的过程制得标题化合物。收率91％。
m.p.198-200℃(水/乙醇重结晶)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.43(3H,s),2.02(3H,s),2.20(3H,s),2.22(3H,s),2.70-4.40(14H,m),7.54(2H,d,J=7.6Hz),7.63(2H,d,J=7.6Hz),9.75(2H,brs).
实施例342,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-2-[[4-(4-甲基苄基)-1-哌嗪基]甲基]-5-苯并呋喃胺三盐酸盐用2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-2-[[4-(4-甲基苯甲酰基)-1-哌嗪基]甲基]-5-苯并呋喃胺，重复实施例11的过程制得标题化合物。收率36％。
m.p.183-186℃(水/乙醇重结晶)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.50(3H,s),2.00(3H,s),2.20(6H,s),2.34(3H,s),2.80-4.20(12H,m),4.28(2H,s),7.25(2H,d,J=7.6Hz),7.49(2H,d,J=7.6Hz),9.78(2H,brs).
实施例352-[[4-(4,4-二苯基丁酰基)-1-哌嗪基]甲基]-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺用2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-2-[(1-哌嗪基)甲基]-5-苯并呋喃胺和4,4-二苯基丁酸，重复实施例10的过程制得标题化合物。收率29％。
m.p.135-138℃(乙酸乙酯/二异丙基醚重结晶)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.41(3H,s),2.07(9H,s),2.10-2.70(10H,m),2.80(1H,d,J=14.7Hz),3.09(1H,d,J=14.7Hz),3.10-3.40(4H,m),3.55(2H,t,J=5.2Hz),3.95(1H,t,J=7.7Hz),7.10-7.70(10H,m).
实施例362-[[4-(4,4-二苯基丁基)-1-哌嗪基]甲基]-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺三盐酸盐用2-[[4-(4,4-二苯基丁酰基)-1-哌嗪基]甲基]-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺，重复实施例11的过程制得标题化合物。收率54％。
m.p.190-192℃(甲醇/乙醚重结晶)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.50(3H,s),1.55-1.65(2H,m),2.03(5H,brs),2.23(6H,s),2.60-4.30(15H,m),7.10-7.40(10H,m),9.70-10.00(2H,brs).
实施例372-[[4-(5,5-二苯基戊酰基)-1-哌嗪基]甲基]-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺用2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-2-[(1-哌嗪基)甲基]-5-苯并呋喃胺和5,5-二苯基戊酸，重复实施例10的过程制得标题化合物。收率86％。为油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.41(3H,s),1.50-1.70(2H,m),2.20-2.70(21H,m),2.81(1H,d,J=15.4Hz),3.09(1H,d,J=15.4Hz),3.28(2H,t,J=4.8Hz),3.53(2H,t,J=4.8Hz),3.90(1H,t,J=8.2Hz),7.20-7.40(10H,m).
实施例382-[[4-(5,5-二苯基戊基)-1-哌嗪基]甲基]-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺三盐酸盐用2-[[4-(5,5-二苯基戊酰基)-1-哌嗪基]甲基]-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺，重复实施例11的过程制得标题化合物。收率86％。
m.p.177-181℃(甲醇/乙醚重结晶)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.05-1.25(2H,m),1.44(3H,s),1.60-1.80(2H,m),1.90-2.10(5H,m),2.21(6H,s),2.40-4.00(15H,m),7.10-7:40(10H,m),9.75(2H,brs).
实施例391-[(5-氨基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(二苯甲基)-4-哌啶胺用2-溴甲基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺和N-(二苯甲基)-4-哌啶胺，重复实施例1的过程制得标题化合物。收率38％。
m.p.128-129℃(乙酸乙酯/己烷重结晶)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.25-1.49(2H,m),1.39(3H,s),1.79-1.92(2H,m),2.00-2.19(2H,m),2.05(3H,s),2.06(3H,s),2.08(3H,s),2.30-2.54(3H,m),2.73-2.84(2H,m),2.96-3.11(2H,m),5.00(1H,s),7.17-7.39(10H,m).
实施例401-[(5-氨基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(二苯甲基)-4-哌啶胺三盐酸盐将1-[(5-氨基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(二苯甲基)-4-哌啶胺(2.2g)用4N氯化氢的乙醇溶液处理并将生成的三盐酸盐用乙醇/乙醚重结晶得到2.5g标题化合物。收率87％。
m.p.200-203℃(分解)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.57(3H,s),2.04(3H,s),2.18-2.59(4H,m),2.23(6H,s),2.98-3.76(9H,m),5.74(1H,s),7.30-7.44(6H,m),7.86-7.90(4H,m).
实施例411-[(5-氨基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(二苯甲基)-4-哌啶乙胺三盐酸盐向[2-[[4-[2-[(二苯甲基)氨基]乙基]-1-哌啶基]甲基]-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-5-基]氨基甲酸叔丁酯(1.6g)的乙醇(3ml)溶液中加入10ml 4N氯化氢的乙醇溶液并将该混合物室温搅拌15小时。将反应混合物用碳酸氢钠水溶液调至碱性并用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤并用硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂得到1.3g1-[(5-氨基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(二苯甲基)-4-哌啶乙胺。收率97％。将该产物用4N氯化氢的乙醇溶液处理并将生成的三盐酸盐用乙醇/乙醚重结晶得到1.3g标题化合物。收率76％。
m.p.197-199℃(分解)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.50-1.80(7H,m),1.57(3H,s),2.04(3H,s),2.24(6H,s),2.80-3.75(10H,m),5.60(1H,brs),7.38-7.58(6H,m),7.78(4H,d,J=7.8Hz).
实施例421-[(5-氨基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(3,3-二苯基丙基)-4-哌啶乙胺三盐酸盐用[2-[[4-[2-[(3,3-二苯基丙基)氨基]乙基]-1-哌啶基]甲基]-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-5-基]氨基甲酸叔丁酯，重复实施例41的过程得到标题化合物。收率23％。
m.p.180-181℃(乙醇/乙醚重结晶)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.58(3H,s),1.77(9H,brs),2.05(3H,s),2.23(6H,s),2.73-3.69(12H,m),4.10-4.14(1H,m),7.18-7.32(10H,m).
实施例431-[(5-氨基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(二苯甲基)-4-哌啶甲胺二盐酸盐用冰冷却下，向1-[(5-氨基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(二苯甲基)-4-哌啶甲酰胺(1.3g)的四氢呋喃(20ml)溶液中加入17ml 1M甲硼烷四氢呋喃复合物的四氢呋喃溶液并将该混合物在氮气氛下回流23小时。将反应混合物用冰冷却，然后滴加12ml 5N盐酸并将该混合物减压浓缩。将残余物用碳酸氢钠中和并用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱(己烷/乙醇=10∶1)得到0.89g1-[(5-氨基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(二苯甲基)-4-哌啶甲胺。收率68％。将该产物溶于甲醇并滴加化学计量过量的10％氯化氢的甲醇溶液。将该混合物减压浓缩得到标题化合物。为无定形固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.3-2.2(5H,m),1.48(3H,s),1.98(3H,s),2.00(6H,s),2.3-3.7(10H,m),4.0-4.3(1H,br),5.48(1H,brs),7.2-7.6(6H,m),7.6-7.9(4H,m).
实施例441-[(5-氨基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(2,2-二苯基乙基)-4-哌啶甲胺三盐酸盐用冰冷却下，向1-[(5-氨基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(2,2-二苯基乙基)-4-哌啶甲酰胺(1.0g)的四氢呋喃(20ml)溶液中滴加12ml 1M甲硼烷四氢呋喃复合物的四氢呋喃溶液并将该混合物在氮气氛下回流6小时。将反应混合物用冰冷却，然后在搅拌下滴加8ml 5N盐酸。将该混合物滴加到碳酸氢钠(4g)的水/二异丙基醚悬浮液中进行中和并用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物溶于甲醇后，加入10ml 5N氯化氢并将该混合物回流1小时。用冰冷却后，将该混合物用20ml 5N氢氧化钠水溶液稀释并用乙醚萃取3次。将合并的有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯/三乙胺=30∶10∶1至20∶10∶1)以回收1-[(5-氨基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(2,2-二苯基乙基)-4-哌啶甲胺。将该产物溶于甲醇后滴加化学计量过量的10％氯化氢的甲醇溶液并将形成的混合物减压浓缩得到0.74g标题化合物。收率61％。为无定形固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.4-2.3(5H,m),1.57(3H,s),2.04(3H,s),2.23(6H,s),2.6-3.8·(12H,m),4.6-4.8(1H,m),7.1-7.5(10H,m),8.9-9.2(2H,br),9.5-10.1(3H,br),10.3-10.6(1H,br).
实施例451-[(5-氨基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(3,3-二苯基丙基)-4-哌啶甲胺二盐酸盐用1-[(5-氨基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(3,3-二苯基丙基)-4-哌啶甲酰胺(参考实施例50中得到的游离碱)，重复实施例44的过程得到标题化合物。收率46％。
m.p.168-172℃(甲醇/乙醚重结晶)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.3-2.2(5H,m),1.46(3H,brs),1.98(9H,s),2.3-3.5(14H,m),4.09(1H,t,J=7.5Hz),7.1-7.4(10H,m).
实施例461-[(5-氨基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-苄基-N-(3,3-二苯基丙基)-4-哌啶胺三盐酸盐用2-溴甲基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺和N-苄基-N-(3,3-二苯基丙基)-4-哌啶胺，重复实施例1的过程得到1-[(5-氨基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-苄基-N-(3,3-二苯基丙基)-4-哌啶胺。收率60％。为油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.39(3H,s),1.45-1.61(4H,m),1.97-2.18(4H,m),2.05(3H,s),2.07(3H,s),2.08(3H,s),2.37-2.54(5H,m),2.72-2.89(2H,m),3.02-3.10(2H,m),3.58(2H,s),3.94(1H,t,
J=7.6Hz),7.11-7.30(15H,m).
将以上得到的1-[(5-氨基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-苄基-N-(3,3-二苯基丙基)-4-哌啶胺(1.0g)用4N氯化氢的乙醇溶液处理并将生成的三盐酸盐用乙醇/乙醚重结晶得到0.65g标题化合物。收率53％。
m.p.185-187℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.59(3H,s),1.93-2.55(6H,m),2.06(3H,s),2.24(6H,s),2.76-3.60(9H,m),3.79-3.94(3H,m),4.23-4.49(2H,m),7.16-7.23(10H,m),7.38-7.42(3H,m),7.66-7.71(2H,m).
实施例471-[(5-氨基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(3,3-二苯基丙基)-4-哌啶胺三盐酸盐向1-[(5-氨基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-苄基-N-(3,3-二苯基丙基)-4-哌啶胺(1.5g)的乙醇(50ml)溶液中加入0.30g5％钯/炭(含水50％)并将该混合物在氢气氛下以五个大气压于40℃搅拌6小时。将反应混合物过滤并将滤液减压浓缩得到1.2g1-[(5-氨基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(3,3-二苯基丙基)-4-哌啶胺。收率94％。将该产物用4N氯化氢的乙醇溶液处理并将生成的三盐酸盐用乙醇/乙醚重结晶得到1.3g标题化合物。收率82％。
m.p.187-189℃(分解)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.58(3H,s),2.02-2.26(4H,m),2.05(3H,s),2.23(6H,s),2.78(2H,brs),3.00-3.55(10H,m),3.77-3.91(1H,m),4.14(1H,t,J=7.6Hz),7.20-7.33(10H,m).
实施例482-[2-[4-(二苯甲氧基)-1-哌啶基]乙基]-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺草酸盐用[2-[2-[4-(二苯甲氧基)-1-哌啶基]乙基]-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-5-基]氨基甲酸叔丁酯作为原料，重复实施例41的过程得到2-[2-[4-(二苯甲氧基)-1-哌啶基]乙基]-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺。收率84％。将该混合物转变成草酸盐并用乙醇重结晶得到标题化合物。收率45％。
m.p.137-139℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.31(3H,s),1.62-2.01(6H,m),1.94(6H,s),1.96(3H,s),2.77-3.20(8H,m),3.53(1H,brs),5.65(1H,s),7.20-7.38(10H,m).
实施例492-[2-[4-[(二苯甲氧基)甲基]-1-哌啶基]乙基]-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺草酸氢盐用[2-[2-[4-[(二苯甲氧基)甲基]-1-哌啶基]乙基]-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-5-基]氨基甲酸叔丁酯，重复实施例48的过程得到标题化合物。收率20％。
m.p.160-162℃(乙醇重结晶)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.28-1.66(2H,m),1.36(3H,s),1.84-2.10(5H,m),1.99(9H,s),2.81-3.16(6H,m),3.25-3.30(2H,m),3.41-3.56(2H,m),5.43(1H,s),7.20-7.37(10H,m).
实施例502-[2-[4-[2-(二苯甲氧基)乙基]-1-哌啶基]乙基]-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺草酸盐用[2-[2-[4-[2-(二苯甲氧基)乙基]-1-哌啶基]乙基]-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-5-基]氨基甲酸叔丁酯，重复实施例48的过程得到标题化合物。收率54％。
m.p.119-121℃(乙醇重结晶)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.24-2.10(9H,m),1.34(3H,s),1.96(6H,s),1.98(3H,s),2.79-3.14(6H,m),3.36-3.43(4H,m),5.41(1H,s),7.20-7.38(10H,m).
实施例51N-[2-[[4-[4-(二苯甲氧基)丁基]-1-哌嗪基]甲基]-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-5-基]乙酰胺用冰冷却下，向2-[[4-[4-(二苯甲氧基)丁基]-1-哌嗪基]甲基]-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺三盐酸盐(0.60g)的四氢呋喃(10ml)悬浮液中加入8ml 1N氢氧化钠水溶液以及0.1ml乙酸酐并将该混合物搅拌1小时。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/甲醇=9∶1)得到0.48g标题化合物。收率93％。为油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.42(3H,s),1.62(4H,brs),2.05-2.82(25H,m),3.08-3.17(1H,m),3.41-3.47(2H,m),5.32(1H,s),6.58-6.62(1H,m),7.20-7.33(10H,m).
实施例522-[[4-[4-(二苯甲氧基)丁基]-1-哌嗪基]甲基]-N-乙基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃胺三盐酸盐向N-[2-[[4-[4-(二苯甲氧基)丁基]-1-哌嗪基]甲基]-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-5-基]乙酰胺(0.48g)的四氢呋喃(20ml)的溶液中加入64mg氢化锂铝并将该混合物在氩气氛下回流15小时。将反应混合物用少量水和乙酸乙酯稀释，加入硫酸镁和Hyflo Super-Cel(商品名)。将混合物过滤并将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/甲醇=95∶5)得到0.32g2-[[4-[4-(二苯甲氧基)丁基]-1-哌嗪基]甲基]-N-乙基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺。收率68％。将该产物用4N氯化氢的乙醇溶液处理并将生成的三盐酸盐用乙醇/乙醚重结晶得到0.32g标题化合物。收率55％。m.p.156-158℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.33(3H,t,J=7.2Hz),1.57-1.63(5H,m),1.73-1.85(2H,m),2.05(3H,s),2.30(3H,s),2.33(3H,s),2.98-3.60(18H,m),5.44(1H,s),7.22-7.40(10H,m).
实施例531-[(5-氨基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-[二(4-氟苯基)甲基]-4-哌啶胺氩气氛下，将2-溴甲基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺(1.4g)、N-[二(4-氟苯基)甲基]-4-哌啶胺(4.5g)和碳酸钾(1.4g)的N,N-二乙基乙酰胺(20ml)悬浮液于172℃搅拌4.5小时。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(硅胶/乙酸乙酯和碱性硅胶/己烷∶乙酸乙酯=9∶1-85∶15)并用乙酸乙酯-己烷重结晶得到标题化合物(0.97g，收率39％)。
m.p.133-134℃1H-NMR(CDCl3)δ:1.24-1.47(2H,m),1.40(3H,s),1.78-1.91(2H,m),1.96-2.18(2H,m),2.05(3H,s),2.07(3H,s),2.08(3H,s),2.23-2.55(3H,m),2.74-2.96(2H,m),2.95-3.12(2H,m),4.97(1H,s),6.97(4H,t,J=8.8Hz),7.20-7.40(4H,m).
实施例541-[(5-氨基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-[二(4-甲氧基苯基)甲基]-4-哌啶胺用2-溴甲基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-5-苯并呋喃胺和N-[二(4-甲氧基苯基)甲基]-4-哌啶胺作为原料，重复实施例53的过程得到标题化合物。收率43％。
m.p.109-111℃1H-NMR(CDCl3)δ:1.25-1.46(2H,m),1.40(3H,s),1.76-2.55(9H,m),2.05(3H,s),2.07(3H,s),2.08(3H,s),2.72-2.86(2H,m),2.96-3.12(2H,m),3.77(6H,s),4.92(1H,s),6.82(4H,d,J=8.8Hz),7.26(4H,d,J=8.8Hz).
实施例55(R)-1-[(5-氨基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(二苯甲基)-4-哌啶胺将1-[(5-氨基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]N-(二苯甲基)-4-哌啶胺进行制备性高效液相色谱(柱CHIRACEL OD(20×250mm,Daicel Chemical Industry,Ltd.)，流动相己烷-2-丙醇=95∶5；流速80ml/分钟，柱温30℃)得到标题化合物。
D-21.4°(c0.496，乙醇)实施例56(S)-1-[(5-氨基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(二苯甲基)-4-哌啶胺将1-[(5-氨基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(二苯甲基)-4-哌啶胺进行制备性高效液相色谱(柱CHIRACEL OD(20×250mm,Daicel Chemical Industry,Ltd.)，流动相己烷-2-丙醇=95∶5；流速80ml/分钟，柱温30℃)得到标题化合物。
D+21.5°(c0.549，乙醇)实施例57(R)-1-[(5-氨基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(二苯甲基)-4-哌啶胺硫酸盐将(R)-1-[(5-氨基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]N-(二苯甲基)-4-哌啶胺(3.5g)溶于甲醇(15ml)和乙酸乙酯(5ml)的混合物，向该溶液中加入2N硫酸(7.5ml)并将该混合物减压浓缩。向残余物中加入甲醇(15ml)并将该混合物放置18小时。收集形成的固体，干燥并用甲醇-水重结晶得到3.5g标题化合物。收率76％。
D-8.0°(c0.51，乙醇)。
m.p.154-156℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.33(3H,s),1.52-2.20(4H,m),1.95(9H,s),2.15-2.30(1H,s),2.58-2.82(4H,m),2.97-3.25(4H,m),5.52(1H,brs),7.28-7.42(6H,m),7.52-7.58(4H,m).
实施例58(S)-1-[(5-氨基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(二苯甲基)-4-哌啶胺硫酸盐用(S)-1-[(5-氨基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(二苯甲基)-4-哌啶胺和2N硫酸，重复实施例57的过程得到标题化合物。收率68％。
D+8.5°(c0.52，乙醇)m.p.155-157℃(甲醇-水重结晶)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.34(3H,s),1.53-2.07(4H,m),1.95(9H,s),2.23(1H,brs),2.59-2.81(4H,m),2.99-3.28(4H,m),5.52(1H,brs),7.28-7.43(6H,m),7.52-7.57(4H,m).
实施例59(S)-1-[(5-氨基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(二苯甲基)-4-哌啶胺加热下，将4-硝基苯胺(0.14g)溶于2N盐酸(3ml)，然后将该溶液用冰冷却。向该溶液中滴加亚硝酸钠(72mg)的水(0.5ml)溶液并将该混合物搅拌15分钟。将得到的4-硝基苯重氮盐氯化物水溶液在冷却下加入到(S)-1-[(2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(二苯甲基)-4-哌啶胺(0.43g)的乙酸(3ml)溶液中，然后将该混合物室温搅拌12小时。将反应混合物倒入饱和碳酸钠水溶液中并用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。向得到的(S)-1-[[2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-5-(4-硝基苯基偶氮)苯并呋喃-2-基]甲基]-N-(二苯甲基)-4-哌啶胺中加入乙醇(30ml)和雷内镍(Kawaken Fine Chemical NDHT-90)(0.6g)并将该混合物在5大气压的氢气氛下室温搅拌1小时。将反应混合物过滤并将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)得到0.32g标题化合物。收率71％。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.25-1.52(2H,m),1.40(3H,s),1.78-2.20(4H,m),2.05(3H,s),2.06(3H,s),2.08(3H,s),2.30-2. 54(3H,m),2.72-2.83(2H,m),2.95-3.11(2H,m),5.01(1H,s),7.15-7.40(10H,m).
实施例601-[(5-氨基-2,3-二氢-7-异丙基-2,4,6,-三甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(二苯甲基)-4-哌啶胺将2,3-二氢-2-(碘甲基)-7-异丙基-2,4,6-三甲基-5-苯并呋喃胺(1.1g)、N-(二苯甲基)-4-哌啶胺(1.4g)和碳酸钾(0.83g)的N,N-二甲基乙酰胺(6ml)的悬浮液回流4.5小时。将该混合物用水稀释并将产物用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发。将残余物通过碱性硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=20∶1至5∶1)并用己烷/乙酸乙酯重结晶得到1.4g标题化合物。收率91％。为无定形固体。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.20-1.50(2H,m),1.25(3H,d,J=7.4Hz),1.26(3H,d,J=6.8Hz),1.33(3H,s),1.70-2.55(5H,m),2.04(3H,s),2.12(3H,s),2.51(2H,s),2.67(1H,d,J=15.0Hz),2.78-3.29(3H,m),3.12(1H,d,J=15.0Hz),5.01(1H,s),7.12-7.47(10H,m).
表1-5列出了实施例1-60所得化合物的化学结构式。
表1

实施例号Y ZaZbAr 加成盐

表2

实施例号 YZa Zb Ar 加成盐

表3

实施例号 YZa ZbAr 加成盐

表4

实施例号R1m Y zazb Ar 加成盐

表5

实施例号绝对构型 R5Za Zb Ar 加成盐

配方实施例1将实施例5所得化合物溶于30％(w/v)聚乙二醇400-盐水中制备该化合物的0.01％的溶液。将该溶液用细菌滤纸过滤并以10ml/瓶分装到小瓶中，得到每瓶含有1mg化合物的用于静脉内给药的可注射溶液。
配方实施例2将(S)-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-2-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-5-苯并呋喃胺二盐酸盐溶于30％(w/v)聚乙二醇400-盐水中制备该化合物的0.01％的溶液。将该溶液用细菌滤纸过滤并以10ml/瓶分装到小瓶中，得到每瓶含有1mg化合物的用于静脉内给药的可注射溶液。
配方实施例3(1)实施例5的化合物1.0g(2)乳糖 60.0g(3)玉米淀粉 35.0g(4)明胶 3.0g(5)硬脂酸镁 2.0g用30ml 10％(重量)明胶的水溶液(含3.0g明胶)，将1.0g实施例5的化合物、60.0g乳糖和35.0g米淀粉的混合物通过1mm的筛孔制粒，于40℃下干燥，然后再次过筛。将制得的颗粒与2.0g硬脂酸镁混合并将该混合物压片。将得到的片芯用蔗糖、二氧化钛、滑石和阿拉伯胶的水悬浮液包衣。将包衣的片剂用蜂蜡上光得到1000片包衣片。
配方实施例4将实施例40的化合物溶于30％(w/v)聚乙二醇400-盐水中制备该化合物的0.01％的溶液。将该溶液用细菌滤纸过滤并以10ml/瓶分装到小瓶中，得到每瓶含有1mg化合物的用于静脉内给药的可注射溶液。
实验实施例1使用大鼠大脑皮质的钠通道结合实验实验使用Wistar大鼠(10-15周龄)。通过断头术处死大鼠并立即分离出大脑皮质。然后，用匀浆器将分离出的大脑皮质在约10体积冰冷却的0.32M蔗糖-5mM磷酸氢钾溶液(pH7.4,4℃)中匀浆化。将得到的匀浆液以1000×g离心10分钟并将上清液继续以2000×g离心15分钟。将沉积物悬浮在0.32M蔗糖缓冲液中进行洗涤，并再次以2000×g离心15分钟。回收残余物。将由此得到的膜样品悬浮在不含Na的分析缓冲液(50mM HEPES,5.4mM KCl,0.8mM MgSO4,5.5mM葡萄糖，130mM氯化胆碱(pH7.4))中，然后按照如下所述进行结合分析。向含有试验化合物、1μM河豚毒素、100μg/ml蝎毒素和5nM[3H]箭毒蛙毒素A20-α-苯甲酸酯(34.0Ci/mmol)的0.2ml分析缓冲液中加入0.2ml上述膜样品悬浮液使最终体积为0.4ml，然后在保温箱中于37℃反应1小时。将反应混合物立即在CF/B滤纸上抽滤并将滤纸用2ml洗涤缓冲液(50mM HEPES,1.8mM CaCl2,0.8mM MgSO4,130mM氯化胆碱和0.01％BSA(pH7.4,4℃))共洗涤3次。向该滤纸中加入4ml闪烁体并用液体闪烁计数器测定放射性。为了测定非特异性结合，加入0.3mM藜芦定。
将试验化合物以0.03、0.1、0.3、1、3、10和30μM的浓度加入，从抑制率计算出IC50。试验结果如下所示。
化合物IC50(M)实施例1 0.22实施例2 0.28实施例3 0.26实施例4 0.28实施例5 0.52实施例6 0.79实施例17 0.32实施例24 0.41实施例25 0.34实施例26 0.22实施例27 0.20实施例28 0.22实施例29 0.21实施例30 0.39实施例31 0.49实施例32 0.25实施例33 0.31实施例34 0.42实施例40 0.16实施例41 0.14实施例42 0.16参考实施例8 0.64参考实施例10 0.47
上述数据表明化合物(Ⅰ)和(Ⅰa)具有钠通道亲和性。
工业实用性本发明的化合物(Ⅰ)和化合物(Ⅰa)对于钠通道、特别是对于位点2具有高度亲和性，毒性低并且副作用少。因此，它们可以作为钠通道调节剂，可以用作中枢神经系统疾病和障碍的预防和治疗剂，所述中枢神经系统疾病和障碍是，例如中枢神经系统局部缺血、中枢神经系统创伤(例如脑创伤、骨髓损伤、急性颈部扭伤等)、癫痫、神经变性疾病(例如肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS)、早老性痴呆、杭廷顿氏舞蹈病、帕金森氏症、糖尿病性神经病等)、血管性痴呆(例如多梗塞性痴呆、宾斯万格氏痴呆等)、躁狂抑郁性精神病、抑郁、精神分裂症、慢性疼痛、三叉神经痛、偏头痛和大脑水肿等。此外，化合物(Ⅰ)和(Ⅰa)还具有优良的抗氧剂和多巴胺转运调节活性，因此可用作其它局部缺血性心血管疾病(例如心肌梗塞、心绞痛等)、动脉粥样硬化等疾病的预防和治疗剂。
权利要求
1.一种下式的化合物或其盐
其中，R1和R2分别代表氢原子、可被取代的低级烷基、酰基；R3、R4和R5分别代表可被取代的低级烷基或可被取代的低级烷氧基，或R4和R5一起代表5元或6元碳环；R6代表低级烷基；Ar代表可被取代的芳族基团；环A代表可被取代的5元至8元含氮杂环；X代表可被取代的低级亚烷基；Y代表碳或氮原子；Za代表下式的基团
或
其中，R7代表氢原子或可被取代的芳基；R10代表氢原子、可被取代的烃基、酰基；Zb代表直连键或可被取代的且包含氧、氮或硫的二价脂族烃基；和m代表1-3的整数。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2分别为ⅰ)氢原子，ⅱ)可被1-5个取代基取代的C1-C6烷基，取代基选自卤素、C3-C6环烷基、C2-C6链炔基、C2-C6链烯基、C6-C10芳基、C7-C11芳烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基、C1-C6烷基羰基、C6-C10芳基羰基、C1-C6烷基羰氧基、C6-C10芳基羰氧基、羧基、C1-C6烷氧羰基、氨基甲酰基、脒基、亚氨基、氨基、单-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、3元至6元环氨基、C1-C3亚烷基二氧基、羟基、硝基、氰基、巯基、磺基、亚磺基、膦酰基、氨磺酰基、单-C1-C6烷基氨磺酰基、二-C1-C6烷基氨磺酰基、C1-C6烷硫基、C6-C10芳硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C6-C10芳基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基和C6-C10芳基磺酰基，或ⅲ)酰基，选自甲酰基、C1-C6烷基羰基、C6-C10芳基羰基、C6-C10芳基-C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧羰基、C6-C10芳基-C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷基磺酰基、可被1-3个C1-C6烷基取代的C6-C10芳基磺酰基、C6-C10芳基-C1-C6烷基磺酰基；R3、R4和R5分别是ⅰ)可被1-5个取代基取代的C1-C6烷基，取代基选自卤素、C3-C6环烷基、C2-C6链炔基、C2-C6链烯基、C6-C10芳基、C7-C11芳烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基、C1-C6烷基羰基、C6-C10芳基羰基、C1-C6烷基羰氧基、C6-C10芳基羰氧基、羧基、C1-C6烷氧羰基、氨基甲酰基、脒基、亚氨基、氨基、单-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、3元至6元环氨基、C1-C3亚烷基二氧基、羟基、硝基、氰基、巯基、磺基、亚磺基、膦酰基、氨磺酰基、单-C1-C6烷基氨磺酰基、二-C1-C6烷基氨磺酰基、C1-C6烷硫基、C6-C10芳硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C6-C10芳基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基和C6-C10芳基磺酰基，或ⅱ)可被1-5个取代基取代的C1-C6烷氧基，取代基选自卤素、C3-C6环烷基、C2-C6链炔基、C2-C6链烯基、C6-C10芳基、C7-C11芳烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基、C1-C6烷基羰基、C6-C10芳基羰基、C1-C6烷基羰氧基、C6-C10芳基羰氧基、羧基、C1-C6烷氧羰基、氨基甲酰基、脒基、亚氨基、氨基、单-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、3元至6元环氨基、C1-C3亚烷基二氧基、羟基、硝基、氰基、巯基、磺基、亚磺基、膦酰基、氨磺酰基、单-C1-C6烷基氨磺酰基、二-C1-C6烷基氨磺酰基、C1-C6烷硫基、C6-C10芳硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C6-C10芳基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基和C6-C10芳基磺酰基，或者，R4和R5与相邻的碳原子一起形成5元或6元碳环基团，其选自6元芳烃环和5元或6元环烯烃；R6为C1-C6烷基；Ar为ⅰ)C6-C14芳基或ⅱ)除碳原子外，包含1-4个选自氮、硫和氧杂原子的5元至10元芳杂环基团，每一个基团可被1-5个取代基取代，取代基选自卤素、C1-C3亚烷基二氧基、硝基、氰基、可被卤代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、可被卤代的C1-C6烷氧基、可被卤代的C1-C6烷硫基、羟基、氨基、单-C1-C6烷氨基、二-C1-C6烷氨基、C1-C6烷基羰基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、氨基甲酰基、单-C1-C6烷基氨基甲酰基、二-C1-C6烷基氨基甲酰基、C6-C10芳基氨基甲酰基、磺基、C1-C6烷基磺酰基、C6-C10芳基和C6-C10芳氧基；环A为5元至8元含氮杂环，除氮原子和碳原子外，其可包含或不包含1-4个选自氮、硫和氧的杂原子，其可被1-3个取代基取代，取代基选自卤素、C1-C3亚烷基二氧基、硝基、氰基、可被卤代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、可被卤代的C1-C6烷氧基、可被卤代的C1-C6烷硫基、羟基、氨基、单-C1-C6烷氨基、二-C1-C6烷氨基、C1-C6烷基羰基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、氨基甲酰基、单-C1-C6烷基氨基甲酰基、二-C1-C6烷基氨基甲酰基、C6-C10芳基氨基甲酰基、磺基、C1-C6烷基磺酰基、C6-C10芳基和C6-C10芳氧基；X代表可被1-3个取代基取代的C1-C6亚烷基，取代基选自卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C6-C14芳基、硝基、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、单-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基羰基、C6-C10芳氧基和氧代；Y为ⅰ)氮原子或ⅱ)式＞C(R8)-的基团，其中R8是氢原子、卤素、硝基、氰基、可被卤代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、可被卤代的C1-C6烷氧基、可被卤代的C1-C6烷硫基、羟基、氨基、单-C1-C6烷氨基、二-C1-C6烷氨基、C1-C6烷基羰基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、氨基甲酰基、单-C1-C6烷基氨基甲酰基、二-C1-C6烷基氨基甲酰基、C6-C10芳基氨基甲酰基、磺基、C1-C6烷基磺酰基、C6-C10芳基或C6-C10芳氧基；R7为氢原子或ⅰ)C6-C14芳基或ⅱ)除碳原子外，包含1-4个选自氮、硫和氧的杂原子的5元至10元杂环基团，每一个基团可被1-5个取代基取代，取代基选自卤素、C1-C3亚烷基二氧基、硝基、氰基、可被卤代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、可被卤代的C1-C6烷氧基、可被卤代的C1-C6烷硫基、羟基、氨基、单-C1-C6烷氨基、二-C1-C6烷氨基、C1-C6烷基羰基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、氨基甲酰基、单-C1-C6烷基氨基甲酰基、二-C1-C6烷基氨基甲酰基、C6-C10芳基氨基甲酰基、磺基、C1-C6烷基磺酰基、C6-C10芳基和C6-C10芳氧基；R10是ⅰ)氢原子，ⅱ)C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C3-C6环烷基、可被1-5个取代基取代的C6-C14芳基或C7-C16芳烷基，取代基选自卤素、C3-C6环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C6-C10芳基、C7-C11芳烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基、C1-C6烷基羰基、C6-C10芳基羰基、C1-C6烷基羰氧基、C6-C10芳基羰氧基、羧基、C1-C6烷氧羰基、氨基甲酰基、脒基、亚氨基、氨基、单-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、3元至6元环氨基、C1-C3亚烷基二氧基、羟基、硝基、氰基、巯基、磺基、亚磺基、膦酰基、氨磺酰基、单-C1-C6烷基氨磺酰基、二-C1-C6烷基氨磺酰基、C1-C6烷硫基、C6-C10芳硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C6-C10芳基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基和C6-C10芳基磺酰基，或ⅲ)酰基，选自甲酰基、C1-C6烷基羰基、C6-C10芳基羰基、C6-C10芳基-C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧羰基、C6-C10芳基-C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷基磺酰基、可被1-3个C1-C6烷基取代的C6-C10芳基磺酰基、C6-C10芳基-C1-C6烷基磺酰基；和Zb为二价脂族烃基，选自ⅰ)C1-C8亚烷基，ⅱ)C2-C8亚烯基，ⅲ)C2-C8亚炔基，ⅳ)式-(CH2)p-M-(CH2)q-的基团，其中p和q分别为0-8的整数，p+q为1-8的整数；M为O、NR9、S、SO或SO2，其中R9为氢原子、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、C7-C11芳烷基或酰基，酰基选自甲酰基、C1-C6烷基羰基、C6-C10芳基羰基、C6-C10芳基-C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧羰基、C6-C10芳基-C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷基磺酰基、可被1-3个C1-C6烷基取代的C6-C10芳基磺酰基、C6-C10芳基-C1-C6烷基磺酰基，该二价基团的每一个基团可被1-5个取代基取代，取代基选自卤素、硝基、氰基、可被卤代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、可被卤代的C1-C6烷氧基、可被卤代的C1-C6烷硫基、羟基、氨基、单-C1-C6烷氨基、二-C1-C6烷氨基、C6-C14芳基、C7-C11芳烷基、C6-C10芳氧基、氧代、甲酰基、C1-C6烷基羰基、C6-C10芳基羰基、C6-C10芳基-C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧羰基、C6-C10芳基-C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷基磺酰基、可被1-3个C1-C6烷基取代的C6-C10芳基磺酰基、C6-C10芳基-C1-C6烷基磺酰基。
3.根据权利要求1的化合物，其中，Za为下式的基团
或
其中，R7具有如权利要求1的定义。
4.根据权利要求1的化合物，其中，R1和R2分别为氢原子。
5.根据权利要求1的化合物，其中，R3、R4和R5分别为C1-C6烷基。
6.根据权利要求1的化合物，其中，R6为C1-C6烷基。
7.根据权利要求1的化合物，其中，Ar为可被1-3个取代基取代的C6-C14的芳基，取代基选自卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。
8.根据权利要求1的化合物，其中，环A为可被取代的6元含氮杂环。
9.根据权利要求1的化合物，其中，X为亚甲基。
10.根据权利要求1的化合物，其中，Y为CH。
11.根据权利要求1的化合物，其中，Za为下式的基团
其中各符号与权利要求1的定义相同。
12.根据权利要求1的化合物，其中，R7为可被取代的C6-C10芳基。
13.根据权利要求1的化合物，其中，R10为氢原子。
14.根据权利要求1的化合物，其中，Zb为直连键。
15.根据权利要求1的化合物，其中，m为1。
16.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2分别为氢原子；R3、R4、R5和R6分别为C1-C6烷基；Ar为可被1-3个取代基取代的苯基，取代基选自卤素、C1-C6烷基和C6烷氧基；环A为6元含氮杂环；X为亚甲基；Y为CH或N；Za为下式的基团
其中R7＇为可被1-3个取代基取代的苯基，取代基选自卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；R10＇为氢原子；Zb为直连键或可被C6-C10芳基取代的C1-C6亚烷基；和m为1或2。
17.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2分别为氢原子；R3、R4、R5和R6分别为C1-C6烷基；Ar为可被亚甲基二氧基取代的C6-C10芳基；环A为6元含氮杂环；X为亚甲基；Y为CH或N；Za为下式的基团
或
其中R7a为氢原子或C6-C10芳基；Zb为直连键或(ⅰ)C1-C6亚烷基或(ⅱ)可被C6-C10芳基取代的C2-C6亚烯基；和m为1。
18.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2分别为氢原子；R3、R4、R5和R6分别为C1-C6烷基；Ar为可被1-3个取代基取代的C6-C10芳基，取代基选自卤素、亚甲基二氧基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；环A为6元含氮杂环；X为亚甲基；Y为CH或N；Za为下式的基团
或
其中R7b为氢原子或可被卤素取代的C6-C10芳基；R10a为氢原子或C7-C11芳烷基；Zb为直连键或选自下面的二价基团(ⅰ)C1-C6亚烷基；(ⅱ)C2-C6亚烯基和(ⅲ)式-(CH2)p＇-M＇-(CH2)q＇-的基团，其中p＇和q＇分别为0-5的整数，p＇+q＇为1-6的整数；M＇为O或NH，该二价基团的每一个基团可被C6-C10芳基取代；和m为1或2。
19.根据权利要求1的化合物，所述化合物是1-[(5-氨基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(二苯基甲基)-4-哌啶胺；(-)-1-[(5-氨基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(二苯基甲基)-4-哌啶胺；(+)-1-[(5-氨基-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(二苯基甲基)-4-哌啶胺；1-[(5-氨基-2,3-二氢-7-异丙基-2,4,6-三甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(二苯基甲基)-4-哌啶胺；(-)-1-[(5-氨基-2,3-二氢-7-异丙基-2,4,6-三甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(二苯基甲基)-4-哌啶胺；(+)-1-[(5-氨基-2,3-二氢-7-异丙基-2,4,6-三甲基苯并呋喃-2-基)甲基]-N-(二苯基甲基)-4-哌啶胺。
20.一种权利要求1的化合物的生产方法，该方法包括(ⅰ)使下式的化合物或其盐
其中，L代表离去基团；其它符号与权利要求1的定义相同与下式的化合物或其盐反应
其中，各符号与权利要求1的定义相同；(ⅱ)使下式的化合物或其盐
其中，各符号与权利要求1的定义相同；进行(a)烷基化反应；(b)酰基化反应或(c)酰基化反应，再进行还原；(ⅲ)使下式的化合物或其盐
其中，n代表1-4的整数；其它符号与权利要求1的定义相同与下式的化合物或其盐反应
其中，R11代表氢原子或可被取代的烃基；Zd代表可被取代且可包含氧、氮或硫的二价脂族烃基；Ar与权利要求1的定义相同；(ⅳ)使下式的化合物或其盐
其中，各符号与如前所述具有相同的定义，与下式的化合物或其盐反应
其中，各符号与如前所述具有相同的定义选择性地，再进行还原；或(ⅴ)使下式的化合物或其盐
其中，各符号与权利要求1的定义相同进行(a)硝化反应，再进行还原反应，或者(b)重氮偶合反应，再进行还原反应。
21.一种药物组合物，包含一种权利要求1的化合物，必要时还包含一种可药用载体。
22.根据权利要求21的组合物，其可用于调节钠通道。
23.根据权利要求22的组合物，用于预防或治疗中枢神经系统局部缺血、中枢神经系统创伤、神经变性疾病或脑水肿。
24.一种对需要治疗的哺乳动物调节钠通道的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐以及可药用赋形剂、载体或稀释剂。
25.权利要求1的化合物或其盐在生产用于调节钠通道的药物组合物中的应用。
26.一种用于调节钠通道的药物组合物，其包含下式的化合物或其盐
其中，Q代表氢原子、可被取代的芳基或式-Zc-Ar的基团，其中Zc代表可被取代且可包含氧、氮或硫的二价脂族烃基；Ar与权利要求1的定义相同；环Aa代表可被取代的5元至8元含氮杂环或相应的稠合苯并环体系；其它符号与权利要求1的定义相同。
27.根据权利要求26的组合物，其包含(S)-2,3-二氢-2,4,6,7-四甲基-2-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-5-苯并呋喃胺；2,3-二氢-7-异丙基-2,4,6-三甲基-2-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-5-苯并呋喃胺；(-)-2,3-二氢-7-异丙基-2,4,6-三甲基-2-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-5-苯并呋喃胺；(+)-2,3-二氢-7-异丙基-2,4,6-三甲基-2-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-5-苯并呋喃胺；7-叔丁基-2,3-二氢-2,4,6-三甲基-2-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-5-苯并呋喃胺；(-)-7-叔丁基-2,3-二氢-2,4,6-三甲基-2-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-5-苯并呋喃胺；(+)-7-叔丁基-2,3-二氢-2,4,6-三甲基-2-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-5-苯并呋喃胺，或其盐。
28.一种对需要治疗的哺乳动物调节钠通道的方法，其包括向所述哺乳动物施用有效量的下式化合物或其可药用盐以及可药用赋形剂、载体或稀释剂
其中，Q代表氢原子、可被取代的芳基或式-Zc-Ar的基团，其中Zc代表可被取代且可包含氧、氮或硫的二价脂族烃基；Ar与权利要求1的定义相同；环Aa代表可被取代的5元至8元含氮杂环或相应的稠合苯并环体系；其它符号与权利要求1的定义相同。
29.下式的化合物或其盐在生产用于调节钠通道的药物组合物中的用途
其中，Q代表氢原子、可被取代的芳基或式-Zc-Ar的基团，其中Zc代表可被取代且可包含氧、氮或硫的二价脂族烃基；Ar与权利要求1的定义相同；环Aa代表可被取代的5元至8元含氮杂环或相应的稠合苯并环体系；其它符号与权利要求1的定义相同。
全文摘要
一种式(Ⅰ)的化合物或其盐用作用于调节钠通道的药物组合物,其中,R
文档编号C07D405/06GK1223652SQ97195849
公开日1999年7月21日 申请日期1997年8月28日 优先权日1996年8月29日
发明者大川滋纪, 桥本忠俊, 深津孝司 申请人:武田药品工业株式会社