专利名称：制备萘啶化合物的方法以及新的中间体的制作方法
技术领域：
本发明涉及制备下式(Ⅰa)-(Ⅰc)的萘啶化合物的方法以及在该方法中作为关键化合物的新中间体。式(Ⅰa)-(Ⅰc)的萘啶化合物是用于制备活性成分、特别是高效杀菌剂的有价值的中间体(参见，例如US5164402、US5298629和EP-OS(欧洲公开说明书)413455)。
一种制备式(Ⅰa)萘啶化合物的已知方法是，将卤代的烟酰氯与丙二酸酯反应，然后脱除两个羧酸酯基团中的一个，然后用原酸酯将位于两个羰基间的亚甲基转变成为
将引入的烷氧基与任选被取代的苯胺反应生成卤代的烟酰基苯基氨基丙烯酸酯，将其进行关环并选择性地水解，得到式(Ⅰa)的萘啶化合物(参见，例如DE-OS(德国公开说明书)3514076和EP-OS(欧洲公开说明书)132845、153580、160758、191451、302372和449445)。该方法的缺点是步骤多而总收率低，总收率低于40％理论产量。
现已发现了一种制备式(Ⅰa)-(Ⅰc)的萘啶化合物的方法，
其中R 是氢或C1-C4-烷基，Ar 是任选被取代的苯基，Hal彼此独立地是氟、氯或溴，n 是1、2或3，该方法的特征在于，将式(Ⅱa)-(Ⅱc)的卤代的酰氯
其中Hal和n如对式(Ⅰa)-(Ⅰc)所定义，Hal’是氟或氯，与式(Ⅲ)的氨基丙烯酸酯反应，
其中R’是C1-C4-烷基，R1和R2彼此独立地是C1-C6-烷基，各烷基链可任选地被O、S或NH间断，生成式(Ⅳa)-(Ⅳc)的中间体，
其中Hal和n如对式(Ⅰa)-(Ⅰc)所定义，Hal’如对式(Ⅱa)-(Ⅱc)所定义，R’、R1和R2如对式(Ⅲ)所定义，将所得中间体与式(Ⅴ)的任选被取代的苯胺反应，H2N-Ar(Ⅴ)，其中Ar如对式(Ⅰa)-(Ⅰc)所定义，生成式(Ⅵa)-(Ⅵc)的中间体，
其中Ar、n和Hal如对式(Ⅰa)-(Ⅰc)所定义，Hal’如对式(Ⅱa)-(Ⅱc)所定义，R’如对式(Ⅲ)所定义，加入酸清除剂使该中间体环化生成其中R=C1-C4-烷基的式(Ⅰa)-(Ⅰc)的化合物，当要制备其中R=H的式(Ⅰa)-(Ⅰc)的化合物时，将其中R=C1-C4-烷基的式(Ⅰa)-(Ⅰc)化合物水解。
当R’和R是C1-C4-烷基时，它们可以是直链或支链的，可以是例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。R优选为氢、甲基或乙基。R’优选为甲基或乙基。
如果Ar是取代的苯基，则取代基可以是，例如1-4个相同或不同的选自氟、氯、溴、氰基、C1-C6-烷基和C1-C6-烷氧基的取代基。优选的取代基是1或2个氟、氯和/或溴原子。Ar优选为苯基、2,4-二氟苯基、2-氟苯基或4-氟苯基。
Hal优选氟或氯。如果存在两个Hal，优选其中一个是氟，另一个是氯。如果存在三个Hal，优选1-2个是氟，其余的是氯。还优选在羰基间位的碳原子上(即式(Ⅰa)中的6-位以及其它结构式中的相应位置)有一个氟取代基。
Hal’优选是氯。
n优选是2。
R1和R2优选相同并且是甲基或乙基，特别是乙基。
式(Ⅱa)-(Ⅱc)化合物与式(Ⅲ)化合物的反应可以通过，例如，先将式(Ⅲ)化合物、溶剂和碱引入，再计量加入式(Ⅱa)-(Ⅱc)化合物来完成。原则上，可以使用任意的试剂比例。出于成本上的考虑，式(Ⅱa)-(Ⅱc)化合物与式(Ⅲ)化合物的摩尔比优选为0.8-1.2∶1，特别是0.9-1.1∶1。
原则上，适宜的碱可以是多种不同的无机和有机碱。对于在反应混合物中溶解度较小的碱，例如无机碱，优选加入相转移催化剂。优选使用有机碱，例如胺。特别优选含有例如三个相同或不同的C1-C6-烷基的叔胺，例如三乙胺。碱的用量应至少是化学计量所需的量，但优选少量过量，例如至多为120％(重量)化学计量所需的量。
适宜溶剂的例子是卤代烃和芳香烃。优选二氯甲烷、二氯甲烷、甲苯和二甲苯。反应温度可以是例如-10℃至+80℃。通常优选在将反应试剂混合后在反应温度下持续搅拌。
制备式(Ⅰa)-(Ⅰc)萘啶化合物的整个过程可以在其中含有完全反应的式(Ⅱa)-(Ⅱc)化合物与式(Ⅲ)化合物的反应混合物的反应器中进行。对于该目的，无需分离制得的式(Ⅳa)-(Ⅳc)化合物。
然而，如果需要分离制得的式(Ⅳa)-(Ⅳc)化合物，例如为了进行鉴定和/或将其用于除制备式(Ⅰa)-(Ⅰc)萘啶化合物之外的其它目的，则可以进行例如如下过程向完全反应的反应混合物中加入水，例如30-300％(体积)(以反应混合物计)，将该混合物充分搅拌，然后将水相与有机相分离，将有机相蒸除溶剂。通过该方法，可以得到纯度大于95％的式(Ⅳa)-(Ⅳc)化合物，可将其任选地用常规方法进一步纯化。
式(Ⅳa)-(Ⅳc)化合物与式(Ⅴ)化合物生成式(Ⅵa)-(Ⅵc)化合物的反应可以通过如下方法来完成，例如，将式(Ⅳa)-(Ⅳc)化合物酸化，优选在其制备过程中所得到的完全反应的反应混合物中进行，然后，在低于50℃、优选低于40℃并且任选地进行冷却的条件下，加入式(Ⅴ)化合物。原则上，(Ⅳa)-(Ⅳc)化合物和式(Ⅴ)化合物之间的比例可以是任意比例。出于成本上的考虑，式(Ⅳa)-(Ⅳc)化合物与式(Ⅴ)化合物的摩尔比优选为0.8-1.2∶1，特别是0.9-1.1∶1。
酸化时，原则上可以使用各种无机酸和有机酸。优选使用C2-C6-烷基-和C7-C13-芳基羧酸，特别是乙酸。酸的用量可以比碱的用量稍微过量。因此，酸的用量可以是，例如，碱用量的125％当量。
同样，将反应剂混合后，最好也在反应温度下持续搅拌一段时间。当反应结束时，最好将反应混合物用水，例如1-3倍的水洗涤。洗涤可以在室温至95℃的温度下进行。
可以用得到的主要含有所制得的式(Ⅵa)-(Ⅵc)化合物和所用溶剂的溶液继续进行制备式(Ⅰa)-(Ⅰc)萘啶化合物的过程。对于该目的而言，无需分离制得的式(Ⅵa)-(Ⅵc)化合物。
然而，如果需要分离制得的式(Ⅵa)-(Ⅵc)化合物，例如为了进行鉴定和/或将其用于除制备式(Ⅰa)-(Ⅰc)萘啶化合物之外的其它目的，则可以在用水洗涤后从得到的溶液中蒸除溶剂。通过该方法，可以得到纯度大于93％的式(Ⅵa)-(Ⅵc)化合物，可将其任选地用常规方法进一步纯化。
式(Ⅵa)-(Ⅵc)化合物环化生成其中R=C1-C4-烷基的式(Ⅰa)-(Ⅰc)化合物的反应可以通过如下方法来完成，例如，将式(Ⅵa)-(Ⅵc)化合物，优选以其制备过程中所得到的溶液的形式，在偶极非质子溶剂的存在下，加入到酸清除剂中。偶极非质子溶剂可以是，例如二甲基甲酰胺、二甲亚砜、环丁砜或N’-甲基吡咯烷酮。适宜的酸清除剂的例子是，碱金属盐如碱金属氟化物、碳酸盐、碳酸氢盐和氢化物。可以提到的例子是，氟化钠、氢化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氟化钾和碳酸氢钾。优选使用过量的酸清除剂，例如，过量10-50％(重量)，基于理论上所需的量计。在尽可能无水的条件下进行环化反应也是有利的。
如果使用过量的酸清除剂进行反应，有利的是在环化反应结束后立即将其中和。为此，可加入含水的酸直至pH达到例如4-6的范围内，同时保持温度在例如20-70℃的范围内。
所制得的其中R=C1-C4-烷基的式(Ⅰa)-(Ⅰc)萘啶化合物可以通过如下方法从反应混合物中分离，例如，加水，搅拌所形成的混合物，过滤所形成的悬浮液并将残余物依次用水和醇洗涤。
如果需要制备其中R=H的式(Ⅰa)-(Ⅰc)萘啶化合物，则必需进行酯水解。该水解可以用例如冰乙酸、水和无机酸进行，所形成的乙酸酯可以通过蒸馏从反应混合物中除去。
通过该方法，可以得到纯度大于99％、通常大于99.8％的式(Ⅰa)-(Ⅰc)萘啶化合物，并且收率(以所用的式(Ⅱa)-(Ⅱc)的卤代酰氯计)在理论产量的80％以上。
本发明方法的优点是，不仅具有良好的收率和纯度，而且还特别简单，仅需要两个反应容器并且可以不分离中间体而得到高纯度的产物。就开始所述的现有技术而言，这是非常出人意料的。
式(Ⅵa)-(Ⅵc)的化合物是新的。因此，本发明还涉及下式的化合物
其中R’ 是C1-C4-烷基，Hal 彼此独立地是氟、氯或溴，n是1、2或3，Hal’是氟或氯，Ar 是任选被取代的苯基。
符号R、Hal、n、Hal’和Ar的优选含义如上所述。
以上还描述了式(Ⅵa)-(Ⅵc)化合物的制备方法及其用于制备式(Ⅰa)-(Ⅰc)的萘啶化合物的用途。式(Ⅵa)-(Ⅵc)化合物是制备式(Ⅰa)-(Ⅰc)萘啶化合物的新方法的关键化合物。
实施例实施例1其中R’=乙基，Hal在5-位=氟，Hal在6-位=氯，Hal’=氯并且R1=R2=甲基的式(Ⅳa)化合物的制备将47.2gβ-二甲氨基丙烯酸乙酯和35g三乙胺在250ml二氯甲烷中混合。在3小时的时间内，滴加76g纯度为97％的2,6-二氯-5-氟烟酰氯。温度升至55℃。在该温度下持续搅拌1小时，然后将混合物冷却至室温。加入250g水并将混合物充分搅拌。分离出有机相，蒸除二氯甲烷得到110g纯度97％的产物，熔点94℃。H1-NMR(DMSO):0.95ppm(t,CH2CH3)；2.9和3.4ppm(2xs,N-CH3)；3.9ppm(q,CH2CH3)；7.95ppm(br,S.；HC=)；8.04ppm(d,Ar-H)。实施例2其中R’=乙基，Hal在5-位=氟，Hal在6-位=氯，Hal’=氯，R1=R2=甲基并且Ar=2,4-二氟苯基的式(Ⅳa)化合物的制备首先，按照实施例1进行反应，但用甲苯代替二氯甲烷作为溶剂。将混合物冷却至室温后(在用水洗涤前)，加入22.5g冰乙酸，然后，在30分钟时间内，加入43g 2,4-二氟苯胺。将混合物在25-30℃搅拌1小时后，加入250ml水并将该混合物加热至80℃。分出水相并将有机相再次用100ml水洗涤。然后从有机相中减压蒸除甲苯得到138.5g纯度为95％的产物，熔点138-139℃。H1-NMR(DMSO):1ppm(t,3H,CH2CH3)；4(q,2H,CH2CH3)；7.2,7.5和7.9ppm(均为m，共3H,Ar-H)；8.2ppm(d,1H，烟酰基-H)；8.6和8.7ppm(均为d,1H,HC=H，顺，反)；11.6和12.6(均为d,1H,NH,顺，反)。实施例37-氯-6-氟-1-(2,4-二氟苯基)-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯(式(Ⅰa)，其中R=乙基，Ar=2,4-二氟苯基，Hal在6-位=氟，Hal在7-位=氯)的制备首先，按照实施例2进行反应。将所得洗涤过的甲苯溶液于3小时内加入事先加热到60℃的250ml N-甲基吡咯烷酮和28g无水碳酸钾中。同时于减压下连续蒸除甲苯。当加料结束时，于60℃继续搅拌1小时，然后将混合物冷却至18℃。向反应混合物中加入12g浓盐酸，然后加入200g水，将形成的混合物搅拌30分钟。由此得到悬浮液，将其过滤，将残余物依次用120g水和200g甲醇洗涤。干燥后得到105g纯度为99.9％的产物，熔点215℃。相对于总收率(以所用的卤代烟酰氯计)为理论产量的84％。H1-NMR(DMSO):1.3ppm(t,3H,CH2CH3)；4.3ppm(q,2H,CH2CH3)；7.35,7.65和7.9ppm(m，共3H,Ar-H)；8.55ppm(d,1H，烟酰基-H)；8.8ppm(s,1H,-CH=)。实施例4将85g实施例3的产物加入到200ml冰乙酸和50ml水的混合物中，加入50ml浓硫酸，混合物的温度升至60℃。为了完全水解，将混合物于105-110℃下加热4小时并蒸除所形成的乙酸乙酯。加入250ml水，温度达到80℃，于22℃过滤沉淀出的产物，用水洗涤并干燥。由此得到75g纯度为99.9％的内盐形式的产物。H1-NMR(DMSO):7.4,7.65和7.9ppm(均为m，各1H,Ar-H)；8.85ppm(d,1H，烟酰基-H)；9.05ppm(s,1H,-CH=)。
权利要求
1．式(Ⅰa)-(Ⅰc)的萘啶化合物的制备方法，
其中R 是氢或C1-C4-烷基，Ar 是任选被取代的苯基，Hal 彼此独立地是氟、氯或溴，n 是1、2或3，该方法的特征在于，将式(Ⅱa)-(Ⅱc)的卤代的酰氯
其中Hal和n如对式(Ⅰa)-(Ⅰc)所定义，Hal’是氟或氯，与式(Ⅲ)的氨基丙烯酸酯反应，
其中R’是C1-C4-烷基，R1和R2彼此独立地是C1-C6-烷基，各烷基链可任选地被O、S或NH间断，生成式(Ⅳa)-(Ⅳc)的中间体，
其中Hal和n如对式(Ⅰa)-(Ⅰc)所定义，Hal’如对式(Ⅱa)-(Ⅱc)所定义，R’、R1和R2如对式(Ⅲ)所定义，将所得中间体与式(Ⅴ)的任选被取代的苯胺反应，H2N-Ar (Ⅴ)，其中Ar如对式(Ⅰa)-(Ⅰc)所定义，生成式(Ⅵa)-(Ⅵc)的中间体，
其中Ar、n和Hal如对式(Ⅰa)-(Ⅰc)所定义，Hal’如对式(Ⅱa)-(Ⅱc)所定义，R’如对式(Ⅲ)所定义，加入酸清除剂使该中间体环化生成其中R=C1-C4-烷基的式(Ⅰa)-(Ⅰc)化合物，当要制备其中R=H的式(Ⅰa)-(Ⅰc)化合物时，将其中R=C1-C4-烷基的式(Ⅰa)-(Ⅰc)化合物水解。
2．下式化合物
其中Ar、Hal、Hal’和R’如权利要求1所定义。
3．权利要求1的方法，其特征在于，在各结构式中，R是氢、甲基或乙基，R’是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，Ar是任选地被1-4个相同或不同的选自氟、氯、溴、氰基、C1-C6-烷基和C1-C6-烷氧基的取代基取代的苯基，R1和R2彼此相同并且是甲基或乙基，并且，如果存在两个Hal，则其中一个是氟，另一个是氯；而如果存在三个Hal，则其中1-2个是氟，其余的是氯，Hal’是氯。
4．权利要求1和3的方法，其特征在于，首先加入式(Ⅲ)化合物、溶剂和碱，然后加入式(Ⅱa)-(Ⅱc)的化合物，式(Ⅱa)-(Ⅱc)化合物与式(Ⅲ)化合物的摩尔比为0.8-1.2∶1，并且使用至多120％(重量)化学计量所需量的碱。
5．权利要求1、3和4的方法，其特征在于，将式(Ⅳa)-(Ⅳc)化合物以其制备过程中所得到的完全反应的反应混合物的形式酸化，然后在低于50℃下加入式(Ⅴ)化合物，式(Ⅳa)-(Ⅳc)化合物与式(Ⅴ)化合物的摩尔比为0.8-1.2∶1。
6．权利要求1和3-5的方法，其特征在于，将式(Ⅵa)-(Ⅵc)化合物以其制备过程中所得到溶液的形式、在偶极非质子溶剂的存在下加入到过量的酸清除剂中，环化反应结束后，通过在20-70℃的温度下加入含水的酸将pH调至4-6的范围将过量的酸清除剂中和。
7．权利要求1和3-6的方法，其特征在于，所用的酸清除剂为过量10-50％重量的碱金属氟化物、碳酸盐、碳酸氢盐或氢化物，基于理论所需的量计。
8．权利要求1和3-7所述的制备其中R=H的式(Ⅰa)-(Ⅰc)萘啶化合物的方法，其特征在于，将其中R=C1-C4-烷基的式(Ⅰa)-(Ⅰc)化合物用冰乙酸、水和无机酸水解并将所生成的乙酸酯通过蒸馏从反应混合物中除去。
9．权利要求2的化合物，其特征在于，在式(Ⅵa)-(Ⅵc)化合物中，R’是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，Ar是任选被1-4个相同或不同的选自氟、氯、溴、氰基、C1-C6-烷基和C1-C6-烷氧基的取代基取代的苯基，如果存在两个Hal，则其中一个是氟，另一个是氯；而如果存在三个Hal，则其中1-2个是氟，其余的是氯，并且Hal’是氯。
全文摘要
公开了一种生产式(Ⅰa)－(Ⅰc)萘啶化合物的方法,其中R是氢或C
文档编号C07D211/84GK1235605SQ97199280
公开日1999年11月17日 申请日期1997年10月17日 优先权日1996年10月30日
发明者S·安东斯, R·格林, T·比尔菲尔德特, B·贝茨克 申请人:拜尔公司