哌啶化合物的制作方法

专利名称：：哌啶化合物的制作方法
技术领域：
：神经氨酸酶(亦称作唾液酸酶，酰基神经氨酸水解酶，和EC3.2.1.18)为动物体与多种微生物中常见的酶。它是一种糖水解酶，能够从糖蛋白、糖脂和寡糖中断裂末端α-酮苷键连的唾液酸。许多包含神经氨酸酶的微生物是人类和包括家禽、马、猪和海豹在内的其它动物的致病原。具有N-乙酰基神经氨酸酶的微生物包括细菌如霍乱弧菌、产气荚膜梭状芽胞杆菌、和链球菌属的种类，及病毒如流行性感冒病毒和副流行性感冒病毒。流行性感冒神经氨酸酶与流行性感冒病毒的致病性有关。据认为，这种酶不仅协助新合成的病毒粒子自感染细胞中逸出，而且还有助于病毒(通过其水解活性)移动通过呼吸道粘液。相关技术简述vonItzstein,L.M.等在《自然》，363(6428):418-423(1993)中阐述了基于唾液酸酶的流行性感冒病毒复制抑制剂的理论设计。Colman,P.M.等人在国际专利公开WO92/06691(国际申请号PCT/AU90/00501，公开日1992年4月30日)中，vonItzstein,L.M.等人在欧洲专利公开0539204A1(EP申请号92309684.6，公开日1993年4月28日)，以及vonItzstein,L.M.等人在国际专利申请WO91/16320(国际申请号PCT/AU91/00161，公开日1991年10月31日)中公开了能结合神经氨酸酶的化合物，据称其具有体内抗病毒活性。Umezawz,H.等人在抗生素杂志(J.Antibotics)27:963-969(1974)中公开了制唾液酸酶素B的分离。Nishimura,Y.等人在美国化学会会志(J.Am.Chem.Soc.)110:7249-7250(1988)和日本化学会会报(Bull.Chem.Soc.Jpn)65:978-986(1992)中公开了制唾液酸酶素B的全合成。Nishimura,Y.等人在抗生素杂志45(10):1662-1668(1992)；46(2)300-309(1993)；46(12):1883-1889(1993)；47(1):101-107(1994)；和天然产物通讯(Nat.Prod.Lett.)1(1):39-44(1992)；以及日本专利申请92-287381(1992年10月26日)；90-201437(1990年7月31日)；88-125020(1988年5月24日)和50046895(1975年4月25日)中公开了制唾液酸酶素B(包括某些脱氢制唾液酸酶素B类似物)的合成转化反应。Zbiral,E.等人在化学记录(LiebigsAnn.Chem.)129-134(1991)，和vonItzstein,L.M.等人在碳水化合物研究(CarbohydrateRes.)244:181-185(1993)中公开了唾液酸中C4-位羟基向氨基基团的合成转化反应。发明目的本发明选择的实施方案能满足下列一个或多个目的本发明的主要目的是抑制细菌和病毒，特别是抑制流行性感冒病毒。更具体讲，本发明的目的在于抑制糖酵解酶如神经氨酸酶，特别是选择性抑制病毒性或细菌性神经氨酸酶。本发明的另一目的是提供了具有下列特性的神经氨酸酶抑制剂延迟排尿速率、通过全身性循环进入到鼻或肺分泌物内、足以实现有效治疗的口服生物利用度、高效、临床上可接受的毒性以及其它所需的药理特性。本发明的再一目的是提供了合成神经氨酸酶抑制剂的低成本的改进方法。本发明的又一目的是提供了施用已知的和新的神经氨酸酶抑制剂的改进方法。本发明的另一目的是提供了用于制备聚合物、表面活性剂或免疫原以及用于其它工业方法和制品中的组合物。上述这些目的以及其它目的在整体考虑本发明后，对本领域普通技术人员而言将是显而易见的。发明概述本发明提供了具有式(Ⅸ)的化合物或物质(composition)其中E1为-(CR1R1)m1W1；G1为N3,-CN,-OH,-OR6a,-NO2或-(CR1R1)m1W2；T1为-NR1W3，或杂环；J1a独立地为R1,Br,Cl,F,I,CN,NO2或N3；J2和J2a独立地为H或R1；R1独立地为H或C1-12烷基；R2独立地为R3或R4，其中各R4独立地被0-3个R3基团取代；R3独立地为F,Cl,Br,I,-CN,N3,-NO2,-OR6a-OR1,-N(R1)2,-N(R1)(R6b),-N(R6b)2,-SR1,-SR6a,-S(O)R1,-S(O)2R1,-S(O)OR1,-S(O)OR6a,-S(O)2OR1,-S(O)2OR6a,-C(O)OR1,-C(O)R6c,-C(O)OR6a,-OC(O)R1,-N(R1)(C(O)R1),-N(R6b)(C(O)R1),-N(R1)(C(O)OR1),-N(R6b)(C(O)OR1),-C(O)N(R1)2,-C(O)N(R6b)(R1),-C(O)N(R6b)2,-C(NR1)(N(R1)2),-C(N(R6b))(N(R1)2),-C(N(R1))(N(R1)(R6b)),-C(N(R6b))(N(R1)(R6b)),-C(N(R1))(N(R6b)2),-C(N(R6b))(N(R6b)2),-N(R1)C(N(R1))(N(R1)2),-N(R1)C(N(R1))(N(R1)(R6b)),-N(R1)C(N(R6b))(N(R1)2),-N(R6b)C(N(R1))(N(R1)2),-N(R6b)C(N(R6b))(N(R1)2),-N(R6b)C(N(R1))(N(R1)(R6b)),-N(R1)C(N(R6b))(N(R1)(R6b)),-N(R1)C(N(R1))(N(R6b)2),-N(R6b)C(N(R6b))(N(R1)(R6b)),-N(R6b)C(N(R1))(N(R6b)2),-N(R1)C(N(R6b))(N(R6b)2),-N(R6b)C(N(R6b))(N(R6b)2),=O,=S,=N(R1)或=N(R6b)；R4独立地为C1-12烷基，C2-12链烯基，或C2-12炔基；R5独立地为R4，其中各R1被0-3个R3基团所取代；R5a独立地为C1-12亚烷基，C2-12亚链烯基，或C2-12亚炔基，任一亚烷基、亚链烯基或亚炔基均被0-3个R3基团所取代；R6a独立地为H或成醚或成酯的基团；R6b独立地为H，氨基保护基或含羧基化合物的残基；R6c独立地为H或含氨基化合物的残基；W1为包含酸性氢的基团，被保护酸性基团，或包含酸性氢的基团的R6c酰胺；W2为包含碱性杂原子或被保护的碱性杂原子的基团，或碱性杂原子的R6b酰胺；W3为W4或W5；W4为R5或-C(O)R5,-C(O)W5,-SO2R5或-SO2W5；W5为碳环或杂环，其中W5独立地被0-3个R2基团所取代；W6为-R5,-W5,-R5aW5,-C(O)OR6a,-C(O)R6c,-C(O)N(R6b)2,-C(NR6b)(N(R6b)2),-C(NR6b)(N(H)(R6b)),-C(N(H)(N(R6b)2),-C(S)N(R6b)2，或-C(O)R2；和各m1独立地为整数0-2；但条件是不包括下列化合物其中J1a为H，各J2为H,J2a为H且T1为-N(H)(Ac)和E1为-CO2H或-CO2CH3,G1为-OBoc，和W6为Boc；E1为-CO2H或-CO2CH3,G1为-OH，和W6为H；E1为-CO2H,-CO2CH3或-CO2BnG1为-OH，和W6为Boc；E1为-CONH2,G1为-OH，和W6为Boc或H；E1为-CO2H或-CO2CH3,G1为OH，和W6为Bn；或E1为-CO2H或-CO2CH3,G1为-OH，和W6为-CH2CH(OH)CH2(OH)；其中Bn为苄基和Boc为-CO2C(CH3)3；以及它们的盐，溶剂化物，拆分的对映体以及纯化的非对映体。本发明的另一实施方案提供了具有式(Ⅹ)的化合物或物质其中一个Z1为W6，而另一个Z1为G1；Z2为H或W6；E1为-(CR1R1)m1W1；G1为-OH,-OR6a，或-(CR1R1)m1W2；T1为-NR1W3，或杂环；J1和J1a独立地为R1,Br,Cl,F,I,CN,NO2或N3；J2为H或R1；R1独立地为H或C1-12烷基；R2独立地为R3或R4,其中各R4独立地被0-3个R3基团所取代；R3独立地为F,Cl,Br,I,-CN,N3,-NO2,-OR6a,-OR1,-N(R1)2,-N(R1)(R6b),-N(R6b)2,-SR1,-SR6a,-S(O)R1,-S(O)2R1,-S(O)OR1,-S(O)OR6a,-S(O)2OR1,-S(O)2OR6a,-C(O)OR1,-C(O)R6c,-C(O)OR6a,-OC(O)R1,-N(R1)(C(O)R1),-N(R6b)(C(O)R1),-N(R1)(C(O)OR1),-N(R6b)(C(O)OR1),-C(O)N(R1)2,-C(O)N(R6b)(R1),-C(O)N(R6b)2,-C(NR1)(N(R1)2),-C(N(R6b))(N(R1)2),-C(N(R1))(N(R1)(R6b)),-C(N(R6b))(N(R1)(R6b)),-C(N(R1))(N(R6b)2),-C(N(R6b))(N(R6b)2),-N(R1)C(N(R1))(N(R1)2),-N(R1)C(N(R1))(N(R1)(R6b)),-N(R1)C(N(R6b))(N(R1)2),-N(R6b)C(N(R1))(N(R1)2),-N(R6b)C(N(R6b))(N(R1)2),-N(R6b)C(N(R1))(N(R1)(R6b)),-N(R1)C(N(R6b))(N(R1)(R6b)),-N(R1)C(N(R1))(N(R6b)2),-N(R6b)C(N(R6b))(N(R1)(R6b)),-N(R6b)C(N(R1))(N(R6b)2),-N(R1)C(N(R6b))(N(R6b)2),-N(R6b)C(N(R6b))(N(R6b)2),=O,=S,=N(R1)或=N(R6b)；R4独立地为C1-12烷基，C2-12链烯基，或C2-12炔基；R5独立地为R4，其中各R4被0-3个R3基团所取代；R5a独立地为C1-12亚烷基，C2-12亚链烯基，或C2-12亚炔基，任一亚烷基、亚链烯基或亚炔基均被0-3个R3基团所取代；R6a独立地为H或成醚或成酯的基团；R6b独立地为H，氨基保护基或含羧基化合物的残基；R6c独立地为H或含氨基化合物的残基；W1为包含酸性氢的基团，被保护酸性基团，或包含酸性氢的基团的R6c酰胺；W2为H或包含碱性杂原子或被保护的碱性杂原子的基团，或碱性杂原子的R6b酰胺；W3为W4或W5；W4为R5或-C(O)R5,-C(O)W5,-SO2R5或-SO2W5；W5为碳环或杂环，其中W5独立地被0-3个R2基团所取代；W6为-R5,-W5,-R5aW5,-C(O)OR6a,-C(O)R6c,-C(O)N(R6b)2,-C(NR6b)(N(R6b)2),-C(NR6b)(N(H)(R6b)),-C(N(H)(N(R6b)2),-C(S)N(R6b)2，或-C(O)R2；和各m1独立地为整数0-2；以及它们的盐、溶剂化物、拆分的对映体以及纯化的非对映体。本发明的另一实施方案提供了进一步包括可药用载体的本发明组合物。在本发明的又一实施方案中，采用包括使用本发明化合物或组合物处理可能含有神经氨酸酶的试样的步骤的方法来抑制神经氨酸酶的活性。本发明的另一实施方案提供了抑制神经氨酸酶活性的方法，该方法包括将可能含有神经氨酸酶的试样与本发明组合物接触的步骤。发明祥述本发明的物质本发明化合物不包括迄今已知的化合物。但正如下文其它实施方案中进一步所显示，为抗病毒目的而使用以前仅用于生产和用作抗病毒化合物制备中间体的已知化合物亦在本发明范围内。在美国，本文的化合物或组合物不包括按35USC§102可预见的化合物或按35USC§103是显而易见的化合物。特别是，本申请的权利要求应当认为排除了下列文献中所预见的或与其相比不具备新颖性的化合物WO96/26933(1996年9月6日)；Nishimura,Y.等人“美国化学会会志”110:7249-7250(1988)；和“日本化学会会报”65:978-986(1992),(公开了制唾液酸酶素B的全合成)；Nishimura,Y.等人“抗生素杂志”45(10):1662-1668(1992)；46(2):300-309(1993)；46(12):1883-1889(1993)；47(1):101-107(1994)；“天然产物通讯”1(1):39-44(1992)；和日本专利申请92-287381(1992年10月26日)；90-201437(1990年7月31日)；88-125020(1988年5月24日)和50046895(1975年4月25日)。在进一步的实施方案中，本发明化合物为其中W6不为-CH2OH,-CH2OAc，或-CH2OCH2Ph的化合物。在进一步的实施方案中，本发明化合物为其中E1不为-CH2OH,-CH2OTMS，或-CHO的化合物。在进一步的实施方案中，本发明化合物为其中W6不为多羟基烷烃，尤其是-CH(OH)CH(OH)CH2OH的化合物。在进一步的实施方案中，W6为下文所述的支链基团R5或为被至少一个基团R5所取代的碳环。当本文所述化合物被同一基团(例如“R1”或“R6a”)多次取代时，应当理解，这些基团彼此间可以相同或不同，即每一基团是独立选择的。本文所用的“杂环”包括但不限于Paquette,LeoA.，“现代杂环化学原理”(PriniciplesofModernHeterocyclicChemistry)(W.A.Benjamin,NewYork,1968)，特别是第1,3,4,6,7和9章；“杂环化合物化学系列丛书”(TheChemistryofHeterocyclicCompounds,AseriesofMonographs)(JohnWiley&Sons,NewYork,1950至今)，特别是第13、14、16、19、和28卷；以及“美国化学会会志”，82:5566(1960)中所述的那些杂环。杂环的实例包括但不限于吡啶基，噻唑基，四氢噻吩基，硫被氧化的四氢噻吩基，嘧啶基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，四唑基，苯并呋喃基，硫杂萘基，吲哚基，indolenyl，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，哌啶基，4-哌啶酮基，吡咯烷基，2-吡咯烷酮基，吡咯啉基，四氢呋喃即，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，十氢喹啉基，八氢喹啉基，吖辛因基，三嗪基，6H-1,2,5-噻二嗪基,2H,6H-1,5,2-二噻嗪基，噻吩基，噻嗯基，吡喃基、异苯并呋喃基，苯并吡喃基，呫吨基，吩噻噁基(phenoxathiinyl),2H-吡咯基，异噻唑基，异噁唑基，吡嗪基，哒嗪基，中氮茚基，异吲哚基，3H-吲哚基，1H-吲唑基，嘌呤基，4H-喹嗪基，2,3-二氮杂萘基，1,5-二氮杂萘基，喹喔啉基，喹唑啉基，1,2-二氮杂萘基，喋啶基，4aH-咔唑基，咔唑基，β-咔啉基，菲啶基，吖啶基，嘧啶基，菲咯啉基，吩嗪基，吩噻嗪基，呋咱基，吩噁嗪基，异苯并二氢吡喃基，苯并二氢吡喃基，咪唑烷基，咪唑啉基，吡唑烷基，吡唑啉基，哌嗪基，二氢吲哚基，异二氢氮杂茚基，奎宁环基，吗啉基，噁唑烷基，苯并三唑基，苯并异噁唑基，羟吲哚基，苯并噁唑啉基和靛红酰基(isatinoyl)。作为非限制性实例，通过碳键连的杂环的实例包括通过下列位置键连的杂环在吡啶的2,3,4,5，或6位上键连，在哒嗪的3,4,5或6位上键连，在嘧啶的2,4,5或6位上键连，在吡嗪的2,3,5或6位上键连，在呋喃、四氢呋喃、硫代呋喃、噻吩、吡咯或四氢吡咯的2,3,4，或5位上键连，在噁唑、咪唑或噻唑的2,4，或5位上键连，在异噁唑、吡唑、或异噻唑的3,4或5位上键连，在氮丙啶的2或3位上键连，在氮杂环丁烷的2,3，或4位上键连，在喹啉的2,3,4,5,6,7或8位上键连或在异喹啉的1,3,4,5,6,7或8位上键连。更典型的是，通过其上碳键连的杂环包括2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，5-吡啶基，6-吡啶基，3-哒嗪基，4-哒嗪基，5-哒嗪基，6-哒嗪基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，6-嘧啶基，2-吡嗪基，3-吡嗪基，5-吡嗪基，6-吡嗪基，2-噻唑基，4-噻唑基或5-噻唑基。作为非限制性实例，氮键连的杂环的实例包括通过1位键连的氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉，3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氢吲哚、1H-吲唑，通过2位键连的异吲哚，或异二氢吲哚，通过4位键连的吗啉，和通过9位键连的咔唑、或β-咔啉。更典型的的氮键连杂环包括1-氮丙啶基，1-氮杂环丁烷基，1-吡咯基，1-咪唑基，1-吡唑基和1-哌啶基。本文所用的“烷基”，除非另有说明，是指含正、仲、叔或环状碳原子的C1-C12烃基。其实例包括甲基(Me,-CH3)，乙基(Et,-CH2CH3),1-丙基(n-Pr，正丙基，-CH2CH2CH3),2-丙基(i-Pr，异丙基，-CH(CH3)2),1-丁基(n-Bu，正丁基，-CH2CH2CH2CH3),2-甲基-1-丙基(i-Bu，异丁基，-CH2CH(CH3)2),2-丁基(s-Bu，仲丁基，-CH(CH3)CH2CH3),2-甲基-2-丙基(t-Bu，叔丁基，-C(CH3)3),1-戊基(正戊基，-CH2CH2CH2CH2CH3),2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3),3-戊基(-CH(CH2CH3)2),2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3),3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2),3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2),2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3),1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3),2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3),3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)),2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3),3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3),4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2),3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2),2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2),2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2),3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)。烷基基团的实例见表2中基团2-5,7,9，和100-399所示。本发明的物质包括下述式(Ⅸ)或(Ⅹ)的化合物或在典型的实施方案中，选择式Ⅸ化合物。J1和J1a独立地为R1,Br,Cl,F,I,CN,NO2或N3，典型地为R1或F，较典型地为H或F，更典型地为H。J2和J2a独立地为H或R1，典型地为H。式Ⅹ中的Z1之一为W6，而另一个为G1。式Ⅹ中的Z2为H或W6，典型地为H。E1为-(CR1R1)m1W1。典型地，R1为H或C1-12烷基，通常为H或C1-4或C5-10烷基，较典型地为H或含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12个碳原子的烷基，更典型地为H或选自甲基、乙基、正丙基、和异丙基的C1-3烷基。最典型的R1为H。m1为整数0-2，典型地为0或1，最典型地为0。m2为整数0-1。m3为整数1-3。W1为包含酸性氢的基团，被保护酸性基团或包含酸性氢的基团的R6c酰胺，其中所述的包含酸性氢的基团在本文中是指含有能被碱除去的氢原子而产生阴离子或其相应盐或溶剂化物的基团。有机物的酸性或碱性原则是公知的，并以此来定义W1。这里不再详细描述。不过可参考Streitwieser,A.和Heathcock,C.H.“有机化学导论，第二版”(Macmillan,NewYork,1981),p.60-64。一般地，本发明酸性基团的pK值都比水低，通常低于pK=10，典型地低于pK=8，且常常低于pK=6。它们包括四唑和碳、硫、磷和氮的酸，典型地为羧酸，硫酸，磺酸，亚磺酸，磷酸和膦酸，以及这些酸的R6c酰胺和R6b酯(R6c和R6b定义如下)。典型的W1为-CO2H,-CO2R6a,-OSO3H,-SO3H,-SO2H,-OPO3H2,-PO3(R6a)2,-PO3H2,-PO3(H)(R6a)和-OPO3(R6a)2。E1一般为W1，且W1典型地为-CO2H,-CO2R6a,-CO2R4或CO2R1，最典型地为CO2R14，其中R14为正或末端仲C1-C6烷基。W1还可以为被保护酸性基团，在本文中是指被本领域中常用于保护这类基团的基团之一保护的上述酸性基团，并见下文R6a中所述。更典型的被保护W1为CO2R1,-SO3R1,-S(O)OR1,-P(O)(OR1)2,-C(O)NHSO2R4，或-SO2NHC(O)-R4，其中R1和R4的定义同上。最典型的是，E1选自-C(O)O(CH2)bCH((CH2)cCH3)2，其中b=0-4,c=0-4，且b+c=1-4，或选自下列基团和代表性的E1基团列表在3a-3b内。式Ⅹ中的G1为-OH,OR6a，或-(CR1R1)m1W2，式Ⅸ中的G1为-N3,-CN,-OH,OR6a,-NO2或-(CR1R1)m1W2，其中R1和m1的定义同上。通常，式(Ⅸ)中的G1为-(CR1R1)m1W2，而式(Ⅹ)中的G1为H。式(Ⅹ)中的W2为H或包含碱性杂原子，被保护碱性杂原子或碱性杂原子的R6b酰胺的基团，式(Ⅸ)中的W2为包含杂原子，被保护碱性杂原子或碱性杂原子的R6b酰胺的基团。W2一般包含碱性杂原子，在本文中这种碱性杂原子是指不为碳且能被酸性氢(具有上面W1中所述的酸性范围)质子化的原子。碱性的基本原理见Streitwieser和Heathcock(如上所述)内所述，并且对术语碱性杂原子提供了本领域普通技术人员能接受的定义。一般，本发明化合物中所用的碱性杂原子的对应质子化形式具有上面W1部分所述范围内的pK值。碱性杂原子包括有机化学中常见的杂原子，它们具有未共享、未键连、n-型等性质的电子对。作为实例但不是限制性的典型的碱性杂原子包括诸如醇，胺，脒，胍，硫醚等(通常为胺，脒与胍)中的氧，氮，和硫原子。通常W2为氨基或氨基烷基(一般为C1-C6低级烷基)，如氨基甲基，氨基乙基或氨基丙基；脒基，或脒基烷基如脒基甲基，脒基乙基，或脒基丙基；或胍基，或胍基烷基如胍甲基，胍乙基，或胍丙基(在每种情况下，其中的烷基用于桥连碱性取代基与碳环)。更典型地，W2为氨基，脒基，胍基，杂环，被1或2个氨基或胍基(通常为1个)取代的杂环，或被氨基或胍基取代的C2-C3烷基，或被氨基和选自羟基和氨基的第二个基团取代的这种烷基。可用作W2的杂环一般包括含N或S的5或6元环，其中环上含有1或2个杂原子。这类杂环通常在环碳原子上被取代。它们可以是饱和或不饱和的，而且可经低级烷基(ml=1或2)或经-NR1-键连至母核环己烯上。更典型的是，W2为-NHR1,-C(NH)(NH2),-NR1-C(NR1)(NR1R3),-NH-C(NH)(NHR3),-NH-C(NH)(NHR1),-NH-C(NH)NH2,-CH(CH2NHR1)(CH2OH),-CH(CH2NHR1)(CH2NHR1),-CH(NHR1)-(CR1R1)m2-CH(NHR1)R1,-CH(OH)-(CR1R1)m2-CH(NHR1)R1，或-CH(NHR1)-(CR1R1)m2-CH(OH)R1,-(CR1R1)m2-S-C(NH)NH2,-N=C(NHR1)(R3),-N=C(SR1)N(R1)2,-N(R1)C(NH)N(R1)C=N，或-N=C(NHR1)(R1)；其中各m2通常为0，且通常R1为H和R3为C(O)N(R1)2。W2任选地为被保护碱性杂原子，即在本文中是指被R6b(如任一种本领域中常用的此类基团)取代的上述碱性杂原子。这类基团祥述于下文所述的Greene中(即本文所引的书中)。例如这类基团包括但不限于酰胺，氨基甲酸酯，氨基缩醛，亚胺，烯胺，N-烷基或N-芳基氧膦基，N-烷基或N-芳基亚磺酰基或磺酰基，N-烷基或N-芳基甲硅烷基，硫醚，硫酯，二硫化物，氧硫基等。在一些实施方案中，保护基R6b可在生理条件下断裂，典型地在体内断裂，进而碱性杂原子与有机酸或氨基酸如天然存在的氨基酸或下文R6a中所述的多肽形成酰胺。典型地，式(Ⅹ)中的G1为H，且式(Ⅸ)中的G1选自下列基团和G1基团的进一步例子列于表4中。T1为-NR1W3,-R3,-R5或杂环。典型地，T1为-NR1W3或杂环。通常T1选自和典型的T1基团列表于表5内。W3为W4或W5，其中W4为R5或-C(O)R5,-C(O)W5,-SO2R5，或-SO2W5。典型地，W3为-C(O)R5或W5。R2独立地为下文所定义的R3或R4，其条件是各R4独立地被0-3个R3基团取代；R3独立地为F,Cl,Br,I,-CN,N3,-NO2,-OR6a,-OR1,-N(R1)2,-N(R1)(R6b),-N(R6b)2,-SR1,-SR6a,-S(O)R1,-S(O)2R1,-S(O)OR1,-S(O)OR6a,-S(O)2OR1,-S(O)2OR6a,-C(O)OR1,-C(O)R6c,-C(O)OR6a,-OC(O)R1,-N(R1)(C(O)R1),-N(R6b)(C(O)R1),-N(R1)(C(O)OR1),-N(R6b)(C(O)OR1),-C(O)N(R1)2,-C(O)N(R6b)(R1),-C(O)N(R6b)2,-C(NR1)(N(R1)2),-C(N(R6b))(N(R1)2),-C(N(R1))(N(R1)(R6b)),-C(N(R6b))(N(R1)(R6b)),-C(N(R1))(N(R6b)2),-C(N(R6b))(N(R6b)2),-N(R1)C(N(R1))(N(R1)2),-N(R1)C(N(R1))(N(R1)(R6b)),-N(R1)C(N(R6b))(N(R1)2),-N(R6b)C(N(R1))(N(R1)2),-N(R6b)C(N(R6b))(N(R1)2),-N(R6b)C(N(R1))(N(R1)(R6b)),-N(R1)C(N(R6b))(N(R1)(R6b)),-N(R1)C(N(R1))(N(R6b)2),-N(R6b)C(N(R6b))(N(R1)(R6b)),-N(R6b)C(N(R1))(N(R6b)2),-N(R1)C(N(R6b))(N(R6b)2),-N(R6b)C(N(R6b))(N(R6b)2,=O,=S,=N(R1),=N(R6b)或W5。R3典型地为F,Cl,-CN,N3,NO2,-OR6a,-OR1,-N(R1)2,-N(R1)(R6b),-N(R6b)2,-SR1,-SR6a,-C(O)OR1,-C(O)R6c,-C(O)OR6a,-OC(O)R1,-NR1C(O)R1,-N(R6b)C(O)R1,-C(O)N(R1)2,-C(O)N(R6b)(R1),-C(O)N(R6b)2，或=O。较典型的包含R6b的R3基团包括-C(O)N(R6b)2或-C(O)N(R6b)(R1)。更典型的是R3为F,CL,-CN,N3,-OR1,-N(R1)2,-SR1,-C(O)OR1,-OC(O)R1，或=O。更典型的是R3为F,-OR1,-N(R1)2，或=O。在本申请中，“=O”表示以双键键连的氧原子(氧代)，且“=S”,“=N(R6b)”和“=N(R1)”表示硫和氮类似物。R4为C1-C12烷基，和C2-C12炔基或链烯基。烷基R4典型地具有1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11，或12个碳原子，且链烯基和炔基R4一般具有2,3,4,5,6,7,8,9,10,11，或12个碳原子。R4通常为烷基(如上定义)。当R4为链烯基时，它一般为乙烯基(-CH=CH2),1-丙-1-烯基(-CH=CHCH3),1-丙-2-烯基(-CH2CH=CH2),2-丙-1-烯基(-C(=CH2)(CH3)),1-丁-1-烯基(-CH=CHCH2CH3),1-丁-2-烯基(-CH2CH=CHCH3),1-丁-3-烯基(-CH2CH2CH=CH2),2-甲基-1-丙-1-烯基(-CH=C(CH3)2),2-甲基-1-丙-2-烯基(-CH2C(=CH2)(CH3)),2-丁-1-烯基(-C(=CH2)CH2CH3),2-丁-2-烯基(-C(CH3)=CHCH3),2-丁-3-烯基(-CH(CH3)CH=CH2),1-戊-1-烯基(-C=CHCH2CH2CH3),1-戊-2-烯基(-CHCH=CHCH2CH3),1-戊-3-烯基(-CHCH2CH=CHCH3),1-戊-4-烯基(-CHCH2CH2CH=CH2),2-戊-1-烯基(-C(=CH2)CH2CH2CH3),2-戊-2-烯基(-C(CH3)=CH2CH2CH3),2-戊-3-烯基(-CH(CH3)CH=CHCH3),2-戊-4-烯基(-CH(CH3)CH2CH=CH2)或3-甲基-1-丁-2-烯基(-CH2CH=C(CH3)2)。更典型的是R4链烯基含有2,3或4个碳原子。当R4为炔基时，其典型地为乙炔基(-C≡CH),1-丙-1-炔基(-C≡CCH3),1-丙2-炔基(-CH2C≡CH),1-丁-1-炔基(-C≡CCH2CH3),1-丁-2-炔基(-CH2C≡CCH3),1-丁-3-炔基(-CH2CH2C≡CH),2-丁-3-炔基(CH(CH3)C≡CH),1-戊-1-炔基(-C≡CCH2CH2CH3),1-戊-2-炔基(-CH2C≡CCH2CH3),1-戊-3-炔基(-CH2CH2C≡CCH3)或1-戊-4-炔基(-CH2CH2CH2C≡CH)。更典型地，R4炔基具有2,3或4个碳原子。R5为R4(定义如上)，或被0-3个R3基团取代的R4。典型的R5为被0-3个氟原子取代的C1-C4烷基。R5a独立地为C1-C12亚烷基，C2-C12亚链烯基，或C2-C12亚炔基，亚烷基、亚链烯基或亚炔基中的任一个均被0-3个R3基团取代。如上R4中所述，R5a具有1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12个碳原子(当为亚烷基时)和2,3,4,5,6,7,8,9,10,11，或12碳原子(当为亚链烯基或亚炔基时)。各典型R4基团为典型的R5a基团，其条件是所述R4基团中的一个氢原子被除去而形成碳原子的开放价，通过该碳原子第二条键与R5a连接。R14为正或末端仲C1-C6烷基。W5为碳环或杂环，其条件是各R5独立地被0-3个R2基团所取代。W5碳环和T1以及W5杂环为稳定的化学结构。在-78℃至200℃的温度下，此等结构能够以适当收率从反应混合物中分离出，并具有适当纯度。各W5独立地被0-3个R2基团取代。典型地，T1和W5为包括单环或双环碳环或杂环的饱和、不饱和或芳香环，较典型地，T1或W5具有3-10个环原子，更典型地，具有3-7个环原子，且通常为3-6个环原子。T1与W5的环当含3个环原子时为饱和的，当含有4个环原子时为饱和或单不饱和的，当含有5个环原子时为饱和、或单-或二不饱和的，当含有6个环原子时为饱和、单-或二不饱和，或芳香性的。不饱和的W5环包括内和外不饱和(其中在外部结合环原子)。当W5为碳环时，典型地为含有3-7个碳的单环或含有7-12个碳的双环。较典型地W5单环碳环具有3-6个环原子，更典型的是含有5或6个环原子。W5二环碳环典型地含有7-12个环原子，排列成二环[4,5],[5,5],[5,6]或[6,6]体系，更典型地含有排列成二环[5,6]或[6,6]体系的9或10个环原子。其实例包括环丙基，环丁基，环戊基，1-环戊-1-烯基，1-环戊-2-烯基，1-环戊-3-烯基，环己基，1-环己-1-烯基，1-环己-2-烯基，1-环己-3-烯基，苯基，spiryl和萘基。T1或W5杂环典型地为具有3-7个环原子(2-6个碳原子和1-3个选自N,O,P和S的杂原子)的单环或含有7-10个环原子(4-9个碳原子和1-3个选自N,O,P，和S的杂原子)的二环。较典型地，T1和W5单杂环具有3-6个环原子(2-5个碳原子和1-2个选自N,O和S的杂原子)，更典型地含有5或6个环原子(3-5个碳原子和1-2个选自N和S的杂原子)。T1和W5双杂环具有7-10个环原子(6-9个碳原子和1-2个选自N,O和S的杂原子)，排列成二环[4,5],[5,5],[5,6]，或[6,6]体系，更典型地含有9或10个环原子(8-9个碳原子和1-2个选自N和S的杂原子)，排列成二环[5,6]或[6,6]体系。典型的T1和W5杂环选自吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，均三嗪基，噁唑基，咪唑基，噻唑基，异噁唑基，吡唑基，异噻唑基，呋喃基，硫代呋喃基，噻吩基，或吡咯基。较典型的是杂环T1和W5通过其碳原子或氮原子进行键连。更典型地，T1杂环通过其氮原子以稳定的共价键方式键合于本发明化合物的环己烯环上，W5杂环通过其碳或氮原子经稳定的共价键键连于本发明化合物的环己烯环上。稳定的共价键指上述化学稳定结构。W5任选地选自和W6为-R5,-W5,-R5aW5,-C(O)OR6a,-C(O)R6c,-C(O)N(R6b)2,-C(NR6b)(N(R6b)2),-C(N(R6b)(N(H)(R6b)),-C(N(H)(N(R6b)2),-C(S)N(R6b)2，或-C(O)R2，典型的W6为-R5,-W5，或-R5aW5；在一些实施方案中，W6为R1,-C(O)-R1,-CHR1W7,-CH(R1)aW7,-CH(W7)2，(其中W7为单价，a为0或1，但当W7为二价时a为0)或-C(O)W7。在某些实施方案中，W6为-CHR1W7或-C(O)W7，或W6为-(CH2)m1CH((CH2)m3R3)2；-(CH2)m1C((CH2)m3R3)3；-(CH2)m1CH((CH2)m3R5aW5)2；-(CH2)m1CH((CH2)m3R3)((CH2)m3R5aW5)；-(CH2)m1C((CH2)m3R3)2(CH2)m3R5aW5)；-(CH2)m1C((CH2)m3R5aW5)3或-(CH2)m1C((CH2)m3R3)((CH2)m3R5aW5)2；并且其中的m3为整数1-3。W7为R3或R5，但典型地为被0-3个R3基团所取代的C1-C12烷基，后者(即R3)一般选自-NR1(R6b),-N(R6b)2,-OR6a，或SR6a。更典型地，W7为-OR1或被OR1取代的C3-C12烷基。一般地，W6为R1-,-CHR1W7，代表性的W6基团列于表2中。本发明的实施方案之一包括下式化合物或其中各R1和R6b典型地为H，且W2典型地选自和且W6为下列基团之一和其中R7为H,-CH3,-CH2CH3,-CH2CH2CH3,-OCH3,-OAc(-O-C(O)CH3),-OH,-NH2，或-SH，典型地为H,-CH3或-CH2CH3。本发明的另一实施方案涉及式(ⅩⅩ)或(ⅩⅩa)化合物及其盐、溶剂化物、拆分的对映体和纯化的非对映体其中A3为N,N(O)或N(S)；Z3为H,W6,G1或R3a；E1为-(CR1R1)m1W1；G1为N3,-CN,-OH,-OR6a,-NO2或-(CR1R1)m1W2；G2为G1或-X1W6；T1为-NR1W3或杂环；J1为R1,Br,Cl,F,I,CN,NO2或N3；J2为H或R1；当X1为连键时，J3为J1；而当X1为-O-,-N(H)-,-N(W6)-,-N(OH)-,-N(OW6)-,-N(NH2)-,-N(N(H)(W6))-,-N(N(W6)2)-,-N(H)N(W6)-,-S-,-SO-，或-SO2-时，J3则为J2；R1独立地为H或C1-C12烷基；R2独立地为R3或R4，其中各R4独立地被0-3个R3基团所取代；R3独立地为F,Cl,Br,I,-CN,N3,-NO2,-OR6a,-OR1,-N(R1)2,-N(R1)(R6b),-N(R6b)2,-SR1,-SR6a,-S(O)R1,-S(O)2R1,-S(O)OR1,-S(O)OR6a,-S(O)2OR1,-S(O)2OR6a,-C(O)OR1,-C(O)R6c,-C(O)OR6a,-OC(O)R1,-N(R1)(C(O)R1),-N(R6b)(C(O)R1),-N(R1)(C(O)OR1),-N(R6b)(C(O)OR1),-C(O)N(R1)2,-C(O)N(R6b)(R1),-C(O)N(R6b)2,-C(NR1)(N(R1)2),-C(N(R6b))(N(R1)2),-C(N(R1))(N(R1)(R6b)),-C(N(R6b))(N(R1)(R6b)),-C(N(R1))(N(R6b)2),-C(N(R6b))(N(R6b)2),-N(R1)C(N(R1))(N(R1)2),-N(R1)C(N(R1))(N(R1)(R6b)),-N(R1)C(N(R6b))(N(R1)2),-N(R6b)C(N(R1))(N(R1)2),-N(R6b)C(N(R6b))(N(R1)2),-N(R6b)C(N(R1))(N(R1)(R6b)),-N(R1)C(N(R6b))(N(R1)(R6b)),-N(R1)C(N(R1))(N(R6b)2),-N(R6b)C(N(R6b))(N(R1)(R6b)),-N(R6b)C(N(R1))(N(R6b)2),-N(R1)C(N(R6b))(N(R6b)2),-N(R6b)C(N(R6b))(N(R6b)2),=O,=S,=N(R1),=N(R6b)或W5；R3a独立地为-CN,N3,-NO,-NO2,-OR6a,-OR1,-N(R1)2,-N(R1)(R6b),-N(R6b)2,-SR1,-SR6a,-S(O)R1,-S(O)2R1,-S(O)OR1,-S(O)OR6a,-S(O)2OR1,-S(O)2OR6a,-C(O)OR1,-C(O))R6c,-C(O)OR6a,-OC(O)R1,-N(R1)(C(O)R1),-N(R6b)(C(O)R1),-N(R1)(C(O)OR1),-N(R6b)(C(O)OR1),-C(O)N(R1)2,-C(O)N(R6b)(R1),-C(O)N(R6b)2,-C(NR1)(N(R1)2),-C(N(R6b))(N(R1)2),-C(N(R1))(N(R1)(R6b)),-C(N(R6b))(N(R1)(R6b)),-C(N(R1))(N(R6b)2),-C(N(R6b))(N(R6b)2),-N(R1)C(N(R1))(N(R1)2),-N(R1)C(N(R1))(N(R1)(R6b)),-N(R1)C(N(R6b))(N(R1)2),-N(R6b)C(N(R1))(N(R1)2),-N(R6b)C(N(R6b))(N(R1)2),-N(R6b)C(N(R1))(N(R1)(R6b)),-N(R1)C(N(R6b))(N(R1)(R6b)),-N(R1)C(N(R1))(N(R6b)2),-N(R6b)C(N(R6b))(N(R1)(R6b)),-N(R6b)C(N(R1))(N(R6b)2),-N(R1)C(N(R6b))(N(R6b)2)或-N(R6b)C(N(R6b))(N(R6b)2)；R4独立地为C1-C12烷基，C2-C12链烯基，或C2-C12炔基；R5独立地为R4，其中各R4被0-3个R3基团取代；R5a独立地为C1-C12亚烷基，C2-C12亚链烯基，或C2-12亚炔基，这些亚烷基、亚链烯基或亚炔基中的任一个均被0-3个R3基团取代；R6a独立地为H或成醚或成酯基团；R6b独立地为H，氨基保护基或含羧基化合物的残基；R6c独立地为H或含氨基化合物的残基；W1为包含酸性氢的基团，被保护酸性基团，或包含酸性氢的基团的R6c酰胺；W2为包含碱性杂原子或被保护碱性杂原子的基团，或碱性杂原子的R6b酰胺；W3为W4或W5；W4为R5或-C(O)R5,-C(O)W5,-SO2R5或-SO2W5；W5为碳环或杂环，其中W5独立地被0-3个R2基团所取代；W6为-R5,-W5,-R5aW5,-C(O)OR6a,-C(O)R6c,-C(O)N(R6b)2,-C(NR6b)(N(R6b)2),-C(NR6b)(N(H)(R6b)),-C(N(H)(N(R6b)2),-C(S)N(R6b)2，或-C(O)R2；X1为连键，-O-,-N(H)-,-N(W6)-,-N(OH)-,-N(OW6)-,-N(NH2)-,-N(N(H)(W6)),-N(N(W6)2)-,-N(H)N(W6)-,-S-,-SO-，或-SO2-；和各m1独立地为整数0-2；但条件是，其中不包括下列式(ⅩⅩ)化合物其中A3为N,J1,J2,J2a和J3各自为H，且T1为-N(H)(Ac)，和E1为-CO2H或-CO2CH3,G2为-OBoc，和Z3为Boc；E1为-CO2H或-CO2CH3,G2为-OH，和Z3为H；E1为-CO2H,-CO2CH3或-CO2BnG2为-OH，和Z3为Boc；E1为-CONH2,G2为-OH，和Z3为Boc或H；E1为-CO2H或-CO2CH3,G2为OH，和Z3为Bn；或E1为-CO2H或-CO2CH3,G2为-OH，和Z3为-CH2CH(OH)CH2(OH)；其中Bn为苄基，Boc为-CO2C(CH3)3；其中进-步排除下式(Ⅶ)或(Ⅷ)化合物其中E1为-(CR1R1)m1W1；G1为N3,-CN,-OH,-OR6a,-NO2，或-(CR1R1)m1W2；T1为-NR1W3，杂环或与G1一起形成具有下述结构的基团U1为-X1W6；J1和J1a独立地为R1,Br,Cl,F,I,CN,NO2或N3；J2和J2a独立地为H或R1；R1独立地为H或C1-C12烷基；R2独立地为R3或R4，其中各R4独立地被0-3个R3基团所取代；R3独立地为F,Cl,Br,I,-CN,N3,-NO2,-OR6a,-OR1,-N(R1)2,-N(R1)(R6b),-N(R6b)2,-SR1,-SR6a,-S(O)R1,-S(O)2R1,-S(O)OR1,-S(O)OR6a,-S(O)2OR1,-S(O)2OR6a,-C(O)OR1,-C(O)R6c,-C(O)OR6a,-OC(O)R1,-N(R1)(C(O)R1),-N(R6b)(C(O)R1),-N(R1)(C(O)OR1),-N(R6b)(C(O)OR1),-C(O)N(R1)2,-C(O)N(R6b)(R1),-C(O)N(R6b)2,-C(NR1)(N(R1)2),-C(N(R6b))(N(R1)2),-C(N(R1))(N(R1)(R6b)),-C(N(R6b))(N(R1)(R6b)),-C(N(R1))(N(R6b)2),-C(N(R6b))(N(R6b)2),-N(R1)C(N(R1))(N(R1)2),-N(R1)C(N(R1))(N(R1)(R6b)),-N(R1)C(N(R6b))(N(R1)2),-N(R6b)C(N(R1))(N(R1)2),-N(R6b)C(N(R6b))(N(R1)2),-N(R6b)C(N(R1))(N(R1)(R6b)),-N(R1)C(N(R6b))(N(R1)(R6b)),-N(R1)C(N(R1))(N(R6b)2),-N(R6b)C(N(R6b))(N(R1)(R6b)),-N(R6b)C(N(R1))(N(R6b)2),-N(R1)C(N(R6b))(N(R6b)2),-N(R6b)C(N(R6b))(N(R6b)2),=O,=S,=N(R1)或=N(R6b)；R4独立地为C1-C12烷基，C2-C12链烯基，或C2-C12炔基；R5独立地为R4，其中各R4被0-3个R3基团取代；R5a独立地为C1-C12亚烷基，C2-C12亚链烯基，或C2-12亚炔基，这些亚烷基、亚链烯基或亚炔基中的任一个均被0-3个R3基团所取代；R6a独立地为H或成醚或成酯基团；R6b独立地为H，氨基保护基或含羧基化合物的残基；R6c独立地为H或含氨基化合物的残基；W1为包含酸性氢的基团，被保护酸性基团，或包含酸性氢的基团的R6c酰胺；W2为包含碱性杂原子或被保护碱性杂原子的基团，或碱性杂原子的R6b酰胺；W3为W4或W5；W4为R5或-C(O)R5,-C(O)W5,-SO2R5或-SO2W5；W5为碳环或杂环，其中W5独立地被0-3个R2基团所取代；W6为-R5,-W5,-R5aW5,-C(O)OR6a,-C(O)R6c,-C(O)N(R6b)2,-C(NR6b)(N(R6b)2),-C(NR6b)(N(H)(R6b)),-C(N(H)(N(R6b)2),-C(S)N(R6b)2，或-C(O)R2；X1为连键，-O-,-N(H)-,-N(W6)-,-S-,-SO-，或-SO2-；和各m1独立地为整数0-2。典型地A3为N或N(O)，更典型的A3为N。在典型的实施方案中，Z3与G2之一为G1或R3a，且另一为W6或-X1W6。较典型的是，Z3为W6或R3a而G2为G1或-X1W6。更典型的是，Z3为W6和G2为G1；或Z3为R3a且G2为-X1W6。当X1为连键时，J3为J1，而当X1为-O-,-N(H)-,-N(W6)-,-N(OH)-,-N(OW6)-,-N(NH2)-,-N(N(H)(W6))-,-N(N(W6)2-,-N(H)N(W6)-,-S-,-SO-，或-SO2-时，J3则为J2。上述J1和J2的典型实例亦为J3的典型实例。本发明的实施方案之一包括式(ⅩⅪ)或(ⅩⅪa)化合物本发明的实施方案还包括式(ⅩⅫ)或(ⅩⅫa)化合物本发明的一个实施方案包括式(ⅩⅩⅢ)或(ⅩⅩⅢa)化合物本发明的实施方案包括式(ⅩⅩⅣ)或(ⅩⅩⅣa)化合物其中一个Z1为W，而另一个Z1则为G1；且Z2为H或W6。典型地，Z2为H。本发明的实施方案包括式(ⅩⅩⅤ)或(ⅩⅩⅤa)化合物本发明的实施方案包括式(ⅩⅩⅥ)或(ⅩⅩⅥa)化合物本发明的实施方案包括式(ⅩⅩⅦ)或(ⅩⅩⅦa)化合物本发明的实施方案包括式(ⅩⅩⅧ)或(ⅩⅩⅧa)化合物本发明的实施方案包括式(ⅩⅩⅨ)或(ⅩⅩⅨa)化合物本发明的实施方案包括式(ⅩⅩⅩ)或(ⅩⅩⅩa)化合物重要的是，应当理解，上文和附加权利要求中所述的式(ⅩⅩⅩ)与(ⅩⅩⅩa)的典型实例亦各自为上面刚刚描述的式(ⅩⅪ)-(ⅩⅩⅩ)和(ⅩⅪa)-(ⅩⅩⅩa)的实例。基团R6a和R6b为非重要官能团，故可以在较宽范围内变化。当它们不为H时，其作用是用作母药中间体。但这并不表示其不具有生物活性。相反，这些基团的主要功能是将母药转化成前药，通过在体内转化前药，从而释出母药。由于活性前药较之母药能被更有效地吸收，因而实际上这些前药在体内具有强于母药的效力。当不为氢时，R6a和R6b无论是在体外(在化学中间体情况下)还是在体内(在前药情形下)都能被除去。就化学中间体而言，所得的前官能性产物(如醇)是否为生理上可接受的并不特别重要，不过一般来讲如果所述产物为药学无害的当然更好。R6a为H或成醚或成酯基团。“成醚基团”是指能在母体分子与具有下式基团间形成稳定共价键的基团∫-O-Va(V1)3,]]>∫-O-Va(V1)(V2)]]>∫-O-Va(V3)]]>∫-O-Vb(V1)2]]>∫-O-Vb(V2)]]>，或∫-O-Vc(V1)]]>其中Va为四价原子，典型地选自C和Si；Vb为三价原子，典型地选自B,Al,N，和P，更典型地选自N和P；Vc为二价原子，典型地选自O,S，和Se，更典型地为S；V1为通过稳定的共价单键键连于Va,Vb或Vc的基团，典型的V1为W6基团，更典型的V1为H,R2,W5，或-R5aW5，更典型地为H或R2；V2为以稳定的共价双键键连于Va或Vb的基团，条件是V2不为=O,=S或=N-，典型的V2为=C(V1)2，其中V1如上所述；V3为以稳定的共价三键键连于Va的基团，典型的V3为≡C(V1)，其中V1定义如上。“成酯基团”是指能在母体分子与下式基团间形成稳定共价键的基团∫-O-Va(V1)(V4),∫-O-Vb(V4),∫-O-Vd(V1)2(V4),]]>∫-O-Vd(V4)2,∫-O-Ve(V1)3(V4)]]>，或∫-O-Ve(V1)(V4)2]]>其中Va,Vb，和V1的定义如上；Vd为五价原子，典型地选自P和N；Ve为六价原子，典型地为S；以及V4为以稳定的共价双键键连于Va,Vb,Vd或Ve的基团，条件是至少一个V4为=O,=S或=N-V1，当不为=O,=S或=N-时，典型的V4为=C(V1)2，其中V1定义如上。-OH官能团(不论是羟基，酸或其它官能团)的保护基为“成醚或成酯基团”的具体实例。特别有意义的-OH官能团为在本文所述的合成流程中能用作保护基的成醚或成酯基团。然而，本领域技术人员不难理解，某些羟基和巯基的保护基即不是成醚基团也不是成酯基团，而包括在下文R6c中所述的酰胺中。R6c能够保护羟基或巯基，母体分子水解生成羟基或巯基。在成酯作用中，R6a典型地键连于任何酸性基团上，例如但不限于-CO2H或-C(S)OH基团，从而形成-CO2R6a。例如，R6a可推衍自WO95/07920中的大量酯基团。R6a的实例包括C3-C12杂环(如上所述)或C6-C12芳基。这些芳基任选地为多环或单环。其实例包括苯基，spiryl,2-和3-吡咯基，2-和3-噻吩基，2-和4-咪唑基，2-,4-和5-噁唑基，3-和4-异噁唑基，2-、4-和5-噻唑基，3-、4-和5-异噻唑基，3-和4-吡唑基，1-、2-、3-和4-吡啶基，和1-、2-、4-和5-嘧啶基。被下列基团取代的C3-C12杂环或C6-C12芳基卤素，R1,R1-O-C1-C12亚烷基，C1-C12烷氧基，CN,NO2,OH，羧基，羧基酯，硫醇，硫酯，C1-C12卤代烷基(1-6个卤原子)，C2-C12链烯基或C2-C12炔基。这类基团包括2-、3-和4-烷氧基苯基(C1-C12烷基)，2-、3-和4-甲氧基苯基，2-、3-和4-乙氧基苯基，2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-、和3,5-二乙氧基苯基，2-和3-乙氧羰基-4-羟基苯基，2-和3-乙氧基4-羟基苯基，2-和3-乙氧基-5-羟基苯基，2-和3-乙氧基-6-羟基苯基，2-、3-和4-O-乙酰基苯基，2-、3-和4-二甲氨基苯基，2-、3-和4-甲基巯基苯基，2-、3-和4-卤代苯基(包括2-、3-和4-氟苯基和2-、3-和4-氯苯基)，2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-和3,5-二甲基苯基，2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-和3,5-双(羧基乙基)苯基，2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-和3,5-二甲氧基苯基，2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-和3,5-二卤代苯基(包括2,4-二氟苯基和3,5-二氟苯基)，2-、3-和4-卤代烷基苯基(1-5个卤原子，C1-C12烷基，包括4-三氟甲基苯基)，2-、3-和4-氰基苯基，2-、3-和4-硝基苯基，2-、3-和4-卤代烷基苄基(1-5个卤原子，C1-C12烷基，包括4-三氟甲基苄基和2-、3-和4-三氯甲基苯基和2-、3-和4-三氯甲基苯基)，4-N-甲基哌啶基，3-N-甲基哌啶基，1-乙基哌嗪基，苄基，烷基水杨基苯基(C1-C4烷基，包括2-、3-和4-乙基水杨基苯基)，2-、3-和4-乙酰基苯基，1,8-二羟基萘基(-C10H6-OH)和芳氧基乙基[C6-C9芳基(包括苯氧基乙基)]，2,2′-二羟基联苯基，2-、3-和4-N,N-二烷基氨基苯酚，-C6H14CH2-N(CH3)2，三甲氧基苄基，三乙氧基苄基，2-烷基吡啶基(C1-4烷基)；2-羧基苯基的C4-C8酯；和C1-C4亚烷基-C3-C6芳基(包括苄基，-CH2-吡咯基，-CH2-噻吩基，-CH2-咪唑基，-CH2-噁唑基，-CH2-异噁唑基，-CH2-噻唑基，-CH2-异噻唑基，-CH2-吡唑基，-CH2-吡啶基和-CH2-嘧啶基)，其芳基部分被3-5个卤原子或1-2个选自卤素、C1-C12烷氧基(包括甲氧基和乙氧基)、氰基、硝基、OH、C1-C12卤代烷基(1-6个卤原子；包括-CH2CCl3)，C1-C12烷基(包括甲基和乙基)，C2-C12链烯基或C2-C12炔基的原子或基团取代；烷氧基乙基[C1-C6烷基，包括-CH2-CH2-O-CH3(甲氧基乙基)]；被上面芳基部分所述的任何基团，特别是OH或被1-3个卤原子取代的烷基(包括-CH3,-CH(CH3)2,-C(CH3)3,-CH2CH3,-(CH2)2CH3,-(CH2)3CH3,-(CH2)4CH3,-(CH2)5CH3,-CH2CH2F,-CH2CH2Cl,-CH2CF3,和-CH2CCl3)-N-2-丙基吗啉代，2,3-二氢-6-羟基茚，芝麻酚，儿茶酚单酯，-CH2-C(O)-N(R1)2,-CH2-S(O)(R1),-CH2-S(O)2(R1),-CH2-CH(OC(O)CH2R1)-CH2(OC(O)CH2R1)，胆甾烯基，烯醇丙酮酸(HOOC-C(=CH2)-)，甘油；5或6碳单糖，双糖或寡糖(3-9个单糖残基)；甘油三酯如通过甘油三酯的甘油基氧原子键连于母体化合物酰基上的α-D-β-甘油二酯(其中包含甘油酯脂质的脂肪酸一般为天然存在的饱和或不饱和C6-26,C6-18或C6-10脂肪酸，例如亚油酸，月桂酸，肉豆蔻酸，棕榈酸，硬脂酸，油酸，棕榈油酸，亚麻酸等脂肪酸)；通过磷脂的磷酸部分键连于羧基的磷脂；2-苯并[c]呋喃酮基(见Clayton等人的化学抗微生物剂(Antimicrob.AgentsChemo)5(6):67O-671中的图1)；环状碳酸酯如(5-Rd-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯(Sakamoto等人，化学药物学报(Chem.Pharm.Bull.)32(6):2241-2248，其中Rd为R1,R4或芳基；和本发明化合物中的羟基基团任选地被WO94/21604中所述的基团Ⅲ、Ⅳ或Ⅴ之一，或异丙基取代。作为进一步实施方案，表A中列出了例如可经由氧键连于-C(O)O-和-P(O)(O-)2基团的R6a酯部分的实例。此外还列出了数个R6c酰胺化物，其直接键连于-C(O)-或-P(O)2。结构1-5,8-10和16,17,19-22的酯通过使本文所述的经由游离羟基的化合物与相应的卤化物(如氯化物或酰氯等)以及N,N-二环己基-N-吗啉碳二亚胺(或其它碱如DBN，三乙胺，CsCO3,N,N-二甲基苯胺等)在DMF(或其它溶剂如乙腈或N-甲基吡咯烷酮)中反应而合成。当W1为膦酸酯时，结构5-7,11,12,21，以及23-26的酯通过醇或醇盐(或相应胺，在诸如13,14和15之类的化合物情况下)与单氯膦酸酯或二氯膦酸酯(或其它活性膦酸酯)反应而合成。表A1．-CH2-C(O)-N(R1)210．-CH2-O-C(O)-C(CH3)32．-CH2-S(O)(R1)11．-CH2-CCl33．-CH2-S(O)2(R1)12．-C6H54．-CH2-O-C(O)-CH2-C6H513．-NH-CH2-C(O)O-CH2CH35．3-胆甾烯基14．-N(CH3)-CH2-C(O)O-CH2CH36．3-吡啶基15．-NHR17．N-乙基吗啉代16．-CH2-O-C(O)-C10H158．-CH2-O-C(O)-C6H517．-CH2-O-C(O)-CH(CH3)29．-CH2-O-C(O)-CH2CH318．-CH2-C#H(OC(O)CH2R1)-CH2--(OC(O)CH2R1)#-手性中心为(R),(S)或外消旋体。其它本文适用的酯记载于EP632,048中。R6a还包括“双酯”形成官能基，如-CH2OC(O)OCH3,-CH2SCOCH3,-CH2OCON(CH3)2，或结构-CH(R1或W5)O((CO)R37或-CH(R1或W5)((CO)OR38)的烷基-或芳基-酰氧基烷基基团(键连于酸性基团的氧上)，其中R37和R38为烷基，芳基，或烷芳基(参见USP4,968,788)。通常R37和R38为空间位阻大的基团如支链烷基，邻位取代芳基，间位取代芳基，或其组合，包括正、仲、异和叔C1-6烷基。其实例有新戊酰氧基甲基。这些基团尤其用于口服前药中。这类有用的R6a基团的实例包括烷基酰氧基甲基酯及其衍生物，包括-CH(CH2CH2OCH3)OC(O)C(CH3)3,-CH2OC(O)C10H15,-CH2OC(O)C(CH3)3,-CH(CH2OCH3)OC(C)C(CH3)3,-CH(CH(CH3)2)OC(O)C(CH3)3,-CH2OC(O)CH2CH(CH3)2,-CH2OC(O)C6H11,-CH2OC(O)C6H5,-CH2OC(O)C10H15,-CH2OC(O)CH2CH3,-CH2OC(O)CH(CH3)2,-CH2OC(O)C(CH3)3和-CH2OC(O)CH2C6H5。考虑到前药目的，所选的酯一般为以前用于抗生素药物的那些，特别是环状碳酸酯，双酯，或2-苯并[c]呋喃酮基酯，芳基酯或烷基酯。如本文所述，R6a,R6c和R6b基团任选地用于防止合成步骤中于受护基团的副反应，因而可在合成中用作保护基(PRT)。决定哪些基团要被保护以及PRT的性质通常得视要保护对抗的反应化学性质(例如酸性，碱性，氧化性，还原性或其它条件)以及预定的合成方向而定。如果化合物被多个PRT取代时，这些PRT基团不要求一定相同(但通常是不同的)。一般地，PRT将用来保护羧基，羟基或氨基。脱保护得到游离基团的顺序取决于预定合成方向以及所涉及的反应条件，并且可以本领域技术人员所确定的任何顺序进行。下列文献中记载了大量R6a羟基保护基和R6c酰胺形成基团和相应的化学裂解反应“有机化学中的保护基”，TheodoraW.Greene(JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork,1991,ISBN0-471-62301-6)(“Greene”)。亦可参见Kocienski,PhilipJ.“保护基”(GeorgThiemeVerlagStuttgart,NewYork,1994)，其全部内容并入本文用作参考。特别是第一章，保护基综述，p.1-20，第二章，羟基保护基，p.21-94，第三章，二醇保护基，p.95-117，第四章，羧基保护基，p.118-154，第五章，羰基保护基，p.155-184。对于R6a羧酸，膦酸，膦酸酯，磺酸以及W1酸的其它保护基参见下文所述的Greene部分。这些基团例如包括但不限于酯，酰胺，酰肼等。在一些实施方案中，R6a被保护酸性基团为该酸性基团的酯，且R6a为含羟基官能物的残基。在其它实施方案中，使用R6c氨基化合物保护酸官能团。适宜的含羟基或含氨基官能团的残基见上所述或见于WO95/07920。特别重要的是氨基酸、氨基酸酯、多肽或芳醇的残基。典型的氨基酸、多肽和羧基酯化的氨基酸残基记载于WO95/07920的11-18页及其相关内容中的基团L1或L2。WO95/07920中明确教导了膦酸的酰胺化，但应当理解，这些酰胺化物可由本文所述的任一种酸基和WO95/07920中所述的氨基酸残基形成。用于保护W1酸性官能团的典型R6a酯也记载于WO95/07920内，同样应当理解用本文的酸性基团也能形成与WO95/07920公开中的膦酸酯相同的酯。典型的酯基至少描述于WO95/07920中p89-93(R31或R35下)，p105的表中以及p.21-23(作为R)。特别有意义的为下列基团的酯未取代的芳基如苯基或芳烷基如苄基，或羟基-，卤素-，烷氧基-，羧基-和/或烷基酯羧基取代的芳基或烷基芳基，尤其是苯基，邻乙氧基苯基，或C1-C4烷基酯羧基苯基(水杨酸C1-C12烷基酯)。被保护酸性基团W1(特别是当使用WO95/07920中的酯或酰胺时)可用作口服前药。然而W1酸性基团并不一定需要保护才能使本发明化合物通过口服途径有效施用。当全身或口服施用具有保护基团、特别是氨基酸酰胺或取代和未取代芳基酯的本发明化合物时，特别能够在体内水解断裂而产生游离酸。一个或多个酸性羟基可被保护。如果保护一个以上的酸性羟基团，则可以使用相同或不同的保护基，例如酯可以是不同或相同的，或者可使用混合的酰胺和酯。典型的R6a羟基保护基记载于Greene(p.14-118)中，包括醚(甲基)；取代甲基醚(甲氧基甲基，甲硫基甲基，叔丁硫基甲基，(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基，苄氧基甲基，对-甲氧基苄氧基甲基，(4-甲氧基苯氧基)甲基，邻甲氧基苯酚甲基，叔丁氧基甲基，4-戊烯氧基甲基，甲硅烷氧基甲基，2-甲氧基乙氧基甲基，2,2,2-三氯乙氧基甲基，双(2-氯乙氧基)甲基，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基，四氢吡喃基，3-溴四氢吡喃基，四氢噻喃基，1-甲氧基环己基，4-甲氧基四氢吡喃基，4-甲氧基四氢噻喃基，S,S-二氧化4-甲氧基四氢噻喃基，1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基，35,1,4-二氧六环-2-基，四氢呋喃基，四氢硫代呋喃基，2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氢-7,8,8-三甲基-4,7-亚甲基苯并呋喃-2-基))；取代乙基醚(1-乙氧基乙基，1-(2-氯乙氧基)乙基，1-甲基-1-甲氧基乙基，1-甲基-1-苄氧基乙基，1-甲基-1-苄氧基-2-氟乙基，2,2,2-三氯乙基，2-三甲基甲硅烷基乙基，2-(苯硒基)乙基，叔丁基，烯丙基，对-氯苯基，对-甲氧基苯基，2,4-二硝基苯基，苄基)；取代的苄基醚(对-甲氧基苄基，3,4-二甲氧基苄基，邻-硝基苄基，对-硝基苄基，对-卤代苄基，2,6-二氯苄基，对-氰基苄基，对-苯基苄基，2-和4-吡啶甲基，3-甲基-2-吡啶甲基N-氧化物，二苯基甲基，p,p′-二硝基二苯甲基，5-二苯并环庚基，三苯基甲基，α-萘基二苯甲基，对-甲氧基苯基二苯基甲基，二(对-甲氧基苯基)苯基甲基，三(对-甲氧基苯基)甲基，4-(4′-溴苯甲酰氧基)苯基二苯基甲基，4,4′,4″-三(4,5-二氯邻苯二甲酰亚氨基苯基)甲基，4,4′,4″-三(乙酰丙酰氧基苯基)甲基，4,4′,4″-三(苯甲酰氧基苯基)甲基，3-(咪唑-1-基甲)双(4′,4″-二甲氧基苯基)甲基，1,1-双(4-甲氧基苯基)-1′-芘基甲基，9-蒽基，9-(9-苯基)呫吨基，9-(9-苯基-10-氧代)蒽基，1,3-苯并二硫戊环-2-基，苯并异噻唑基S,S-二氧化)；甲硅烷基醚(三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基，二甲基异丙基甲硅烷基，二乙基异丙基甲硅烷基，二甲基己基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，三苄基甲硅烷基，三-对-二甲苯基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基，二苯基甲基甲硅烷基，叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基)；酯(甲酸酯，苯甲酰基甲酸酯，乙酸酯，氯乙酸酯，二氯乙酸酯，三氯乙酸酯，三氟乙酸酯，甲氧基乙酸酯，三苯基甲氧基乙酸酯，苄氧基乙酸酯，对-氯苯氧基乙酸酯，对-聚苯基乙酸酯，3-苯基丙酸酯，4-氧代戊酸酯(乙酰丙酸酯)，4,4-(亚乙基二硫基)戊酸酯，新戊酸酯，金刚烷酸酯，巴豆酸酯，4-甲氧基巴豆酸酯，苯甲酸酯，对-苯基苯甲酸酯，2,4,6-三甲基苯甲酸酯(Mesitoate))；碳酸酯(甲基，9-芴基甲基，乙基，2,2,2-三氯乙基，2-(三甲基甲硅烷基)乙基，2-(苯基磺酰基)乙基，2-(三苯基氧膦基)乙基，异丁基，乙烯基，烯丙基，对-硝基苯基，苄基，对-甲氧基苄基，3,4-二甲氧基苄基，邻-硝基苯基，对-硝基苯基，S-苄基硫代碳酸酯，4-乙氧基-1-萘基，二硫代碳酸甲酯)；具有协助断裂性能的基团(2-碘代苯甲酸酯，4-叠氮基丁酸酯，4-硝基-4-甲基戊烯酸，o-(二溴甲基)苯甲酸酯，2-甲酰基苯磺酸酯，2-(甲硫基甲氧基)乙基碳酸酯，4-(甲硫基甲氧基)丁酸酯，2-(甲硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯)，其他酯(2,6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯，2,6-二氯-4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯，2,4-双(1,1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯，氯代二苯基乙酸酯，异丁酸酯，单琥珀酸酯，(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯(Tigloate),O-(甲氧基羰基)苯甲酸酯，对-多苯甲酸酯，α-萘甲酸酯，硝酸酯，N,N,N′,N′-四甲二氨基膦酸烷基酯，N-苯基氨基甲酸酯，硼酸酯，二甲基硫膦基，2,4-二硝基苯基亚磺酸酯)；和磺酸酯(硫酸酯，甲磺酸酯，苄基磺酸酯，以及甲苯磺酸酯)。较典型的R6a羟基保护基包括取代的甲基醚，取代的苄基醚，甲硅烷基醚，和包括磺酸酯在内的酯类，更典型地包括三烷基甲硅烷基醚，甲苯磺酸酯和乙酸酯。典型的1,2-二醇保护基(通常这两个OH基团与R6a保护官能团结合)记载于Greene的第118-142页，并包括环状缩醛和缩酮(亚甲基，亚乙基，1-叔丁基亚乙基，1-苯基亚乙基，(4-甲氧基苯基)亚乙基，2,2,2-三氯亚乙基，丙酮化物(异亚丙基)，亚环戊基，亚环己基，亚环庚基，亚苄基，对-甲氧基亚苄基，2,4-二甲氧基亚苄基，3,4-二甲氧基亚苄基，2-硝基亚苄基)；环状原酸酯(甲氧基亚甲基，乙氧基亚甲基，二甲氧基亚甲基，1-甲氧基亚乙基，1-乙氧基亚乙基，1,2-二甲氧基亚乙基，α-甲氧基亚苄基，1-(N,N-二甲基氨基)亚乙基衍生物，α-(N,N-二甲基氨基)亚苄基衍生物，2-氧杂亚环戊基)；甲硅烷基衍生物(二-叔丁基亚甲硅烷基，1,3-(1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷叉)，和四-叔丁氧基二硅氧烷-1,3-二叉)，环状碳酸酯，环状硼酸酯，乙基硼酸酯和苯基硼酸酯。较典型的1,2-二醇保护基包括表B中所示的那些，更典型的是环氧化物，丙酮化物，环状缩醛和缩酮。表B其中R9为C1-C6烷基。R6b为H，氨基保护基或含羧基化合物的残基，特别是H,-C(O)R4,氨基酸，多肽或不为-C(O)R4、氨基酸或多肽的保护基。成酰胺的R6b见于例如基团Gl内。当R6b为氨基酸或多肽时，其结构为R15NHCH(R16)C(O)-，其中R15为H，氨基酸或多肽残基，或R5，且R16如下定义。R16为低级烷基或被下列基团取代的(C1-C6)低级烷基氨基，羧基，酰胺，羧基酯，羟基，C6-C7芳基，胍基，咪唑基，吲哚基，巯基，亚砜和/或烷基磷酸酯。R16还可以与氨基酸αN一起形成脯氨酸残基(R16=-(CH2)3-)。不过R16通常为天然存在的氨基酸的侧基，如H,-CH3,-CH(CH3)2,-CH2-CH(CH3)2,-CHCH3-CH2-CH3,-CH2-C6H5,-CH2CH2-S-CH3,-CH2OH,-CH(OH)-CH3,-CH2-SH,-CH2-C6H4OH,-CH2-CO-NH2,-CH2-CH2-CO-NH2,-CH2-COOH,-CH2-CH2-COOH,-(CH2)4-NH2和-(CH2)3-NH-C(NH2)-NH2。R16亦包括1-胍基丙-3-基，苄基，4-羟基苄基，咪唑-4-基，吲哚-3-基，甲氧基苯基和乙氧基苯基。大多数情况下R6b为羧酸残基，但Greene的第315-385页中所述的任何典型氨基保护基都是有用的。它们包括氨基甲酸酯(甲基和乙基，9-芴基甲基，9-(2-磺基)芴基甲基，9-(2,7-二溴)芴基甲基，2,7-二叔丁基-[9-(10,10-二氧代-10,10,10,10-四氢硫代呫吨)]甲基，4-甲氧基苯甲酰基)；取代乙基(2,2,2-三氯乙基，2-三甲基甲硅烷基乙基，2-苯基乙基，1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基，1,1-二甲基-2-卤代乙基，1,1-二甲基-2,2-二溴乙基，1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙基，1-甲基-1-(4-联苯基)乙基，1-(3,5-二叔丁基苯基)-1-甲基乙基，2-(2′-和4′-吡啶基)乙基，2-(N,N-二环己基甲酰氨基)乙基，叔丁基，1-金刚烷基，乙烯基，烯丙基，1-异丙基烯丙基，肉桂基，4-硝基肉桂基，8-喹啉基，N-羟基哌啶基，烷基二硫基，苄基，对-甲氧基苄基，对-硝基苄基，对-溴苄基，对-氯苄基，2,4-二氯苄基，4-甲亚磺酰基苄基，9-蒽基甲基，二苯基甲基)；辅助断裂的基团(2-甲硫基乙基，2-甲基磺酰基乙基，2-(对-甲苯磺酰基)乙基，[2-(1,3-二硫杂己环基)]甲基，4-甲硫基苯基，2,4-二甲硫基苯基，2-磷鎓基乙基，2-三苯基磷鎓基异丙基，1,1-二甲基-2-氰基乙基，间-氯-对-酰氧基苄基，对-(二羟基硼基)苄基，5-苯并异噁唑基甲基，2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基)；能够光解的基团(间硝基苯基，3,5-二甲氧基苄基，邻-硝基苄基，3,4-二甲氧基-6-硝基苄基，苯基(邻-硝基苯基)甲基)；脲类衍生物(吩噻嗪基-(10)-羰基，N′-对-甲苯磺酰基氨基羰基，N′-苯基氨基硫代羰基)；其它氨基甲酸酯(叔戊基，S-苄基硫代氨基甲酸酯，对-氰基苄基，环丁基，环己基，环戊基，环丙基甲基，对-癸氧基苄基，二异丙基甲基，2,2-二甲氧基羰基乙烯基，邻-(N,N-二甲基甲酰氨基)苄基，1,1-二甲基-3-(N,N-二甲基甲酰氨基)丙基，1,1-二甲基丙炔基，二(2-吡啶基)甲基，2-呋喃基甲基，2-碘乙基，异冰片基，异丁基，异烟酰基，p-(p′-甲氧基苯基偶氮基)苄基，1-甲基环丁基，1-甲基环己基，1-甲基-1-环丙基甲基，1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙基，1-甲基-1-(对苯基偶氮苯基)乙基，1-甲基-1-苯基乙基，1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基，苯基，对-(苯基偶氮)苄基，2,4,6-三叔丁基苯基，4-(三甲基铵)苄基，2,4,6-三甲基苄基)；酰胺(N-甲酰基，N-乙酰基，N-氯代乙酰基，N-三氯乙酰基，N-三氟乙酰基，N-苯基乙酰基，N-3-苯基丙酰基，N-皮考啉酰基，N-3-吡啶基甲酰胺，N-苯甲酰基苯丙氨酰，N-苯甲酰基，N-对-苯基苯甲酰基)；辅助断裂的酰胺(N-邻-硝基苯基乙酰基，N-邻-硝基苯氧基乙酰基，N-乙酰乙酰基，(N′-二硫代苄氧基羰基氨基)乙酰基，N-3-(对-羟基苯基)丙酰基，N-3-(邻-硝基苯基)丙酰基，N-2-甲基-2-(邻-硝基苯氧基)丙酰基，N-2-甲基-2-(邻-苯基偶氮苯氧基)丙酰基，N-4-氯丁酰基，N-3-甲基-3-硝基丁酰基，N-邻-硝基肉桂酰基，N-乙酰基蛋氨酸，N-邻-硝基苯甲酰基，N-邻-(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰基，4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮)；环状酰亚胺衍生物(N-邻苯二甲酰亚胺，N-二硫杂琥珀酰基，N-2,3-二苯基顺丁烯二酰基，N-2,5-二甲基吡咯基，N-1,1,4,4-四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷加合物，5-取代的1,3-二甲基-1,3,5-三氮杂环己烷-2-酮，5-取代的1,3-二苄基-1,3,5-三氮杂环己烷-2-酮，1-取代的3,5-二硝基-4-吡啶酮基)；N-烷基和N-芳基胺(N-甲基，N-烯丙基，N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基，N-3-乙酰氧基丙基，N-(1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯啉-3-基)，季铵盐，N-苄基，N-二(4-甲氧基苯基)甲基，N-5-二苯并环庚基，N-三苯基甲基，N-(4-甲氧基苯基)二苯基甲基，N-9-苯基芴基，N-2,7-二氯-9-芴基亚甲基，N-二茂铁基甲基，N-2-皮考基胺N′-氧化物)，亚胺衍生物(N-1,1-二甲硫基亚甲基，N-亚苄基，N-对甲氧基亚苄基，N-二苯基亚甲基，N-[(2-吡啶基)基]亚甲基，N,(N′,N′-二甲基氨基亚甲基，N,N′-异亚丙基，N-对硝基亚苄基，N-亚水杨基，N-5-氯亚水杨基，N-(5-氯-2-羟基苯基)苯基亚甲基，N-亚环己基)；烯胺衍生物(N-(5,5-二甲基-3-氧代-1-环己烯基))；N-金属衍生物(N-硼烷衍生物，N-二苯基硼酸衍生物，N-[苯基(五羰基铬-或钨)]碳烯基，N-铜或N-锌螯合物)；N-N衍生物(N-硝基，N-亚硝基，N-氧化物)；N-P衍生物(N-二苯基氧膦基，N-二甲硫基氧膦基，N-二苯硫基氧膦基，N-二烷基磷酰基，N-二苄基磷酰基，N-二苯基磷酰基)；N-Si衍生物；N-S衍生物；N-亚磺酰基衍生物(N-苯亚磺酰基，N-邻硝基苯亚磺酰基，N-2,4-二硝基苯亚磺酰基，N-五氯苯亚磺酰基，N-2-硝基-4-甲氧基苯亚磺酰基，N-三苯基甲基亚磺酰基，N-3-硝基吡啶亚磺酰基)；和N-磺酰基衍生物(N-对甲苯磺酰基，N-苯磺酰基，N-2,3,6-三甲基-4-甲氧基苯磺酰基，N-2,4,6-三甲氧基苯磺酰基，N-2,6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰基，N-五甲基苯磺酰基，N-2,3,5,6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰基，N-4-甲氧基苯磺酰基，N-2,4,6-三甲基苯磺酰基，N-2,6-二甲氧基-4-甲基苯磺酰基，N-2,2,5,7,8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰基，N-甲磺酰基，N-β-三甲基甲硅烷基乙烷磺酰基，N-9-蒽磺酰基，N-4-(4′,8′-二甲氧基萘甲基)苯磺酰基，N-苄基磺酰基，N-三氟甲基磺酰基，N-苯甲酰基磺酰基)。较典型的被保护氨基包括氨基甲酸酯和酰胺，更典型的是-NHC(O)R1或-N=CR1N(R1)2。亦可在G1部分用作前药、特别是氨基或-NH(R5)的另一种保护基为例如参见Alexander,J.等的药物化学杂志(J.Med.Chem.)39:480-486(1996)。R6c为H或含氨基化合物(特别是氨基酸，多肽)的残基，保护基，-NHSO2R4,NHC(O)R4,-N(R4)2,NH2或-NH(R4)(H)，由此，例如W1的羧酸或磷酸基团与该胺反应生成酰胺，如在-C(O)R6c,-P(O)(R6c)2或-P(O)(OH)(R6c)中。一般地，R6c具有结构R17C(O)CH(R16)NH-，其中R17为OH,OR6a,OR5，氨基酸或多肽残基。氨基酸为低分子量化合物，小于大约1000MW，且包含至少一个氨基或亚氨基基团以及至少一个羧基。通常这些氨基酸存在于自然界，即可在生物材料如细菌或其它微生物，植物，动物或人中可检测到的。合适的氨基酸一般为α氨基酸，即其特征为一个氨基或亚氨基氮由一个取代或未取代的α碳原子与一个羧基的碳原子隔离开的化合物。特别重要的是疏水性残基，如单-或二-烷基或芳基氨基酸，环烷基氨基酸等。这些残基有通过提高母体药物的分配系数而有助于细胞渗透。典型地，这种残基不包含巯基或胍基取代基。天然存在的氨基酸残基为在植物、动物或微生物，特别是其蛋白质中自然发现的残基。最典型的多肽基本上由这类天然氨基酸残基组成。这些氨基酸为甘氨酸，丙氨酸，缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，丝氨酸，苏氨酸，半胱氨酸，甲硫氨酸，谷氨酸，天冬氨酸，赖氨酸，羟基赖氨酸，精氨酸，组氨酸，苯丙氨酸，酪氨酸，色氨酸，脯氨酸，天冬酰胺，谷氨酰胺和羟基脯氨酸。当R6b和R6c为单个氨基酸残基或多肽时，它们通常在R3,W6,W1和/或W2上取代，但典型地只在W1或W2上取代。这些偶联物通过在氨基酸的羧基(或多肽的C-端氨基酸)与W2间形成酰胺键而生成。同样，也可以在W1与氨基酸或多肽的氨基间形成偶联物。通常，母体分子中只有一个位置被本文所述的氨基酸酰胺化，但在多于一个所允许的位置上引入多个氨基酸亦在本发明范围内。通常W1的羧基用氨基酸酰胺化。一般地，氨基酸的α-氨基或α-羧基基团或多肽的末端氨基或羧基键连在母体化合物的官能基上，即氨基酸侧链上的羧基或氨基一般不与母体化合物形成酰胺键(不过，这些基团在如下文所述合成偶联物时需要加以保护)。关于氨基酸或多肽的含羧基侧链，应当理解该羧基可任选地被如R6a封闭，被R5酯化或被R6c酰胺化。同样，氨基侧链R16也可任选地被R6b封闭或被R5取代。这些与侧链氨基或羧基形成的酯或酰胺键，如同于母体分子形成的酯或酰胺一样，可任选地于体内或体外的酸性条件(pH＜3)或碱性条件(pH＞10)下水解。另一方面，它们在人的胃肠道内是基本稳定的，但在血液或细胞内环境下能发生酶促水解。这些酯或氨基酸或多肽的酰胺化物亦可用作制备包含游离氨基或羧基的母体分子用的中间体。母体化合物的游离酸或碱例如可容易地通过常规水解方法由本发明的酯或氨基酸或多肽偶联物形成。当氨基酸残基包含一个或多个手性中心时，可以使用任何D,L,内消旋，苏式，赤式(如果适当的话)，外消旋物，位置异构体(scalemates)或其混合物。一般地，如果非酶促水解中间体(例如将酰胺用作游离酸或游离碱的化学中间体的情形下)，D异构体是有用的。另一方面，由于L异构体易于进行非酶促和酶促水解，因而更为通用。而且在胃肠道中可以更有效地被氨基酸或二肽转运系统所转运。适宜氨基酸(其残基以R6b和R6c表示)的实例包括下列甘氨酸；氨基多元羧酸，如天冬氨酸，β-羟基天冬氨酸，谷氨酸，β-羟基谷氨酸，β-甲基天冬氨酸，β-甲基谷氨酸，β,β-二甲基天冬氨酸，γ-羟基谷氨酸，β,γ-二羟基谷氨酸，β-苯基谷氨酸，γ-亚甲基谷氨酸，3-氨基己二酸，2-氨基庚二酸，2-氨基辛二酸和2-氨基癸二酸；氨基酸酰胺如谷氨酰胺和天冬酰胺；多氨基-或多元碱-单羧酸如精氨酸，赖氨酸，β-氨基丙氨酸，γ-氨基丁精，尿氨酸，瓜氨酸，高精氨酸，高瓜氨酸，羟基赖氨酸，别羟基赖氨酸和二氨基丁酸；其它碱性氨基酸残基如组胺酸；二氨基二羧酸如α,α′-二氨基琥珀酸，α,α′-二氨基戊二酸，α,α′-二氨基己二酸，α,α′-二氨基庚二酸，α,α′-二氨基-β-羟基庚二酸，α,α′-二氨基辛二酸，α,α′-二氨基壬二酸，和α,α′-二氨基癸二酸；亚氨基酸，如脯氨酸，羟基脯氨酸，别羟脯氨酸，γ-甲基脯氨酸，哌啶-2-甲酸，5-羟基哌啶-2-甲酸，和氮杂环丁烷-2-羧酸；单-或二-烷基(典型地为C1-C8支链或直链)氨基酸如丙氨酸，缬氨酸，亮氨酸，烯丙基甘氨酸，丁精，正缬氨酸，正亮氨酸，heptyline,α-甲基丝氨酸，α-氨基-α-甲基-γ-羟基戊酸，α-氨基-α-甲基-δ-羟基戊酸，α-氨基-α-甲基-ε-羟基己酸，异缬氨酸，α-甲基谷氨酸，α-氨基异丁酸，α-氨基二乙基乙酸，α-氨基二异丙基乙酸，α-氨基二正丙基乙酸，α-氨基二异丁基乙酸，α-氨基二正丁基乙酸，α-氨基乙基异丙基乙酸，α-氨基-正丙基乙酸，α-氨基二异戊基乙酸，α-甲基天冬氨酸，α-甲基谷氨酸，1-氨基环丙烷-1-羧酸，异亮氨酸，别异亮氨酸，叔亮氨酸，β-甲基色氨酸，以及α-氨基-β-乙基-β-苯基丙酸；β-苯基丝氨酰基；脂族α-氨基-β-羟基酸如丝氨酸，β-羟基亮氨酸，β-羟基正亮氨酸，β-羟基正缬氨酸，和α-氨基-β-羟基硬脂酸；α-氨基，α-,γ-,δ-或ε-羟基酸如高丝氨酸，γ-羟基正缬氨酸，δ-羟基正缬氨酸，和ε-羟基正亮氨酸残基；刀豆氨酸和副刀豆氨酸；γ-羟基鸟氨酸；2-己糖氨酸如D-葡糖氨酸或D-半乳糖氨酸；α-氨基-β-硫醇如青霉胺，β-硫醇正缬氨酸或β-硫醇丁精；其它含硫氨基酸残基，包括半胱氨酸；高胱氨酸，β-苯基甲硫氨酸，甲硫氨酸，S-烯丙基-L-半胱氨酸亚砜，2-硫醇组氨酸，胱硫醚，以及半胱氨酸或高半胱氨酸的硫醇醚；苯丙氨酸，色氨酸和环取代的α-氨基酸如苯基-或环己基氨基酸α-氨基苯基乙酸，α-氨基环己基乙酸和α-氨基-β-环己基丙酸；包含芳基、低级烷基、羟基、胍基、烷氧基醚、硝基、硫或卤素取代的苯基的苯丙氨酸类似物和衍生物(例如酪氨酸，甲基酪氨酸和邻氯-、对氯-、3,4-二氯、邻-，间-或对-甲基-、2,4,6-三甲基-、2-乙氧基-5-硝基-、2-羟基-5-硝基-和对-硝基苯丙氨酸)；呋喃基-、噻吩基-、吡啶基-、嘧啶基-、嘌呤基-或萘基丙氨酸；以及包括犬尿氨酸，3-羟基犬尿氨酸，2-羟基色氨酸和4-羧基色氨酸在内的色氨酸类似物和衍生物；α-氨基取代的氨基酸，包括肌氨酸(N-甲基甘氨酸)，N-苄基甘氨酸，N-甲基丙氨酸，N-苄基丙氨酸，N-甲基苯基丙氨酸，N-苄基苯基丙氨酸，N-甲基缬氨酸和N-苄基缬氨酸；和α-羟基和取代α-羟基氨基酸，包括丝氨酸，苏氨酸，别苏氨酸，磷酸丝氨酸和磷酸苏氨酸。多肽为氨基酸聚合物，其中一个氨基酸单体的羧基通过酰胺键与另一个氨基酸单体的氨基或亚氨基键连。多肽包括二肽，低分子量多肽(大约1500-5000MW)和蛋白质。蛋白质任选地含有3,5,10,50,75,100或更多个残基，且适宜的与人、动物、植物或微生物蛋白具有基本类似的序列。它们包括酶(如过氧化氢酶)以及免疫原如KLH，或欲产生免疫反应的任何类型的抗体或蛋白质。多肽的性质和种类有很大差别。该多肽酰胺化物在产生抗该多肽(如在给药的动物体内为非免疫原性)或抗本发明化合物的剩余部分上表位的抗体中用作免疫原。能与非肽基母体化合物结合的抗体可用于从混合物中分离出该母体化合物，例如在诊断或制备母体化合物时。母体化合物与多肽的偶联物通常在同类动物中会比多肽更具免疫原性，从而使该多肽更具免疫原性，促进产生抵抗它的抗体。因此，多肽或蛋白质在通常用来产生抗体的动物(例如兔子，小鼠，马和大鼠)中可以不必为免疫原性，但在至少一种这类动物中最终偶联产物应为免疫原性。多肽任选地在邻近酸性杂原子的第一和第二残基之间的肽键上含有肽水解酶裂解位点。这些裂解位点的侧翼有被酶识别的结构(例如肽水解酶所识别的特定残基序列)。用于裂解本发明多肽偶联物的肽水解酶是公知的，尤其包括羧肽酶。羧肽酶通过除去C-端残基而消化多肽，并且在许多情况下对特定C-端序列具有特异性。这些酶及其底物要求一般也是公知的。例如，二肽(具有选定的一对残基和游离羧基末端)通过其α-氨基键连于本文化合物的磷或碳原子上。在其中W1为膦酸酯的实施方案中，预计这种肽将会被适当肽水解酶所裂解，留下近端氨基酸残基的羧基而自催化地切断膦酰胺键。合适的二肽基(以其单字母码表示)为AA,AR,AN,AD,AC,AEAQ,AG,AH,AI,AL,AK,AM,AF,AP,AS,AT,AW,AY,AV,RA,RR,RN,RD,RC,RE,RQRG,RH,RI,RL,RK,RM,RF,RP,RS,RT,RW,RY,RV,NA,NR,NN,ND,NC,NE,NQ,NG,NH,NI,NL,NK,NM,NF,NP,NS,NT,NW,NY,NV,DA,DR,DN,DD,DC,DE,DQ,DG,DH,DI,DL,DK,DM,DF,DP,DS,DT,DW,DY,DV,CA,CR,CN,CD,CC,CE,CQ,CG,CH,CI,CL,CK,CM,CF,CP,CS,CT,CW,CY,CV,EA,ER,EN,ED,EC,EE,EQ,EG,EH,EI,EL,EK,EM,EF,EP,ES,ET,EW,EY,EV,QA,QR,QN,QD,QC,QE,QQ,QG,QH,QI,QL,QK,QM,QF,QP,QS,QT,QW,QY,QV,GA,GR,GN,GD,GC,GE,GQ,GG,GH,GI,GL,GK,GM,GF,GP,GS,GT,GW,GY,GV,HA,HR,HN,HD,HC,HE,HQ,HG,HH,HI,HL,HK,HM,HF,HP,HS,HT,HW,HY,HV,IA,IR,IN,ID,IC,IE,IQ,IG,IH,II,IL,IK,IM,IF,IP,IS,IT,IW,IY,IV,LA,LR,LN,LD,LC,LE,LQ,LG,LH,LI,LL,LK,LM,LF,LP,LS,LT,LW,LY,LV,KA,KR,KN,KD,KC,KE,KQ,KG,KH,KI,KL,KK,KM,KF,KP,KS,KT,KW,KY,KV,MA,MR,MN,MD,MC,ME,MQ,MG,MH,MI,ML,MK,MM,MF,MP,MS,MT,MW,MY,MV,FA,FR,FN,FD,FC,FE,FQ,FG,FH,FI,FL,FK,FM,FF,FP,FS,FT,FW,FY,FV,PA,PR,PN,PD,PC,PE,PQ,PG,PH,PI,PL,PK,PM,PF,PP,PS,PT,PW,PY,PV,SA,SR,SN,SD,SC,SE,SQ,SG,SH,SI,SL,SK,SM,SF,SP,SS,ST,SW,SY,SV,TA,TR,TN,TD,TC,TE,TO,TG,TH,TI,TL,TK,TM,TF,TP,TS,TT,TW,TY,TV,WA,WR,WN,WD,WC,WE,WQ,WG,WH,WI,WL,WK,WM,WF,WP,WS,WT,WW,WY,WV,YA,YR,YN,YD,YC,YE,YQ,YG,YH,YI,YL,YK,YM,YF,YP,YS,YT,YW,YY,YV,VA,VR,VN,VD,VC,VE,VQVG,VH,VI,VL,VK,VM,VF,VP,VS,VT,VW,VY和VV.三肽残基亦可用作R6b或Ryc当W1为膦酸酯时，序列-X4-pro-X5-(其中X4是任何氨基酸残基，且X5是氨基酸残基，脯氨酸的羧基酯，或氢)被鲁米那羧肽酶裂解成含游离羧基的X4，预期此X4本身能自催化裂解膦酰胺键。X5的羧基任选地被苄基酯化。二肽或三肽的种类可依据已知转运性质和/或对肽酶的敏感性(其会影响向肠粘膜或其它细胞类型的转运)来选择。缺乏α-氨基的二肽和三肽是在肠粘膜细胞的刷状缘膜中发现的肽转运器的转运基质(Bai,J.P.F.,“药物研究”(PharmRes.)9:969-978(1992))。适合转运的肽可用于增强酰胺化合物的生物利用度。含有1个或多个D构型氨基酸的二肽或三肽亦与肽转运相容，并且可用于本发明的酰胺化合物中。D构型氨基酸可用于降低二肽或三肽被蛋白酶水解的可能性，这种蛋白酶为刷状缘中常见的如氨基肽酶N(EC3.4.11.2)。此外，二-或三肽也可依据其对肠腔内发现的蛋白酶水解的相对抗性而选择。例如，缺乏asp和/或glu的三肽或多肽为氨基肽酶A(EC3.4.11.7)的不良底物，在疏水性氨基酸(leu,tyr,phe,val,trp)的N-端一侧上缺乏氨基酸残基的二-或三肽是内肽酶24.11(EC3.4.24.11)的不良底物，而在游离羧基端倒数第二个位置缺乏pro残基的肽是羧肽酶P(EC3.4.17)的不良底物。也可应用类似的考虑来选择较难或较易被胞液、肾、肝、血清或其它肽酶所水解的肽。此种不易被切断的多肽酰胺化物为免疫原或是可用来结合至蛋白质上而形成免疫原。立体异构体本发明化合物在任何或所有不对称碳原子上为富积或拆分的旋光异构体。例如，说明书中显而易见的手性中心以手性异构体或外消旋混合物形式出现。外消旋和非对映体混合物，以及分离或合成得到的单一的旋光异构体(基本上不合其对映体或非对映体)都在本发明范围内。一种或多种下列列举方法都可用于制备本文的对映体富积或纯净异构体。这些方法以其大致优选顺序列出，即本领域技术人员应当先采用以下顺序由手性前体进行立体有择合成，然后色谱拆分，随后再自发结晶。立体有择合成描述如下。当适当的手性原料易得到，且所选择的反应步骤不会引起手性部位发生不希望的外消旋作用时，使用这类方法是比较简便的。立体有择合成的一种优点就是不会产生必须从最终产物中除去的不希望的对映体(因而降低总合成收率)。一般地，本领域技术人员不难理解，为了通过立体有择反应得到需要的对映体富积或纯净异构体，必须使用合适的原料和反应条件。如果在认为是立体有择的方法中发生意外的外消旋化作用，则人们仅需要使用下列分离方法中的任一种来分离所需产物。如果利用常规试验方法不能从实验上设计或确定适当的立体有择合成法，则本领域技术人员应转向其它方法。一种通常使用的方法是在手性色谱树脂上色谱分离对映体。这些树脂填装在柱子内，通常称作Pirkle柱，而且可从市场上购得。这种柱包含手性固定相。将外消旋物形成溶液，加到柱上，随后通过HPLC分离。例如，参见色谱协会会刊-国际手性分离论文集(ProceedingsChromatographicSociety-InternationalSymposiumonChiralSeparations)(1987年9月3-4日)。可用于筛选最佳分离方法的手性柱的实例包括DiacelChriacelOD,RegisPirkleCovalentDphenylglycine,RegisPirkleType1A,AstecCyclobondⅡ,AstecCyclobondⅢ,ServaChiralD-DL=Daltosil100,BakerbondDNBLeu,SumipaxOA-1000,Merck纤维素三乙酸酯柱，AstecCyclobondⅠ-β，或RegisPirkle共价键D-萘基丙氨酸柱。但对于每一种外消旋混合物，这些柱并不是都非常有效。然而，本领域技术人员不难理解，为确定最有效的固定相，可能需要一定量来进行常规筛选。当使用这些柱时，最好采用其中电荷被中和的本发明化合物，例如，其中酸性官能团如羧基被酯化或酰胺化的化合物。另一方法需要用手性助剂转化混合物中的对映体成为非对映体，然后通过常规柱色谱分离此共轭物。特别是当本发明化合物包含能与手性助剂形成盐或形成共价键的游离羧基、氨基或羟基时，这是一种非常适宜的方法。手性纯氨基酸、有机酸或有机磺酸都能很好地用作手性助剂，并且所有这些都是本领域公知的。它们可以与这些助剂形成盐，或者还可以共价方式(但为可逆式)地键合于官能团。例如，纯净D或L氨基酸可用来酰胺化本发明化合物的羧基，然后再通过色谱法分离。酶法拆分是另一种有价值的方法。在这类方法中，一种是制备外消旋混合物中对映体的共价衍生物，一般为(例如羧酸的)低级烷基酯，然后将此衍生物进行酶促裂解，通常进行水解。为完成这种方法，必须选择能进行立体专一裂解的酶，因此通常需要进行常规筛选数种酶。如果要裂解酯，则选择酯酶，磷酸酯酶，和脂肪酶，并测定它们对衍生物的活性。典型的脂酶来自肝脏、胰腺或其它动物器官，并包括猪肝脏酯酶。如果以聚集体(即对映体纯晶体的混合物)形式从溶液或熔融物中分离出对映体混合物，则可以以机械方式分离此晶体，从而产生对映体富积的制品。但这一方法对于大规模制备是不可行的，并且对于真外消旋化合物也无应用价值。不对称合成是得到对映体富积物的另一方法。例如，使手性保护基与欲保护的基团反应，并平衡反应混合物。如果反应是对映体专一的，则产物将富含相应的对映体。有关对映体混合物分离的进一步教导可见于例如但不限于JeanJacques,AndreCollet，和SamuelH.的《对映体，外消旋体及其拆分》(Krieger出版公司，Malabar,FL,1991,ISBN0-89464-618-4)。特别是第二部分，对映体混合物的拆分，pp.217-435；更特别是第四章，直接结晶拆分，pp.217-251，第五章，非对映体的形成与分离，pp.251-369，第六章，结晶诱导的不对称转化，pp.369-378，以及第七章，实验方法和拆分技术(ExperimentalAspectsandArtofResolutions),pp.378-435；尤其是第5.1.4.节，醇的拆分，醇转化为成盐衍生物，pp.263-266，第5.2.3.节，醇、硫醇、和酚的共价衍生物，pp.332-335，第5.1.1.节，酸的拆分，pp.257-259，第5.1.2.节，碱的拆分，pp.259-260，第5.1.3.节，氨基酸的拆分，pp.261-263，第5.2.1节，酸的共价衍生物，pp.329，第5.2.2节，胺的共价衍生物，pp.330-331，第5.2.4节，醛、酮、和亚砜的共价衍生物，pp.335-339，以及第5.2.7节，共价非对映体的色谱行为，pp.348-354中的内容作为本领域的实例加以引用。在某些情况下，本发明化合物亦可以异互变异构体形式存在。例如，就咪唑、胍、脒、和四唑体系而言，可以存在烯胺互变异构体，并且它们的所有可能的互变异构体都在本发明范围之内。示例化合物作为非限制性实例，化合物实例在下文中以表格方式(表6)列出。通常，各化合物表示成取代核形式，其中的核用大写字母表示，而各取代基则依次用小写字母和数字表示。表1为各种核的一览表，它们的区别主要在于环不饱和键的位置和环上取代基的性质。各核在表1中都给予一个字母表符号，而且此符号出现在各化合物名称的第一位。同样，表2、3、4、和5分别列出了选定的Q1,Q2,Q3和Q4取代基，并同样用字母或数字符号表示。因此，各种命名化合物可表示如下表示表1中的核的大写字母，接着为表示Q1取代基的数字，表示Q2取代基的小写字母，表示Q3取代基的数字，以及表示Q4取代基的小写字母。例如，下述结构具有如下所示的名称。A.141.x.4.i表1表2a表2b表2c表2d表2e表2f表2g表2h表2i表2j表2k表2l表2m表2n表2o表2p表2q表2r表2s表2t表2u表2v表2w表2x表2y表2z表aa表2ab表2ac表3a表3b表4a表4b表4c表5a表5b表5c表6-示例化合物A.3.a.4.i；A.4.a.4.i；A.7.a.4.i；A.9.a.4.i；A.103.a.4.i；A.106.a.4.i；A.107.a.4.i；A.108.a.4.i；A.111.a.4.i；A.114.a.4.i；A.117.a.4.i；A.118.a.4.i；A.119.a.4.i；A.120.a.4.i；A.121.a.4.i；A.137.a.4.i；A.138.a.4.i；A.139.a.4.i；A.140.a.4.i；A.141.a.4.i；A.142.a.4.i；A.145.a.4.i；A.146.a.4.i；A.147.a.4.i；A.148.a.4.i；A.149.a.4.i；A.150.a.4.i；A.151.a.4.i；A.165.a.4.i；A.166.a.4.i；A.167.a.4.i；A.168.a.4.i；A.169.a.4.i；A.170.a.4.i；A.171.a.4.i；A.172.a.4.i；A.173.a.4.i；A.174.a.4.i；A.175.a.4.i；A.176.a.4.i；A.188.a.4.i；A.189.a.4.i；A.190.a.4.i；A.196.a.4.i；A.202.a.4.i；A.205.a.4.i；A.206.a.4.i；A.207.a.4.i；A.208.a.4.i；A.209.a.4.i；A.210.a.4.i；A.211.a.4.i；A.212.a.4.i；A.213.a.4.i；A.700.a.4.i；A.701.a.4.i；A.702.a.4.i；A.703.a.4.i；A.704.a.4.i；A.705.a.4.i；A.706.a.4.i；A.707.a.4.i；A.708.a.4.i；A.709.a.4.i；A.710.a.4.i；A.711.a.4.i；A.712.a.4.i；A.713.a.4.i；A.714.a.4.i；A.715.a.4.i；A.716.a.4.i；A.717.a.4.i；A.718.a.4.i；A.719.a.4.i；A.720.a.4.i；A.721.a.4.i；A.722.a.4.i；A.723.a.4.i；A.724.a.4.i；A.3.a.4.o；A.4.a.4.o；A.7.a.4.o；A.9.a.4.o；A.103.a.4.o；A.106.a.4.o；A.107.a.4.o；A.108.a.4.o；A.111.a.4.o；A.114.a.4.o；A.117.a.4.o；A.118.a.4.o；A.119.a.4.o；A.120.a.4.o；A.121.a.4.o；A.137.a.4.o；A.138.a.4.o；A.139.a.4.o；A.140.a.4.o；A.141.a.4.o；A.142.a.4.o；A.145.a.4.o；A.146.a.4.o；A.147.a.4.o；A.148.a.4.o；A.149.a.4.o；A.150.a.4.o；A.151.a.4.o；A.165.a.4.o；A.166.a.4.o；A.167.a.4.o；A.168.a.4.o；A.169.a.4.o；A.170.a.4.o；A.171.a.4.o；A.172.a.4.o；A.173.a.4.o；A.17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.B.54.i；F.702.B.54.i；F.703.B.54.i；F.704.B.54.i；F.705.B.54.i；F.706.B.54.i；F.707.B.54.i；F.708.B.54.i；F.709.B.54.i；F.710.B.54.i；F.711.B.54.i；F.712.B.54.i；F.713.B.54.i；F.714.B.54.i；F.715.B.54.i；F.716.B.54.i；F.717.B.54.i；F.718.B.54.i；F.719.B.54.i；F.720.B.54.i；F.721.B.54.i；F.722.B.54.i；F.723.B.54.i；F.724.B.54.i；F.3.B.54.o；F.4.B.54.o；F.7.B.54.o；F.9.B.54.o；F.103.B.54.o；F.106.B.54.o；F.107.B.54.o；F.108.B.54.o；F.111.B.54.o；F.114.B.54.o；F.117.B.54.o；F.118.B.54.o；F.119.B.54.o；F.120.B.54.o；F.121.B.54.o；F.137.B.54.o；F.138.B.54.o；F.139.B.54.o；F.140.B.54.o；F.141.B.54.o；F.142.B.54.o；F.145.B.54.o；F.146.B.54.o；F.147.B.54.o；F.148.B.54.o；F.149.B.54.o；F.150.B.54.o；F.151.B.54.o；F.165.B.54.o；F.166.B.54.o；F.167.B.54.o；F.168.B.54.o；F.169.B.54.o；F.170.B.54.o；F.171.B.54.o；F.172.B.54.o；F.173.B.54.o；F.174.B.54.o；F.175.B.54.o；F.176.B.54.o；F.188.B.54.o；F.189.B.54.o；F.190.B.54.o；F.196.B.54.o；F.202.B.54.o；F.205.B.54.o；F.206.B.54.o；F.207.B.54.o；F.208.B.54.o；F.209.B.54.o；F.210.B.54.o；F.211.B.54.o；F.212.B.54.o；F.213.B.54.o；F.700.B.54.o；F.701.B.54.o；F.702.B.54.o；F.703.B.54.o；F.704.B.54.o；F.705.B.54.o；F.706.B.54.o；F.707.B.54.o；F.708.B.54.o；F.709.B.54.o；F.710.B.54.o；F.711.B.54.o；F.712.B.54.o；F.713.B.54.o；F.714.B.54.o；F.715.B.54.o；F.716.B.54.o；F.717.B.54.o；F.718.B.54.o；F.719.B.54.o；F.720.B.54.o；F.721.B.54.o；F.722.B.54.o；F.723.B.54.o；F.724.B.54.o.盐与水合物本发明组合物任选地包括本文所述化合物的盐，尤其是含有例如Na+,Li+,K+,Ca++和Mg++的可药用无毒盐。这些盐可包括通过合适的阳离子(如碱金属和碱土金属离子或铵和季铵离子)与酸阴离子基团(典型的为W1羧酸)结合而得到的盐。如果需要水溶性盐，则优选单价盐。金属盐一般通过金属氢氧化物与本发明化合物反应而制得。按此方式制备的金属盐的实例有含Li+,Na+，和K+的盐。通过加入适当的金属化合物，可以自易溶盐溶液内沉淀出难溶的金属盐。此外，亦可通过将某些有机酸和无机酸(如HCl,HBr,H2SO4,H3PO4)或有机磺酸加成到碱性中心(典型地为基团G1的胺)或酸性基团如E1上而成盐。最后，应当理解，本发明主题物包括未离子化的以及两性离子形式，和结合有化学计量水的水合物形式的本发明化合物。在本发明范围内还包括母体化合物与一个或多个氨基酸所成的盐。任何上述氨基酸都适用，特别是作为蛋白质组成的天然存在的氨基酸，不过典型的氨基酸为带有含碱性或酸性基团侧链的氨基酸(如赖氨酸、精氨酸或谷氨酸)，或为带有含中性基团侧链的氨基酸，如甘氨酸，丝氨酸，苏氨酸，丙氨酸，异亮氨酸，或亮氨酸。神经氨酸酶的抑制方法本发明的另一方面涉及抑制神经氨酸酶活性的方法，其包括用本发明化合物处理可能含有神经氨酸酶的样品的步骤。如下所述，本发明物质可用作神经氨酸酶的抑制剂，用作这类抑制剂的中间体或具有其它用途。所述抑制剂结合于神经氨酸酶的表面上或孔穴内的位置上(该位置具有仅神经氨酸酶才有的结构)。这些物质与神经氨酸酶的结合具有不同程度的可逆性。那些实质上不可逆结合的化合物为本发明方法中使用的理想物质。在典型的实施方案中，所述物质与神经氨酸酶的结合具有小于10-4M，典型地小于10-6M，更典型地为108M的结合常数。一旦标记之后，实质上不可逆结合的物质可用作检测神经氨酸酶的探针。因此，本发明还涉及检测可能含有神经氨酸酶的试样中的神经氨酸酶的方法，该方法包括下列步骤用包括结合于标记物的本发明化合物的组合物处理试样；观测试样对标记物活性的作用。适当的标记物是诊断领域中所公知的，并包括稳定的自由基，荧光团，同位素，酶，化学发光基团和发色团。本文化合物利用官能团如羟基或氨基以常规方式标记。在本发明中，可能含有神经氨酸酶的试样包括天然或人造材料，如活生物体；组织或细胞培养物；生物样品如生物材料试样(血液，血清，尿液，脑脊髓体，眼泪，痰，唾液，组织样品等)；实验室试样；食物，水，或空气试样；副产物试样如细胞提取物，特别是重组细胞(其可合成出需要的糖蛋白)等。典型地，试样被怀疑含有能产生神经氨酸酶的有机体，常见的为病原性有机体，如病毒。试样可包含在包括水和有机溶剂/水混合物在内的任何介质内。试样包括活有机体如人，和人造材料如细胞培养物。本发明的处理步骤包括将本发明化合物加到试样中，或将化合物前体加到试样中。此加入步骤包括上文所述的任何施用方法。如果需要的话，施用化合物后的神经氨酸酶的活性可采用任何方法观测，包括直接或间接的检测神经氨酸酶活性的方法。测定神经氨酸酶活性的定量、定性以及半定量的方法都在考虑之列。典型地可应用上述筛选方法中的任一种，但也可以应用其它方法，例如观测活性有机体的生理特性的方法。包含神经氨酸酶的有机体包括细菌(霍乱弧菌，产气荚膜梭状芽胞杆菌，肺炎链球菌和Arthrobactersialophilus)和病毒(尤为粘液病毒或副粘液病毒，如流行性感冒病毒A和B，副流行性感冒病毒，腮腺炎病病毒，新城疫病毒，家禽瘟疫病毒，和仙台病毒)。在这些有机体中发生或发现的神经氨酸酶活性的抑制作用也在本发明的目的之内。流行性感冒病毒的病毒学记载于“基础病毒学”(FundamentalVirology)(Raben出版社，NewYork,1986)，第24章内。本发明化合物可用于治疗或预防动物(如鸭、啮齿类动物或猪)或人的这类感染。然而，在筛选能抑制流行性感冒病毒的化合物时，应当记住酶测定结果并不一定与细胞培养物测定的结果一致，如Chandler等(同上)中的表1所示。因此，应选用噬斑减少测定法为主要的筛选方法。神经氨酸酶抑制剂的筛选一些本发明化合物对特定的有机体具有选择性，例如细菌对(verses)病毒神经氨酸酶或流行性感冒病毒的神经氨酸酶对副流行性感冒病毒。这些化合物可通过常规筛选确定。采用评价酶活性的任何常规方法，筛选本发明化合物对神经氨酸酶的抑制活性。在本发明中，典型地先筛选用于体外抑制神经氨酸酶的化合物，然后再从显示出抑制活性的化合物中筛选具有体内活性的化合物。体内使用的化合物优选具有小于约5×10-6M的体外Ki(抑制常数)，典型地小于大约1×10-7M，更优选小于约5×10-8M。适用的体外筛选法已有详细描述，这里不再赘述。但Itzstein,M.等人在《自然》，363(6428):418-423(1993)，特别是第420页，第2栏中的第三全段至第421页第2栏中的第一段中的部分记载了PotierM.等人在《分析生物化学》(Analyt.Biochem.)94:287-296(1979)中所述的一种适宜的体外测定方法，该法被Chong,A.K.J.等人《生物化学与生物物理学报》(Biochem.Biophys.Acta),1077:65-71(1991)所改进；并且Colman,P.M.等人的国际专利公开WO92/06691(国际申请号PCT/AU90/00501，公开日1992年4月30日)中的第34页第13行-第35页第16行记载了另一种有用的体外筛选法。体内筛选法亦已有详细记载，参见vonItzstein,M.等人，如上文所述杂志，特别是第421页第2栏的第一全段-第423页第2栏的第一段中的部分，以及Colman,P.M.等人的上述国际专利公开的第36页，第1-38行中所记载的适用的体内筛选法。在本文所用的筛选测定中，具有大于1μM(微摩尔)IC50值的化合物被认为不具有抗流行性感冒病毒神经氨酸酶活性。药物制剂和给药途径本发明化合物可与常规载体和赋形剂一起配制，而这些载体或赋形剂的选择根据常规实践而定。片剂包含赋形剂，助流剂，填料，粘合剂等。水剂制成无菌形式，并且当以非口服途径输送时，通常还应是等渗的。所有制剂都任选地含有赋形剂，如“药用赋形剂手册”(HandbookofPharmaceuticalExcipients)(1986)中所述的那些。赋形剂包括抗坏血酸及其它抗氧化剂，螯合剂如EDTA，碳水化合物如糊精，羟烷基纤维素，羟烷基甲基纤维素，硬脂酸等。制剂的pH在大约3-大约11范围内，但通常为约7-10。一种或多种本发明化合物(以下称作活性成分)以适于受治病症的任何途径施用。适宜的途径包括口服，直肠，经鼻，局部(包括经颊和舌下)，阴道及非肠道(包括皮下、肌内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外)等途径。不难理解，优选的途径将随例如受药者的病症而改变。本发明化合物的优点在于它们具有口服生物利用性，并且可以经口给药；从而不必经由肺内或鼻内途径施用。尽管可以单独施用活性成分，但优选它们以药物制剂形式存在。本发明制剂无论是兽用还是供人使用都包括至少一种上述活性成分，以及一种或多种可接受载体和任选的其它治疗成分。载体必须是“可接受的”，即可与制剂中的其它成分相容且对受药者无害。制剂包括适于前述给药途径的那些制剂。较适宜的是所述制剂以单位剂量形式存在，并采用制药领域中公知的任何方法制备。通常可自Remington制药科学(MackPublishingCo.,Easton,PA)中找到这些技术和制剂。这些方法包括混合活性成分与载体(构成一种或多种辅助成分)的步骤。一般地，制剂通过均匀且充分混合活性成分与液体载体或细碎固体载体或两者，然后，如果需要再将产物成型而制备。适合口服的本发明制剂制成独立单元，如胶囊剂，扁囊剂或片剂，它们各自包含预定量活性成分；制成粉剂或颗粒剂；或在含水液体或非水液体中制成溶液或悬浮液；或制成水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。活性成分还可以制成大丸剂、药糖剂或糊剂。片剂可通过压制或模制而成，且任选地混有一种或多种辅助成分。压制片剂可通过在合适机器内压制活性成分成自由流动形式如粉末或颗粒，且其中任选地混有粘合剂，润滑剂，惰性稀释剂，防腐剂，表面活性剂或分散剂。模制片剂可通过在适当机器中模压用惰性液体稀释剂湿润的粉状活性成分而制得。片剂可任选地被包衣或刻痕，且可以任选地配制成能缓慢或受控释放其中的活性成分的形式。在一个实施方案中，采用肠溶衣能避免药物发生酸水解。对于眼睛或其它外部组织如嘴和皮肤的感染，所述制剂优选以局部软膏剂或霜剂形式施用，这些制剂中包含例如0.075-20％w/w的量的活性成分(包括在0.1％-20％范围内的活性成分量，以0.1％w/w量递增，如0.6％w/w,0.7％w/w等)，优选0.2-15％w/w，最优选为0.5-10％w/w。当配制成软膏剂时，活性成分可以与石蜡或水混溶性软膏剂基质合用。另一方面，活性成分也可以与水包油型软膏基质一起配制成霜剂。如果需要的话，霜剂基质可包括例如至少30％w/w多元醇，即具有两个或多个羟基的醇，如丙二醇，丁烷-1,3-二醇，甘露醇，山梨糖醇，甘油和聚乙二醇(包括PEG400)及其混合物。局部用制剂最好包含能增强活性成分经皮肤或其它受损部分吸收或渗透的化合物。此类透皮增强剂的实例包括二甲亚砜及相关类似物。本发明乳剂的油相可按已知方式由已知成分组成。尽管此相可只包含乳化剂，但其中最好包括至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪及油形成的混合物。优选亲水乳化剂与用作稳定剂的亲脂乳化剂并用。还优选包括油与脂肪二者。含有或不含稳定剂的乳化剂一起组成了所谓的乳化蜡，这种蜡与油和脂一起形成所谓的乳化软膏基质，进而形成霜剂的油性分散相。适用于本发明制剂的的乳化剂和乳液稳定剂包括吐温60，司盘80，鲸蜡硬脂醇，苄醇，肉豆蔻醇，甘油单硬脂酸酯和月桂基硫酸钠。制剂用的适宜油或脂肪视所需化妆性质而选定。霜剂优选为不油腻的，不染色且可洗去的产品，而且还具有适当稠度，从而避免自管内或其它容器内泄漏出。可以使用直链或支链、一元或二元烷基酯如二-异己二酸酯，硬脂酸异鲸蜡酯，椰子脂肪酸的丙二醇二酯，肉豆蔻酸异丙酯，油酸癸酯，棕榈酸异丙酯，硬脂酸丁酯，棕榈酸2-乙基己酯或称作CrodamolCAP的支链酯，后三者为优选的酯。这些酯可以单独使用或结合使用，则取决于所需性质。另一方面，也可以使用高熔点脂质，如白色软凡士林和/或液体石蜡或其它矿物油。适于局部施于眼睛的制剂还包括滴眼剂，其中活性成分溶在或悬浮在适当载体中，尤其是适合活性成分的含水溶剂。这类制剂中的活性成分浓度优选为0.5-20％，更有利的为0.5-10％，尤为大约1.5％w/w。适合口腔内局部施用的制剂包括锭剂，其包括含在调味基质中的活性成分，这种基质通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶；软锭剂，其包括混在惰性基质如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分；以及包括溶在适当液体载体内的活性成分的漱口液。适合直肠给药的制剂可以为与包括例如可可脂或水杨酸酯的合适基质所形成的栓剂形式。适合肺内或鼻内给药的制剂具有例如0.1-500微米范围内的颗粒(包括粒径在0.1-500微米范围内，且呈渐增趋势，例如0.5,1,30微米，35微米等)，这种制剂通过鼻通道快速吸入或经口腔吸入而到达肺泡囊。合适的制剂包括本发明活性成分的水性或油性乳液。适合气雾剂或干粉方式给药的制剂可按照常规方法制备，并且可与其它治疗剂如下文所述的先前用于治疗或预防流行性感冒A或B感染的化合物一起施用。适合阴道给药的制剂可以为子宫托，卫生棉，霜剂，凝胶，糊剂，泡沫或喷雾剂，这些制剂中除活性成分外还包含本领域中公知的合适载体。适合非肠道给药的制剂包括水性和非水无菌注射液，其中可以含有抗氧化剂，缓冲剂，抑菌物，以及能使制剂与受药者的血液呈等渗的溶质；以及水性或非水无菌悬浮液，其中可包含悬浮剂和增稠剂。这些制剂可以单位剂量或多剂量容器(例如密封安瓿和管瓶)形式存在，并且可在冻干条件下贮藏，在这种情况下，使用前只需加入无菌液体载体(例如注射用水)即可。临时用注射液和悬浮液由上述各种无菌粉末、颗粒和片剂制备。优选的单位剂量制剂中包含日剂量或单位日亚剂量(如上文所述)或其适当部分量的活性成分。应当理解，除上文具体指出的活性成分外，本发明制剂中还可以包括适合所述制剂类型的其它常规物质，例如，适合口服给药的制剂中可包含调味剂。本发明进一步提供了兽用组合物，其包括至少一种上述活性成分以及兽用载体。兽用载体为适合施用此组合物用的物质，可以为固体，液体或气态物质，且为惰性或为兽医学上可接受的，并能与活性成分相容。这些兽用组合物可通过口服、非肠道或其它任何所希望的途径施用。本发明化合物可用于提供其中包含一种或多种本发明化合物作为活性成分的受控释放药剂(“受控释放制剂”)，其中通过控制或调节活性成分的释放能够降低给药次数，或改进特定活性成分的药代动力学或毒性特征。活性成分的有效剂量至少取决于下列因素受治病症的性质，毒性，所述化合物是用于预防(低剂量)还是抵抗活性流行性感冒感染，给药方法，以及药物制剂形式。该有效剂量应由主治医师依照常规剂量修正方案来确定。预计的有效剂量为每天每千克体重大约0.0001-大约100mg，典型地为大约0.01-大约10mg，较典型地为约0.01-约5mg，更典型地为约0.05-约0.5mg。例如，对于大约70千克体重的成人而言，吸入给药所选择的日剂量为1mg-1000mg，优选为5mg-500mg，并可以单一剂量或多剂量方式服用。本发明活性成分还可以与其它活性成分联合使用。根据受治病症、各活性成分的交叉反应性以及联合使用时的药理性质来选择这种联合用药。例如，当治疗呼吸系统的病毒感染，特别是流行性感冒感染时，本发明的组合物可与抗病毒药(例如金刚烷胺，金刚乙胺和三氮唑核苷)、粘溶溶解药、祛痰剂、支气管扩张剂、抗生素、解热药或止痛剂联合使用。通常，与本发明化合物一同施用的是抗生素、解热剂和止痛药。肠溶保护本发明的另一实施方案涉及本发明化合物的肠保护形式。这里所用的术语“肠溶保护”是指为了避免本发明化合物与胃肠道部分，特别是上胃肠道，更具体为与胃和食管接触，对本发明进行保护。这样降低了胃粘膜组织与本发明化合物的接触率，从而保护了胃粘膜组织，而本发明化合物与胃粘膜组织的接触则会产生如噁心之类副作用；另一方面，这样还可以保护本发明化合物不影响胃肠道，特别是上胃肠道中的一处或多处病症。这些肠溶保护形式包括例如但不限于肠溶包衣赋形剂，如肠溶包衣片剂，肠溶包衣颗粒剂，肠溶包衣珠粒，肠溶包衣颗粒，肠溶包衣微颗粒和肠溶包衣胶囊。在优选的实施方案中，是将本发明化合物置于合适的赋形剂如片剂、颗粒或胶囊内，并将赋形剂用可药用肠溶包衣物包衣。在另一优选的实施方案中，是将本发明化合物先制成肠衣保护的颗粒、小粒、微颗粒、球体、微球体、或胶状物，然后再将这些肠溶保护的颗粒、小粒、微颗粒、球体、微球体、或胶状物制成可药用剂型，如片剂，颗粒剂，胶囊剂或悬浮液。本发明一方面涉及本发明化合物的肠溶包衣剂型，它们能有效输送药物组合物到人或其它哺乳动物的肠道、优选能输送到小肠内，所述组合物包括大约0.1-1000mg治疗有效量的活性成分和任选的可药用赋形剂。本文所用的术语“赋形剂”包括可药用的药剂赋形剂。许多赋形剂在本文所述药剂领域中是公知的，如片剂、包衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、颗粒、微颗粒、球体、微球体、胶体、微囊化的、持续释放的、半固体、栓剂或颗粒剂赋形剂。本文所用的术语“可药用赋形剂”包括本领域技术人员已知的任何生理惰性、无药理活性的材料，它们与所选用的本发明具体化合物的物理及化学性质是相容的。这些赋形剂记载在本文中的其它部分。这些赋形剂可以，但不是必须提供肠溶保护。本文所用的术语“单位剂量”通常是指对所治疗的宿主单次施用或给药下述量的本发明化合物。应当理解，治疗或预防剂量可以以一个单位剂量给用，或者也可以两个或多个(总共增加到规定时间内所需的化合物的量)这种单位剂量的多剂量形式给用。一般地，就本发明组合物的口服单位剂型而言，每单位剂量优选含有大约1-大约1000毫克(mg)，典型地为大约10-500mg，较典型地为大约50-大约300mg，更典型地为75mg本发明化合物。实际含量随所选择的活性化合物而变化。在典型的实施方案中，将肠溶保护物涂覆到包含化合物的赋形剂上，或者涂覆到无赋形剂的化合物上，保护物能防止本发明化合物暴露于、接触或多次暴露于口腔、食管或胃中所致的噁心，但当剂型通过下胃肠道近端部分时能释放出化合物供吸收，或者在一些实施方案中，实质上仅在结肠内释放。为获得最佳吸收效果，保护物与本发明化合物的相对比例随所选化合物而变化。肠溶保护物的最小或最大量(按百分重量计)并不重要。典型地，肠溶保护化合物实例中包含小于大约50wt.％肠溶包衣物。较典型地为大约1％-大约25％，更典型地为大约1％-大约15％，更典型地为大约1％-大约10％(均为重量比)。相关技术大量专著中都阐述了肠溶保护及相关技术。这些专著包括“工业制药的理论与实践”(TheoryandPracticeofIndustrialPharmacy)，第三版，Lea&Febiger,Philadelphia,1986(ISBN0-8121-09775-5)；Lehmann,K.；“PracticalCourseinLaquerCoating,”,Eudragit,1989；Lieberman；Lachman,L.；Schwartz,“药物剂型片剂”，1990,Dekker(ISBN:0-8247-8289-5)；Lee,PingI.EditorGood,WilliamR.Editor，“受控释放技术药物应用”，ACSSymposiumSer.Vol.348(ISBN:0-608-03871-7)；Wilson,BillieE.,Shannon,MargaretT.,“剂量计算一种简化方法”(DosageCalculation:ASimplifiedApproach),1996,Appleton&Lange(ISBN:0-8385-9297-X)；Lieberman,HerbertA.EditorRieger,MartinM.,“药物剂型-分散体系”(PharmaceuticalDosageForms-DisperseSystems)1996,Dekker(ISBN:0-8247-9387-0)；“药物剂型的基础试验”(BasicTestsforPharmaceuticalDosageForms),1995,WorldHealth(ISBN:92-4-154418-X)；Karsa,D.R.编辑；Stephenson,R.A.编辑，“药物制剂用赋形剂及输送系统′94英国化学会制剂专题讨论会论文集”，1995,CRCPr(ISBN:0-85404-715-8)；Ansel,HowardC.；Popovich,NichoalsG.；Allen,LyoydV.,“药物剂型与药物传送系统·第六版”，1994,Williams&Wilkins(ISBN:0-683-01930-9)；“改进的药物传送手册设备生产商与药物，产物供应商与服务，信息来源”(TheSourcebookforInnovativeDrugDelivery:ManufacturersofDevices&Pharmaceuticals,SuppliersofProducts&Services,SourcesofInformation),1987,CannonComns(ISBN:0-9618649-0-7)；Chiellini,E.,Editor；Giusti,G.Editor；Migliaresi,C.,Editor；Nicolais,L.,Editor，“药物中的聚合物Ⅱ生化药物与药物应用”(PolymersinMedicineⅡ:Biomedical&PharmaceuticalApplications),1986,Plenum(ISBN:0-306-42390-1)；“药用气雾剂一种过渡给药系统”(PharmaceuticalAerosol:ADrugDeliverySysteminTransition),1994,Technomic(ISBN:0-87762-971-4)；Avid；Lieberman,L.；Lachman，“药物剂型非肠道药剂，第二次增订；修正版”(PharmaceuticalDosageForms:ParenteralMedication,2ndExpanded；Reviseded.),1992,Dekker(ISBN:0-8247-9020-0)；Laffer,U.,Editor；Bachmann,I.Editor；Metzger,U.,Editor，““植入给药系统”(Implantabl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域技术人员通过控制所涂肠溶衣的组成和厚度而加以控制。典型地包含增塑剂，例如上文所述的那些。其它添加剂如滑石或二氧化硅都可用作改善包衣工艺的防粘剂。亚涂层为了使本发明化合物与肠溶衣间的相互作用降至最小，任选地在芯核片上使用增强稳定性的亚涂层。也可以使用不影响产物稳定性的单层10-300微米厚的肠溶膜。这种亚涂层抑制芯核片中的活性成分迁移到肠溶衣内，从而改善存储期和产物的稳定性，但一旦外层肠溶衣破裂，亚涂层将会迅速溶于肠液内。可用于这一实例中的典型亚涂层聚合物包括羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基乙基纤维素，或聚乙烯吡咯烷酮。本发明化合物的代谢物本文所述化合物的体内代谢产物也在本发明范围之内，但这些产物应当是新的并且对现有技术而言还是非显而易见的。这些产物可通过例如氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等反应而产生，这些反应主要由酶促过程引起。因此，本发明包括由下述方法所产生的新的且非显而易见的化合物，所述方法包括使本发明化合物与哺乳动物接触一段时间，以足以产生其代谢产物。这些化合物典型地可通过下述方式鉴别制备放射标记(如C14或H3)的本发明化合物，以可检测剂量(如大于约0.5mg/kg)非肠道施用于哺乳动物，如大鼠，小鼠，豚鼠，猴子，或人，在代谢作用足以发生的时间后(典型地为大约30秒-30小时)，然后自尿液，血液或其它生物样品内分离出其转化产物。这些产物因已被标记，因而很容易分离(其它则可利用能与代谢产物中残留的抗原表位结合的抗体而分离出)。代谢物结构以常规方式，例如通过MS或NMR分析测定。一般地，代谢物的分析可按照本领域技术人员公知的常规药物代谢研究所用的相同方法完成。这些转化产物，只要不在体内其它处发现，即使它们本身不具备神经氨酸酶抑制活性，也可用于本发明化合物治疗给药的诊断分析。本发明化合物的其它用途本发明化合物，或它们经过体内水解或代谢而产生的生物活性物质都可用作免疫原或用于与蛋白质偶联，从而它们可用作免疫原组合物的组分来制备能特异性地结合于蛋白质、化合物或其代谢产物的抗体，所述代谢产物仍保留被免疫原识别的抗原表位(抗体结合部位)。因而免疫原组合物可用作该抗体(用于诊断、质量控制等方法或所述化合物或其新代谢产物的分析的)制备时的中间体。所述化合物可用于产生抗原本为非免疫原性的多肽的抗体，这时这些化合物充作半抗原位点，刺激与未修饰蛋白交叉反应的免疫应答。有价值的水解产物包括上述被保护酸性和碱性基团水解后的产物。如上所述，包含免疫原性多肽(如白蛋白或匙孔嘁血蓝蛋白)的酸性或碱性酰胺通常可用作免疫原。上述代谢产物可保留实质程度的与本发明化合物的免疫交叉反应性。因此，本发明的抗体将能结合于未保护的本发明化合物上，而不会结合于被保护化合物；另外，在有代谢产物存在时，该抗体可结合于被保护化合物和/或代谢产物上而不会结合于被保护的本发明化合物，或者将能特异性地与其中的任一种或所有这三种结合。抗体最好实质上不与天然物质发生交叉反应。实质交叉反应性是在足以干扰测定结果的特定分析条件下对特定分析物的反应性。本发明的免疫原包含提供所需抗原表位的本发明化合物，其结合有免疫原性物质。在本文中，这种结合表示共价结合形成免疫原性偶联物(可能时)或形成非共价结合物质的混合物，或为上述这两种的组合。免疫原性物质包括佐剂，如Freund佐剂，免疫原性蛋白质，如病毒、细菌、酵母、动植物多肽，特别是匙孔嘁血蓝蛋白、血清白蛋白、牛甲状腺球蛋白或大豆胰蛋白酶抑制剂，和免疫原性多糖。典型地，具有所需抗原表位结构的化合物使用多官能(通常为二官能)连接剂通过共价键偶联于免疫原性多肽或多糖。制备半抗原免疫原的方法本身是本领域常见的，考虑到供交联的前体或水解产物上的官能团以及生产对所述表位(而非免疫原性物质)特异的抗体的可能性，以前用于偶联半抗原到免疫原性多肽等上的任何方法都适用于此。典型地，所述多肽偶联于本发明化合物远离待识别表位的位点。偶联物以常规方法制备。例如，交联剂N-羟基琥珀酰亚胺、琥珀酸酐或烷基N=C=N烷基可用于制备本发明的偶联物。所述偶联物包括以价键或含1-100，典型地含1-25，更典型地含1-10个碳原子的连接基团连接于免疫原性物质的本发明化合物。采用色谱等技术从原料和副产物中分离出偶联物，然后无菌过滤并装瓶贮存。本发明化合物可通过例如下列任一种或多种基团交联W6的羟基；E1的羧基；W6,E1,G1，或T1的碳原子(取代H)；以及G1的氨基。包括在这些化合物之内的还有多肽的酰胺，其中多肽充当上述R6c或R6b基团。典型地，使动物对此免疫偶联物或衍生物产生免疫并用常规方法制备抗血清或单克隆抗体。本发明化合物可用于保持重组细胞培养物中糖蛋白的结构完整性，即将它们加到生成待回收糖蛋白的发酵物中以抑制该所要糖蛋白的神经氨酸酶催化的裂解。这一点对在异种宿主细胞中进行的蛋白质重组合成特别重要，因为该细胞会对所合成的蛋白质的糖部分产生不利降解。本发明化合物为多官能性的。因而它们是合成聚合物的一类独特单体。由本发明化合物所制备的聚合物例如包括但不限于聚酰胺和聚酯。本发明化合物用作制备具有独特侧基官能团的聚合物的单体。本发明化合物可用于均聚物中，或用作与本发明范围外的单体共聚用的共聚单体。本发明化合物的均聚物的用途有在制备分子筛(聚酰胺)，织物，纤维，膜片，成型物等物品时作为阳离子交换剂(聚酯或聚酰胺)，其中的酸官能团E1被W6中的羟基酯化，从而侧链碱性基团G1便能够结合酸性官能团，例如需要纯化的多肽中的酸性官能团。聚酰胺通过交联E1与G1而制备，而W6和环上邻近部分仍自由地起着亲水或疏水性亲和基团作用(这取决于所选择的W6基团)。由本发明化合物制备这些聚合物的方法本身是已知的。本发明化合物亦可用作一类独特的多官能表面活性剂。特别是当W6不含亲水性取代基，而为例如烷基或烷氧基时，本发明化合物具有双官能性表面活性剂的性质。因而它们具有有用的界面活性、表面涂覆、乳液改性、流变性改性和表面温润性质。作为具有特定几何结构并同时载有极性与非极性部分的多官能化合物，本发明化合物可用作一类独特的相转移剂。作为非限制性实例，本发明化合物可用于相转移催化剂和液/液离子萃取(LIX)中。本发明化合物中的基团W6,E1,G1，和T1内任选地包含不对称碳原子。因而，它们是一类可用于合成或拆分其它旋光性物质的独特手性辅助物。例如，通过下述方式可将羧酸的外消旋混合物拆分成其对映体组分1)与其中W6为不对称羟基烷烃或氨基烷烃基团的本发明化合物形成非对映体酯或酰胺的混合物；2)分离非对映体；和3)水解酯结构。外消旋醇通过与E1酸性基团成酯而分离。进一步地，如果使用旋光性酸或醇代替外消旋原料，则这一方法还可用来拆分本发明化合物本身。在制备亲和吸附基质、用于工艺控制的固定化酶、或免疫分析试剂时，本发明化合物可用作连接基或间隔基。这时的化合物包含多个适于用作交联目标物质之位点的官能团。例如，通常是将亲和性试剂如激素、肽、抗体、药物等连接到不溶物上。这些不溶试剂则以已知方式用于从已制备的样品、诊断试样和其它不纯混合物中吸附这些亲和性试剂的结合配体。与此类似，固定化酶可用于进行催化转化，且可简便地回收酶。在制备诊断试剂时，双官能化合物常用于连接分析物与可检测基团。本发明化合物中的许多官能团都适合在交联反应中使用。例如，基团E1的羧酸或膦酸可与欲交联试剂的醇或胺分别形成酯或酰胺。合适的位置是被OH、NHR1、SH、叠氮基(如果需要的话，在交联前还原成氨基)、CN、NO2、氨基、胍基、卤素等取代的G1位置。在与交联剂反应时，为防止本发明双官能化合物发生聚合，需要的话可适当保护反应性基团。一般地，这里所述的化合物经羧酸或膦酸而连接到第一连接子的羟基或氨基基团上，然后再通过T1或G1基团以共价键键连于其它结合子。例如，第一结合子如甾类激素与本发明化合物的羧酸发生酯化，然后通过G1羟基将这一偶联物交联于溴化氰活化的Sepaharose上，从而得到固定化甾类化合物。其它偶联化学反应也是公知的。例如参见Maggio的“酶免疫测定”(Enzyme-Immunoassay)(CRC,1988,pp.71-135)以及其中所引用的文献。如上所述，其中W1或G1羧基、羟基或氨基被保护的本发明治疗有用化合物可用于口服或缓释剂型。在这些用途中，保护基在体内除去(例如通过水解或氧化方式)，结果产生游离羧基、氨基或羟基。适合这一用途的合适酯或酰胺根据酯酶和/或羧肽酶的底物特异性而选择，预计这些酶存在于需要水解前体的细胞内。如果这些酶的特异性是未知的，则需要筛选多个本发明化合物，直至发现所需的底物特异性。这可由游离化合物或抗病毒活性的出现而得知。通常以下列原则来选择本发明的酰胺或酯(ⅰ)在上肠道不水解或比较慢地水解，(ⅱ)可渗透肠道和细胞，和(ⅲ)在细胞胞质和/或体循环中水解。筛选试验优选使用特殊组织的细胞，即对流行性感冒感染敏感的组织，例如肺支气管道粘膜。本领域中公知的分析法都可用来测定体内生物利用度，这些分析包括肠腔稳定性、细胞渗透性、肝脏匀浆稳定性和血浆稳定性分析。然而，即使酯、酰胺或其它保护衍生物在体内不转化成游离羧基、氨基或羟基基团，它们仍为有用的化学中间体。制备本发明化合物的代表性方法本发明还涉及制备本发明合成物的方法。这些合成物采用有机合成中的任何适用方法制备。许多这种方法都是本领域中公知的。许多已知方法在下列文献中都有详细描述“有机合成方法大全”(CompendiumofOrganicSyntheticMethods)(JohnWiley&Sons,NewYork),Vol.1,IanT.Harrison和ShuyenHarrison,1971；Vol.2,IanT.Harrison和ShuyenHarrison,1974；Vol.3,LouisS.Hegedus和LeroyWade,1977；Vol.4,LeroyG.Wade,Jr.,1980；Vol.5,Leroy,G.Wade,Jr.,1984；和Vol.6,MichaelB.Smith；以及March,J.,“高级有机化学，第三版”，(JohnWiley&Sons,NewYork,1985)，“综合有机合成。现代有机化学的选择性、策略与效率第9卷”(ComprehensiveOrganicSynthesis.Selectivity,Strategy&EfficiencyinModernOrganicChemistry.In9Volumes),BarryM.Trost主编(Pergamon出版社，NewYork,1993年印刷)。下面提供了大量制备本发明合成物的示例性方法。这些方法用于说明这些制备方法的性质，而不是用来限制适用方法的范围。通常，反应条件如温度，反应时间，溶剂，后处理步骤等对于要进行的特定反应都是本领域中所公知的。所引用的参考资料(包括其中所引用的资料)中都包含了对这种反应条件的详细说明。典型的反应温度为-100℃至200℃，溶剂为非质子或质子性溶剂，且反应时间为10秒钟-10天。后处理主要包括分解任何未反应的试剂，接着分配在水/有机层体系(提取)，最后分离包含产物的液层。氧化与还原反应典型地在接近室温(约20℃)下进行，但采用金属氢化物进行还原时，往往将温度降低至0℃至-100℃，还原用溶剂一般为非质子性的，而对于氧化反应，则质子或非质子性溶剂都可使用。调整反应时间以获得所需转化率。缩合反应典型地是在接近室温的温度下进行，但对于非平衡、动力学控制的缩合反应，通常使用低温(0℃至-100℃)。溶剂可以是质子性的(常见于平衡反应中)或非质子性的(常见于动力学控制的反应中)。标准合成技术如共沸除去反应副产物和使用无水反应条件(如惰性气体环境)都是本领域中常见的，并且当适用时就使用。制备本发明化合物的示范性方法示于下文中的反应流程内。这些示范性方法的具体内容见下文所述。下述方法中的每一种产物可在其用于后续方法之前任选地分离，离析，和/或纯化。术语“处理”是指接触、混合、反应、使之反应、进行接触，和其它本领域中常用于表示一种或多种化学物质被处理转化成一种或多种其它化学物质的术语。这意味着，“用化合物2处理化合物1”与下列内容同义“使化合物1与化合物2反应”，“用化合物2接触化合物1”，“化合物l与化合物2反应”，以及有机合成中常用的能合理表示将化合物1用化合物2“处理”、与化合物2“反应”，“发生反应”的其它表述语。“处理”表示使有机化学物进行反应的合理和普通方式。除非另有说明，通常指的是常规浓度(0.01M-10M，典型地为0.1M-1M)，温度(-100℃至250℃，典型地为-78℃至150℃，较典型地为-78℃至100C，更典型地为0℃-100℃)，反应容器(典型地为由玻璃、塑料、金属制成)，溶剂，压力，气氛环境(典型地为空气(对氧和水不敏感的反应而言)或氮气或氩气(对氧或水敏感的反应))等。对于给定方法，可根据对有机合成领域中已知的类似反应的了解来选择“处理”条件和装置。具体讲，有机合成领域中的普通专业人员基于本领域知识能合理地选择预期能成功地进行所述方法的化学反应的条件和装置。反应流程1在一个实施方案中，如反应流程1所示制备本发明化合物。由天然材料得到的制唾液酸酶素B(1)(Umezawa,H.等，“抗生素杂志”(J.Antibiotics),27:963-969(1974))或核糖(Nishimura,Y.等人，“美国化学会会志”，110:7249-7250,1988)；和“日本化学会学报”(Bull.Chem.Soc.Jpn),65:978-986,1992)都可以两种对映体中的任一种获得。向化合物2的转化可采用已知方法完成(Nishimura,Y.等人，“抗生素杂志”，46(2):300-309,1993)。形成3的还原性烷基化反应采用已知方法完成(Nishimura,Y.等人，“抗生素杂志”，45(10):1662-1668,1992)。醇3转化成胺4的反应按照下述方法完成Zbiral,E.等人在“化学记录”(LiebigsAnn.Chem.),129-134(1991)所述方法，和vonItzstein,M.等人在“碳水化合物研究”(CarbohydrateRes.),244:181-185(1993)中所述方法。脱保护得到化合物5。作为非限制性实例，按照反应流程1的方法可制备其中R1为下列基团的化合物5乙基(Et,-CH2CH3),1-丙基(n-Pr，正丙基，-CH2CH2CH3),1-丁基(n-Bu，正丁基，-CH2CH2CH2CH3),2-甲基-1-丙基(i-Bu，异丁基，-CH2CH(CH3)2),1-戊基(正戊基，-CH2CH2CH2CH2CH3),3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2),2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3),1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3),2-乙基-1-丁基(-CH2CH(CH2CH3)2),2-乙基-4-苯基-1-丁基(-CH2CH(CH2CH3)(CH2CH2Ph))，或2-(2-苯基乙基)-4-苯基-1-丁基(-CH2CH(CH2CH2Ph)2)。反应流程2在另一实施方案中，本发明化合物可如反应流程2所示制备。制唾液酸酶素B(6)由核糖制备(Nishimura,Y.等人，“美国化学会会志”，110:7249-7250,1988)；和“日本化学会学报”(Bull.Chem.Soc.Jpn),65:978-986,1992)。向被保护化合物7的转化采用已知方法完成(例如，Pg为Boc,Nishimura,Y.等人“抗生素杂志”，46(2):300-309,1993)。醇7转化为胺8的反应按照下述方法完成Zbiral,E.等人在“化学记录”(LiebigsAnn.Chem.),129-134(1991)所述方法，和vonItzstein,M.等人在“碳水化合物研究”(CarbohydrateRes.),244:181-185(1993)中所述方法。形成9的还原性烷基化采用已知方法完成(Nishimura,Y.等人，“抗生素杂志”，45(10):1662-1668,1992)。脱保护得到化合物10a。化合物10a等同于化合物10b。作为非限制性实例，按照反应流程2的方法可制备其中R2为H且R3为下列基团的化合物10b乙基(Et,-CH2CH3),1-丙基(n-Pr，正丙基，-CH2CH2CH3),1-丁基(n-Bu，正丁基，-CH2CH2CH2CH3),2-甲基-1-丙基(i-Bu，异丁基，-CH2CH(CH3)2),1-戊基(正戊基，-CH2CH2CH2CH2CH3),3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2),2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3),1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3),2-乙基-1-丁基(-CH2CH(CH2CH3)2),2-乙基-4-苯基-1-丁基(-CH2CH(CH2CH3)(CH2CH2Ph))，或2-(2-苯基乙基)-4-苯基-1-丁基(-CH2CH(CH2CH2Ph)2)。反应流程3在另一实施方案中，本发明化合物可如反应流程3所示制备。得自天然材料的制唾液酸酶素B(1)(Umezawa,H.等，“抗生素杂志”(J.Antibiotics),27:963-969(1974))或核糖(Nishimura,Y.等人，“美国化学会会志”，110:7249-7250,1988)；和“日本化学会学报”(Bull.Chem.Soc.Jpn),65:978-986,1992)都可以两种对映体中的任一种形式获得。向被保护化合物11的转化采用已知方法完成(例如，Pg为Boc,Nishimura,Y.等人“抗生素杂志”，46(2):300-309,1993)。醇11向胺的转化按照下述方法完成Zbiral,E.等人在“化学记录”(LiebigsAnn.Chem.),129-134(1991)所述方法，和vonItzstein,M.等人在“碳水化合物研究”(CarbohydrateRes.),244:181-185(1993)中所述方法。形成12的还原性烷基化采用已知方法完成(Nishimura,Y.等人，“抗生素杂志”，45(10):1662-1668,1992)。脱保护得到化合物13。作为非限制性实例，按照反应流程3的方法可制得其中R2为H且R3为下列基团的化合物13乙基(Et,-CH2CH3),1-丙基(n-Pr，正丙基，-CH2CH2CH3),1-丁基(n-Bu，正丁基，-CH2CH2CH2CH3),2-甲基-1-丙基(i-Bu，异丁基，-CH2CH(CH3)2),1-戊基(正戊基，-CH2CH2CH2CH2CH3),3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2),2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3),1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3),2-乙基-1-丁基(-CH2CH(CH2CH3)2),2-乙基-4-苯基-1-丁基(-CH2CH(CH2CH3)(CH2CH2Ph))，或2-(2-苯基乙基)-4-苯基-1-丁基(-CH2CH(CH2CH2Ph)2)。反应流程4反应流程5反应流程6反应流程7反应流程4见下文实施例部分所述。反应流程5和6说明如下如“有机合成中的保护基”第二版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts,John&Sons,NewYork,NY,1991中所述，通过在甲醇中用酸催化剂处理丙酮化物111，从而转化为二醇112。通过在吡啶溶剂中用对-甲苯磺酰氯处理二醇112，得到主要产物甲苯磺酸酯，进而在甲醇中用碳酸钾处理而转化为环氧化物113。这种转化的实例记载于“有机化学杂志”(J.Org.Chem.),57:86(1992)中。通过用碱处理，可以将环氧化物113转化为烯丙醇114和115。环氧化物异构化成烯丙醇的反应见“有机反应”(Org.Reac.)29:345(1983)所记载。然后通过标准色谱技术分离所述烯丙醇。另一方面，烯丙醇的合成也可如“美国化学会会志”101:2738(1979)中所述通过与三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯和DBU的接续反应来进行。利用MnO2，将烯丙醇114氧化成相应的醛116。这类氧化反应见“合成”(Synthesis),601(1986)中所述。这一氧化反应亦可采用吡啶·SO3复合物/DMSO/Et3N来完成。这种转化的实例记载于“合成”，274(1988)。如“美国化学会会志”90:5616(1968)中所述，通过在甲醇溶剂中用氰化钠、MnO2和乙酸处理，可以将α,β-不饱和醛116氧化成羧酸甲酯117。甲硅烷基醚117脱保护形成醇118的反应采用四丁基氟化铵来进行。甲酯水解成羧酸119的反应采用氢氧化钾进行。这两种脱保护方法记载于“有机合成中的保护基”第二版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts,HohnWiley&Sons,NewYork,NY,1991.按照与114中所述类似的方式，将烯丙醇115转化成羧酸121。如“英国化学会会志·化学通讯”(J.Chem.Soc.Chem.Commun.),18:2197(1994)中所述，用吡啶·SO3复合物/DMSO/Et3N氧化二醇112,得到α-羟基醛122。这一参考文献中还记载了采用NaClO2/NaH2PO4/2-甲基-2-丁烯将α-羟基醛转化成相应的α-羟基羧酸的氧化作用。用重氮甲烷处理羧酸，得到羧酸酯123。这种羧酸酯化反应见“四面体通讯”1397(1973)中所述。利用SOCl2和吡啶，将α-羟基酯123脱水形成不饱和酯117与120的混合物。类似反应的实例记载于“有机化学杂志”60:2753(1995)内。采用已述条件，将羟基酯117和120脱保护分别形成119与121。已详细描述了修饰示范性起始物质形成不同E1基团的反应，在此不再赘述。参见Fleet,G.W.J.等人“J.Chem.Soc.PerkinTrans.I”,905-908(1984),Fleet,G.W.J.等人，“英国化学会志·化学通讯”，849-850(1983),Yee,YingK.等人，“药物化学杂志”(J.Med.Chem.),33:2437-2451(1990)；Olson,R.E.等人“生物有机与药物化学通讯”(Bioorganic&MedicinalChemistryLetters),4(18):2229-2234(1994)；Santella,J.B.Ⅲ等人，“生物有机与药物化学通讯”，4(18):2235-2240(1994)；Judd,D.B.等人“药物化学杂志”，37:3108-3120(1994)和DeLombaert,S.等人，“生物有机与药物化学通讯”，5(2):151-154(1994)。本发明羧酸化合物的E1硫类似物采用任一标准方法制备。作为非限制性实例，利用标准方法将羧酸还原成醇。再用标准方法将醇转化成卤化物或磺酸酯，接着将所得化合物与NaSH反应产生硫化物产物。此类反应记载于Patai，“硫醇化学”(TheChemistryoftheThiolGroup)(JohnWiley,NewYork1974),pt.2,特别是第721-735页。修改上述各反应流程能够得到上面所产生的具体示范性物质的各种类似物。上面所引用的说明适当有机合成方法的文献都适用于这些修饰法。在上述各示范性反应流程中，最好将反应产物相互分离开和/或与起始物质分离。各步骤或系列步骤的预期产物以本领域常用技术分离和/或纯化(以下统称为分离)至所需纯度。典型地，这类分离包括多相萃取，或用溶剂或溶剂混合物结晶，蒸馏，升华或色谱法。色谱法可包括多种方法，例如包括大小排阻或离子交换色谱，高、中或低压液相色谱，小规模和制备性薄层或厚层色谱，以及小规模薄层和快速色谱技术。另一类分离方法包括用试剂处理混合物，所选择的试剂应能与预期产物、未反应起始物、反应副产物等结合或能使它们分离。这类试剂包括吸附剂或吸收剂，例如活性炭，分子筛，离子交换介质等。另一方面，所述试剂在碱性物质情况下可以为酸，而在酸性情况下则可以为碱，或者它们还可以为结合剂如抗体、结合蛋白、选择性螯合剂如冠醚、液/液离子萃取剂(Ⅸ)等。适宜分离法的选择取决于所涉及物质的性质。例如蒸馏和升华时的沸点和分子量，色谱分离时是否存在有极性官能团，多相萃取过程中物质在酸性和碱性介质中的稳定性等性质。本领域技术人员可应用最佳技术来达到所需分离结果。实施例下列实施例参考反应流程。实施例1醇101向镁屑(0.90g,37.2mmo1)/THF(50mL)中加入数滴1,2-二溴乙烷作为引发剂，接着在1小时内加入2-溴丙烯(4.5g,37.2mmol)。再加入0.68g(5.6mmol)2-溴丙烯，搅拌1.5h。在-30℃下，于15分钟内通过套管向CuI(0.7g,3.7mmol)/THF(30mL)浆状液内加入上述格利雅试剂，并在-30℃下再搅拌20分钟。然后向格利雅/CuI混合物中加入环氧化物100(9.4g,29.8mmol)的THF(40ml)溶液，在-30℃搅拌1小时。0℃下加饱和NH4Cl(100mL)终止反应，接着加入1NNH4OH以溶解沉淀出的固体。加入盐水，将产物提取到醚内。有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂，得到醇101(11.8g)，该产物适于进一步转化1HNMR(CDCl3)δ7.51-7.27(m,15H),4.84(s,1H),4.77(d,1H,J=0.9),3.97(m,1H),3.20(m,2H),2.30(m,1H),2.21(d,2H,J=6.6),1.76(s,3H).实施例2甲硅烷基醚102向醇101(1.77g,4.9mmol)和咪唑(1.5g,22mmol)的DMF(5mL)溶液内加入叔丁基二苯基甲硅烷基氯(2.0g,7.4mmol)。室温搅拌1小时后，加水稀释反应混合物，并用数份乙醚提取。将合并的有机提取液用水及盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并蒸发。残留物通过硅胶层析(20/1-己烷/乙酸乙酯)，得到甲硅烷基醚102(2.85g,97％)，为一油状物1HNMR(CDCl3)δ7.73-7.65(m,4H),7.49-7.20(m,21H),4.56(s,1H),4.50(s,1H),4.02-3.98(m,1H),3.11(m,2H),2.45(dd,1H,J=7.5,13.5),2.10(dd,1H,J=5.4,13.5),1.35(s,3H),1.09(s,9H).实施例3环氧化物103:0℃下,向102(44.3g,74.2mmol)的二氯甲烷(600mL)溶液内加入碳酸氢钠(31g,371mmol)和MCPBA(32g,50-60％MCPBAw/w)。0℃搅拌1小时后，加入100mL水，并再搅拌混合物1小时。蒸除二氯甲烷后，加水稀释反应物，用乙醚提取。将有机相用0.5M冷硫代硫酸钠、饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，并干燥(MgSO4)，过滤和蒸发。残留物通过硅胶层析(2/1-CH2Cl2/己烷)，得到环氧化物103(35.2g)，为1.5∶1的非对映体混合物。实施例4烯丙醇104:0℃下，向二乙基氨化锂(由11.5mL二乙胺和52mL2.1M丁基锂的己烷溶液形成)的乙醚(400mL)溶液内加入环氧化物103(33.5g)/乙醚(150mL)。温热反应物至室温，搅拌17小时。冷却反应至0℃，然后倾入到冰水混合物(500mL)内。有机相用水、盐水洗涤，并干燥(MgSO4)、过滤和蒸发。粗产物通过硅胶层析(3/1-己烷/乙酸乙酯)，得到烯丙醇104(15.4g,46％)，为一油状物1HNMR(CDCl3)δ7.75-7.65(m,4H),7.53-7.22(m,21H),4.90(m,1H),4.71(s,1H),4.03(m,1H),3.73(d,2H,J=5.1),3.16(d,2H,J=5.1),2.53(dd,1H,J=6.9,13.8),2.25(dd,1H,J=5.1,13.8),1.54(brt,1H,J=6),1.12(s,9H).实施例5烯丙基叠氮化物105:0℃下，向醇104(13.1g,21.4mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液内加入三乙胺(7.45mL,53.5mmol)，接着加入甲磺酰氯(1.82g,23.5mmol)。在0℃保持30分钟后，加入冷水，并蒸发二氯甲烷，然后将残留物分配在乙醚与水之中。有机相用水、盐水洗涤，之后干燥(MgSO4)、过滤并蒸发。将粗产物甲磺酸酯溶于DMF(100mL)，加入叠氮化钠(2.8g,42.8mmol)，在室温下搅拌30分钟。蒸除挥发性物质，将残留物分配到乙醚与水之内。有机相用水及盐水洗涤，之后干燥(MgSO4)、过滤并蒸发。粗产物通过硅胶层析(10/1-己烷/乙酸乙酯)，得到烯丙基叠氮化物105(11.9g,87％)，为一油状物1HNMR(CDCl3)δ7.71-7.60(m,4H),7.51-7.21(m,21H),4.89(d,1H,J=1.5),4.78(s,1H),3.97(m,1H),3.36(s,2H),3.10(d,2H,J=5.1),2.56(dd,1H,J=6.3,13.8),2.20(dd,1H,J=5.1,13.8),1.08(s,9H).实施例6氨基甲酸酯106:0℃下，向叠氮化物105(9.3g,14.6mmol)在乙腈(100mL)和水(5mL)的溶液内加入三甲基膦(2.3mL,22mmol)。0℃搅拌2小时后，温热反应物至室温，搅拌18小时。向此溶液内加入碳酸钾(4.0g,29.2mmol)和水(20mL)，接着加入氯甲酸苄酯(3.1mL,95％纯度，～21mmol)。搅拌反应1.5h后蒸除溶剂。加水，将有机物提取到乙醚内。用盐水洗涤合并的有机提取液，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。将残留物通过硅胶层析(3/1-己烷/乙酸乙酯)，得到氨基甲酸酯106(10.6,97％)，为一粘稠油状物1HNMR(CDCl3)δ7.72-7.60(m,4H),7.51-7.20(m,26H),5.08(brs,2H),4.76(s,1H),4.66(s,1H),4.50(m,1H),3.99(m,1H),3.45(dd,1H,J=5.7,16),3.33(dd,1H,J=5.7,16),3.12(d,2H),2.48(dd,1H,J=6.6,13.8),2.16(dd,1H,J=6,13.8),1.08(s,9H).实施例7醇107:0℃下，向106(10.6g,14.2mmol)在二氯甲烷(20mL)和甲醇(20mL)中的溶液内加入甲酸(25mL)。将此溶液在0℃搅拌2.5h，然后在搅拌下倾入到碳酸氢钠饱和溶液(600mL)中。水相用NaCl饱和，并用乙酸乙酯提取。干燥(MgSO4)合并的有机提取物，过滤并蒸发。将残留物粗品通过硅胶层析(2/1-己烷/乙酸乙酯)，得到醇107(5.9g,83％)，为一油状物1HNMR(CDCl3)δ7.73-7.68(m,4H),7.50-7.34(m,11H),5.09(s,2H),4.92(d,1H,J=1.2),4.79(s,1H),4.68(m,1H),3.92(m,1H),3.60-3.39(m,4H),2.36(dd,1H,J=8.4,13.5),2.15(dd,1H,J=4.8,13.5),1.94(brt,1H),1.10(s,9H).实施例8邻苯二甲酰亚胺加合物108:-78℃下，向DMSO(0.76mL,10.8mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液内加入草酰氯(0.39mL,4.5mmol)。搅拌5分钟后，加入醇107(2.19g,4.3mmol)的二氯甲烷(5m1)溶液，搅拌25分钟。加入三乙胺(3mL,21.5mmol)，将反应在-78℃搅拌30分钟，随后温热至室温。1小时后，加乙醚稀释反应物，过滤，并蒸发。将残留物溶于乙酸乙酯，用水、盐水洗涤，并干燥(MgSO4)有机相，过滤，并蒸发。尔后向残留物在DMF(20mL)中的溶液内加入三苯膦(2.2g,8.3mmol)和邻苯二甲酰亚胺(1.22g,8.3mmol)，冷却此溶液至0℃，加入偶氮二羧酸二乙酯(1.3mL,8.3mmol)。将反应物在0℃搅拌1小时，然后温热至室温搅拌3.5h。加水分解过量的偶氮二羧酸二乙酯，并蒸发DMF。残留物通过硅胶层析(2％乙酸乙酯/二氯甲烷)。将混合部分再层析(1％乙酸乙酯/二氯甲烷)，得到邻苯二甲酰亚胺108(1.95g,72％)，系一泡沫物。1HNMR(CDCl3)δ7.83-7.08(m,19H),5.98(brd,1H,J=6.9),5.22(d,1H,J=12.3),4.97(d,1H,J=12.3),4.88(s,1H),4.71(s,1H),4.60-4.52(m,2H),4.20(brd,1H,J=16.2),2.54(dd,1H,J=4,15.6),2.41-2.33(m,1H),0.98(s,9H).实施例9乙酰胺109:40℃下，将108(4.2g,6.7mmol)的甲醇(100mL)溶液用肼一水合物(1.6mL,33mmol)处理5小时。蒸除溶剂，将残留物悬浮在乙酸乙酯内，过滤除去固体残留物。蒸发滤液得到一残留物，进而将其溶于吡啶(30mL)，并冷却到0℃。加入乙酐(6.9mL,73mmol)，并温热反应至室温搅拌2小时。蒸除挥发性物之后，将残留物溶于乙酸乙酯，且用水和盐水洗涤。干燥(MgSO4)有机相，过滤，蒸发并硅胶层析(1/1己烷-乙酸乙酯)，得到2.7g纯净产物。用乙醚/己烷沉淀，得到乙酰胺109(1.89g,52％),系白色固体。1HNMR(CD3OD)δ7.69-7.62(m,4H),7.45-7.32(m,11H),6.23(d,1H,J=2.4),5.22(brd,1H),5.04(brs,2H),4.76(s,1H),4.56(d,1H,J=14.4),4.03(brs,1H),3.73(brd,1H),2.43(brd,1H),2.10(brd,1H),1.93(s,3H),1.02(s,9H).实施例10丙酮化物110向109(478mg,0.88mmol)的丙酮(3mL)溶液内加入4-甲基吗啉N-氧化物(291mg,2.5mmol)和0.04MOsO4水溶液(1mL)。在室温下搅拌反应16小时，然后冷却至0℃，用10硫代硫酸钠溶液(10mL)处理。加盐水稀释混合物，并用乙酸乙酯提取。干燥(MgSO4)合并的有机提取液，过滤并蒸发，然后将残留物溶于乙酸乙酯，通过硅胶垫过滤。蒸发滤液，并将所得残留物溶于丙酮(10mL)，用二甲氧基丙烷(5mL)和催化量对-甲苯磺酸处理。室温下搅拌15分钟后，加入饱和碳酸氢钠溶液，然后蒸发溶剂，将产物提取到乙酸乙酯内，并用硫酸镁干燥合并的有机提取液，过滤，继之蒸发。残留物通过硅胶层析(1/1己烷-乙酸乙酯)，得到丙酮化物110(465mg,85％)，系白色固体。1HNMR(CD3OD)δ7.62(brs,4H),7.51-7.23(m,11H),6.05(brs,1H),5.20(brd,1H),5.05(brd,1H),4.11(m,3H),3.71(brs,1H),2.85(brd,1H),2.04(m,1H),1.91(s,3H),1.62(m,1H),1.41(s,3H),1.18(brs,3H),1.04(s,9H).实施例11:N-烷基衍生物111将110(465mg,0.75mmol)溶液用10％Pd/C(90mg)处理，并在氢气氛(氢气球)中搅拌4小时。滤除(硅藻土)催化剂，并蒸发滤液，得到一残留物，该产物无需纯化直接使用。向胺(324mg,0.67mmol)的甲醇(4mL)溶液内加入2-乙基丁醛(0.83mL,67mmol)，并冷却此溶液至0℃。然后向这一溶液内加入1.34mLNaCNBH3/ZnCl2试剂(由NaCNBH3(314mg,5mmol)和ZnCl2(340mg,2.5mmol)在甲醇(10mL)中制得)。反应在0℃搅拌40分钟，然后蒸发。将残留物分配到乙醚与0.1NNaOH之内。干燥(MgSO4)有机相，过滤并蒸发。硅胶层析所得残留物(2/1-己烷/乙酸乙酯)，得到N-烷基衍生物111(212mg,56％)，为白色固体。用己烷重结晶分析样品，得细针状物mp136-138℃；1HNMR(CDCl3)δ7.76-7.66(m,4H),7.50-7.36(m,6H),5.58(d,1H,J=9),4.84(dd,1H,J=2.7,9),4.26(d,1H,J=9),4.01(d,1H,J=3.3),3.74(d,1H,J=8.7),2.61(d,1H,J=11.7),2.37(dd,1H,J=6,12.3),2.30(d,1H,J=12),2.20(dd,1H,J=5.7,12.6),1.92(s,3H),1.69(dd,1H,J=3.3,14.1),1.54-1.28(m,9H),1.17(s,3H),1.13(s,9H),0.96-0.82(m,6H).上文中所引用的各种文献和专利分别在其引用位置并入本文用作参考。上述著作中具体引用的段落或页数则也具体并入本文作为参考。我们已对本发明作出了详细说明，本领域技术人员据此足以能制备并使用下述权利要求中的主题物。显然，对下述权利要求的方法和组合物的一些修饰都在本发明的范围或精神之内。权利要求1．一种组合物，其包括式(Ⅸ)化合物及其盐、溶剂化物、拆分的对映体以及纯化非对映体其中E1为-(CR1R1)m1W1；G1为N3,-CN,-OH,-OR6a,-NO2或-(CR1R1)m1W2；T1为-NR1W3,或杂环；J1a独立地为R1,Br,Cl,F,I,CN,NO2或N3；J2和J2a独立地为H或R1；R1独立地为H或C1-12烷基；R2独立地为R3或R4，其中各R4独立地被0-3个R3基团所取代；R3独立地为F,Cl,Br,I,-CN,N3,-NO2,-OR6a,-OR1,-N(R1)2,-N(R1)(R6b),-N(R6b)2,-SR1,-SR6a,-S(O)R1,-S(O)2R1,-S(O)OR1,-S(O)OR6a,-S(O)2OR1,-S(O)2OR6a,-C(O)OR1,-C(O)R6c,-C(O)OR6a,-OC(O)R1,-N(R1)(C(O)R1),-N(R6b)(C(O)R1),-N(R1)(C(O)OR1),-N(R6b)(C(O)OR1),-C(O)N(R1)2,-C(O)N(R6b)(R1),-C(O)N(R6b)2,-C(NR1)(N(R1)2),-C(N(R6b))(N(R1)2),-C(N(R1))(N(R1)(R6b)),-C(N(R6b))(N(R1)(R6b)),-C(N(R1))(N(R6b)2),-C(N(R6b))(N(R6b)2),-N(R1)C(N(R1))(N(R1)2),-N(R1)C(N(R1))(N(R1)(R6b)),-N(R1)C(N(R6b))(N(R1)2),-N(R6b)C(N(R1))(N(R1)2),-N(R6b)C(N(R6b))(N(R1)2),-N(R6b)C(N(R1))(N(R1)(R6b)),-N(R1)C(N(R6b))(N(R1)(R6b)),-N(R1)C(N(R1))(N(R6b)2),-N(R6b)C(N(R6b))(N(R1)(R6b)),-N(R6b)C(N(R1))(N(R6b)2),-N(R1)C(N(R6b))(N(R6b)2),-N(R6b)C(N(R6b))(N(R6b)2),=O,=S,=N(R1)或=N(R6b)；R4独立地为C1-12烷基，C2-12链烯基，或C2-12炔基；R5独立地为R4，其中各R4被0-3个R3基团所取代；R5a独立地为C1-12亚烷基，C2-12亚链烯基，或C2-12亚炔基，任一亚烷基、亚链烯基或亚炔基均被0-3个R3基团所取代；R6a独立地为H或成醚或成酯的基团；R6b独立地为H，氨基保护基或含羧基化合物的残基；R6c独立地为H或含氨基化合物的残基；W1为包含酸性氢的基团，被保护酸性基团，或包含酸性氢的基团的R6c酰胺；W2为包含碱性杂原子或被保护的碱性杂原子的基团，或碱性杂原子的R6b酰胺；W3为W4或W5；W4为R5或-C(O)R5,-C(O)W5,-SO2R5或-SO2W5；W5为碳环或杂环,其中W5独立地被0-3个R2基团所取代；W6为-R5,-W5,-R5aW5,-C(O)OR6a,-C(O)R6c,-C(O)N(R6b)2,-C(NR6b)(N(R6b)2),-C(NR6b)(N(H)(R6b)),-C(N(H)(N(R6b)2),-C(S)N(R6b)2，或-C(O)R2；和各m1独立地为整数0-2；但条件是不包括下列化合物其中J1a为H，各J2为H,J2a为H且T1为-N(H)(Ac)和E1为-CO2H或-CO2CH3，G1为-OBoc，和W6为Boc；E1为-CO2H或-CO2CH3，G1为-OH，和W6为H；E1为-CO2H,-CO2CH3或-CO2BnG1为-OH，和W6为Boc；E1为-CONH2，G1为-OH，和W6为Boc或H；E1为-CO2H或-CO2CH3，G1为OH，和W6为Bn；或E1为-CO2H或-CO2CH3,G1为-OH，和W6为-CH2CH(OH)CH2(OH)；其中Bn为苄基以及Boc为-CO2C(CH3)3。2．一种组合物，其包括式(Ⅹ)化合物及其盐、溶剂化物、拆分的对映体以及纯化非对映体其中一个Z1为W6，而另一个Z1为G1；Z2为H或W6；E1为-(CR1R1)m1W1；G1为-OH,-OR6a，或-(CR1R1)m1W2；T1为-NR1W3，或杂环；J1和J1a独立地为R1,Br,Cl,F,I,CN,NO2或N3；J2为H或R1；R1独立地为H或C1-12烷基；R2独立地为R3或R4，其中各R4独立地被0-3个R3基团所取代；R3独立地为F,Cl,Br,I,-CN,N3,-NO2,-OR6a,-OR1,-N(R1)2,-N(R1)(R6b),-N(R6b)2,-SR1,-SR6a,-S(O)R1,-S(O)2R1,-S(O)OR1,-S(O)OR6a,-S(O)2OR1,-S(O)2OR6a,-C(O)OR1,-C(O)R6c,-C(O)OR6a,-OC(O)R1,-N(R1)(C(O)R1),-N(R6b)(C(O)R1),-N(R1)(C(O)OR1),-N(R6b)(C(O)OR1),-C(O)N(R1)2,-C(O)N(R6b)(R1),-C(O)N(R6b)2,-C(NR1)(N(R1)2),-C(N(R6b))(N(R1)2),-C(N(R1))(N(R1)(R6b)),-C(N(R6b))(N(R1)(R6b)),-C(N(R1))(N(R6b)2),-C(N(R6b))(N(R6b)2),-N(R1)C(N(R1))(N(R1)2),-N(R1)C(N(R1))(N(R1)(R6b)),-N(R1)C(N(R6b))(N(R1)2),-N(R6b)C(N(R1))(N(R1)2),-N(R6b)C(N(R6b))(N(R1)2),-N(R6b)C(N(R1))(N(R1)(R6b)),-N(R1)C(N(R6b))(N(R1)(R6b)),-N(R1)C(N(R1))(N(R6b)2),-N(R6b)C(N(R6b))(N(R1)(R6b)),-N(R6b)C(N(R1))(N(R6b)2),-N(R1)C(N(R6b))(N(R6b)2),-N(R6b)C(N(R6b))(N(R6b)2),=O,=S,=N(R1)或=N(R6b)；R4独立地为C1-12烷基，C2-12链烯基，或C2-12炔基；R5独立地为R4，其中各R4被0-3个R3基团所取代；R5a独立地为C1-12亚烷基，C2-12亚链烯基，或C2-12亚炔基，任一亚烷基、亚链烯基或亚炔基均被0-3个R3基团所取代；R6a独立地为H或成醚或成酯的基团；R6b独立地为H，氨基保护基或含羧基化合物的残基；R6c独立地为H或含氨基化合物的残基；W1为包含酸性氢的基团，被保护酸性基团，或包含酸性氢的基团的R6c酰胺；W2为H或包含碱性杂原子或被保护的碱性杂原子的基团，或碱性杂原子的R6b酰胺；W3为W4或W5；W4为R5或-C(O)R5,-C(O)W5,-SO2R5或-SO2W5；W5为碳环或杂环，其中W5独立地被0-3个R2基团所取代；W6为-R5,-W5,-R5aW5,-C(O)OR6a,-C(O)R6c,-C(O)N(R6b)2,-C(NR6b)(N(R6b)2),-C(NR6b)(N(H)(R6b)),-C(N(H)(N(R6b)2),-C(S)N(R6b)2，或-C(O)R2；和各m1独立地为整数0-2；3．权利要求1的组合物，其中进一步排除其中G1为-OH,-OR6a的化合物。4．权利要求1的组合物，其中G1为-NR1W3。5．权利要求1的组合物，其中的化合物具有下式结构6．权利要求2的组合物，其中化合物具有下式结构7．权利要求6的组合物，其中G1为R6b。8．权利要求6的组合物，其中R1为H。9．权利要求2的组合物，其中化合物具有下式结构10．权利要求1或2的组合物，其中R6a为H或羟基或巯基保护基。11．权利要求1或2的组合物，其中W6为被1-3个OR6a或SR6a取代的C1-C3烷基，其中的OR6a或SR6a基团在胃肠液中是水解稳定的。12．权利要求1或2的组合物，其中W6为-(CH2)m1CH((CH2)m3R3)2,-(CH2)m1C((CH2)m3R3)3；-(CH2)m1CH((CH2)m3R5aW5)2；-(CH2)m1CH((CH2)m3R3)((CH2)m3R5aW5)；-(CH2)m1C((CH2)m3R3)2(CH2)m3R5aW5),(CH2)m1C((CH2)m3R5aW5)3或-(CH2)m1C((CH2)m3R3)((CH2)m3R5aW5)2，且m3为1-3的整数。13．权利要求1或2的组合物，其中W6为-R5,-W5或-R5aW5。14．权利要求1或2的组合物，其中W6为R5。15．权利要求14的组合物，其中所述R5为被0-3个-OR1所取代的R4。16．权利要求14的组合物，其中所述R5为被0-3个-NO2或N3基团所取代的R4。17．权利要求15的组合物，其中存在有所述的-OR1，且至少一个所述R1为C4-C12。18．权利要求1或2的组合物，其中W6为支链R5基团。19．权利要求18的组合物，其中所述R5为支链R4基团。20．权利要求1或2的组合物，其中W6为R5e，其中R5e为被1-3个OR1a或SR1a所取代的C1-C12正或仲烷基，且其中的R1a为C1-C4烷基。21．权利要求20的组合物，其条件是当W6为被1-3个R3基团所取代的R5，且至少一个R3基团为OH,COOH,NH2,C(O)H,C(O)NH2,S(O)2OH,S(O)OH,N(H)(C(O)OH),C(N(H))NH2,N(H)(C(NH2)N(H)),=O，或=N(H)时，则所述R5被单个OH,COOH,NH2,C(O)H,C(O)NH2,S(O)2OH,S(O)OH,N(H)(C(O)OH),C(N(H))NH2,N(H)(C(NH2)N(H)),=O，或=N(H)基团所取代。22．权利要求21的组合物，其中所述R5为被0-3个R3基团所取代的C4-C8烷基。23．权利要求21的组合物，其中所述R5被0-2个R3基团取代。24．权利要求23的组合物，其中所述R5被1-2个R3基团取代，且至少一个所述R3基团为-OH,-COOH,-NH2,-C(O)H,-C(O)NH2,-S(O)2OH,-S(O)OH,-N(H)(C(O)OH),-C(N(H))NH2,-N(H)(C(NH2)N(H)),=O，或=N(H)。25．权利要求1或2的组合物，其中W6为含有1-7个碳原子的R4。26．权利要求1或2的组合物，其中所述W6不为被OH或被保护OH取代的C1-C3烷基，其中所述被保护OH系被芳烷基，酰基，硅保护基或四氢吡喃所保护。27．权利要求26的组合物，其中芳烷基保护基为苄基，三苯甲基或二苯基甲基；酰基为乙酰基；且硅保护基为三甲基甲硅烷基。28．权利要求1的组合物，其中G1为-NHR1,-N(R6b)(R1),-N(R6b)2,-N(H)(R5),-N(R6b)(R5),-N(R5)2-C(NH)(NH2),-N(R1)C(NR1)(NR1R3),-NHC(NH)(NHR3),-NHC(NH)(NHR1),-NHC(NH)NH2),-CH(CH2NHR1)(CH2OH),-CH(CH2NHR1)(CH2NHR1),-CH(NHR1)-(CR1R1)m2-CH(NHR1)R1,-CH(OH)-(CR1R1)m2-CH(NHR1)R1，或-CH(NHR1)-(CR1R1)m2-CH(OH)R1,-(CR1R1)m2-S-C(NH)NH2,-N=C(NHR1)(R3)或-N=C(NHR1)(R1)；且m2独立地为整数O-1。29．权利要求2的组合物，其中G1为H,-NHR1,-N(R6b)(R1),-N(R6b)2,-N(H)(R5),-N(R6b)(R5),-N(R5)2,-C(NH)(NH2),-CH(CH2NHR1)(CH2OH),-CH(CH2NHR1)(CH2NHR1),-CH(NHR1)-(CR1R1)m2-CH(NHR1)R1,-CH(OH)-(CR1R1)m2-CH(NHR1)R1，或-CH(NHR1)-(CR1R1)m2-CH(OH)R1，或-(CR1R1)m2-S-C(NH)NH2；且m2独立地为0-1的整数。30．权利要求1或2的组合物，其中W1为-CO2R1。31．权利要求1或2的组合物，其中E1选自羧基的苯乙基酯，和32．权利要求1的组合物，其中G1为氨基，脒基或胍基，或被C1-C6烷基取代的氨基、脒基或胍基。33．权利要求1的组合物，其中G1选自C1-C6单烷基胺，和34．权利要求1或2的组合物，其中W3为-C(O)-R5。35．权利要求1或2的组合物，其中W6为被0-3个F、Br、Cl、N3、NO2或CN取代的C1-C6烷基。36．权利要求1或2的组合物，其中W5选自和37．权利要求1或2的组合物，其中T1选自和38．权利要求2的组合物，其中J1为H,C1-C2烷基或F。39．权利要求1或2的组合物，其中J1a为H。40．权利要求1的组合物，其中J2a为H或C1-C2烷基。41．权利要求1的组合物，其中J2a为H。42．权利要求1或2的组合物，其中W6为含4-12个碳原子的仲或叔烷基，且该W6为未取代的或被NO2,N3,F,Br,Cl,OR1或SR1所取代。43．权利要求42的组合物，所述化合物被硝基，叠氮基或F所取代。44．权利要求1或2的组合物，其中W6为-(CH2)m1CH(R1)aW7，且其中的W7为被0-3个R3取代的C1-C4烷基，a为0或1，并且当a为0时，则W7通过双键键连于CH。45．权利要求44的组合物，其中W6为-CH2CH(R1)W7。46．权利要求45的组合物，其中W7为-CH2OR1，且R1为C4-C12烷基。47．权利要求1或2的组合物，其中W6为(CH3CH2)2CH-,(CH3CH2)(CH3)(H)C-,(CH3)2(H)C-,(CH3)2CHCH2-,CH3(CH2)4-,CH3(CH2)3-,CH3(CH2)2-,(CH3CH2)(CH3)2C-,(CH3CH2)(CH3CH2)(H)C-,(CH3CH2CH2)(CH3CH2)(H)C-,(CH3CH2CH2)(CH3CH2CH2)(H)C-,(PhCH2CH2)(CH3CH2)(H)C-,(PhCH2CH2)(PhCH2CH2)(H)C-,(PhCH2)(CH3CH2)(H)C-,(PhCH2)(PhCH2)(H)C-,环己基-或环戊基-。48．权利要求1的组合物，其中E1为-COOR5,或G1为-N(R5)2,-NH(R5)2,或以及W6为C1-C12烷基，C2-C12链烯基，或C2-C12炔基，且W6被0-3个选自如下的基团所取代F,Cl,Br,I,-CN,NO2,N3,-OR6a,-NR6bR6b,-SR6a,-O-C(O)R6a，或-NR6b-C(O)R6a。49．权利要求48的组合物，其中W6选自(CH3CH2)2CH-,(CH3CH2)(CH3)(H)C-,(CH3)2(H)C-,(CH3)2CHCH2-,CH3(CH2)4-,CH3(CH2)3-,CH3(CH2)2-,(CH3CH2)(CH3)2C-,(CH3CH2)(CH3CH2)(H)C-,(CH3CH2CH2)(CH3CH2)(H)C-,(CH3CH2CH2)(CH3CH2CH2)(H)C-,(PhCH2CH2)(CH3CH2)(H)C-,(PhCH2CH2)(PhCH2CH2)(H)C-,(PhCH2)(CH3CH2)(H)C-,(PhCH2)(PhCH2)(H)C-，环己基-或环戊基-。50．权利要求2的组合物，其中E1为-COOR5,或G1为H；和W6为C1-C12烷基，C2-C12链烯基，或C2-C12炔基，且W6被0-3个选自如下的基团所取代F,Cl,Br,I,-CN,NO2,N3,-OR6a,-NR6bR6b,-SR6a,-O-C(O)R6a，或-NR6b-C(O)R6a。51．权利要求50的组合物，其中W6选自(CH3CH2)2CH-,(CH3CH2)(CH3)(H)C-,(CH3)2(H)C-,(CH3)2CHCH2-,CH3(CH2)4-,CH3(CH2)3-,CH3(CH2)2-,(CH3CH2)(CH3)2C-,(CH3CH2)(CH3CH2)(H)C-,(CH3CH2CH2)(CH3CH2)(H)C-,(CH3CH2CH2)(CH3CH2CH2)(H)C-,(PhCH2CH2)(CH3CH2)(H)C-,(PhCH2CH2)(PhCH2CH2)(H)C-,(PhCH2)(CH3CH2)(H)C-,(PhCH2)(PhCH2)(H)C-，环己基-或环戊基-。52．式(ⅩⅩ)或(ⅩⅩa)化合物及其盐、溶剂化物、拆分的对映体和纯化的非对映体其中A3为N,N(O)或N(S)；Z3为H,W6,G1或R3a；E1为-(CR1R1)m1W1；G1为N3,-CN,-OH,-OR6a,-NO2或-(CR1R1)m1W2；G2为G1或-X1W6；T1为-NR1W3或杂环；J1为R1,Br,Cl,F,I,CN,NO2或N3；J2为H或R1；当X1为连键时，J3为J1；而当X1为-O-,-N(H)-,-N(W6)-,-N(OH)-,-N(OW6)-,-N(NH2)-,-N(N(H)(W6))-,-N(N(W6)2)-,-N(H)N(W6)-,-S-,-SO-，或-SO2-时，J3则为J2；R1独立地为H或C1-C12烷基；R2独立地为R3或R4，其中各R4独立地被0-3个R3基团所取代；R3独立地为F,Cl,Br,I,-CN,N3,-NO2,-OR6a,-OR1,-N(R1)2,-N(R1)(R6b),-N(R6b)2,-SR1,-SR6a,-S(O)R1,-S(O)2R1,-S(O)OR1,-S(O)OR6a,-S(O)2OR1,-S(O)2OR6a,-C(O)OR1,-C(O)R6c,-C(O)OR6a,-OC(O)R1,-N(R1)(C(O)R1),-N(R6b)(C(O)R1),-N(R1)(C(O)OR1),-N(R6b)(C(O)OR1),-C(O)N(R1)2,-C(O)N(R6b)(R1),-C(O)N(R6b)2,-C(NR1)(N(R1)2),-C(N(R6b))(N(R1)2),-C(N(R1))(N(R1)(R6b)),-C(N(R6b))(N(R1)(R6b)),-C(N(R1))(N(R6b)2),-C(N(R6b))(N(R6b)2),-N(R1)C(N(R1))(N(R1)2),-N(R1)C(N(R1))(N(R1)(R6b)),-N(R1)C(N(R6b))(N(R1)2),-N(R6b)C(N(R1))(N(R1)2),-N(R6b)C(N(R6b))(N(R1)2),-N(R6b)C(N(R1))(N(R1)(R6b)),-N(R1)C(N(R6b))(N(R1)(R6b)),-N(R1)C(N(R1))(N(R6b)2),-N(R6b)C(N(R6b))(N(R1)(R6b)),-N(R6b)C(N(R1))(N(R6b)2),-N(R1)C(N(R6b))(N(R6b)2),-N(R6b)C(N(R6b))(N(R6b)2),=O,=S,=N(R1),=N(R6b)或W5；R3a独立地为-CN,N3,-NO,-NO2,-OR6a,-OR1,-N(R1)2,-N(R1)(R6b),-N(R6b)2,-SR1,-SR6a,-S(O)R1,-S(O)2R1,-S(O)OR1,-S(O)OR6a,-S(O)2OR1,-S(O)2OR6a,-C(O)OR1,-C(O)R6c,-C(O)OR6a,-OC(O)R1,-N(R1)(C(O)R1),-N(R6b)(C(O)R1),-N(R1)(C(O)OR1),-N(R6b)(C(O)OR1),-C(O)N(R1)2,-C(O)N(R6b)(R1),-C(O)N(R6b)2,-C(NR1)(N(R1)2),-C(N(R6b))(N(R1)2),-C(N(R1))(N(R1)(R6b)),-C(N(R6b))(N(R1)(R6b)),-C(N(R1))(N(R6b)2),-C(N(R6b))(N(R6b)2),-N(R1)C(N(R1))(N(R1)2),-N(R1)C(N(R1))(N(R1)(R6b)),-N(R1)C(N(R6b))(N(R1)2),-N(R6b)C(N(R1))(N(R1)2),-N(R6b)C(N(R6b))(N(R1)2),-N(R6b)C(N(R1))(N(R1)(R6b)),-N(R1)C(N(R6b))(N(R1)(R6b)),-N(R1)C(N(R1))(N(R6b)2),-N(R6b)C(N(R6b))(N(R1)(R6b)),-N(R6b)C(N(R1))(N(R6b)2),-N(R1)C(N(R6b))(N(R6b)2)或-N(R6b)C(N(R6b))(N(R6b)2)；R4独立地为C1-C12烷基，C2-C12链烯基，或C2-C12炔基；R5独立地为R4，其中各R4被0-3个R3基团取代；R5a独立地为C1-C12亚烷基，C2-C12亚链烯基，或C2-12亚炔基，这些亚烷基、亚链烯基或亚炔基中的任一个均被0-3个R3基团取代；R6a独立地为H或成醚或成酯基团；R6b独立地为H，氨基保护基或含羧基化合物的残基；R6c独立地为H或含氨基化合物的残基；W1为包含酸性氢的基团，被保护酸性基团，或包含酸性氢的基团的R6c酰胺；W2为包含碱性杂原子或被保护碱性杂原子的基团，或碱性杂原子的R6b酰胺；W3为W4或W5；W4为R5或-C(O)R5,-C(O)W5,-SO2R5或-SO2W5；W5为碳环或杂环，其中W5独立地被0-3个R2基团所取代；W6为-R5,-W5,-R5aW5,-C(O)OR6a,-C(O)R6c,-C(O)N(R6b)2,-C(NR6b)(N(R6b)2),-C(NR6b)(N(H)(R6b)),-C(N(H)(N(R6b)2),-C(S)N(R6b)2，或-C(O)R2；X1为连键，-O-,-N(H)-,-N(W6)-,-N(OH)-,-N(OW6)-,-N(NH2)-,-N(N(H)(W6)),-N(N(W6)2)-,-N(H)N(W6)-,-S-,-SO-，或-SO2-；和各m1独立地为整数0-2；但条件是，其中不包括下列式(ⅩⅩ)化合物其中A3为N,J1,J2,J2a和J3各自为H，且T1为-N(H)(Ac)，和E1为-CO2H或-CO2CH3,G2为-OBoc，和Z3为Boc；E1为-CO2H或-CO2CH3,G2为-OH，和Z3为H；E1为-CO2H,-CO2CH3或-CO2BnG2为-OH，和Z3为Boc；E1为-CONH2,G2为-OH，和Z3为Boc或H；E1为-CO2H或-CO2CH3,G2为OH，和Z3为Bn；或E1为-CO2H或-CO2CH3,G2为-OH，和Z3为-CH2CH(OH)CH2(OH)；其中Bn为苄基，Boc为-CO2C(CH3)3；进一步排除下式(Ⅶ)或(Ⅷ)化合物其中E1为-(CR1R1)m1W1；G1为N3,-CN,-OH,-OR6a,-NO2，或-(CR1R1)m1W2；T1为-NR1W3，杂环或与G1一起形成具有下述结构的基团U1为-X1W6；J1和J1a独立地为R1,Br,Cl,F,I,CN,NO2或N3；J2和J2a独立地为H或R1；R1独立地为H或C1-C12烷基；R2独立地为R3或R4，其中各R4独立地被0-3个R3基团所取代；R3独立地为F,Cl,Br,I,-CN,N3,-NO2,-OR6a,-OR1,-N(R1)2,-N(R1)(R6b),-N(R6b)2,-SR1,-SR6a,-S(O)R1,-S(O)2R1,-S(O)OR1,-S(O)OR6a,-S(O)2OR1,-S(O)2OR6a,-C(O)OR1,-C(O)R6c,-C(O)OR6a,-OC(O)R1,-N(R1)(C(O)R1),-N(R6b)(C(O)R1),-N(R1)(C(O)OR1),-N(R6b)(C(O)OR1),-C(O)N(R1)2,-C(O)N(R6b)(R1),-C(O)N(R6b)2,-C(NR1)(N(R1)2),-C(N(R6b))(N(R1)2),-C(N(R1))(N(R1)(R6b)),-C(N(R6b))(N(R1)(R6b)),-C(N(R1))(N(R6b)2),-C(N(R6b))(N(R6b)2),-N(R1)C(N(R1))(N(R1)2),-N(R1)C(N(R1))(N(R1)(R6b)),-N(R1)C(N(R6b))(N(R1)2),-N(R6b)C(N(R1))(N(R1)2),-N(R6b)C(N(R6b))(N(R1)2),-N(R6b)C(N(R1))(N(R1)(R6b)),-N(R1)C(N(R6b))(N(R1)(R6b)),-N(R1)C(N(R1))(N(R6b)2),-N(R6b)C(N(R6b))(N(R1)(R6b)),-N(R6b)C(N(R1))(N(R6b)2),-N(R1)C(N(R6b))(N(R6b)2),-N(R6b)C(N(R6b))(N(R6b)2),=O,=S,=N(R1)或=N(R6b)；R4独立地为C1-C12烷基，C2-C12链烯基，或C2-C12炔基；R5独立地为R4，其中各R4被0-3个R3基团取代；R5a独立地为C1-C12亚烷基，C2-C12亚链烯基，或C2-12亚炔基，这些亚烷基、亚链烯基或亚炔基中的任一个均被0-3个R3基团所取代；R6a独立地为H或成醚或成酯基团；R6b独立地为H，氨基保护基或含羧基化合物的残基；R6c独立地为H或含氨基化合物的残基；W1为包含酸性氢的基团，被保护酸性基团，或包含酸性氢的基团的R6c酰胺；W2为包含碱性杂原子或被保护碱性杂原子的基团，或碱性杂原子的R6b酰胺；W3为W4或W5；W4为R5或-C(O)R5,-C(O)W5,-SO2R5或-SO2W5；W5为碳环或杂环，其中W5独立地被0-3个R2基团所取代；W6为-R5,-W5,-R5aW5,-C(O)OR6a,-C(O)R6c,-C(O)N(R6b)2,-C(NR6b)(N(R6b)2),-C(NR6b)(N(H)(R6b)),-C(N(H)(N(R6b)2),-C(S)N(R6b)2，或-C(O)R2；X1为连键，-O-,-N(H)-,-N(W6)-,-S-,-SO-，或-SO2-；和各m1独立地为整数0-2。53．权利要求52的化合物，所述化合物包括式(ⅩⅪ)或(ⅩⅪa)化合物54．权利要求53的化合物，所述化合物包括式(ⅩⅫ)或(ⅩⅫa)化合物55．权利要求54的化合物，所述化合物包括式(ⅩⅩⅢ)或(ⅩⅩⅢa)化合物56．权利要求52的化合物，所述化合物包括式(ⅩⅩⅣ)或(ⅩⅩⅣa)化合物其中一个Z1为W6，而另一个则为G1；和Z2为H或W6。57．权利要求56的化合物，所述化合物包括式(ⅩⅩⅤ)或(ⅩⅩⅤa)化合物58．权利要求57的化合物，所述化合物包括式(ⅩⅩⅥ)或(ⅩⅩⅥa)化合物59．权利要求58的化合物，所述化合物包括使(ⅩⅩⅦ)或(ⅩⅩⅦa)化合物60．权利要求52的化合物，所述化合物包括式(ⅩⅩⅧ)或(ⅩⅩⅧa)化合物61．权利要求60的化合物，所述化合物包括式(ⅩⅩⅨ)或(ⅩⅩⅨa)化合物62．权利要求61的化合物，所述化合物包括式(ⅩⅩⅩ)或(ⅩⅩⅩa)化合物63．权利要求52的化合物，其中G2为G1。64．权利要求63的化合物，其中G1为N3,-CN,-NO2，或-(CR1R1)m1W2。65．权利要求64的化合物，其中G1为N3,-CN或-NO2。66．权利要求64的化合物，其中G1为-(CR1R1)m1W2。67．权利要求66的化合物，其中G1为氨基，脒基或胍基，或被C1-C6烷基取代的氨基、脒基或胍基。68．权利要求66的化合物，其中G1选自C1-C6单烷基胺，和69．权利要求52的化合物，其中G2为-X1W6。70．权利要求52的化合物，其中W2为氨基，氨基烷基，脒基，脒基烷基，胍基或胍基烷基。71．权利要求52的化合物，其中W2为氨基，脒基，胍基，杂环，被1或2个氨基或胍基取代的杂环，被氨基或胍基取代的C2-C3烷基，或被氨基和选自羟基与氨基的第二个基团所取代的这种烷基。72．权利要求71的化合物，其中所述杂环为含1或2个N或S原子的5或6元杂环。73．权利要求52的化合物，其中G2为-NHR1,-C(NH)(NH2),-NR1-C(NR1)(NR1R3),-NH-C(NH)(NHR3),-NH-C(NH)(NHR1),-NH-C(NH)NH2,-CH(CH2NHR1)(CH2OH),-CH(CH2NHR1)(CH2NHR1),-CH(NHR1)-(CR1R1)m2-CH(NHR1)R1,-CH(OH)-(CR1R1)m2-CH(NHR1)R1，或-CH(NHR1)-(CR1R1)m2-CH(OH)R1,-C(R1R1)m2-S-C(NH)NH2,-N=C(NHR1)(R3),-N=C(SR1)N(R1)2,-N(R1)C(NH)N(R1)C=N，或-N=C(NHR1)(R1)。74．权利要求52的化合物，其中G2为-NHR1,-N(R6b)(R1),-N(R6b)2,-N(H)(R5),-N(R6b)(R5),-N(R5)2,-C(NH)(NH2),-CH(CH2NHR1)(CH2OH),-CH(CH2NHR1)(CH2NHR1),-CH(NHR1)-(CR1R1)m2-CH(NHR1)R1,-CH(OH)-(CR1R1)m2-CH(NHR1)R1，或-CH(NHR1)-(CR1R1)m2-CH(OH)R1，或-C(R1R1)m2-S-C(NH)NH2；且m2独立地为整数0或1。75．权利要求52的化合物，其中G2为-NHR1。76．权利要求52的化合物，其中E1为W1。77．权利要求76的化合物，其中W1为-CO2R5。78．权利要求77的化合物，其中R5为R4。79．权利要求78的化合物，其中R4为R1。80．权利要求1,2或52的化合物，其中E1为-COOH，或在体内可水解成为-COOH的羧基酯或羧酰胺。81．权利要求52的化合物，其中E1选自羧基苯乙酯，和82．权利要求52的化合物，其中T1为-N(R1)(W3)。83．权利要求82的化合物，其中R1为H。84．权利要求83的化合物，其中W3为-C(O)-R5。85．权利要求84的化合物，其中T1选自和86．权利要求52的化合物，其中J1为H,C1-C2烷基或F。87．权利要求86的化合物，其中J1为H。88．权利要求52的化合物，其中J2为H或C1-C2烷基。89．权利要求88的化合物，其中J2为H。90．权利要求52的化合物，其中J2a为H或C1-C2烷基。91．权利要求90的化合物，其中J2a为H。92．权利要求5的化合物，其中R6a为H或羟基或巯基的保护基。93．权利要求52的化合物，其中A3为N。94．权利要求52的化合物，其中Z3为R3a，且G2为-X1W6。95．权利要求52的化合物，其中Z3为W6，且G2为G1。96．权利要求94或95的化合物，其中W6为被1-3个OR6a或SR6a取代的C1-C3烷基。97．权利要求96的化合物，其中所述OR6a或SR6a基团在胃肠液中是水解稳定的。98．权利要求94或95的化合物，其中W6为-(CH2)m1CH((CH2)m3R3)2,-(CH2)m1C((CH2)m3R3)3,-(CH2)m1CH((CH2)m3R5aW5)2；-(CH2)m1CH((CH2)m3R3)((CH2)m3R5aW5)；-(CH2)m1C((CH2)m3R3)2(CH2)m3R5aW5),(CH2)m1C((CH2)m3R5aW5)3或-(CH2)m1C((CH2)m3R3)((CH2)m3R5aW5)2，且m3为整数1-3。99．权利要求94或95的化合物，其中W6为-R5,-W5或-R5aW5。100．权利要求99的化合物，其中W6为R5。101．权利要求100的化合物，其中所述R5为被O-3个-OR1取代的R4。102．权利要求101的化合物，其中存在有所述的-OR1，且至少一个所述R1为C1-C12烷基。103．权利要求100的化合物，其中所述R5为被0-3个-NO2或N3基团所取代的R4。104．权利要求94或95的化合物，其中W6为支链R5基团。105．权利要求104的化合物，其中所述R5为支链R4基团。106．权利要求94或95的化合物，其中W6为R5e，其中R5e为被1-3个OR1a或SR1a所取代的C1-C12正或仲烷基，且其中的R1a为C1-C4烷基。107．权利要求94或95的化合物，其中W6为被1-3个R3基团所取代的R4，且其中至少一个R3基团为OH,COOH,NH2,C(O)H,C(O)NH2,S(O)2OH,S(O)OH,N(H)(C(O)OH),C(N(H))NH2,N(H)(C(NH2)N(H)),=O,或=N(H)。108．权利要求94或95的化合物，其中W6为被0-3个R3基团所取代的C1-C10烷基。109．权利要求108的化合物，其中W6为被0-3个R3基团所取代的C2-C8烷基。110．权利要求108的化合物，其中W6为被0-3个R3基团所取代的C3-C8烷基。111．权利要求108的化合物，其中W6为被0-2个R3基团取代的C4-C8烷基。112．权利要求108的化合物，其中W6为被0-1个R3基团取代的C4-C6烷基。113．权利要求108的化合物，其中所述W6为被0-2个R3基团取代。114．权利要求113的化合物，其中R3基团为F,Br,Cl,-OH,-COOH,-NH2,-C(O)H,-C(O)NH2,-S(O)2OH,-S(O)OH,-N(H)(C(O)OH),-C(N(H))NH2,-N(H)C((NH2)N(H)),=O，或=NH。115．权利要求94或95的化合物，其中W6为含有1-12个碳原子的仲或叔烷基，且该W6为未取代的或被NO2,N3,F,Br,Cl,OR1或SR1所取代。116．权利要求115的化合物，该化合物被硝基，叠氮基或F所取代。117．权利要求94或95的化合物，其中W6为-(CH2)m1CH(R1)aW7，其中W7为被0-3个R3取代的的C1-C4烷基，a为0或1，并且当a为0时，则W7通过双键与CH连接。118．权利要求117的化合物，其中W6为-CH2CH(R1)W7。119．权利要求118的化合物，其中W7为-CH2OR1，且R1为C4-C12烷基。120．权利要求94或95的化合物，其中W6为(CH3CH2)2CH-,(CH3CH2)(CH3)(H)C-,(CH3)2(H)C-,(CH3)2CHCH2-,CH3(CH2)4-,CH3(CH2)3-,CH3(CH2)2-,(CH3CH2)(CH3)2C-,(CH3CH2)(CH3CH2)(H)C-,(CH3CH2CH2)(CH3CH2)(H)C-,(CH3CH2CH2)(CH3CH2CH2)(H)C-,(PhCH2CH2)(CH3CH2)(H)C-,(PhCH2CH2)(PhCH2CH2)(H)C-,(PhCH2)(CH3CH2)(H)C-,(PhCH2)(PhCH2)(H)C-,环己基-或环戊基-。121．权利要求94或95的化合物，其中E1为-COOR5，或G1为-N(R5)2,-NH(R5)2,或以及W6为C1-C12烷基，C2-C12链烯基，或C2-C12炔基，且W6被0-3个选自如下的基团所取代F,Cl,Br,I,-CN,NO2,N3,-OR6a,-NR6bR6b,-SR6a,-O-C(O)R6a，或-NR6b-C(O)R6a。122．权利要求121的化合物，其中W6选自(CH3CH2)2CH-,(CH3CH2)(CH3)(H)C-,(CH3)2(H)C-,(CH3)2CHCH2-,CH3(CH2)4-,CH3(CH2)3-,CH3(CH2)2-,(CH3CH2)(CH3)2C-,(CH3CH2)(CH3CH2)(H)C-,(CH3CH2CH2)(CH3CH2)(H)C-,(CH3CH2CH2)(CH3CH2CH2)(H)C-,(PhCH2CH2)(CH3CH2)(H)C-,(PhCH2CH2)(PhCH2CH2)(H)C-,(PhCH2)(CH3CH2)(H)C-,(PhCH2)(PhCH2)(H)C-，环己基-或环戊基-。123．权利要求1,2或52的化合物，其进一步包括可药用载体。124．一种抑制神经氨酸酶活性的方法，该方法包括使可能含有神经氨酸酶的试样与权利要求1,2或52的化合物接触的步骤。125．表6中所述的化合物。全文摘要本发明描述了一种新化合物。这些化合物通常包含酸性基团，碱性基团，取代氨基或N－酰基以及含有任选羟基化的烷烃部分的基团。本发明还描述了包含本发明抑制剂的药物组合物。本发明亦描述了在可能含有神经氨酸酶的试样中抑制神经氨酸酶的方法。本发明还描述了本发明化合物的抗原性物质、聚合物、与标记物的偶联物，以及检测神经氨酸酶的活性。文档编号C07D211/78GK1238762SQ9719995公开日1999年12月15日申请日期1997年10月17日优先权日1996年10月21日发明者C·U·金,M·A·威廉斯申请人:吉里德科学公司