磺酰氨取代的苯并二氢吡喃、其制备方法、它们作为药物或诊断剂的用途和含有它们的药物的制作方法

专利名称：磺酰氨取代的苯并二氢吡喃、其制备方法、它们作为药物或诊断剂的用途和含有它们的药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及式I苯并二氢吡喃及其生理可接受盐
其中R(1)和R(2)各自独立地是氢，CF3，C2F5，C3F7，含1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被1或2个选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、氨磺酰和甲磺酰的取代基取代；或R(1)和R(2)一起是含2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的亚烷基链；R(A)是羟基，含1、2、3、4、5或6个碳原子的烷酰氧基或含1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基磺酰氧基；R(B)是氢；或R(A)和R(B)一起是键；R(3)是R(9)-CnH2n[NR(11)]m-；R(9)是氢或含3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基；n是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
m是0或1；R(11)是氢或含1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基；或R(11)和R(9)一起是含1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的亚烷基基团；CnH2n基团中的一个CH2基团可被-O-、S(O)0，1或2-或-NR(10)-置换；R(10)是氢、甲基或乙基；R(4)是R(12)-CrH2r；R(12)是氢或含3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，哌啶基，1-吡咯烷基，N-吗啉代，N-甲基哌嗪子基，CF3，C2F5，C3F7，吡啶基，噻吩基，咪唑基或苯基，其中的吡啶基，噻吩基，咪唑基或苯基是未取代或被1或2个选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、氨磺酰、甲磺酰和甲磺酰氨基的取代基取代；r是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；基团CrH2r中的一个CH2基团可被-O-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CO-、-CO-O-、S(O)0，1或2-或-NR(10)-置换；R(5)、R(6)、R(7)和R(8)各自独立地是氢，F，Cl，Br，I，含1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，含3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，-CN，-CF3，-C2F5，-C3F7，-N3，-NO2，-CONR(13)R(14)，-COOR(15)，R(16)-CsH2s-Y-或苯基，其是未取代或被1或2个选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、氨磺酰和甲磺酰的取代基取代；R(13)和R(14)各自独立地是氢或含1、2或3个碳原子的烷基；R(15)是氢，甲基，乙基，苯基或-CuH2u-NR(13)R(14)；u是2或3；R(16)是氢，含3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，-COOR(15)，噻吩基，咪唑基，吡啶基，喹啉基，异喹啉基，哌啶基，1-吡咯烷基，N-吗啉代，N-甲基哌嗪子基，CF3，C2F5，C3F7或苯基，其是未取代或被1或2个选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、氨磺酰和甲磺酰的取代基取代；s是0、1、2、3、4、5或6；Y是-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-SO2-NR(10)-、-O-、-NR(10)-或-CO-NR(10)-；然而，条件是取代基R(5)、R(6)、R(7)和R(8)中的两个取代基不是氢。
在优选的式I化合物及其生理可接受盐中R(1)和R(2)各自独立地是氢，含1、2或3个碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被1或2个选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、氨磺酰和甲磺酰的取代基取代；或R(1)和R(2)一起是含4或5个碳原子的亚烷基链；R(A)是羟基或乙酰氧基；R(B)是氢；或R(A)和R(B)一起是键；R(3)是R(9)-CnH2n[NR(11)]m-；R(9)是氢；n是0、1、2、3、4、5或6；m是0或1；R(11)是氢或含1、2、3或4个碳原子的烷基；R(10)是氢、甲基或乙基；R(4)是R(12)-CrH2r；R(12)是氢，含3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，CF3，吡啶基或苯基，其中的吡啶基和苯基是未取代或被1或2个选自F、Cl、CF3、氨磺酰和甲磺酰的取代基取代；
r是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；CrH2r基团中的一个CH2基团可被-O-、-CO-、-CO-O-、S(O)0，1或2置换；R(5)、R(6)、R(7)和R(8)各自独立地是氢，F，Cl，Br，含1、2、3或4个碳原子的烷基，-CN，-CF3，-NO2，-CONR(13)R(14)，-COOR(15)，R(16)-CsH2s-Y-或苯基，其是未取代或被1或2个选自F、Cl和CF3的取代基取代；R(13)和R(14)各自独立地是氢或含1、2或3个碳原子的烷基；R(15)是甲基，乙基，苯基或-CuH2u-NR(13)R(14)；u是2或3；R(16)是氢，含5或6个碳原子的环烷基，CF3，C2F5，C3F7或苯基，其是未取代或被1或2个选自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、氨磺酰和甲磺酰的取代基取代；s是0、1、2、3或4；Y是-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-SO2-NR(10)-、-O-、-NR(10)-或-CO-NR(10)-；然而，条件是取代基R(5)、R(6)、R(7)和R(8)中的两个取代基不是氢。
在特别优选的式I化合物及其生理可接受盐中R(1)和R(2)各自独立地是含1、2或3个碳原子的烷基；或R(1)和R(2)一起是含4或5个碳原子的亚烷基链；R(A)是羟基；R(B)是氢；或R(A)和R(B)一起是键；R(3)是含1、2或3个碳原子的烷基，二甲基氨基或二乙基氨基；R(4)是R(12)-CrH2r；
R(12)是氢或含5或6个碳原子的环烷基或CF3；r是0、1、2、3、4、5、6、7或8；CrH2r基团中的一个CH2基团可被-O-、-CO-、-CO-O-、S(O)0，1或2置换；R(5)、R(6)、R(7)和R(8)各自独立地是氢，F，Cl，Br，含1或2个碳原子的烷基，-CN，-NO2，-COOR(15)，R(16)-CsH2s-Y-或苯基，其是未取代或被1或2个选自F和Cl的取代基取代；R(15)是甲基，乙基，苯基或-CuH2u-NR(13)R(14)；u是2或3；R(13)和R(14)各自独立地是氢或含1、2或3个碳原子的烷基；R(16)是氢，CF3或苯基；s是0、1、2、3或4；Y是-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-SO2-NR(10)-、-O-、-NR(10)或-CO-NR(10)-；R(10)是氢或甲基；然而，条件是取代基R(5)、R(6)、R(7)和R(8)中的两个取代基不是氢。
如果化合物I含有酸性或碱性基团或碱性杂环，则本发明也涉及相应的药学和毒理学可接受的盐。因此带有一个或多个-COOH基团的化合物I能够以其碱金属盐使用，优选以钠或钾盐使用。带有能够质子化的碱性基团或碱性杂环基团的化合物I也能够以其有机或无机的药学和毒理学可接受的酸加成盐的形式使用，如以盐酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、葡糖酸盐等形式。如果化合物I在同一个分子中含有酸性和碱性基团，则本发明除了所述盐形式之外还包括内盐-所谓的内铵盐。
如果化合物I的取代基含有不同立体化学可能性的基团，则本发明还包括单个可能的立体异构体，因此，化合物I在苯并二氢吡喃的3和4位置上含有手性中心，使得单个纯异构体和这些旋光异构体物质的混合物构成了本发明的部分。
式I化合物能够通过各种化学方法制得，这也是本发明的一部分。
式I化合物可通过下述方法获得a)以本身公知的方法，使式II化合物
其中R(1)、R(2)、R(5)、R(6)、R(7)和R(8)具有所述含义及L是烷基化中常规离核离去基团，特别是Cl、Br或I，与式III磺酰胺或其盐反应，
其中R(3)和R(4)具有所述含义及M是氢或金属原子，特别优选锂、钠或钾；或b)以本身公知的方法，使式IV环氧化物
其中R(1)、R(2)、R(5)、R(6)、R(7)和R(8)具有所述含义，与式III磺酰胺或其盐反应，
其中R(3)和R(4)具有所述含义及M是氢或金属原子，特别优选锂、钠或钾；或c)使式V化合物
其中R(1)、R(2)、R(4)、R(5)、R(6)、R(7)、R(8)、R(A)具有所述含义及R(B)和R(A)为OH和R(B)为氢，与式VI磺酸衍生物反应，R(3)-SO2-W VI其中R(3)具有所述含义及W是离核离去基团如氟、溴、1-咪唑基，尤其是氯；或d)用本身已知的烷基化反应方法，使式VII化合物
其中R(1)、R(2)、R(3)、R(5)、R(6)、R(7)、R(8)、R(A)、R(B)和M具有所述含义，与式VIII烷基化试剂反应，R(4)-L VIII其中，R(4)具有除氢以外的所述含义及L具有所述含义；或e)在式I化合物中
其中R(1)至R(4)具有所述含义，于R(5)-R(8)的至少一个位置上进行芳香族取代反应；或f)通过R(A)和R(B)的消除反应，使其中R(1)至R(8)和R(A)具有所述含义及R(B)是氢的式I化合物转化成其中R(A)和R(B)是键以及其余取代基具有所述含义的通式I的苯并吡喃。
步骤a)描述了用已知方法通过具有烷基化作用的式II苯并二氢吡喃衍生物对式III磺酰胺或其一种盐进行的烷基化作用。由于磺酰胺烷基化起始于其盐的形式，因此当使用游离磺酰胺(式III中M＝H)时，通过碱的作用产生以较高亲核性和较高活性为区别特征的磺酰胺盐(式III中M＝阳离子)是必要的。如果使用游离磺酰胺(M＝H)，则优选使用下述碱就地使磺酰胺脱质子变成其盐，所述碱是指本身未被烷基化或仅仅被轻微烷基化的碱如碳酸钠、碳酸钾、强位阻胺(如二环己胺、N，N，N-二环己基乙胺)或其它具有低亲核性的含氮强碱(如DBU、N，N′，N-三异丙基胍)等。但对于反应也可使用其它常用的碱，如叔丁醇钾、甲醇钠、碱金属碳酸氢盐、碱金属氢氧化物(如LiOH、NaOH或KOH)或碱土金属氢氧化物如Ca(OH)2。
优选使用非质子传递极性溶剂，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四甲基脲、六甲基磷酸三酰胺、四氢呋喃等。然而，原则上也能够使用极性质子溶剂，如水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇或其低聚物及其相应的单醚和醚。优选反应在20至140℃的温度范围内进行，特别优选40至100℃。步骤a)也能够有利地在两相催化条件下进行。
例如，L为Br的式II化合物由文献中公知的方法，在NaOH存在下，用NBC由式(XI)苯并吡喃
制得。
所述式(XI)苯并吡喃用文献中已知的方法，例如，通过酸如硫酸的作用由式(XII)4-苯并二氢吡喃醇
消除水制得，或用类似于文献中的方法，通过式(XIII)
4-苯并二氢吡喃醇由文献中公知的方法通过还原相应的苯并二氢吡喃酮(XIV)
制得，所述苯并二氢吡喃酮(XIV)由已知反应通过式(XV)苯乙酮衍生物
与酮(XVI)
的醇醛缩合环化制得。
优选式III化合物通过相应的磺酰氯与胺反应制得，磺酰胺的制备在科技文献和专利文献中均有充分地描述。
步骤b)描述了式IV环氧化物与式III磺酰胺或一种其盐的反应，该反应本身是公知的并常被使用。已经证明在催化量的一种其盐(如相应的Na+盐)存在下，使用游离的磺酰胺III特别有利于所述目的，所述相应的Na+盐宜用文献中简单的公知方法通过将少量足够强的碱(例如氢化钠)加到磺酰胺溶液或悬浮液中就地产生。该反应宜在方法a)所述溶剂中和其所述温度范围内进行。式IV环氧化物由文献中公知方法通过相应的3，4-脱氢苯并二氢吡喃的环氧化作用或式II化合物用碱消除HL制得。
步骤c)描述了式VI活性磺酰化合物(特别是氯磺酰化合物(W＝Cl))与式V胺的反应，得到相应的式I磺酰胺化合物，该反应本身是公知的并常被使用，原则上，该反应能够在无溶剂条件下进行，但是，在大部分情况下，使用溶剂进行该类反应。
优选使用极性溶剂进行反应，优选在本身能用作溶剂的碱(如三乙胺、吡啶和其同系物)存在下进行反应。优选使用的溶剂是水，脂族醇(如甲醇、乙醇、异丙醇、仲丁醇、乙二醇)，和其单体和低聚体单烷基和二烷基醚，四氢呋喃，二噁烷，二烷基化酰胺(如DMF、DMA及TMU和HMPT)。该反应所用的温度范围为0-160℃，优选20-100℃。
式V胺由文献中本身已知的方法、优选使相应的式II化合物或式IV环氧化物与铵或式IX胺R(4)-NH2IX反应制得，R(4)具有所述含义。
步骤d)描述了磺酰胺或其一种盐VII与式VIII烷基化试剂进行本身已知的烷基化反应，该反应与步骤a)相同，由于该相似反应，步骤a)中已经详细描述的反应条件适用于步骤d)。
磺酰胺衍生物VII及其前体的制备方法已描述于步骤c)中，烷基化试剂VII通过文献中的相似方法或如步骤a)所述制得，优选由相应的羟基化合物(具有L是-OH的式VII)制得。
步骤e)描述了例如通过由R(5)至R(8)标识的一个或多个位置上的亲电子取代反应，将本发明式I化合物进一步化学转化成其它式I化合物。对于基团R(5)至R(8)的一个或两个取代基是氢的情况，可以用优选的文献中公知的方法进行亲电子芳族取代反应。
优选的亲电子取代反应是1.芳族硝化，引入一个或多个硝基基团，接着将其还原成NH2-；2.芳族卤化，特别是引入氯、溴或碘；3.氯磺化，通过氯磺酸作用引入氯磺酰基团；4.Friedel-Crafts酰化反应，在作为Friedel-Crafts催化剂的路易斯酸(优选无水氯化铝)存在下，通过相应的酰氯R(16)-CsH2s-CO-Cl或R(16)-CsH2s-SO2-Cl的作用引入酰基基团R(16)-CsH2s-CO-或磺酰基基团R(16)-CsH2s-SO2-。
此外，由文献中公知的方法，借助于钯有机合成，例如通过在R(5)、R(6)、R(7)或R(8)其中之一取代基中进行芳族结合的溴的置换能够引入许多基团，如炔基、烯基、烷基、苯胺基、苯氧基等等。
步骤f)描述了将其中R(A)是OH的式I苯并二氢吡喃醇转化成其中R(A)和R(B)一起成键的式I苯并吡喃，在酸或碱存在下能够直接由苯并二氢吡喃醇消除水进行该反应，或例如能够通过羟基R(A)活化后用具有3-12个碳原子的链烷酸酐酰化进行该反应。
也能够用该方法制备其中R(1)至R(5)具有上述定义、R(B)是氢和R(A)是1-6个碳原子烷酰基的本发明式I化合物，随后进行消去反应，得到其中R(A)和R(B)一起成键的式I苯并吡喃，优选该反应在碱催化条件下，例如通过用DBU(二氮杂双环十一碳烯)加热进行。
式I化合物在结构上涉及一类过去十年由药物化学家深入研究的4-酰基氨基苯并二氢吡喃衍生物，特别涉及2，2-二烷基-4-酰基氨基-3-苯并二氢吡喃醇。
最有代表性的这类4-酰基氨基苯并二氢吡喃是式X cromakalim
以及许多由该产物衍生的随后产物(如Edwards和Weston，TIPS 11，417-422(1990)，“K+通道开放剂的结构活性关系”)。
cromakalim和其它相关的4-酰基氨基苯并二氢吡喃衍生物是对平滑肌器官具有松弛作用的化合物，因此，由于血管肌肉松弛的结果，它们可用于降低升高的血压并由于呼吸道平滑肌松弛的结果可用于治疗哮喘。所有这些产物的共同点在于，可在细胞(如平滑肌细胞)水平上起作用并导致打开某些ATP敏感的K+通道。通过第二机理，K+离子流出引起的细胞中负电荷的增加(超极化)抵消了细胞内Ca2+的增加，从而抵消了细胞激活如肌肉收缩作用。
与这些4-酰基氨基苯并二氢吡喃衍生物相反(如上所述，该化合物已被确定是可用作ATP敏感的K+通道开放剂(ffner))，具有4-磺酰基氨基结构的本发明式I化合物令人吃惊地表现出对K+通道具有很强且特异的阻滞(关闭)作用；所述K+通道是由环腺苷一磷酸(cAMP)激活的，并且从根本上不同于上述K+(ATP)通道。最新研究表明，这一结肠中识别的K+(cAMP)通道非常近似于或可能等同于心肌中识别的IKs通道。由于K+(cAMP)通道(＝IKs通道)的这种阻滞的结果，化合物对活体显示出高治疗应用的药理作用。
因此，本发明化合物的优异特点在于可用作受激胃酸分泌的有效抑制剂的新活性化合物。因此式I化合物是宝贵的治疗胃溃疡和肠部溃疡(如十二指肠溃疡)的药物。由于它们对于胃液分泌的强抑制作用，它们也适于用作治疗回流性食管炎的优良治疗剂。
本发明化合物进一步的优异特点在于止泻作用，因此适于用作治疗腹泻疾病的药剂。
化合物I可被进一步用作治疗和预防所有类型心律不齐(包括心房性、心室性心律不齐和室上性心律不齐)的药剂。它们能特别用于控制折返性心律不齐并用于预防由心室纤颤引起的心脏性猝死。
在现有的出版物中，已经记载了关于IKs通道抑制作用与威胁生命的如由β-肾上腺素过刺激引起的心脏心律不齐抑制作用之间的相互关系[如T.J.Colatsky，C.H.Follmer和C.F.Starmer“抗心律不齐药物作用中通道的特异性；钾通道阻滞机理和其在抑制和加剧心律不齐中的作用，Circulation(1990)822235-2242；A.E.Busch，K.Malloy，W.J.Groh，M.D.Varnum，J.P.Adelman和J.Maylie；“新类型III抗心律不齐剂NE-10064和NE-10133抑制Xenopus卵母细胞中IsK通道和荷兰猪心肌细胞中IKs通道”，Biochem.Biophys.Res.Commun.(1994)202265-270]。
除了上面所述cromakalim和酰基氨基苯并二氢吡喃衍生物之外，近期文献也描述了具有4-磺酰基氨基苯并二氢吡喃结构的化合物，所述化合物的结构或生物作用明显不同于本发明式I化合物。而欧洲公开的说明书315 009描述了苯并二氢吡喃衍生物，该衍生物具有4-苯基磺酰基氨基结构以及抗血栓形成和抗变应性质的特征。
欧洲公开的说明书370 901描述了具有4-苯基磺酰基氨基基团的3-羟基苯并二氢吡喃衍生物，其中，氮原子的剩余价键载有氢原子，这些化合物的基本基团以不同于式I或Ia的方式取代，已发现欧洲公开的说明书370 901中的这些化合物具有对中枢神经系统的作用，使得它们也具有药理方面的差别。
欧洲公开的说明书389 861描述了具有4-磺酰基氨基基团的3-羟基苯并二氢吡喃衍生物，在这种情况下，描述于专利说明书中的苯并吡喃衍生物是所谓腺苷三磷酸敏感K+通道[K+(ATP)通道]的激动剂和开放剂，众所周知，K+(ATP)通道开放剂的药理作用完全不同于在此描述的IKs通道的阻滞剂，因此，K+(ATP)通道开放剂显示这种机理所具有的典型血管舒张和降血压性质，正如所料，由作者所述和合成的K+(ATP)通道开放剂显示了这种K+通道启动机理所具有的典型的特异抗心律不齐性质，并且根本不同于式I化合物的抗心律不齐的性质，特别是从待治疗的心律不齐的类型的来看，令人难忘的是由Lucchesi等人的基础研究(J.Cardiovasc.Pharmacol.15，452-464)显示，K+(ATP)通道开放剂对于供氧不足或骤然缺血情况下的心脏疾病没有抗心律不齐的作用，事实上正相反，产生威胁生命的纤维性颤动(profibrillatory)作用，这些危险症状是因K+(ATP)通道的激活所引起的再极化持续时间的缩短引发的后果。与由于K+(ATP)通道开放剂的作用对于缺乏供应的有病心脏的这些威胁生命的纤维性颤动作用相对照，在这些条件下，K+(cAMP)通道阻滞剂应当显示抗纤维性颤动作用。已出现在最新文献中结构相关的苯并二氢吡喃醇突出的实例是6-氰基-4-(N-乙基磺酰基-N-甲基氨基)-2，2-二甲基-3-苯并二氢吡喃醇，该相关化合物是作为具有相应延长的心脏动作电位的高特异性的IKs或IsK通道阻滞剂的实例(Sueβbrich等人，NaunynSchiedebergs Arch.Pharm.(1996)353(4.Suppl.)，R72；PfluegersArch.-Eur.J.Physiol.431(6)[Suppl]，R22(1996)A.Busch等人，Pfluegers Arch.-Eur.J.Physiol.432(6)[Suppl]，1094-1096(1996))。因此，本发明还涉及式I化合物治疗心脏性猝死、心室纤颤和归因于IKs通道的心律不齐心脏疾病。
所述本发明化合物不同于EP-A 389 861所要求保护的可能的化合物，并且不同于文献(Pfluegers Arch.-Eur.J.Physiol(1995)429517-530，由cAMP-激活的K+传导性减少的作用，对兔结肠cAMP介导的Cl-分泌的新一类抑制剂)中所述苯并二氢吡喃醇，其中基团R(5)、R(6)、R(7)或R(8)中的至少两个取代基不是氢。
我们制备和研究的这些具体式I化合物的特点在于优越的药理作用方式，例如在于高效和/或高脏器选择性和/或在于更好的药代动力学性质，如延长的半衰期。
在Bioorg.Med.Chem.Lett.(1994)4769-773中公布的“苯并吡喃的N-磺酰胺相关的钾通道开放剂将glyburyde敏感的平滑肌松弛剂转化为有效的平滑肌收缩剂”描述了具体的三氟甲基-取代的4-磺酰基氨基苯并二氢吡喃衍生物，与在此所述不同结构的K+(cAMP)通道阻滞剂不同，所述衍生物具有生物学上不同的药理作用，并因此具有其它治疗适应症。
最近，文献中也有对于带有基本碱性侧链基团的螺环[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]的描述，例如，MK-499“两个长效螺环苯并吡喃哌啶类III制剂的心脏电生理学和抗心律不齐作用L-702,958和L-706,000(MK499)”；J.Pharmakol.Exp.Ther.(1994)269541-554；T.J.Colatsky and T.M.Argentieri“作为抗心律不齐药的钾通道阻滞剂”；Drug Develp.Res.(1994)33235-249。然而，文献中的这些“螺环苯并吡喃-哌啶类III制剂”的作用方式，使得它们具有非常清楚的特征[P.S.Spector，M.E.Curran，M.T.Keating，M.C.Sanguinetti，Circulation Res.(1996)78499-503；J.J.Lynch et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.(1994)269541-554]。在这一点上，所述文献清楚地描述和显示了通过HERG通道的抑制作用和延迟整流管(rectifyer)K+通道的快速(rapid)激活成分(Ikr通道)的抑制作用导致了这些化合物的抗心律不齐作用。这就意味着螺环苯并吡喃-哌啶是带有前心律不齐成分和与安慰剂对照，具有增加死亡危险的物质，如Sword研究中该类活性物质所示，这就与在此所述化合物形成了对照，所述化合物的优势在于阻滞延迟整流管K+通道的缓慢(slow)激活成分(Iks通道)，并且所述化合物没有该前心律不齐成分。
含有本发明化合物I的药物可经口、肠胃外、静脉、直肠或通过吸入给药，优选的给药途径取决于疾病特定的表征。此外，化合物I可单独或与药物佐剂一起用于兽或人医药。
本领域技术人员根据其专业知识熟悉适用于所需药物制剂的具体佐剂物。除了溶剂、成胶剂、栓剂基质、片剂佐剂和其它活性化合物载体之外，还可使用如抗氧化剂、分散剂、乳化剂、防沫剂、矫味剂、防腐剂、增溶剂或色料。
对于口服形式，活性化合物可与适宜的添加剂混合，如赋形剂、稳定剂或惰性稀释剂；以及可通过常规的方法将其转变成适宜的给药剂型，如片剂、包衣片剂、硬胶囊、水溶液、醇溶液或油溶液。可适用的惰性载体包括阿拉伯胶、氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖或淀粉(特别是玉米淀粉)。在这种情况下，制剂可以干燥或含水的颗粒形式制成。适用的油赋形剂或溶剂包括植物油或动物油，如向日葵油或鳕鱼肝油。
对于皮下或静脉内给药，如果需要的话，活性化合物可与常规物质如增溶剂、乳化剂或其它的佐剂一起制成溶液、悬浮液或乳液。可能的溶剂可包括水、生理盐水或醇(如乙醇、丙醇、甘油)，另外还包括糖溶液(如葡萄糖或甘露糖醇溶液)，或者是上述各种溶剂的混合物。
以气溶胶或喷雾剂形式给药的适宜药物制剂是如于可药用溶剂(特别是乙醇或水，或所述溶剂的混合物)中的式I活性化合物的溶液、悬浮液或乳液。如果需要的话，制剂还可另外含有其它药物佐剂，如表面活性剂、乳化剂、稳定剂及推进气体。这类制剂的活性化合物浓度一般是大约0.1至10％(重量)，特别是大约0.3至3％(重量)。
式I活性物质的给药剂量和给药频率取决于所使用的活性化合物的效力和作用时间，还取决于待治疗疾病的性质和严重性以及待治疗的哺乳动物的性别、年龄、体重和个体响应程度。
对于体重大约75kg的患者来说，式I化合物的平均日剂量(每公斤体重)至少是0.001mg，优选至少是0.01mg，特别是至少0.1mg，至最多是1g，优选100mg，特别是最多至10mg。
用于本说明书中的缩略语的解释DMSO二甲基亚砜NBS N-溴琥珀酰亚胺M 摩尔实施例16-氰基-4-[N-乙基磺酰基-N-甲基氨基]-7-氟-2，2-二甲基-3-苯并二氢吡喃醇
a)将10g(0.072M)2-氟-4-羟基苯基腈、0.072M 1-氯-1，1-二甲基丙炔和15g(相当于16.3ml或0.036M)苄基-三甲基氢氧化铵(在甲醇中40％浓度)悬浮于80ml二氯甲烷中，加入4.32g(0.108M)NaOH的80ml水溶液，于室温下搅拌混合物3天，相分离并用二氯甲烷多次萃取水相，用10％浓度的NaOH、然后用水洗涤有机相，减压下蒸除有机溶剂，得到红色油状产物4-(1，1-二甲基-1-丙炔基氧基)-2-氟苯基腈。
b)在氩气氛下、于170℃、伴随着磁力搅拌加热在大约30ml 1，2-二氯苯中的9.6g(0.047M)4-(1，1-二甲基-1-丙炔基氧基)-2-氟苯基腈6小时，蒸除溶剂，使无定形残渣进行硅胶色谱分离，用1份乙酸乙酯和3份甲苯的混合物为洗脱剂，得到粘性油6-氰基-7-氟-2，2-二甲基-3，4-苯并吡喃。
c)将2.03g(0.01M)6-氰基-7-氟-2，2-二甲基-3，4-苯并吡喃溶解在8ml DMSO和0.3ml水的混合物中，伴随着有效的外部冷却，至少在30℃以下，分批加入3.54g(0.02M)N-溴琥珀酰亚胺，使温度尽可能保持在20℃以下，在15-20℃下进一步搅拌3小时后，将其倾入冰和水的悬浮液中，用乙酸乙酯萃取水相并用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂后，使无定形残渣进行硅胶色谱分离，用甲苯/乙酸乙酯(3∶1)的混合物为洗脱剂，在正-庚烷和少量二异丙基醚中结晶，得到棕色固体结晶反式-4-溴-6-氰基-7-氟-3-羟基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃，熔点75-83℃。
d)将1.05g(0.026M)磨碎的氢氧化钠加到1.2g(0.0039M)反式-4-溴-6-氰基-7-氟-3-羟基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃的40ml无水四氢呋喃溶液中，室温下搅拌该悬浮液3小时，滤去沉淀，并用氯化钠水溶液洗涤有机相，真空下蒸发有机溶剂，无定形残渣在正-庚烷中结晶，得到6-氰基-7-氟-2，2-二甲基-3，4-环氧苯并二氢吡喃，熔点68-70℃。
e)将0.46g(0.0037M)N-甲基乙基磺酰胺溶解在10ml无水DMSO中，并在氩气氛中将其滴加到0.026g(0.00088M)氢化钠(60％在油中的悬浮液)的悬浮液中，反应的发生伴随着氢的形成，在该方法得到的混合物中滴加0.65 g(0.0029M)6-氰基-7-氟-2，2-二甲基-3，4-环氧苯并二氢吡喃的10ml DMSO溶液，在50℃下搅拌反应混合物6小时以上，并在室温下进一步搅拌14小时，加入水后，用乙酸乙酯萃取数次，用水洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥，并馏去溶剂，将无定形残余物在硅胶上用1份乙酸乙酯和3份甲苯的混合物作为洗脱剂色谱分离，并馏去洗脱剂。从二异丙醚中重结晶得到无色固体6-氰基-4-[N-乙基磺酰基-N-甲基氨基]-7-氟-2，2-二甲基-3-苯并二氢吡喃醇，熔点175-180℃。实施例27-氯-6-氰基-4-[N-乙基磺酰基-N-甲基氨基]-2，2-二甲基-3-苯并二氢吡喃醇
a)使5.1g(0.026M)4-乙酰氧基-2-氯苯基腈(熔点为76-78℃，通过加热在乙酸酐中的2-氯-4-羟基苯基腈制得)与作为弗瑞德-克来福特催化剂的10.43g(0.078M)无水氯化铝混合，伴随着机械搅拌加热两个固体的混合物至120-130℃过60-90分钟，用水小心地分解无定形残渣，并搅拌水悬浮液1小时，滤出4-氯-5-氰基-2-羟基乙酰苯，并在乙酸乙酯和二异丙基醚的混合物中结晶，得到无色晶体，熔点183-187℃。
b)使2.5g(0.0127M)4-氯-5-氰基-2-羟基乙酰苯和100ml甲苯的混合物与1.8g(0.0317M)丙酮和0.23g(0.033M)吡咯烷混合，带有脱水器回流沸腾3小时，进一步加入2.3ml丙酮和0.1ml吡咯烷后，带有脱水器沸腾6小时，蒸除溶剂并使残渣与水混合，用乙酸乙酯萃取，用2NHCl和水洗涤有机相，然后，蒸除溶剂，用二异丙基醚使7-氯-6-氰基-2，2-二甲基-4-苯并二氢吡喃酮结晶，熔点88-95℃。
c)伴随着磁力搅拌，分批将1.32g(0.035M)硼氢化钠引入5.89g(0.025M)7-氯-6-氰基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃酮在120ml乙醇的混合物中，室温下搅拌该溶液4小时，蒸除溶剂，将水加到残渣中，用2NHCl调节pH至6-7，室温下搅拌悬浮液大约2小时，滤出结晶7-氯-6-氰基-2，2-二甲基-4-苯并二氢吡喃醇，熔点88-92℃。
d)带有脱水器和回流冷凝器使5.1g(0.021M)7-氯-6-氰基-2，2-二甲基-4-苯并二氢吡喃醇、250mg对-甲苯磺酸和200ml甲苯的混合物沸腾7小时，蒸除溶剂，用水使7-氯-6-氰基-2，2-二甲基-3，4-苯并吡喃结晶，熔点74-80℃。
e)反式-4-溴-6-氰基-7-氯-3-羟基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃用类似于实施例1c)所述方法，通过使7-氯-6-氰基-2，2-二甲基-3，4-苯并吡喃与N-溴琥珀酰亚氨和水反应制得，由二异丙醚中结晶出浅黄色晶体，熔点152-155℃。
f)6-氰基-7-氯-2，2-二甲基-3，4-环氧苯并二氢吡喃用类似于实施例1d)所述方法，在THF中，通过使反式-4-溴-6-氰基-7-氯-3-羟基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃与NaOH反应制得，为晶状固体，熔点129-132℃。
g)7-氯-6-氰基-4-[N-乙基磺酰基-N-甲基氨基]-2，2-二甲基-3-苯并二氢吡喃醇用类似于实施例1e)所述方法，在DMSO中，通过使6-氰基-7-氯-2，2-二甲基-3，4-环氧苯并二氢吡喃和N-甲基乙磺酰胺与NaH反应制得，由二异丙基醚和少量乙酸乙酯混合物中得到无色晶体，熔点179-182℃。实施例33-乙酰氧基-7-氯-6-氰基-4-[N-乙基磺酰基-N-甲基氨基]-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
在冰浴下，将1.44g(0.014M)乙酸酐滴加到0.6g(0.0016M)6-氰基-4-[N-乙基磺酰基-N-甲基氨基]-7-氟-2，2-二甲基-3-苯并二氢吡喃醇的8ml无水吡啶溶液中，除去冰浴后，使混合物达到室温，室温下搅拌混合物2天，馏去溶剂并使残余物于水存在下结晶，得到无色晶体产物，熔点157-160℃。实施例47-氯-4-[N-乙基磺酰基-N-甲基氨基]-6-氟-2，2-二甲基-3-苯并二氢吡喃醇
a) 4-氯-5-氟-2-羟基乙酰苯用类似于实施例2a)所述方法，通过加热4-乙酰氧基-2-氯氟苯(熔点为39-44℃，加热在乙酸酐中的3-氯-4-氟苯酚制得)和作为弗瑞德-克来福特催化剂的无水氯化铝制得，为晶体，熔点74-75℃(正庚烷和二异丙基醚的混合物)。
b)7-氯-6-氟-2，2-二甲基-4-苯并二氢吡喃酮用类似于实施例2b)所述方法，在作为催化剂的吡咯烷存在下，由4-氯-5-氟-2-羟基乙酰苯和丙酮制得，为部分晶体化的油状物。
c)7-氯-6-氟-2，2-二甲基-4-苯并二氢吡喃醇用类似于实施例2c)所述方法，通过用硼氢化钠还原7-氯-6-氟-2，2-二甲基-4-苯并二氢吡喃酮制得，为淡色油状无定形产物。
d)7-氯-6-氟-2H-2，2-二甲基-4-苯并吡喃用类似于实施例2d)所述方法，通过用对-甲苯磺酸酸催化由7-氯-6-氟-2，2-二甲基-4-苯并二氢吡喃醇消除水制得棕色油产物。
e)反式-4-溴-7-氯-6-氟-3-羟基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃用类似于1c)所述方法，通过使7-氯-6-氟-2，2-二甲基-4-苯并吡喃与N-溴琥珀酰亚氨和水反应制得，浅黄色晶体，熔点97-99℃。
f)7-氯-6-氟-2，2-二甲基-3，4-环氧苯并二氢吡喃用类似于1d)所述方法，在THF中，通过使反式-4-溴-7-氯-6-氟-3-羟基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃与NaOH反应制得，为无定形油状产物。
g)7-氯-4-[N-乙基磺酰基-N-甲基氨基]-6-氟-2，2-二甲基-3-苯并二氢吡喃醇用类似于实施例1e)所述方法，在DMSO中，由7-氯-6-氟-2，2-二甲基-3，4-环氧苯并二氢吡喃和N-甲基乙磺酰胺与NaH反应制得，为浅米色晶体，熔点188-190℃。实施例54-[N-丁基-N-乙基磺酰基氨基]-7-氯-6-氟-2，2-二甲基-3-苯并二氢吡喃醇
用类似于实施例1e)所述方法，在DMSO中，由7-氯-6-氟-2，2-二甲基-3，4-环氧苯并二氢吡喃和N-丁基乙磺酰胺与NaH反应制得。实施例63-乙酰氧基-7-氯-4-[N-乙基磺酰基-N-甲基氨基]-6-氟-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
用类似于实施例3所述的方法，在吡啶中，由7-氯-4-[N-乙基磺酰基-N-甲基氨基]-6-氟-2，2-二甲基-3-苯并二氢吡喃醇和乙酸酐制得，为无色晶体，熔点143-144℃。实施例77-氯-4-[N-乙基磺酰基-N-甲基氨基]-6-氟-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃
带有回流冷凝器将0.6g 3-乙酰氧基-7-氯-4-[N-乙基磺酰基-N-甲基氨基]-6-氟-2，2-二甲基苯并二氢吡喃、1.2ml DBU和15ml甲苯的混合物沸煮2小时，并蒸除溶剂，将残渣溶解在乙酸乙酯中，然后，用2N盐酸、用水然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机相，并蒸除溶剂，用正庚烷使稠油结晶，熔点83-84℃。实施例86，8-二氯-4-[N-乙基磺酰基-N-甲基氨基]-2，2-二甲基-3-苯并二氢吡喃醇
a)6，8-二氯-2，2-二甲基-4-苯并二氢吡喃酮用类似于实施例2b)所述方法，通过吡咯烷催化由3，6-二氯-2-羟基乙酰苯和丙酮制得，为黑色稠油。
b)6，8-二氯-2，2-二甲基-4-苯并二氢吡喃醇用类似于实施例2c)所述方法，通过用硼氢化钠还原6，8-二氯-2，2-二甲基-4-苯并二氢吡喃酮制得，为棕色油状无定形产物。
c)6，8-二氯-2H-2，2-二甲基-3-苯并吡喃用类似于实施例2d)所述方法，通过用对甲苯磺酸酸催化由6，8-二氯-2，2-二甲基-4-苯并二氢吡喃醇消除水制得。
d)反式-4-溴-6，8-二氯-3-羟基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃用类似于1c)所述的方法，通过使6，8-二氯-2H-2，2-二甲基-3-苯并吡喃与N-溴琥珀酰亚胺和水反应制得，为米色结晶，熔点46℃。
e)6，8-二氯-2，2-二甲基-3，4-环氧苯并二氢吡喃用类似于实施例1d)所述方法，通过使反式-4-溴-6，8-二氯-3-羟基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃与NaOH在THF中反应制得，为黑色油状产物。
f)6，8-二氯-4-[N-乙基磺酰基-N-甲基氨基]-2，2-二甲基-3-苯并二氢吡喃醇用类似于实施例1e)所述方法，通过使6，8-二氯-2，2-二甲基-3，4-环氧苯并二氢吡喃和N-甲基乙基磺酰胺与NaH在DMSO中反应制得，为油状无定形产物。实施例93-乙酰氧基-6，8-二氯-4-[N-乙基磺酰基-N-甲基氨基]-2，2-二甲基苯并二氢吡喃
用类似于实施例3所述方法，由在吡啶中的6，8-二氯-4-[N-乙基磺酰基-N-甲基氨基]-2，2-二甲基-3-苯并二氢吡喃醇和乙酸酐制得，为无色晶状物，熔点136-137℃。实施例104-[N-丁基-N-乙基磺酰基氨基]-6，8-二氯-2，2-二甲基-3-苯并二氢吡喃醇
用类似于实施例1e)所述方法，由6，8-二氯-2，2-二甲基-3，4-环氧苯并二氢吡喃和N-丁基乙基磺酰胺与NaH在DMSO中反应制得，为油状无定形产物。
权利要求
1.式I苯并二氢吡喃衍生物及其生理可接受盐，
其中R(1)和R(2)各自独立地是氢，CF3，C2F5，C3F7，含1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被1或2个选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、氨磺酰和甲磺酰的取代基取代；或R(1)和R(2)一起是含2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的亚烷基链；R(A)是羟基，含1、2、3、4、5或6个碳原子的烷酰氧基或含1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基磺酰氧基；R(B)是氢；或R(A)和R(B)一起是键；R(3)是R(9)-CnH2n[NR(11)]m-；R(9)是氢或含3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基；n是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；m是0或1；R(11)是氢或含1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基；或R(11)和R(9)一起是含1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的亚烷基基团；CnH2n基团中的一个CH2基团可被-O-、S(O)0，1或2-或-NR(10)-置换；R(10)是氢、甲基或乙基；R(4)是R(12)-CrH2r；R(12)是氢或含3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，哌啶基，1-吡咯烷基，N-吗啉代，N-甲基哌嗪子基，CF3，C2F5，C3F7，吡啶基，噻吩基，咪唑基或苯基，其中的吡啶基，噻吩基，咪唑基或苯基是未取代或被1或2个选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、氨磺酰、甲磺酰和甲磺酰氨基的取代基取代；r是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；基团CrH2r中的一个CH2基团可被-O-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CO-、-CO-O-、SO0，1或2-或-NR(10)-置换；R(5)、R(6)、R(7)和R(8)各自独立地是氢，F，Cl，Br，I，含1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，含3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，-CN，-CF3，-C2F5，-C3F7，-N3，-NO2，-CONR(13)R(14)，-COOR(15)，R(16)-CsH2s-Y-或苯基，其是未取代或被1或2个选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、氨磺酰和甲磺酰的取代基取代；R(13)和R(14)各自独立地是氢或含1、2或3个碳原子的烷基；R(15)是氢，甲基，乙基，苯基或-CuH2u-NR(13)R(14)；u是2或3；R(16)是氢，含3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，-COOR(15)，噻吩基，咪唑基，吡啶基，喹啉基，异喹啉基，哌啶基，1-吡咯烷基，N-吗啉代，N-甲基哌嗪子基，CF3，C2F5，C3F7或苯基，其是未取代或被1或2个选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、氨磺酰和甲磺酰的取代基取代；s是0、1、2、3、4、5或6；Y是-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-SO2-NR(10)-、-O-、-NR(10)-或-CO-NR(10)-；然而，条件是取代基R(5)、R(6)、R(7)和R(8)中的两个取代基不是氢。
2.根据权利要求1所要求保护的式I化合物及其生理可接受盐，其中R(1)和R(2)各自独立地是氢，含1、2或3个碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被1或2个选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、氨磺酰和甲磺酰的取代基取代；或R(1)和R(2)一起是含4或5个碳原子的亚烷基链；R(A)是羟基或乙酰氧基；R(B)是氢；或R(A)和R(B)一起是键；R(3)是R(9)-CnH2n[NR(11)]m-；R(9)是氢；n是0、1、2、3、4、5或6；m是0或1；R(11)是氢或含1、2、3或4个碳原子的烷基；R(10)是氢、甲基或乙基；R(4)是R(12)-CrH2r；R(12)是氢或含3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，CF3，吡啶基或苯基，其中的吡啶基和苯基是未取代或被1或2个选自F、Cl、CF3、氨磺酰和甲磺酰的取代基取代；r是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；CrH2r基团中的一个CH2基团可被-O-、-CO-、-CO-O-、SO0，1或2置换；R(5)、R(6)、R(7)和R(8)各自独立地是氢，F，Cl，Br，含1、2、3或4个碳原子的烷基，-CN，-CF3，-NO2，-CONR(13)R(14)，-COOR(15)，R(16)-CsH2s-Y-或苯基，其是未取代或被1或2个选自F、Cl和CF3的取代基取代；R(13)和R(14)各自独立地是氢或含1、2或3个碳原子的烷基；R(15)是甲基，乙基，苯基或-CuH2u-NR(13)R(14)；u是2或3；R(16)是氢，含5或6个碳原子的环烷基，CF3，C2F5，C3F7或苯基，其是未取代或被1或2个选自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、氨磺酰和甲磺酰的取代基取代；s是0、1、2、3或4；Y是-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-SO2-NR(10)-、-O-、-NR(10)-或-CO-NR(10)-；然而，条件是取代基R(5)、R(6)、R(7)和R(8)中的两个取代基不是氢。
3.根据权利要求1或2所要求保护的式I化合物及其生理可接受盐，其中R(1)和R(2)各自独立地是含1、2或3个碳原子的烷基；或R(1)和R(2)一起是含4或5个碳原子的亚烷基链；R(A)是羟基；R(B)是氢；或R(A)和R(B)一起是键；R(3)是含1、2或3个碳原子的烷基，二甲基氨基或二乙基氨基；R(4)是R(12)-CrH2r；R(12)是氢或含5或6个碳原子的环烷基或CF3；r是0、1、2、3、4、5、6、7或8；CrH2r基团中的一个CH2基团可被-O-、-CO-、-CO-O-、SO0，1或2-置换；R(5)、R(6)、R(7)和R(8)各自独立地是氢，F，Cl，Br，含1或2个碳原子的烷基，-CN，-NO2，-COOR(15)，R(16)-CsH2s-Y-或苯基，其是未取代或被1或2个选自F和Cl的取代基取代；R(15)是甲基，乙基，苯基或-CuH2u-NR(13)R(14)；u是2或3；R(13)和R(14)各自独立地是氢或含1、2或3个碳原子的烷基；R(16)是氢，CF3或苯基；s是0、1、2、3或4；Y是-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-SO2-NR(10)-、-O-、-NR(10)-或-CO-NR(10)-；R(10)是氢或甲基；然而，条件是取代基R(5)、R(6)、R(7)和R(8)中的两个取代基不是氢。
4.权利要求1所要求保护的式I化合物在制备阻滞由环腺苷一磷酸(cAMP)开放的K+通道药物的用途。
5.权利要求1所要求保护的式I化合物在制备抑制胃酸分泌治疗的药物的用途。
6.权利要求1所要求保护的式I化合物在制备治疗胃溃疡或肠部溃疡特别是十二指肠溃疡药物的用途。
7.权利要求1所要求保护的式I化合物在制备治疗回流性食管炎药物的用途。
8.权利要求1所要求保护的式I化合物在制备治疗腹泻药物的用途。
9.权利要求1所要求保护的式I化合物在制备治疗或预防包括心室和室上性心律不齐的所有类型心律不齐药物的用途。
10.权利要求1所要求保护的式I化合物在制备治疗或预防包括心房心律不齐的所有类型心律不齐药物的用途。
11.权利要求1所要求保护的式I化合物在制备控制折返性心律不齐以及预防由心室纤颤引起的心脏性猝死药物的用途。
12.一种药物，该药物含有有效量的权利要求1至4任何一项所要求保护的式I化合物。
全文摘要
其中R(A)、R(B)和R(1)至R(8)具有权利要求1中所述意义的式Ⅰ苯并二氢吡喃,特别适于制备阻滞由环腺苷一磷酸(cAMP)开放的K
文档编号C07D311/60GK1194982SQ98108030
公开日1998年10月7日 申请日期1998年2月19日 优先权日1997年2月20日
发明者H·J·兰格, J·比雷德尔, U·格拉奇, K·维德曼 申请人:赫彻斯特股份公司