青霉烯类化合物及其衍生物的制作方法

专利名称：：青霉烯类化合物及其衍生物的制作方法本申请是申请号为93119574.8、申请日为1993年10月28日、发明名称为“新的青霉烯类衍生物及其制法与用途”的发明专利申请的分案申请。本发明涉及具有抑制β-内酰胺酶和抗细菌性质的新化合物(特别是6-(取代亚甲基)青霉烯)及其衍生物。本发明还涉及制备这些化合物的方法、含有这些化合物的药物组合物及其用途。这类化合物公开在WO87/00525中，具有式(A)结构其中Ra、Rb、Rc和Rd是各种取代基团。本发明提供了式(Ⅰ)新的青霉烯其中R1是氢或有机取代基团R2是下面通式的稠合双环杂环体系其中R4和R5独立地为氢或为替代所示环体系中的氢原子的一个或多个取代基；m是2或3；P是0、1或2,R3是氢、成盐阳离子或成酯基；符号=/=表示双键可以是E或Z构型。式(Ⅰ)化合物及其盐类和酯类可以存在许多异构形式，所有这些异构形式(包括外消旋和非对映异构形式)均包括在本发明范围之内。而且，式(Ⅰ)化合物在8-位亚甲基上存在两种异构形式，即E-和Z-异构形式。通常优选Z异构体，因为它通常是更具活性的形式。因此本发明化合物的优选形式具有式(ⅠA)结构在通式(Ⅰ)中，R1代表氢或有机基团，它可以通过硫或碳原子被适宜地连接。例如，R1可代表氢或式-R5或-SR5基，其中R5代表未取代的或取代的(C1-10)烃基或杂环基。优选地，R1代表氢、(C1-10)烷基或(C1-10)烷硫基，或取代的(C1-10)烷基或取代的(C1-10)-烷硫基，其中取代基可以是羟基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)链烷酰氧基、卤素、巯基、(C1-6)烷硫基、杂环硫基、氨基、(一或二)-(C1-6)烷氨基、(C1-6)链烷酰基氨基、羧基或(C1-6)烷氧羰基。适宜的有机基团R1的实例包括甲基、乙基、丙基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚硫酰基、羟甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、乙酰氧基甲基、(1或2)-乙酰氧基乙基、氨基甲基、2-氨基乙基、乙酰氨基甲基、2-乙酰氨基乙基、羧甲基、2-羟基乙硫基、甲氧基甲硫基、2-甲氧基乙硫基、乙酰氧基甲硫基、2-氨基乙硫基、乙酰氨基甲硫基、2-乙酰氨基乙硫基、羧基甲硫基、2-羧基乙硫基、芳基(特别是苯基)、芳硫基(特别是苯硫基)、吡啶基、嘧啶基、异噁唑基、嘧啶基硫基、四唑基硫基和吡啶基硫基。更具体地讲R1可以是氢。适宜的R2基团包括2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基、2,3-二氢-1-(R,S)-氧代咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基、2,3-二氢-1,1-二氧代咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基、6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b]噻嗪-2-基和6,7-二氢-8,8-二氧代-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻嗪-2-基。适宜的取代基R4和R5的实例包括(C1-6)链烷酰基、(C1-6)链烷酰氧基、杂环基、氨基、(C1-6)链烷酰氨基、(一或二)-(C1-6)烷氨基、羟基、(C1-6)烷氧基、磺基、巯基、(C1-6)烷硫基、(C1-6)烷基亚磺酰基、(C1-6)烷基-磺酰基、杂环基硫基、芳硫基、氨磺酰基、氨基甲酰基、脒基、胍基、硝基、卤素、羧基、羧酸盐类、羧酸酯类、芳基羰基和杂环基羰基，还包括未取代或取代的(C1-6)烷基、(C2-6)链烯基、(C2-6)炔基、芳基和芳基((C1-6)烷基。对上述(C1-6)烷基、(C2-6)链烯基、(C2-6)炔基、芳基和芳基(C1-6)烷基取代基适宜的任选取代基的实例包括(C1-6)链烷酰基、(C1-6)链烷酰氧基、杂环基、氨基、(C1-6)链烷酰氨基、(一或二)-(C1-6)烷基氨基、羟基、(C1-6)烷基亚磺酰基、(C1-6)烷基磺酰基、杂环基硫基、芳硫基、氨磺酰基、氨基甲酰基、脒基、胍基、硝基、卤素、羧基、羧酸盐类、羧酸酯类、芳基羰基和杂环基羰基。适宜的R4和R5均为氢。式(Ⅰ)化合物的3-羧酸基或可作为任选取代基存在的其他羧酸基的适宜的可药用盐类包括其中R3为金属离子，例如铝盐、碱金属盐(如钠、锂或钾盐)、碱土金属盐(如钙或镁盐)、铵盐及取代的铵盐，例如与下列胺的盐低级烷基胺(如三乙胺)、羟基-低级烷基胺(如2-羟基乙胺、二(2-羟基乙基)胺、三(2-羟基乙基)胺)、双-(2-羟基乙基)胺、三-(2-羟基乙基)胺，低级烷基胺(如二环己基胺)，或与下列胺的盐普鲁卡因、二苄基胺、N,N-二苄基乙二胺、1-二苯羟甲胺、N-甲基吗啉、N-乙基哌啶、N-苄基-β-苯乙胺、脱氢枞胺、乙二胺、N,N′-二氢枞基乙二胺、吡啶型的碱类(如吡啶、可力丁和喹啉)、以及已经或能够用于与青霉素形成季铵盐的其他胺类。可药用盐类也可以是作为以式(Ⅰ)化合物上的任选取代基存在的任何氨基或取代的氨基的酸加成盐类，或是任何杂环氮原子的酸加成盐类。适宜的盐类包括例如盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、乙酸盐、磷酸盐等，其他可药用盐类对本领域技术人员是显而易见的。适宜的加成盐类是盐酸盐和硫酸氢盐。优选的盐是钠盐。当R3为成酯基时，它可以是羧酸酯保护基或可药用的在体内可水解的酯。适宜的成酯羧基保护基是在常规条件下可被除去的基团。这类R3基团包括苄基、对甲氧基苄基、苯甲酰甲基、对硝基苄基、4-吡啶基甲基、2,2,2-三氯乙基、2,2,2-三溴乙基、叔丁基、叔戊基、烯丙基、二苯甲基、三苯甲基、金刚烷基、2-苄氧基苯基、4-甲硫基苯基、四氢呋喃-2-基、四氢吡喃-2-基、五氯苯基、丙酮基、对甲苯磺酰基乙基、甲氧基甲基、甲硅烷基、甲锡烷基或含三价磷的基团、式-N=CHR6基的肟基，其中R6为芳基或杂环基，或如下所定义的在体内可水解的酯基。可以通过适用于特定R3基团的常规方法由上述任何酯使羧基再生，例如，酸和碱催化水解，或酶催化水解，或在分子的剩余部分基本上不受影响的条件下氢解。R3可适宜包括上述基团的适当的可药用的在体内可水解的酯基的实例包括那些在人体内易于分解而脱离母体酸或其盐的基团。适宜的这类酯基包括式(ⅰ)、(ⅱ)、(ⅲ)、(ⅳ)和(ⅴ)的基团其中Ra是氢、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、甲基或苯基，R6是(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、苯基、苄基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷氧基、(C1-6)烷基(C3-7)环烷基、1-氨基(C1-6)烷基或1-(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基；或Ra和Rb一起形成被一个或两个甲氧基任选取代的1,2-亚苯基；Rc代表被甲基或乙基任选取代的(C1-6)亚烷基，Rd和Re独立地代表(C1-6)烷基；Rf代表(C1-6)烷基；R9代表氢或被多至三个选自卤素、(C1-6)烷基或(C1-6)烷氧基的基团任选取代的苯基；Q是氧或NH；Rh是氢或(C1-6)烷基；Ri是氢、被卤素任意取代的(C1-6)烷基、(C2-6)链烯基、(C1-6)烷氧羰基、芳基或杂芳基；或Rh和Ri一起形成(C1-6)亚烷基；Rj代表氢、(C1-6)烷基或(C1-6)烷氧羰基；Rk代表(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷氧基或芳基。在体内可水解的适宜的酯基的实例包括，例如，酰氧烷基如乙酰氧甲基、新戊酰氧甲基、α-乙酰氧乙基、α-新戊酰氧乙基、1-(环己羰基氧基)丙-1-基及(1-氨基乙基)羰基氧基甲基；烷氧羰基氧基烷基如乙氧羰基氧基甲基、α-乙氧羰基氧基乙基及丙氧羰基氧基甲基；二烷基氨基烷基，特别是二-低级烷基氨基烷基如二甲氨基甲基、二甲氨基乙基、二乙氨基甲基或二乙氨基乙基；2-(烷氧羰基)-2-链烯基如2-(异丁氧羰基)戊-2-烯基和2-(乙氧羰基)丁-2-烯基；内酯基如2-苯并[c]呋喃酮基和二甲氧基-2-苯并[c]呋喃酮基；以及连到第二种β-内酰胺护菌素或β-内酰胺酶抑制剂上的酯。可药用的在体内可水解的另一适宜的酯基是下式基团其中Rk是氨、C1-6烷基或苯基。本文所用的术语“芳基”包括苯基和萘基，它们各自被多至五个，优选多至三个选自下面的基团任选取代卤素、巯基、(C1-6)烷基、苯基、(C1-6)烷氧基、羟基(C1-6)烷基、巯基(C1-6)烷基、卤素(C1-6)烷基、羟基、氨基、硝基、羧基、(C1-6)烷基羰基氧基、烷氧羰基、甲酰基或(C1-6)烷基羰基。本文所用的术语“杂环基”和“杂环”包括在每个环中适当地包含多至四个选自氧、氮和硫杂原子的芳香和非芳香的单环和稠环，这些环可以是未取代的或被例如多至三个选自下面的基团取代卤素、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、卤素(C1-6)烷基、羟基、羧基、羧酸盐类、羧酸酯如(C1-6)烷氧羰基、(C1-6)烷氧羰基(C1-6)烷基、芳基和氧代基。每个杂环适宜具有4至7个，优选5或6个环原子。术语“杂芳基”是指杂芳香杂环或环体系，在每个环中适宜具有5或6个环原子。稠合杂环体系可以包括碳环并且只需包括一个杂环。含有杂环基的本发明化合物根据杂环基的性质可以存在两种或多种互变异构形式；所有这些互变异构形式均包括在本发明范围内。本文所用的术语“烷基”、“链烯基”、“炔基”和“烷氧基”包括含有1至6个碳原子的直链和支链基团，如甲基、乙基、丙基和丁基，具体的烷基是甲基。本文所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。作为任选取代基存在于式(Ⅰ)化合物中的任何羧基的盐类和保护羧基的衍生物(包括体内可水解的酯)也包括在本发明范围内。某些式(Ⅰ)化合物包括可被保护的氨基。适宜的氨基保护基是本领域广为人知的基团，如果需要这些基团可以在不破坏分子剩余部分的常规条件下被除去。氨基保护基的实例包括(C1-6)链烷酰基；苯甲酰基；苯环上被一个或两个选自下面的取代基任选取代的苄基(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基、卤素或硝基；(C1-4)烷氧羰基；如上面对苄基取代的苄氧羰基或三苯甲基；烯丙氧羰基、三氯乙氧羰基或氯乙酰基。某些式(Ⅰ)和(ⅠA)化合物可以用溶剂如有机溶剂结晶或重结晶。在这些情况下可能会形成溶剂化物。本发明包括在本发明范围内的化学计量的溶剂化物，包括水合物以及可通过冷冻干燥法形成的含有可变量溶剂如水的化合物。式(Ⅰ)和(ⅠA)化合物可被制成结晶形式，例如将化合物溶于水中，优选溶于最少量的水中，然后将此水溶液与水不溶性有机溶剂混合，如低级脂族酮如二-(C1-6)烷基酮，或(C1-6)醇，例如丙酮或乙醇。式(Ⅰ)和(ⅠA)化合物是β-内酰胺酶抑制剂和/或抗菌素，它们可用于药物组合物。因此很容易理解，它们最好各自以基本上为纯态形式提供，例如至少60％的纯度，更适宜为至少75％的纯度，优选至少85％的纯度，尤其是至少95％的纯度，特别优选至少98％的纯度(％按重量计)。化合物的不纯的制剂可用于制备用在药物组合物中的更纯的形式；这些化合物的较不纯的制剂应当含有至少1％、更适宜为至少5％、优选至少10％至59％的式(Ⅰ)或(ⅠA)化合物或其酯或盐。·据信，式(Ⅰ)特别是式(ⅠA)化合物是有效的β-内酰胺酶抑制剂，而且它们还具有改善药物动力学的优点。因此，具体的式(Ⅰ)化合物包括下列可药用盐类(5R)-6-[(Z)-(2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基)亚甲基]青霉烯-3-羧酸钠(5R)-6-[(Z)-(2,3-二氢-1(R,S)-氧代咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基)亚甲基]青霉烯-3-羧酸钠(5R)-6-[(Z)-(2,3-二氢-1,1-二氧代咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基)亚甲基]青霉烯-3-羧酸钠(5R)-6-[(Z)-(6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻嗪-2-基)亚甲基]青霉烯-3-羧酸钠(5R)-6-[(Z)-(6,7-二氢-8,8-二氧代-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻嗪-2-基)亚甲基]青霉烯-3-羧酸钠。本发明还提供了制备如上所定义的式(Ⅰ)化合物的方法，包括使式(Ⅱ)化合物经过还原消去反应消去基团X和Z，其中R2和R1如上面在式(Ⅰ)中所定义，Rx是羧基保护基，X是卤原子，Z代表卤原子、羟基、取代的羟基、-S(O)gR7基或-Se(O)rR7基，其中q代表0、1或2,r代表0或1,R7代表氢原子、烃基或杂环基，之后如果必需或需要(ⅰ)将基团Rx转化为不同的基团Rx，如取代基R3，(ⅱ)将基团R2转化为不同的基团R2，(ⅲ)将基团OR5转化为不同的基团OR5，(ⅳ)将化合物转化为可药用盐。还原消去反应可以按照对这类消去反应本身为已知的方法进行，例如按EP0232966A所述方法进行。例如消去反应可以通过与金属如锌、镁、铝或铁在酸(例如乙酸或无机酸)存在下反应来进行，或通过与三有机膦化合物如三苯基膦，适宜地在-20℃至+40℃，优选0℃至20℃的温度下反应来进行。该反应可以在极性或非极性、质子或非质子传递有机溶剂如二噁烷、二甲氧基乙烷或四氢呋喃中进行。该反应的产物通常是式(Ⅰ)的E和Z异构体的异构体混合物。可以按照常规方法例如用已知的结晶或色谱方法分离并纯化所需的通式(Ⅰ)异构体。此外，可以将羧基-COORRx去保护，也就是说按照常规方法如EP0232966A所述方法将其转化为游离羧基、羧酸盐或羧酸酯基-COOR3。当需要由这种异构体混合物制得优选的式(Ⅰ)青霉烯异构体的游离酸或盐时，可以通过对产物进行色谱分离，然后将所需异构体去保护得到相应的游离酸或盐来完成。然而在某些情况下，已发现特别方便的是先将异构体混合物去保护，得到式(Ⅰ)的游离酸或盐的异构体混合物，然后通过分级重结晶，得到所需的酸或盐异构体。其中Z为羟基的式(Ⅱ)化合物可以通过式(Ⅲ)的已知化合物(见EP0232966)与式(Ⅳ)的醛反应来制备其中X、R1和Rx如式(Ⅱ)中所定义，R2-CHO(Ⅳ)其中R2如式(Ⅱ)中所定义，从而形成相应的式(Ⅱ)卤代醇。化合物(Ⅲ)与醛(Ⅳ)之间的反应适宜在碱存在下进行，优选非亲核性碱并优选强碱。适宜的碱包括例如氨化锂碱，如双三甲基甲硅烷基氨化锂、二环己基氨化锂、二异丙基氨化锂、2,2,6,6-四甲基哌啶化锂、二苯基氨化锂及丁基锂。适用于该反应的溶剂是非质子传递有机溶剂(可以是极性或非极性的)，例如四氢呋喃、甲苯、二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺，以及两种或多种这类溶剂的混合物。该反应适宜在-100℃至室温、优选-85℃至0℃，特别是85℃至40℃的温度下进行。通式(Ⅳ)的醛和碱可以任一种顺序加到卤代青霉烯(Ⅲ)中。如果需要分离Z代表羟基的通式(Ⅱ)卤代醇-青霉烯，适宜通过加入质子传递试剂，例如酸，如乙酸或柠檬酸，或水使反应混合物中止。式(Ⅳ)的醛可由已知的式(Ⅴ)化合物(例如ReubenGJones,CA(45)7153e,US专利2,541,924号)与已知的式(Ⅵ)化合物反应来制备其中R为烷基，例如(C1-6)烷基，R5如上所定义，X-(CH2)m-Y(Ⅵ)其中m如上所定义，X和Y为卤素，优选氯或溴。优选X或Y之一为氯而另一个为溴。生成式(Ⅶ)化合物化合物(Ⅴ)和(Ⅵ)之间的反应可以在有机溶剂如DMF中，在碱如三乙胺存在下进行。化合物(Ⅶ)可被环化，例如用碱金属氢化物如氢化钠在溶剂如THF中处理，生成化合物(Ⅷ)然后通过各种方法将式(Ⅷ)化合物转化为式(Ⅳ)化合物。例如化合物(Ⅷ)的CO2R基可以用如氢化二异丁基铝还原，生成相应的p为0的醛(Ⅳ)。然后用过氧酸如过氯苯甲酸氧化S原子制备相应的p为1或2的醛(Ⅳ)。用另一种方法，例如可将化合物(Ⅷ)用如上面的过氧酸处理，氧化S原子并生成化合物(Ⅷ)的亚砜或砜同类物，然后将CO2R基还原为如上面的醛基，生成p为1或2的醛(Ⅳ)。用另一种方法，例如可将化合物(Ⅷ)的CO2R基用例如氢化铝锂部分还原，生成相应的羟甲基化合物(Ⅸ)然后用Mn(Ⅳ)如MnO2将羟甲基化合物(Ⅸ)进一步氧化，生成相应的p为0的醛(Ⅳ)，再用过氧酸将其进一步氧化，生成p为1或2的醛(Ⅳ)。用另一种方法，羟甲基化合物(Ⅸ)可以用如上面的过氧酸氧化，生成相应的亚砜或砜(Ⅸ)，然后用如上的Mn(Ⅳ)将该亚砜或砜进一步氧化，使(Ⅸ)的羟甲基转化为醛基，生成p为1或2的醛(Ⅴ)。用另一种方法，例如羟甲基化合物(Ⅸ)可被酰化生成化合物(Ⅹ)其中A是酰基，例如(C1-6)酰基如乙酰基。酰化反应可以使用A的酰化衍生物，例如酰卤或酸酐。然后用过氧酸氧化化合物(Ⅹ)，生成相应的亚砜或砜。然后用甲醇氨处理使羟甲基再生，接着用如上的Mn(Ⅳ)将羟甲基氧化，生成醛(Ⅳ)中相应的醛基。Z为取代羟基或式-S(O)qR7或-Se(O)rR7基的式(Ⅱ)化合物可以通过已知方法，例如EP0232966A所述方法，由Z为羟基的式(Ⅱ)化合物来制备。当Rx为羧酸酯保护基如4-甲氧基苄基时，这些保护基可以通过本领域已知的方法除去，形成母体酸，例如在4-甲氧基苄基的情况下，用路易斯酸如二氯化乙基铝或氯化铝处理。如果必需的话在常规处理后通过用碱处理可以由这些酸制备可药用盐，适宜的碱包括生成钠盐的碳酸氢钠。式(Ⅰ)化合物结晶形式的制备可以通过例如适宜在室温下将化合物(Ⅰ)溶于最少量的水中，然后加入与水混溶的有机溶剂如(C1-6)醇或酮，如乙醇或丙酮，发生结晶并可通过例如冷却或研制来促进结晶。据信，式(Ⅱ)、(Ⅳ)、(Ⅶ)、(Ⅷ)、(Ⅸ)和(Ⅹ)化合物及其相应的亚砜和砜均为新的，并构成了本发明的另外的方面。本发明还提供药物组合物，它包括式(Ⅰ)特别是(ⅠA)化合物或其可药用盐和可药用载体。式(Ⅰ)化合物具有抑制β-内酰胺酶和抗菌性质，可用于治疗动物特别是哺乳动物(包括人)，尤其是人和家养(包括畜牧)动物的感染。这些化合物可用于例如特别是治疗尤其是人的呼吸道、尿道和软组织的感染。这些化合物可以用于治疗由菌株例如金黄色葡萄球菌、产气克雷伯氏杆菌、大肠埃希氏菌、酒精变形杆菌(Proteussp.)和脆弱拟杆菌引起的感染。通常更为有利的是将本发明化合物与青霉素、头孢菌素或其他β-内酰胺抗菌素混合或结合在一起使用，而且由于本发明化合物的抑制β-内酰胺酶的性质，常常能产生协同效应。在这些情况下，式(Ⅰ)或(ⅠA)化合物及其他β-内酰胺抗菌素可被分别给药，或以如下文详述的含有两种活性成分的单一组合物形式给药。本发明组合物包括以适于口服、局部或肠胃外使用的形式的组合物，并且可用于治疗哺乳动物包括人的细菌感染。式(Ⅰ)特别是式(ⅠA)化合物特别适于肠胃外给药。照其他抗菌素类推，式(Ⅰ)或(ⅠA)化合物可被配制成以任何适当的方式用于人或兽医药的给药形式。可以将组合物配制成通过任何途径如口服、局部或肠胃外的给药形式。这些组合物可以是片剂、胶囊剂、粉剂、粒剂、锭剂、霜剂或液体制剂如口服或无菌肠胃外的溶液或悬浮液形式。本发明的局部给药制剂可以是例如软膏剂、霜剂或洗剂。眼软膏及滴眼剂或滴耳剂，浸透和敷裹和气雾剂形式，并且可以含有适当的常规添加剂，如防腐剂、促进药物渗透的溶剂和软膏及霜剂中的润滑剂。制剂还可以包含相容的常规载体，如乳油或软膏基质及用于洗剂的乙醇或油醇。这些载体的存在量占制剂的约1％到多至约98％。更一般地它们占制剂的多至约80％。用于口服给药的片剂和胶囊剂可以以单位剂量形式存在，并可含有常规赋形剂如结合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、黄著胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，例如乳糖、蔗糖、玉米-淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或甘氨酸；成片润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇或硅石；崩解剂，例如马铃薯淀粉；或可接受的润湿剂，如十二烷基硫酸钠。可以按照常规制药操作中已知的方法将片剂包衣。口服液体制剂可以是例如水或油悬浮液、溶液、乳剂，糖浆剂或酏剂，或者可以作为干产品提供，在使用前与水或其他适宜的载体重新形成。这些液体制剂可以含有常规添加剂，如悬浮剂，例如山梨糖醇、甲基纤维素、葡萄糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪；乳化剂，例如卵磷脂、一油酸脱水山梨糖酯或阿拉伯胶；非水载体(可包括食用油)，例如杏仁油、油酯类如甘油、丙二醇或乙醇的酯；防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸，如果需要可以含有习用调味剂或着色剂。栓剂含有常用的栓剂基质，例如可可脂或其他甘油酯。对于肠胃外给药，液体单位剂量形式是用化合物和无菌载体(优选水)制备的。根据所用的载体和浓度，化合物可以悬浮或溶于载体中。在制备溶液中可将化合物溶于注射用水，并在注入适宜的小瓶或安瓿及密封之前过滤灭菌。有利地可以将辅助剂如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂溶于载体中。为增强稳定性，组合物在注入小瓶后可被冷冻并在真空下除去水。然后将冷冻干燥的干燥粉末密封在小瓶中，并可提供附带的一小瓶注射用水以便在使用前重新形成液体。可以按基本相同的方式制备肠胃外给药的悬浮液，只是将化合物悬浮于而不是溶于载体中，而且灭菌不能通过过滤完成。化合物在悬浮于无菌载体之前可以通过暴露于环氧乙烷中来灭菌。有利的是，在组合物中包括表面活性剂或润湿剂以促进该化合物的均匀分布。根据给药方法，组合物可以包含0.1％(重量)，优选10-60％(重量)的活性物质。当组合物包括剂量单位时，每个单位优选包含50-500mg活性成分。根据给药途径和次数的不同，对成人治疗所用的剂量范围优选为每天100至3000mg，例如每天1500mg。这种剂量对应于每千克体重每天1.5至50mg。适宜的剂量为每千克体重每天5至20mg。当式(Ⅰa)化合物或其可药用盐或其在体内可水解的酯按上述剂量范围给药时，表明没有毒理作用。本发明组合物可以包含式(Ⅰ)或(ⅠA)化合物作为唯一的活性成分或治疗剂，或者也可以包含一种或多种附加的活性成分或治疗剂，例如青霉素、头孢菌素或其他β-内酰胺抗菌素，或它们的药物前体。包含本发明化合物和另一种活性成分或治疗剂，特别是青霉素、头孢菌素或其他β-内酰胺抗菌素或它们的药物前体的组合物表现出增强的效能，特别是显示出协同效应。无论是通过分别给药方式还是通过包含在本发明组合物中的方式，适宜于与式(Ⅰ)或(ⅠA)化合物共同给药的青霉素、头孢菌素和其他β-内酰胺抗菌素，既包括已知对β-内酰胺酶表现出不稳定性或换句话说对β-内酰胺酶敏感的那些物质，也包括已知对β-内酰胺酶具有一定程度的抵抗性的那些物质。适宜于与本发明化合物共同给药的青霉素类的实例包括苄青霉素、苯氧甲基青霉素、羧苄青霉素、叠氮青霉素、苯氧丙基青霉素、氨苄青霉素、羟氨苄青霉素、环烯氨甲青霉素、羧噻吩青霉素、氨环己青霉素、吡啶氨苄青霉素、苯咪唑青霉素、硫苯咪唑青霉素、磺苄青霉素、氧哌嗪青霉素，及其他已知的青霉素类。青霉素类可以其药物前体形式使用，例如作为体内可水解的酯，如氨苄青霉素、苄青霉素和羟氨苄青霉素的乙酰氧甲基、新戊酰氧甲基、α-乙氧羰基氧基乙基和2-苯并[c]呋喃酮基酯；作为含6-α-氨基乙酰氨基侧链的青霉素类的醛或酮加成物(如缩酮氨苄青霉素，甲烯氨苄青霉素和羟氨苄青霉素的类似衍生物)；以及作为羧苄青霉素和羧噻吩青霉素的α-酯类，例如苯基和2,3-二氢化茚基α-酯。可与本发明化合物共同给药的头孢菌素类的实例包括羟胺唑头孢菌素、头孢菌素Ⅱ、头孢菌素Ⅰ、头孢唑啉、头孢菌素Ⅳ、氰甲头孢菌素、吡硫头孢菌素、头孢羟唑钠甲酸酯、环己烯胺头孢菌素、4-羟基头孢菌素Ⅳ、头孢甘酸、派酮头孢菌素、苯磺头孢菌素、头孢噻甲羧肟、头孢氨呋肟、头孢氰唑、头孢氨噻肟、头孢三嗪噻肟，及其他已知的头孢菌素类。所有这些头孢菌素均可以其药物前体形式使用。除了青霉素类和头孢菌素类，可以与本发明化合物共同给药的β-内酰胺抗菌素类的实例包括氨噻单菌胺、羟羧氧酰胺菌素(商标Moxalactam)，及其他已知的β-内酰胺抗菌素。所有这些抗菌素均可以其药物前体形式使用。与本发明化合物共同给药的特别适宜的青霉素类包括氨苄青霉素、羟氨苄青霉素、羧苄青霉素、氧哌嗪青霉素、苯咪唑青霉素、硫苯咪唑青霉素和羧噻吩青霉素，这些青霉素可以以其可药用盐类例如其钠盐形式使用。此外，氨苄青霉素或羟氨苄青霉素可以以两性离子形式的细粒形式(通常作为氨苄青霉素三水合物或羟氨苄青霉素三水合物)使用，按(例如)上述关于本发明化合物的方式用于注射或输注悬浮液。例如，以其钠盐或三水合物形式存在的羟氨苄青霉素特别优选用于本发明的协同组合物中。与本发明化合物共同给药的特别适宜的头孢菌素类包括头孢氨噻肟和头孢噻甲羧肟，它们可以以其可药用盐类例如其钠盐形式使用。式(Ⅰ)或(ⅠA)化合物可以抗菌有效量对病人给药，或当本发明化合物与青霉素、头孢菌素或其他β-内酰胺抗菌素结合在一起使用时，本发明化合物可以协同有效量使用。式(Ⅰ)或(ⅠA)化合物可以适宜地以每千克体重0.7至50mg的日剂量对病人给药。对于成年人(体重约70kg)，每天适宜以1至6个，优选2至4个分开剂量给药50至3000mg，优选100甚至1000mg的本发明化合物。然而可以根据临床实践使用较高或较低的剂量。当本发明组合物以单位剂量形式提供时，每个单位剂量可以适宜地包含25至1000mg，优选50至500mg的本发明化合物。例如，每个单位剂量可以(例如)是62.5、100、125、150、200或250mg的本发明化合物。当式(Ⅰ)或(ⅠA)化合物与青霉素、头孢菌素或其他β-内酰胺抗菌素共同给药时，本发明化合物的量与其他β-内酰胺抗菌素的量之比例可以在很宽的范围内变化。例如，所述比例可以是100∶1至1∶100，特别优选地可以是(例如)2∶1至1∶30。在本发明协同组合物中的青霉素或头孢菌素或其他β-内酰胺抗菌素的量通常大约类似于其本身常用的量，例如每单位剂量约50mg至约3000mg，更好地约62.5mg至3000mg，更一般地为每单位剂量约125、250、500或1000mg。本发明提供了或单独地或与β-内酰胺抗菌素结合在一起用作治疗剂的式(Ⅰ)化合物或其可药用盐。本发明进一步提供了或单独地或与β-内酰胺抗菌素结合在一起用于治疗细菌感染的式(Ⅰ)化合物或其可药用盐。本发明包括治疗人和动物的细菌感染的方法，该方法包括或单独地或与β-内酰胺抗菌素结合在一起施用治疗有效量的式(Ⅰ)化合物或其可药用盐。本发明还包括式(Ⅰ)化合物或其可药用盐，或单独地或与β-内酰胺抗菌素结合在一起制备用于治疗细菌感染的药物。本发明也包括式(Ⅰ)化合物或其可药用的盐作为β-内酰胺酶抑制剂的用途。本发明化合物具有抵抗由各种菌包括革兰阴性菌和革兰阳性菌所产生的β-内酰胺酶的活性。下列实施例说明了本发明化合物及中间体的制备。制备例12,3-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲醛方法1a)2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑-6-羧酸乙酯将2-巯基咪唑-4(或5)-羧酸乙酯(1.27g,10毫摩尔)溶于最少体积的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，并用三乙胺(1.11g,11毫摩尔)处理。将该溶液滴加到快速搅拌着的1,2-二溴乙烷(9.4g,50毫摩尔)的DMF(5ml)溶液中。0.5小时后将反应混合物倒入乙酸乙酯(100ml)和水(50ml)的混合物中，有机相用水(5×50ml)洗涤，经无水硫酸镁干燥，减压蒸发至干，得到橙色油状物。通过硅胶色谱法纯化并用乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脱，得到2-(2-溴乙硫基)咪唑-4(或5)-羧酸乙酯，为白色固体(1.2g,4.3毫摩尔，61％)。在氩气氛室温下，将上述白色固体分批加入搅拌着的氢化钠(206mg50％油分散液，4.3毫摩尔)在无水重蒸的四氢呋喃(THF)的悬浮液中。0.5小时后，用水(5ml)小心处理反应混合物并将混合物通过硅藻土过滤。滤液被减压蒸发至干，用乙醇再蒸发(2次)，通过硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物，为白色固体，(0,72g,81％),mp107-109℃(二氯甲烷-己烷)。(实测值C,48.25；H,4.87；N,14.17；S,16.34％；M+198.0465.C8H10N2O2S计算值C,48.48；H,5.05；N,14.14；S,16.16％；198.0463)；Vmax(CH2Cl2)1722,1703,1270和1260cm-1；δH(250MHz；CD3OD)1.33(3H,t,J7Hz),3.92(2H,t,J7Hz),4.24-4.38(4H,m),7.81(1H,s).b)2,3-二氢-6-羟甲基咪唑并[2,1-b]噻唑在氩气氛下将氢化铝锂(280mg,7.3毫摩尔)悬浮在无水重蒸的THF(20ml)中，并用滴加2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑-6-羧酸乙酯(1.32g,6.7毫摩尔)的溶液(THF,20ml)来处理。2小时后小心加入水直到停止产生气泡，然后将混合物通过硅藻土过滤，将过滤器垫板用THF和水洗涤，滤液与洗涤液合并，减压蒸发至干。残余物用乙醇蒸发两次，得到标题化合物，为白色固体(1.03g,100％)；δH(250MHz；CD3OD)3.73-3.95(2H,m),4.06-4.30(2H,m),4.42(2H,s)7.04(1H,s).c)2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲醛通过加入水(最少体积)将2,3-二氢-6-羟甲基咪唑并[2,1-b]噻唑(1.47g,9.4毫摩尔)溶于乙腈(30ml)中。加入二氧化锰(4.41g,3重量当量)，混合物在环境温度下搅拌1.5小时。通过Keiselguhr过滤混合物，过滤器垫板用水洗涤，将合并的滤液和洗涤液减压蒸发至干。残余物用乙醚研制，过滤收集固体并在空气中干燥(1.33g,92％)；Vmax(CH2Cl2)1685,1528,1272,1260和1152cm-1；δH(90MHz；CD3OD)3.84-4.10(2H,m),4.20-4.50(2H,m),7.97(1H,s),9.52(1H,s).方法22,3-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲醛在干燥氩气流下，将2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑-6-羧酸乙酯(4.2g,21.21毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(150ml)中并冷却到-70℃。该溶液用氢化二异丁基铝的甲苯溶液(1.5M,26.9ml,2当量)在-70℃处理40分钟。将反应混合物在-70℃下再搅拌0.5小时。加入水(10ml)并将混合物在环境温度下搅拌0.5小时。用5MHCl酸化混合物，通过硅藻土垫板过滤，垫板再用二氯甲烷洗涤。合并的有机萃取液用无水硫酸镁干燥并蒸发至干。通过硅胶色谱法纯化并用乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(1.4g,43％)。制备例22,3-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲醛-1(R,S)-氧化物方法12,3-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲醛-1(R,S)-氧化物将2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲醛(154mg,1毫摩尔)溶于二氯甲烷(最少体积)中，并将溶液冷却到0-5℃。加入间氯过苯甲酸(纯度60％,287.6mg,1毫摩尔)，混合物在0-5℃搅0.5小时。加入乙醚，使存在的沉淀溶解并最后产生新的沉淀。过滤收集此新沉淀，用乙醚洗涤并在空气中干燥(128mg,75％)。实测值M+170.0149.C6H6N2O2S计算值M170.0150)；Vmax(CH2Cl2)1697,1268和1259cm-1；δH(250MHz；CD3OD)3.69-3.88(1H,m),3.94-4.11(1H,m),4.50-4.90(2H,m),8.20(1H,s)9.81(1H,s).方法2a)2,3-二氢-6-羟甲基咪唑并[2,1-b]噻唑-1-(R,S)-氧化物将2,3-二氢-6-羟甲基咪唑并[2,1-b]噻唑(1.5g,10毫摩尔)的二氯甲烷(500ml)溶液冷却到0-5℃，并用间氯过苯甲酸(纯度60％,2.88g,10毫摩尔)处理。15分钟后减压除去挥发组分，残余物用乙醚研制。滗析溶剂并将该过程重复两次。剩余固体溶于甲醇(最少体积)过滤，将滤液减压蒸发至干，得到灰白色泡沫状物(1.64g,99％)。(实测值M+172.0308.C6H8N2O2S计算值M172.0306)；δH[250MHz；(CD3)2SO]3.58-3.67(1H,m),3.89-4.01(1H,m),4.39-4.63(4H,m),5.14(1H,t,J6Hz)7.41(1H,s).b)2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲醛-1-(R,S)-氧化物将2,3-二氢-6-羟甲基咪唑并[2,1-b]噻唑-1-(R,S)-氧化物(376mg,2.19毫摩尔)悬浮于乙腈(10ml)中，加入水得到澄清的溶液。加入二氧化锰(1.13g,3重量当量)，并将混合物在环境温度下剧烈搅拌24小时。再加入二氧化锰(1g)，将混合物再搅拌24小时。反应混合物通过硅藻土过滤，过滤器垫板用水洗涤，将滤液减压蒸发至干，得到白色固体(340mg,91％)。制备例32,3-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲醛-1,1-二氧化物a)6-乙酰氧甲基-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑将2,3-二氢-6-羟甲基咪唑并[2,1-b]噻唑(312mg,2毫摩尔)悬浮于二氯甲烷(10ml)中并用吡啶(174mg,2.2毫摩尔)和乙酸酐(224mg,2.2毫摩尔)处理。加入4-二甲氨基吡啶(10mg)，并将混合物在环境温度下搅拌4小时。减压蒸发除去挥发物至干，残余物经己烷研制，滗析已烷(2次)，残余物通过硅胶色谱法纯化并用乙酸乙酯和己烷的混合物洗脱，得到产物(374mg,94％)，为白色固体；(实测值M+198.0465.C8H10N2O2S计算值M198.0463)；Vmax(CH2Cl2)1734和1258cm-1；δH(250MHz；(CDCl3)2.08(3H,s),2.80(2H,t,J7Hz),4.15(2H,t,J7Hz),4.97(2H,s),7.11(1H,s).b)6-乙酰氧甲基-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑-1,1-二氧化物将6-乙酰氧甲基-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑(358mg,1.81毫摩尔)溶于二氯甲烷(10ml)中，在室温下用间氯过苯甲酸(纯度60％,936mg,3.78毫摩尔)处理。在最初的磺化氧化作用完成后，将反应混合物加热回流4小时，然后使其在环境温度下静置72小时。减压除去挥发物，残余物经乙醚研制并滗析溶剂。将该过程重复2次，残余的白色固体溶于甲醇并吸收在硅胶上，通过硅胶色谱法纯化并用乙酸乙酯和己烷的混合物洗脱，得到标题化合物，为白色固体(305mg,73％)；(实测值M+230.0361.C8H10N2O4S计算值M230.0361)；Vmax(CH2Cl2)1739,1336,1272,1264和1258cm-1；δH(250MHz；CDCl3)2.08(3H,s),3.94(2H,t,J6Hz),4.55(2H,t,J6Hz),5.07(2H,s),7.16(1H,s).c)2,3-二氢-6-羟甲基咪唑并[2,1-b]噻唑-1,1-二氧化物将6-乙酰氧甲基-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑-1,1-二氧化物(305mg,1.33毫摩尔)在室温下用甲醇氨(通过用氨气使甲醇(20ml)饱和，然后再用甲醇(20ml)稀释)处理。2.5小时后减压除去挥发物，残余物用乙醚研制，过滤收集所产生的固体，用乙醚洗涤并在空气中干燥(207mg,83％)；(实测值M+188.0256.C6H8N2O3S计算值M188.0256)；Vmax(液体石蜡)3354,1377,1325和1133cm-1；δH[250MHz；(CD3)2SO]4.14(2H,t,J6Hz),4.40(2H,d,J6Hz),4.54(2H,t,J6Hz),5.20(1H,t,J6Hz,可交换的)，7.36(1H,s).d)2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲醛-1,1-二氧化物将2,3-二氢-6-羟甲基咪唑并[2,1-b]噻唑-1,1-二氧化物(207mg,1.1毫摩尔)溶于乙腈(最少体积)中并用二氧化锰(621mg,3重量当量)处理，将混合物在环境温度下剧烈搅拌。1小时后，再加入二氧化锰(621mg)，将混合物再搅拌18小时。通过硅藻土过滤混合物，滤垫用乙腈洗涤，将滤液与洗涤液合并后减压蒸发至干。残余物经二氯甲烷研制，过滤收集所产生的固体，用二氯甲烷洗涤并在空气中干燥(108mg,53％)；(实测值M+186.0103.C6H6N2O3S计算值M186.0099)；Vmax(液体石蜡)1691,1320和1132cm-1；δH[250MHz；(CD3)2SO]4.25(2H,t,J7Hz),4.68(2H,t,J7Hz),8.32(1H,s),9.81(1H,s).制备例46,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻嗪-2-甲醛a)6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻嗪-2-羧酸乙酯将2-巯基咪唑-4(或5)-羧酸乙酯(860mg,5毫摩尔)溶于含有三乙胺(555mg,5.5毫摩尔)的DMF(最少体积)中。将该溶液滴加到快速搅拌着的1,3-二溴丙烷(5ml)中。0.5小时后使反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。相分离并用水(3次)、饱和盐水洗涤有机相，经无水硫酸镁干燥，减压蒸发至干。通过硅胶色谱法纯化并用25％乙酸乙酯-己烷洗脱，得到中间体2-(3-溴-1-丙硫基)咪唑-4(或5)-羧酸乙酯。将其溶于无水重蒸的THF(最少体积)中，并在氩气氛下滴加到搅拌着的氢化钠(60％油分散液，240mg,6毫摩尔)在无水重蒸的THF(20ml)中的悬浮液中。10分钟后，向反应混合物中小心加入水，然后通过硅藻土过滤。滤垫用THF洗涤，滤液和洗涤液合并，减压蒸发至干。硅胶色谱法纯化并用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物，为白色固体(635mg,60％),mp99-100℃(二氯甲烷-己烷)；(实测值C,50.86；H,5.74；N13.14；S,15.07％；M+212.0619.C9H12N2O2S计算值C,50.94；H,5.66；N,13.21；S,15.09％；212.0619)；Vmax(CH2Cl2)1720,1212和1198cm-1；δH(250MHz；CDCl3)1.34(3H,t,J7Hz),2.29-2.38(2H,m),3.13-3.17(2H,m),4.09(2H,t,J6Hz),4.33(2H,q,J7Hz),7.53(1H,s).b)6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻嗪-2-醛在氩气氛下，将6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻嗪-2-羧酸乙酯(2.12g,10毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(40ml)中并冷却到-70℃。在低于-68℃加入氢化二异丁基铝(1.5M甲苯溶液，12ml,18毫摩尔)，反应混合物在-70℃搅拌1小时，小心地加入水并撤去冷却源。将反应混合物在环境温度下剧烈搅拌15分钟并加入硅藻土(2g)。混合物通过硅藻土过滤，滤垫用二氯甲烷和水洗涤，合并滤液和洗涤液，减压蒸发至干。残余物经乙醇蒸发两次，得到标题化合物，为白色固体(1.31g,78％)；Vmax(CH2Cl2)1685,1543和1453cm-1；δH(250MHz；CDCl3)2.34-2.43(2H,m),3.20(2H,t,J6Hz),4.17(2H,t,J6Hz),7.58(1H,s),9.75(1H,s).制备例56,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻嗪-2-甲醛-8,8-二氧化物a)6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻嗪-2-羧酸乙酯-8,8-二氧化物将在二氯甲烷(20ml)中的6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻嗪-2-羧酸乙酯(212mg,1毫摩尔)用间氯过苯甲酸(纯度50％,690mg,2毫摩尔)处理。最初的磺化氧化作用是快速和放热的，并且当磺化氧化反应完成时将混合物加热回流2小时。减压除去挥发物，残余物用乙醚研制。过滤收集产生的白色固体，用乙醚洗涤并在空气中干燥(226mg,93％)；(实测值M+244.0521.C9H12N2O4S计算值M244.0518)；Vmax(CH2Cl2)1735,1717,1331,1270,1257,1218,1198,1167和1120cm-1；δH(250MHz；CDCl3)1.36(3H,t,J7Hz),2.71-2.80(2H,m),3.54-3.59(2H,m),4.28-4.42(4H,m),7.65(1H,s).b)6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻嗪-2-甲醛-8,8-二氧化物在氩气氛下将6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻嗪-2-羧酸乙酯-8,8-二氧化物(200mg,0.82毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(最少体积)中并冷却到-70℃。在低于-70℃下加入氢化二异丁基铝(1.5M甲苯溶液，1ml,1.5毫摩尔)，混合物在-70℃下搅拌直到薄层色谱和红外光谱表明几乎没有或没有起始原料存在。小心加入水(5ml)，撤去冷源，混合物在环境温度下搅拌1小时。将硅藻土加入混合物，所得混合物通过硅藻土垫板过滤。用二氯甲烷和水洗涤硅藻土垫板，合并滤液和洗涤液并减压蒸发至干。残余物用乙醇再蒸发两次，经乙醚研制并过滤收集产物，用乙醚洗涤并在空气中干燥(274mg,30％)；(实测值M+200.0256.C7H8N2O3S计算值M200.0253)；Vmax(液体石蜡)1678,1316,1161和1191cm-1；δH[250MHz；(CD3)2SO]2.50-2.57(2H,m),3.81-3.85(2H,m),4.31(2H,t,J6Hz),8.27(1H,s),9.80(1H,s).实施例1(5R)-6-[(Z)-(2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基)亚甲基]青霉烯-3-羧酸钠a)[5R,6RS,8RS]-6-[乙酰氧基(2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基)甲基]-6-溴青霉烯-3-羧酸-4-甲氧基苄酯在氩气氛下将二苯胺(604mg,3.57毫摩尔)溶于无水重蒸的THF(35ml)中并冷却到-20℃。加入正丁基锂(1.48M己烷溶液；208mg,3.25毫摩尔)并将混合物在环境温度下搅拌10分钟。混合物冷却到-70℃，用滴加(5R,6R)-6-溴青霉烯-3-羧酸-4-甲氧基苄酯(1.2g,3.25毫摩尔)的无水重蒸THF(10ml)溶液来处理。所得混合物在-70℃搅拌10分钟，然后用2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲醛(500mg,3.25毫摩尔)的无水DMF(5ml)溶液来处理。所得混合物在-70℃搅拌20分钟,然后用乙酸酐(331mg,3.25毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(100mg)处理。当所有溴代醇中间体已转化为标题化合物时，减压浓缩反应混合物至较小体积，使其在二氯甲烷和水之间分配。分离有机相，用水(5次)、碳酸氢钠稀水溶液、水、饱和盐水重复洗涤，干燥(MgSO4)并减压蒸发至干，得到棕色油状物。通过硅胶色谱法纯化并用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物，为棕色泡沫状物(1.0g,55％)；Vmax(CH2Cl2)1801,1753和1715Cm-1。b)(5R)-6-[(2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基)亚甲基]青霉烯-3-羧酸-4-甲氧基苄酯。将[5R,6RS,8RS]-6-[乙酰氧基(2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基)甲基]-6-溴青霉烯-3-羧酸-4-甲氧基苄酯(930mg,1.65毫摩尔)溶于THF(20ml)中，并用N,N,N＇,N＇-四甲基乙二胺(TMEDA,478mg,4.1毫摩尔)，然后用锌粉(269mg,4.1克原子)处理。剧烈搅拌混合物并用冰醋酸(247mg,4.1毫摩尔)处理。10分钟后再加入冰醋酸(247mg,4.1毫摩尔)，再过10分钟使反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，所得混合物通过硅藻土过滤。分相并将有机相用1M硫酸氢钾水溶液(3次)、饱和盐水、饱和碳酸氢钠溶液(2次)、饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并减压蒸发至干。残余物通过硅胶色谱法纯化并用50％在己烷中的乙酸乙酯洗脱，得到产物为黄色泡沫状物(459mg,65％)；[α]25D+522°(C=0.1％乙腈溶液)；Vmax(CH2Cl2)1773,1709,1252和1232cm-1；δH[250MHz；(CD3)2CO]3.79(3H,s),3.93(2H,t,J7Hz),4.34(2H,t,J7Hz),5.16(2H,ABq,J12.5Hz),6.55(1H,d,J1Hz),6.91-6.96(3H,m),7.40(2H,d,J7Hz),7.45(1H,s),7.61(1H,s).c)(5R)-6-[(Z)-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基)亚甲基]青霉烯-3-羧酸钠在氩气氛下将苯甲醚(1.52ml,14毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(2ml)中并将溶液冷却到-20℃。加入二氯化乙基铝(1.8M甲苯溶液，147mg,1.16毫摩尔)，将混合物在-20℃搅拌10分钟后冷却到-70℃。该混合物通过滴加(5R)-6-[(Z)-(2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基)亚甲基]青霉烯-3-羧酸-4-甲氧基苄酯(166mg,0.39毫摩尔)的无水二氯甲烷(5ml)溶液来处理。在-70℃保持15分钟后，将混合物用过量的0.5M柠檬酸三钠水溶液处理并撤去冷却源。当反应混合物再回到室温时，将混合物用乙醚、丙酮和水处理，直至得到两个澄清的相，只有很少的物质在界面上。分相并用碳酸氢钠稀水溶液萃取有机相。合并的水溶液萃取液在乙酸乙酯存在下用5M盐酸酸化到PH值为2，进行分相。水相再用乙酸乙酯萃取，合并的萃取液用水重复洗涤五次。洗过的有机相在水存在下搅拌，通过加入碳酸氢钠稀水溶液将水相的PH值调到6.6，进行分相。有机相再用水萃取，合并水溶液萃取液并冷冻干燥。通过DiaionHP20SS树脂色谱法纯化所产生的橙色粉末，并用THF在水中的混合物洗脱，冷冻干燥后得到标题化合物，为黄色固体(56.2mg,44％)；Vmax(KBr)1741,1670,1597,1394,1304和1268cm-1；λmax(H2O)325(εdm3mol-1cm-113,514)和237(9768)nm；δH(250MHz；D2O)3.86(2H,d,J7Hz),4.22(2H,t,J7Hz),6.46(1H,s),6.86(1H,s),7.01(1H,s),7.47(1H,s).实施例2(5R)-6-[(Z)-(2,3-二氢-1(R,S)-氧代咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基)亚甲基]青霉烯-3-羧酸钠a)(5R)-6-[(Z)-(2,3-二氢-1(RS)-氧代咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基)亚甲基]青霉烯-3-羧酸-4-甲氧基苄酯在氩气氛下将二苯胺(372mg,2.2毫摩尔)溶于无水重蒸的THF(10ml)中并冷却到-20℃。加入正丁基锂(2.5M己烷溶液，128mg,2毫摩尔)，将混合物在环境温度下搅拌10分钟。将所得反应混合物冷却到-70℃，通过滴加(5R,6R)-6-溴青霉烯-3-羧酸-4-甲氧基苄酯(740mg,2毫摩尔)的无水重蒸THF(10ml)溶液来处理。在-70℃保持20分钟后，反应混合物用2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲醛-1(RS)-氧化物(340mg,2毫摩尔)的无水DMF(5ml)溶液处理，在-70℃搅拌0.5小时后用乙酸酐处理。撤去冷却源，混合物在室温搅拌1小时后使其在乙酸乙酯与水之间分配。有机相用水(5次)、饱和盐水充分洗涤，干燥(MgSO4)并减压蒸发至干。通过硅胶色谱法纯化残余物并用乙酸乙酯洗脱，得到中间体(5R,6RS,8RS)-6-[乙酰氧基(2,3-二氢-1(RS)-氧代咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基)甲基]-6-溴青霉烯-3-羧酸-4-甲氧基苄酯(527mg,45％,0.9毫摩尔)。将溴代乙酸酯的上述混合物(0.9毫摩尔)溶于THF(10ml)中，用TMEDA(263mg,2.3毫摩尔)然后用锌粉(148mg,2.3克原子)处理。加入冰醋酸(136mg,2.3毫摩尔)并将混合物剧烈搅拌10分钟，然后再加入冰醋酸(136mg,2.3毫摩尔)。再过10分钟后将混合物用乙酸乙酸和水稀释并经硅藻土过滤。将滤液分相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，将其用1M硫酸氢钾水溶液(3次)、饱和盐水、饱和碳酸氢钠水溶液(2次)、饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并减压蒸发至干。残余物通过硅胶色谱法纯化并用乙酸乙酯然后用乙醇的乙酸乙酯混合物洗脱，得到(E)和(Z)-异构体的混合物，外加纯的Z-异构体。异构体混合物通过硅胶色谱法再纯化，合并两部分纯的(Z)-异构体(236mg,27％)；[α]25D+409°(c=0.1％乙腈溶液)；Vmax(KBr)1772,1703,1233和1057cm-1；δH[250MHz；(CD3)2CO]3.67-3.76(1H,m),3.81(3H,s),4.00-4.14(1H,m),4.62-4.87(2H,2m),5.18(2H,s),6.60(1H,d,J1Hz),6.65(1H,d,J1Hz),6.91-6.97(2H,m),7.14(1H,s),7.38-7.43(2H,m),7.51和7.52(1H,2S),7.89和7.90(1H,2S)；m/z(F.A.B.，正氙离子，NOBA钠)482(MNa+).b)(5R)-6-[(Z)-(2,3-二氢-1(RS)-氧代咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基)亚甲基]青霉烯-3-羧酸钠在氩气氛下将苯甲醚(499mg,4.6毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(0.5ml)中并用三氯化铝(61.5mg,0.45毫摩尔)处理。当已得到完全的溶液时，将混合物冷却到-40℃并用(5R)-6-[(Z)-(2,3-二氢-1(RS)-氧代咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基)亚甲基]青霉烯-3-羧酸-4-甲氧基苄酯(68mg,0.15毫摩尔)的无水二氯甲烷(2ml)溶液处理，在-40℃保持15分钟后加入0.5M柠檬酸三钠(10ml)并撤去冷却源。混合物在环境温度下搅拌15分钟后进行相分离。水相用二氯甲烷洗涤，然后在乙酸乙酯存在下用5M盐酸酸化至PH值为2。分相并再用乙酸乙酯再萃取水相，合并萃取液，用水(5次)洗涤，然后在水存在下剧烈搅拌，同时用碳酸氢钠稀水溶液调节水相的PH值至6.8。分相并用水萃取有机相，合并萃取液并冷冻干燥得到产物(23mg,43％)；λmax(H2O)370.5(εdm3mol-1cm-11761)和301.5(18,005)nm；Vmax(KBr)1751,1598,1383,1268,1139,1090和1047cm-1；δH(250MHz；D2O)3.83-3.91和4.01-4.18(每个1H,2m),4.57-4.66(1H,m),6.55和6.60(每个1H,2d,J1H),7.00(1H,s),7.09(1H,s),7.77和7.80(每个1H,2s).实施例3(5R)-6-[(Z)-(2,3-二氢-1,1-二氧代咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基)亚甲基]青霉烯-3-羧酸钠a)(5R)-6-[(Z)-(2,3-二氢-1,1-二氧代咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基)亚甲基]青霉烯-3-羧酸-4-甲氧基苄酯在氩气氛下将二苯胺(372mg,2.2毫摩尔)溶于无水重蒸的THF(10ml)中，冷却到-20℃并用正丁基锂(2.5M己烷溶液，128mg,2毫摩尔)处理。混合物在环境温度下搅拌10分钟，然后冷却到-70℃。滴加(5R,6R)-6-溴青霉烯-3-羧酸-4-甲氧基苄酯(740mg,2毫摩尔)的无水重蒸的THE(5ml)溶液，在-70℃再保持10分钟后，向反应混合物中加入2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲醛-1,1-二氧化物(372mg,2毫摩尔)的无水DMF(5ml)溶液，混合物在-70℃搅拌0.5小时，然后用乙酸酐(204mg,2毫摩尔)处理。撤去冷却源，将混合物在环境温度下搅拌1.25小时后，使其在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用水(4次)、饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并减压蒸发至干，得到棕色泡沫状物。通过硅胶色谱法纯化并用乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脱，得到溴代乙酸酯中间体，为非对映异构体混合物(504mg,0.84毫摩尔)。将溴代乙酸酯的非对映异构体混合物(504,0.84毫摩尔)溶于THF(5ml)中并用TMEDA(216mg,1.9毫摩尔)处理。加入锌粉(121mg,1.9克原子)，将混合物剧烈搅拌并用冰醋酸(112mg,1.9毫摩尔)处理。10分钟后再加入冰醋酸(112mg,1.9毫摩尔)，再过0.5小时后使混合物在乙酸乙酯与水之间分配，通过硅藻土过滤并分相。有机相用1M硫酸氢钾水溶液(3次)、饱和盐水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并减压蒸发至干。残余物通过硅胶色谱法纯化并用乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脱，得到标题化合物(250mg,27％)；[α]25D+464°(c=0.1％，乙腈)；Vmax(CH2Cl2)1770,1714,1274和1256cm-1；δH[250MHz；(CD3)2CO)3.81(3H,s),4.18(2H,t,J7Hz),4.87(2H,t,J7Hz),5.19(2H，宽单峰)，6.57(1H,s),6.95(2H,d,J8Hz),7.41(2H,d,J8Hz),7.65(1H,s),8.39(1H,s)；m/z(F.A.B，正氙离子，NOBA钠)482(MNa+).b)(5R)-6-[(Z)-(2,3-二氢-1,1-二氧代咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基)亚甲基]青霉烯-3-羧酸钠在氩气氛下将苯甲醚(1.8g,16.3毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(2ml)中并用三氯化铝(218mg,1.63毫摩尔)处理。当已得到完全的溶液时，将混合物冷却到-40℃并用(5R)-6-[(Z)-(2,3-二氢-1,1-二氧代咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基)亚甲基]青霉烯-3-羧酸-4-甲氧基苄酯(250mg,0.54毫摩尔)的无水二氯甲烷(2ml)溶液处理。所得混合物在-40℃下搅拌10分钟后用0.5M柠檬酸三钠水溶液(15ml)处理，撤去冷却源。再过15分钟后，混合物用乙醚、丙酮和水稀释直至得到两个澄清的相。分相，将水相用乙醚洗涤，然后在乙酸乙酯存在下将其用5M盐酸酸化至PH值为2。分相并将水相再用乙酸乙酯萃取，合并萃取液。用水(4次)充分洗涤合并的萃取液，然后在水存在下剧烈搅拌，同时用稀碳酸氢钠水溶液调节水相的PH值至6.8，分相，有机相再用水萃取，将合并的水溶液萃取液冷冻干燥，然后通过DiaionHP20SS树脂色谱法纯化并用THF在水中的混合物洗脱，得到标题化合物(114mg,58％)；λmax(H2O)370(εdm3mol-1cm-12127)和296.5(25,942)nm；Vmax(KBr)1755,1599,1389,1322,1269和1136cm-1；δH(KBr)1755,1599,1389,1322,1269和1136cm-1；δH(250MHz；D2O)4.20(2H,t,J7Hz),4.66(2H,t,J7Hz),6.47(1H,d,J1Hz),6.98(1H,s),7.04(1H,s),7.64(1H,s).实施例4(5R)-6-[(Z)-(6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻嗪-2-基)亚甲基]青霉烯-3-羧酸钠a)(5R,6RS,8RS)-6-[乙酰氧基(6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻嗪-2-基)甲基]-6-溴青霉烯-3-羧酸-4-甲氧基苄酯在氩气氛下将二苯胺(589mg,3.5毫摩尔)溶于无水重蒸的THF(20ml)中并将溶液冷却到-20℃。加入正丁基锂(2.5M己烷溶液，203mg,3.2毫摩尔)，混合物在环境温度下搅拌10分钟后冷却到-70℃。在-70℃滴加(5R,6R)-6-溴青霉烯-3-羧酸-4-甲氧基苄酯(1.17g,3.2毫摩尔)的无水蒸馏的THF(10ml)溶液，所得混合物在-70℃搅拌10分钟。在-70℃滴加(6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻嗪-2-甲醛(532mg,3.2毫摩尔)的无水重蒸的THF(20ml)溶液，所得混合物在-70℃搅拌20分钟。加入乙酸酐(323mg,3.2毫摩尔)后再加入4-二甲氨基吡啶(20mg),撤去冷却源。在环境温度下保持1小时后减压除去挥发物，使残余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并减压蒸发至干。残余物通过硅胶色谱法纯化并用乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脱，得到标题化合物，为浅棕色泡沫状物(1.04g,56％)；Vmax(CH2Cl2)1801,1749,1716Cm-1。b)(5R)-6-[(Z)-(6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻嗪-2-基)亚甲基]青霉烯-3-羧酸-4-甲氧基苄酯将(5R,6RS,8RS)-6-[乙酰氧基(6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻嗪-2-基)甲基]-6-溴青霉烯-3-羧酸-4-甲氧基苄酯(1.04g,1.79毫摩尔)溶于THF(20ml)中，并依次用TMEDA(521mg,4.48毫摩尔)，锌粉(293mg,4.48克原子)和冰醋酸(296mg,4.48毫摩尔)处理，同时剧烈搅拌。10分钟后再加入冰酯酸(26gmg,4.48毫摩尔)，混合物再剧烈搅拌10分钟。使反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配并通过硅藻土过滤。分相，有机相用1M硫酸氢钾水溶液(3次)、饱和盐水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并减压蒸发至干。通过硅胶色谱法纯化并用乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脱得到产物，为黄色泡沫状物(532mg,67％)；Vmax(CH2Cl2)1773,1710,1270和1232cm-1；δH[250MHz；(CD3)2CO]2.30-2.42(2H,m),3.22-3.33(2H,m),3.80(3H,s),4.20(2H,t,J6Hz),5.16(2H，宽单峰)，6.55(1H,d,J11Hz),6.88-6.97(3H,m),7.38-7.53(4H,m).c)(5R)-6-[(Z)-(6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻嗪-2-基)亚甲基]青霉烯-3-羧酸钠在氩气氛下将苯甲醚(2.02g,18毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(2ml)中并用三氯化铝(248mg,1.8毫摩尔)处理。当已得到完全的溶液时，将混合物冷却到-40℃，通过滴加(5R)-6-[(Z)-(6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻嗪-2-基)亚甲基]青霉烯-3-羧酸-4-甲氧基苄酯的无水二氯甲烷(10ml)溶液来处理。在-40℃保持10分钟后，反应混合物用0.5M柠檬酸三钠水溶液(15ml)处理并撤去冷却源。在环境温度下保持15分钟后，混合物用乙醚、水和丙酮稀释直至得到两个澄清的相。分相，将水相用乙醚洗涤，并在乙酸乙酯存在下用5M盐酸酸化至PH值为2。分相并将水相再用乙酸乙酯萃取，合并萃取液并用水(4次)充分洗涤。在小存在下将乙酸乙酯萃取液剧烈搅拌，用碳酸氢钠稀水溶液调节水相的PH值至6.8。分相并将水相冷冻干燥。冻干的残余物通过DiaionHP20SS树脂色谱法纯化并用THF在水中的混合物洗脱，得到标题化合物，为亮黄色冻干的固体(79.5mg,37％)；λmax(H2O)328(εdm3mol-1cm-114122)和247.5(12142)nm；Vmax(KBr)1742,1672,1597cm-1；δH(250MHz；D2O)2.18-2.23(2H,m),3.17(2H,t,J6Hz),4.04(2H,t,J6Hz),6.44(1H,s),6.86(1H,s),6.98(1H,s),7.35(1H,s)；m/z(F.A.B.，正氙离子，甘油)366(MNa+)和344(MH+).实施例5(5R)-6-[(Z)-(6,7-二氢-8,8-二氧代-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻嗪-2-基)亚甲基]青霉烯-3-羧酸钠a)(5R,6RS,8RS)-6-[乙酰氧基(6,7-二氢-8,8-二氧代-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻嗪-2-基)甲基]-6-溴青霉烯-3-羧酸-4-甲氧基苄酯在氩气氛下将二苯胺(186mg,1.1毫摩尔)溶于无水重蒸的THF(10ml)中并冷却到-20℃。加入正丁基锂的己烷溶液(2.45M,410μl,1毫摩尔)并撤去冷却源。10分钟后将混合物冷却到-70℃，并用(5R,6R)-6-溴青霉烯-3-羧酸-4-甲氧基苄酯(370mg,1毫摩尔)的无水重蒸的THF(5ml)溶液处理。所得混合物在-70℃搅拌10分钟，然后在-70℃用6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻嗪-2-甲醛-8,8-二氧化物(200mg,1毫摩尔)的无水THF(2ml)溶液处理。该混合物在-70℃搅拌20分钟后用乙酸酐(102mg,1毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(10ml)处理。撤去冷却源，反应混合物在环境温度下搅拌1小时。1小时后减压除去挥发物，使残余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用水(4次)、饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并减压蒸发至干。残余物通过硅胶色谱法纯化并用乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脱，得到标题化合物(229.6mg,37.5％)；Vmax(CH2Cl2)1802,1758,1716,1330,1275,1216和168Cm-1。b)(5R)-6-[(Z)-(6,7-二氢-8,8-二氧代-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻嗪-2-基)亚甲基]青霉烯-3-羧酸-4-甲氧基苄酯将(5R,6RS,8RS)-6-[乙酰氧基-(6,7-二氢-8,8-二氧代-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻嗪-2-基)甲基]-6-溴青霉烯-3-羧酸-4-甲氧基苄酯(410mg,0.7毫摩尔)溶于THF(10ml)，并依次用TMEDA(195mg,1.67毫摩尔)、锌粉(109mg,1.67克原子)和冰醋酸(101mg,1.67毫摩尔)处理。10分钟后再加入冰醋酸(101mg,1.67毫摩尔)，所得混合物再搅拌10分钟。使反应混合物在乙酸乙酯与水之间分配，有机相用1M硫酸氢钠水溶液(3次)、饱和盐水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并减压蒸发至干。通过硅胶色谱法纯化并用乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物，为亮黄色泡沫状物(201mg,63％)；[α]25D+446°(c=0.1％乙腈溶液)；λmax(EtOH)202.5(εdm3mol-1cm-130,087),227(19,073)和202(24,890)nm；Vmax(CH2Cl2)3134,1777,1732,1711,1330和1235cm-1；δH[250MHz；(CD3)2CO]2.68-2.77(2H,m),3.67-3.72(2H,m),3.81(3H,s),4.46(2H,t,J6Hz),5.18(2H,s),6.59(1H,d,J1Hz),6.94(2H,d,J9Hz),7.11(1H,d,J1Hz),7.41(2H,d,J9Hz),7.50(1H,s),7.74(1H,s)；m/z(NH3DCl)474(MH+)和491(MNH4+).c)(5R)-6-[(Z)-(6,7-二氢-8,8-二氧代-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻嗪-2-基)亚甲基]青霉烯-3-羧酸钠在氩气氛下将苯甲醚(1.2g,11.4毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(1ml)中，所得溶液用三氯代铝(152mg,1.14毫摩尔)处理。当已得到完全的溶液时，将溶液冷却到-40℃，并在低于-30℃下用(5R)-6-[(Z)-(6,7-二氢-8,8-二氧代-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻嗪-2-基)亚甲基]青霉烯-3-羧酸-4-甲氧基苄酯(180mg,0.38毫摩尔)的无水二氯甲烷(5ml)溶液处理。10分钟后加入0.5M柠檬酸三钠水溶液(10ml)，撤去冷却源，使混合物再回到室温。反应混合物用乙醚、水和丙酮稀释直至得到两个澄清的相。分相并用乙醚洗涤水相，然后在乙酸乙酯存在下用5M盐酸酸化到PH值为2。分相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，将其用水(5次)洗涤，然后与水一起搅拌。通过加入稀碳酸氢钠水溶液调节水相的PH值至6.8并分相。将水相冷冻干燥，所得橙色粉末通过HP20SS树脂色谱法纯化并用水洗脱，得到标题化合物，为亮橙色粉末(54.2mg,38％)；λmax(H2O)298(εdm3mol-1cm-122,425)nm；Vmax(KBr)1750,1597,1385,1317和1165cm-1；δH(250MHz；D2O)2.60-2.77(2H,m),3.76-3.80(2H,m),4.27(2H,t,J7Hz),6.84(1H,s),6.96(1H,s),7.01(1H,s),7.56(1H,s)；m/z(F.A.B.正氙离子，甘油)376(MH+)和398(MNa+).实施例6在环境温度下，将(5R)-6-[(Z)-(2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基)亚甲基]青霉烯-3-羧酸钠(448mg,1.36毫摩尔)溶于最少体积的水中，加入丙酮直至溶液变混浊。将混合物在4℃放置24小时，过滤收集所产生的黄色微晶固体，用丙酮洗涤并减压干燥(327mg，收率67％)。实施例7在室温下将(5R)-6-[(Z)-(2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基)亚甲基]青霉烯-3-羧酸钠(100mg,0.3毫摩尔)溶于最少体积的水中，用乙醇稀释直至溶液变混浊。研制得到亮橙色结晶，过滤收集之，用少量乙醇洗涤并减压干燥(42mg；收率42％)。实施例8(5R)-6-[(Z)-(2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基)亚甲基]青霉烯-3-羧酸-4-甲氧基苄酯搅拌下将溶于无水蒸馏的四氢呋喃[THF](50ml)中的二苯胺(2.52g；14.85毫摩尔)溶液冷却到-20℃，用正丁基锂溶液(5.7ml2.6M已烷溶液)处理。将该溶液在-20℃搅拌10分钟，然后冷却到低于-70℃，之后滴加溶于无水蒸镏的THF(60ml)中的6α-溴青霉烯-3-羧酸-4-甲氧基苄酯(5g；13.5毫摩尔)的溶液，保持反应温度低于-65℃。在此温度保持搅拌15分钟，然后在2-3分钟内加入溶于无水二甲基甲酰胺(约25ml)中的2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲醛(2.29g,14.85毫摩尔)的溶液。在低于-65℃下保持搅拌30分钟后加入乙酸酐(1.34ml,14.2毫摩尔)。撤去冷却浴，将反应容器转移到冰浴中。保持搅拌30分钟后，加入锌粉(1.34g,20.6毫摩尔)，冰醋酸(2.32ml；40.5毫摩尔)和N,N,N＇,N＇-四甲基乙二胺(3ml,20.2毫摩尔)，在约1小时内使反应再回到环境温度。然后用乙酸乙酯(约500ml)稀释反应混合物，用水(4×500ml)然后用盐水(1×250ml)洗涤，经硫酸镁干燥。过滤并蒸发得到残余物，将其通过硅胶色谱法纯化，用梯度溶剂50％→75％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物，其结构分析性质与实施例1b中所述化合物的分析性质相同，为黄色泡沫状物(4.10g,69.5％)。(5R)-6-[(Z)-(2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基)亚甲基]青霉烯-3-羧酸钠搅拌下将溶于无水二氯甲烷[DCM](60ml)中的苯甲醚(59.7g；60ml；0.55mol)溶液冷却到-20℃并用二氯化乙基铝溶液(39ml1.8M甲苯浴液；70.2毫摩尔)处理。搅拌5分钟后，将反应物冷却到低于-50℃，用滴加溶于无水DCM(100ml)中的(5R)-6-[(Z)-(2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基)亚甲基]青霉烯-3-羧酸-4-甲氧基苄酯(10g；23.4毫摩尔)的溶液来处理，并保持反应温度低于-50℃。再搅拌15分钟后，加入柠檬酸三钠水溶液(500ml0.5M溶液)并撤去冷却源。加入水(500ml)，用碳酸氢钠水溶液调节反应混合物的pH值至7.2。加入乙醚(500ml)并分相。有机相再用水(2×100ml)萃取，合并的水溶液用乙醚(2×250ml)洗涤后经短暂地蒸发除去残余的有机溶剂。将小溶液PH值调节到7.5后，通过DianionHP20SS色谱法纯化并用水洗脱。合并馏份并通过反渗透减少体积，冷冻干燥后得到标题化合物，为黄色固体(4.98g,65％)，其结构分析性质与实施例1C中所述化合物的分析性质相同。在与实施例6类似的条件下将化合物结晶。实施例9表1表明了实施例1化合物的抑制β-内酰胺酶的活性，表达为用各种β-内酰胺酶达到50％抑制β-内酰胺水解所需的实施例1化合物的浓度(Ⅰ50μM)表1</tables>权利要求1．式(Ⅳ)化合物其中m是2或3；p是0、1或2；式(Ⅶ)化合物；其中R是(C1-6)烷基，Y是卤素，m和p如上所定义；式(Ⅷ)化合物其中R是(C1-6)烷基，m和p如上所定义；式(Ⅸ)化合物其中m和p如上所定义或式(Ⅹ)化合物其中m和p如上所定义，和A为(C1-6)酰基。2．按照权利要求1的式(Ⅳ)、(Ⅶ)、(Ⅷ)、(Ⅸ)或(Ⅹ)化合物作为中间体在合成式(Ⅰ)化合物方面的用途其中R2是下列通式的稠合的双环杂环环系其中m是2或3；p是0、1或2；R3是氢、成盐阳离子或成酯基团；且符号=/=表示所述双键可以是E或Z构型。3．按照权利要求2的用途、其中R2选自2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基、2,3-二氢-1-(R,S)-氧代咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基，2,3-二氢-1,1-二氧代咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基，6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b]噻嗪-2-基，和6,7-二氢-8,8-二氧代-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻嗪-2-基。全文摘要本发明涉及式(Ⅰ)化合物，其中R文档编号C07D499/04GK1227842SQ9811844公开日1999年9月8日申请日期1998年8月11日优先权日1992年10月29日发明者N·J·P·布卢姆,F·P·哈林顿申请人:史密丝克莱恩比彻姆有限公司