专利名称：苯并吡喃衍生物及其盐以及含有它们的药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的苯并吡喃衍生物及其盐，特别是对于形成进行性糖化作用(glycation)终产物(AGE)具有抑制活性，并且用作预防和治疗各种成年人疾病，特别是糖尿病综合症之药物的苯并吡喃衍生物及其盐，本发明还涉及含有上述化合物作为有效成份的药物。
糖尿病也趋向于以高发病率发展为一种或多种糖尿病综合症，如心血管病，结核病，失明和/或神经痛，虽然其发病机理目前还不清楚，但是近年来因为高血葡萄糖引起的代谢障碍人们对多羟基化合物途经和糖化作用亢进这两方面的异常，引起了极大的注意。而且以下事实变得更明显，即氨基化合物和还原糖之间的反应(该反应在食品化学领域是公知的)，也就是美拉德(Maillard)反应在活体内进行，会出人意料地使很广范围内各种生物蛋白糖基化，并且和成年人的疾病如糖尿病及衰老有着十分密切的联系。可以确信这就导致了活体内的美拉德反应中通过复杂的分子间重建逐渐形成进行性糖化作用最终产物(AGE)。AGE在体内的积累会降低个别蛋白质的固有功能，因此认为这种功能下降是引起疾病的原因之一，例如糖尿病综合症，动脉硬化及与衰老有关的疾病如视网膜病，结核病，心血管病，神精机能病和白内障。
在糖尿病样连续高血糖葡萄条件下或由于衰老，许多生物蛋白会受到糖化作用。这种生物蛋白，特别是更新慢的生物蛋白，例如胶原蛋白及不能进行任何更新的游离晶状体等被证明会遭受后期美拉德反应。
作为对成年人疾病，特别是糖尿病综合症的治疗方法，据说提出了通过对活体内美拉德反应予以关注来治疗。日本公开专利(KoKai)9-40626和9-59233报道了一些化合物，但还未推入市场，只有氨基胍类化合物处于临床试验阶段。
本发明的目的是提供一类化合物，它能很强地抑制AGE的形成，并且能预防和治疗各种成年人的疾病，特别是糖尿病综合症。
按照上述观点，本发明人合成了各种化合物，并且对其AGE形成抑制活性进行了精心研究。结果发现，以下述通式(Ⅰ)表示的苯并吡喃衍生物对于AGE的形成具有极好的抑制活性，并且可以用作预防和治疗成年人疾病，特别是糖尿病综合症的药物，从而完成了本发明。
因此本发明提供以下式(Ⅰ)表示的苯并吡喃衍生物及其盐，
其中m个R1可以相同或不同，每个独立地表示卤原子或烷基，烷氧基，卤代烷基，羟基，氨基，氨基烷基，硝基，氰基，氨基甲酰基，酰基，烷氧羰基，羧基，烷氧羰基烷氧基，羟基烷氧基，苄氧基，磺酰氨基，或者取代或未取代的苯基；R2表示氢原子或烷基；R3表示取代或未取代的苯基，萘基或杂环基；m表示0-4的整数。本发明还提供含有该苯并吡喃或其盐作为有效成份的药物。
因为本发明的苯并吡喃衍生物或其盐对于形成进行性糖化作用终产物(AGE)显示出优异的抑制活性，所以它可以具体用作预防和治疗各种成年人疾病，尤其是糖尿病综合症的药物。
在本发明的苯并吡喃衍生物(1)中，式(1)中以R1和R2表示的烷基优选1-6个碳原子的烷基，例如直链或支链的C1-6烷基，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，正己基或异己基。作为以R1表示的烷氧基，优选有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基，异戊氧基，正己氧基和异己氧基。卤原子是氟，氯，溴和碘。卤代烷基的实例包括有1-6个碳原子的，被一个或多个上述卤原子取代的直链或支链烷基。作为酰基，优选C1-6链烷酰基和C7-11芳酰基，具体的实例包括甲酰基，乙酰基，丙酰基，正丁酰基，异丁酰基，正戊酰基，异戊酰基，新戊酰基，苄酰基和萘甲酰基。在氨烷基，烷氧羰基，烷氧羰基烷氧基和羟烷氧基中的烷基和烷氧基的实例包括上述提到的烷基和烷氧基，其中优选甲基，乙基，甲氧基和乙氧基。苯基的一个或多个取代基的实例包括卤原子和烷基，烷氧基，卤代烷氧基，羟基，氨基，氨烷基，硝基，氰基，氨基甲酰基，酰基，烷氧羰基，羧基，烷氧羰基烷氧基，羟基烷氧基，苄氧基和磺酰氨基。R1优选甲氧基，羟基，甲氧羰基甲氧基或2-羟基乙氧基等。此外，R2优选氢原子或甲基。
以R3表示的杂环基的实例包括单环杂环基如吡啶基嘧啶基和哌嗪基和双环杂环基如喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基及喹喔啉基。
以R3代表的苯基，萘基和杂环基上的取代基实例包括卤原子，烷基，烷氧基，卤代烷基，羟基，氨基，氨烷基，硝基，氰基，氨基甲酰基，酰基，烷氧羰基，羧基，烷氧羰基烷氧基，羟基烷氧基；苄氧基和磺酰氨基；以及取代或未取代的苯基。优选的实例包括氯原子和甲氧基，羟基，苄氧基和甲氧羰基。苯基，萘基和杂环基上每个可以含有优选0-5个上述取代基，特别优选0-3个上述取代基。虽然m表示0-4的整数，但优选0或1。
对于本发明的苯并吡喃衍生物(Ⅰ)的盐没有特殊限制只要是药学上可以接受的盐即可。这些盐的优选实例包括氢卤酸盐如氢氟酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐和氢碘酸盐；无机盐如碳酸盐，硝酸盐，高氯酸盐，硫酸盐和磷酸盐；低级烷基磺酸盐如甲磺酸盐，乙磺酸盐，三氟甲磺酸盐；芳磺酸盐，如苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐；有机酸盐如富马酸盐，马来酸盐，琥珀酸盐，柠檬酸盐，洒石酸盐和草酸盐；氨基酸盐如谷氨酸盐，天冬氨酸盐；以及和碱金属及碱土金属形成的盐如和钠，钾及钙形成的盐。
此外，本发明还包括上述式(Ⅰ)苯并吡喃的水合物，药学上可接受的各种溶剂化物，多晶型物等。而且本发明还包括式(Ⅰ)中有不对称碳原子的苯并吡喃的立体异构体。
本发明的苯并吡喃衍生物(Ⅰ)，举例来说，能够按照以下流程来合成。
合成过程
其中R1，R2和m有和上述规定的相同含意。
即化合物(2)和硝基甲烷在合适的碱存在下反应得到化合物(3)(步骤1)，然后将其还原成化合物(4)(步骤2)。另一方面，化合物(4)也可以通过化合物(2)与三甲基甲硅烷基氰化物反应制得氰醇，然后还原该氰醇来合成(步骤3)。最后将化合物(4)和化合物(5)进行缩合，然后将得到的缩合产物还原，由此得到本发明的化合物(1)(步骤4)，以下对每一步骤作详细描述。步骤1使用等于或多于化合物(2)当量的硝基甲烷，反应在碱存在下进行。
反应中所用的碱的合适实例包括甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾，氢化钠和氢化钙。只要溶剂不影响反应，对反应所用溶剂没有特别的限制。溶剂的实例包括醇类，如甲醇和乙醇；醚类，如乙醚和四氢呋喃；二甲基甲酰胺和二甲亚砜。步骤2在适当催化剂和溶剂存在下，化合物(3)发生催化氢化反应，使其可以合成化合物(4)。优选在溶剂如甲醇，乙醇或二烷中，同时使用碳载钯，钯黑，氧化铂，阮内镍等作催化剂，反应1-24小时。步骤3将化合物(2)在催化剂如碘化锌存在下，在溶剂如二氯甲烷，氯仿或硝基甲烷中与三甲基甲硅烷基腈反应，得到相应的腈醇，于减压下蒸出溶剂，再于残留物中加入溶剂，如乙醚或四氢呋喃，再用还原剂，如氢化铝锂或硼氢化锂进行还原反应，可以合成化合物(4)。步骤4在酸催化剂存在于，通过使苯并吡喃衍生物(5)和2-氨基-1-取代的乙醇衍生物(4)反应，然后用适当的还原剂还原由此得到的亚胺衍生物可以合成式(Ⅰ)的苯并吡喃衍生物。苯并吡喃衍生物(5)很容易用公知方法合成〔例如参见有机化学杂志(Journal of OrganicChemistry),39,2426,(1974)〕。该反应中使用的酸催化剂可以是乙酸，对甲苯磺酸，甲磺酸，四氯化钛等。只要不影响反应，对所用溶剂没有特殊限制，溶剂的合适实例包括醇类如甲醇，乙醇，正丙醇和乙氧基乙醇；氯代烃类如二氯甲烷，氯仿以及烃类如苯和甲苯。反应中使用的适当还原剂的实例包括硼氢化钠和氰基硼氢化钠。反应可以在冰冷却下，或在回流加热情况下进行，反应时间范围是1-24小时左右。
上述反应中目的化合物的分离和提纯可以用本领域公知的方法进行，例如通过洗涤，萃取，重结晶，色谱法等。
本发明的化合物(Ⅰ)显示优异的AGE形成抑制活性，因此它可以用作预防和治疗成年人疾病，特别是糖尿病综合症的药物。
使用本发明化合物(1)作为上述药物时，仅仅需要将其和本领域公知的固体或液体载体相混合，配制成适合于非肠道给药，口服给药或外用药的药物组合物(药物制剂)。
药物制剂的实例包括液体制剂如注射剂，吸入剂，糖浆及乳剂；固体制剂如片剂，胶囊和粒剂，外用药如药膏和栓剂。如果需要的话，这些制剂还可以含有本领域通常使用的添加剂如助溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，促吸收剂和表面活性剂。合适的赋形剂是注射用蒸馏水，格林氏注射液，葡萄糖、蔗糖糖浆，明胶，食用油，可可油；硬脂酸镁和滑石。
当本发明的化合物(1)用作预防和治疗成年人疾病，特别是糖尿病综合症的药物时，虽然给药剂量应根据给药方法及患者的年龄和体重改变，但在口服给药情况下，对成年患者每天的给药剂量优选为1-1000mg范围。本发明化合物(Ⅰ)的用途不限于人类，式(1)化合物偶尔也可作为兽药用于哺乳动物。
本发明通过以下合成实施例，实施例和试验更详细地加以说明，但应该注意，它们仅是为了说明本发明，并不构成对本发明的限制。合成实施例11〔3,5-二甲氧基-4-(甲氧甲氧基)-苯基〕-2-硝基-1-乙醇(化合物(3))的合成室温下将硝基甲烷(7.07g,0.116mol)加入到无水甲醇(70ml)钠(2.54g,0.111mol)溶液中。滴加入70ml甲醇中的23.8g(0.1053mol)3,5-二甲氧基-4-(甲氧甲氧基)苯甲醛溶液，搅拌所得混合物3小时。反应完全后加入500ml乙醚，过滤收集沉淀出的结晶，将结晶悬浮于500ml乙醚中。于0℃下加入6.4g(0.107mol)乙酸，搅拌12小时。过滤不溶物以后浓缩滤液，用已烷洗涤所得结晶，得到15.42g标题化合物，为淡黄色结晶。将滤出的不溶物溶在水中，用乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，又得到1.0g标题化合物。总产量16.42g(54.6％)NMR(CDCl3,δ):3.06(1H,d),3.59(3H,s),3.85(6H,s),4.46～4.61(2H,m),5.10(2H,s),5.40(1H,br),6.60(2H,s).合成实施例22-氨基-1-〔3,5-二甲氧基-4-(甲氧甲氧基)苯基〕-1-乙醇(化合物(4))的合成将10％碳载钯(3.5g)加入甲醇(100ml)的11.78g(41.0mmol)1-〔3,5-二甲氧基-4-(甲氧甲氧基)-苯基〕-2-硝基-1-乙醇的溶液中。接着于室温氢化6小时，完成反应后滤出催化剂，浓缩滤液得到8.57g(产率81.6％)标题化合物，为无色结晶。NMR(CDCl3,δ):2.60-3.10(2H,m),3.60(3H,s),3.85(6H,s),4.50-4.63(1H,m),5.10(2H,s),6.59(2H,s).合成实施例32-氨基-1-(3,4-二甲氧基苯基)-1-乙醇(化合物(4))的合成通氮气下将三甲基甲硅烷基氰化物(12g)滴加到无水硝基甲烷(200ml)中16.6g 3,4-二甲氧基苯甲醛和50mg碘化锌的搅拌溶液里，所得混合物于室温搅拌1小时后于减压下除去溶剂。将无水四氢呋喃(50ml)加入到残留物中，于冰冷却下将所得混合物加入到3.9g氢化铝锂于200ml无水四氢呋喃中的悬浮液中，随后于室温搅拌混合物1小时。反应混合物中加入水，滤出不溶物，于压力下从滤液中除去溶剂，将氯仿(300ml)加入到残留物中，用水洗涤所得混合物，用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，所得残留物用硅胶柱色谱法提纯，得到10.8g(产率54.8％)标题化合物，为无色结晶(产率54.8％)NMR (CDCl3,δ):2.3(3H,s),2.75-2.95(2H,m),3.85(6H,s),4.4-4.7(1H,m),6.8-7.0(3H,m).实施例14-{2-〔(2H-3-苯并吡喃基甲基)氨基〕-1-羟乙基}-2,6-二甲氧基苯酚(发明化合物9)的合成将2-氨基-1-〔3,5-二甲氧基-4-(甲氧甲氧基)-苯基〕-1-乙醇(化合物(4))(5.0g,19.5mmol)和2H-3-苯并吡喃甲醛(3.12g,19.5mmol)溶解于80ml氯仿中，往所得溶液中逐滴加入四氯化钛，回流加热1小时。冷却反应混合物后，滤出不溶物，浓缩滤液。将得到的残留物溶在40ml甲醇中，于冰冷却下，分成小份往其中加入2.5g(66.0mmol)硼氢化钠。搅拌所得混合物2小时，在此期间混合物温度由冰冷却温度上升到室温，反应完成后除去溶剂，往残留物中加水。所得混合物用乙酸中和，再用乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥，除去溶剂，残留物溶在30ml乙醇中，往其中加入1ml饱和的盐酸-乙醇溶液。将所得溶液搅拌1小时，往该反应混合物中加水，所得混合物用氨水碱化，随后用氯仿萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥，除去溶剂，残留物用硅胶柱色谱法提纯，然后从乙醇中重结晶，得到3.30g(产率47.4％)本发明化合物(9)，为无色结晶(产率47.4％)实施例2-22按照实施例1的方法，列于表1-5中的化合物1-8和10-22被合成。
表1
表2
表3
表4
表5
试验将每个试验化合物配制成试验化合物的二甲亚砜溶液，所述溶液含不同浓度的试验化合物，将其与1mg/ml的卵溶菌酶(ovolysozyme)和100mM木糖一起加入到pH7.4的磷酸缓冲生理盐水中。然后将各反应混合物于37℃保温21天。取出一份预定量的反应混合物，用十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)分离。电泳之后，凝胶用银染色处理为染色蛋白质，和对比试验比较，通过图象加工及分析溶菌酶(14.4Kda)二聚体(28.8Kda)形成的程度，计算试验化合物的抑制AGE形成活性，以50％抑制浓度表示。对比试验的反应混合物不加入试验化合物，使用NIH图象Ver.1.55。结果列于表6。
表6
从以上结果看出，本发明化合物具有抑制与美拉德反应有关的形成蛋白质交联的活性。这个活性优于氨基胍的抑制活性，后者是公知的美拉德反应抑制剂。因此本发明化合物作为预防和治疗糖尿病综合症，动脉硬化和衰老的药物具有极高的使用价值。
权利要求
1．下式(1)表示的苯并吡喃衍生物或其盐
其中m个R1可以相同或不同，每个独立地表示卤原子或烷基，烷氧基，卤代烷基，羟基，氨基，氨基烷基，硝基，氰基，氨基甲酰基，酰基，烷氧羰基，羧基，烷氧羰基烷氧基，羟基烷氧基，苄氧基，磺酰氨基，或者取代或未取代的苯基；R2表示氢原子或烷基；R3表示取代或未取代的苯基，萘基或杂环基；m表示0-4的整数。
2．一种药物，其中含有作为有效成份的权利要求1定义的苯并吡喃衍生物或其盐。
3．按照权利要求2的药物，它是预防和治疗糖尿病综合症的药剂。
全文摘要
公开了右式表示的苯并吡喃衍生物及其盐:其中R
文档编号C07D311/64GK1218049SQ9812078
公开日1999年6月2日 申请日期1998年9月29日 优先权日1997年9月30日
发明者石井二三夫, 冈田知己, 本田晴义, 海宝辉光, 昆野富士子, 长尾美宏, 佐藤进, 松田秀明 申请人:爱诗爱诗制药株式会社