专利名称：6,7－二取代－4－氨基吡啶并[2,3－d]嘧啶化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及通过给予6，7-二取代-4-氨基吡啶并[2，3-d]嘧啶化合物抑制腺苷激酶的方法、涉及含有这些化合物的药用组合物以及新的6，7-二取代-4-氨基吡啶并[2，3-d]嘧啶化合物。
背景技术：
腺苷激酶(ATP腺苷5’-磷酸转移酶，EC2.7.1.20)为一普遍存在的酶，其优先地使用ATP作为磷酸酯来源催化腺苷磷酸化为AMP。腺苷激酶具有广泛的组织和物种分布，并且已经从酵母、大量的哺乳动物资源和某些微生物中分离得到。已经发现其确实存在于已经测定的包括肾、肝、脑、脾、胎盘和胰的每一种人体组织中。腺苷激酶是控制细胞内腺苷浓度的关键酶。
腺苷是在嘌呤核苷酸降解和补救途径中作为一种中间体的嘌呤核苷。腺苷也具有很多重要的生理效应，其中许多通过称为P1受体的特异性细胞表面受体活化所介导(Burnstock，Cell MembraneReceptors for Drugs and Hormones，1978，(Bolis和Straub，eds.)Raven，New York，第.107-118页；Fredholm，等，Pharmacol.Rev.1994，46143-156)。
在中枢神经系统，腺苷抑制某些神经递质(Corradetti等，Eur.J.Pharmacol.1984，10419-26)的释放，稳定膜电位(Rudolphi等，Cerebrovasc.Brain Metab.Rev.1992，4346-360)，作为内源性抗惊厥药(Dragunow，Trends Pharmacol.Sci.1986，7128-130)且具有内源性神经保护剂的作用(Rudolphi等，Trends Pharmacol.Sci.1992，13439-445)。腺苷可在数种中枢神经系统疾病例如精神分裂症、焦虑、抑郁和帕金森氏病中起作用(Williams，M.，PsychopharmacologyThe FourthGeneration of Progress；Bloom，Kupfer(编辑)，Raven Press，New York，1995，第643-655页)。
腺苷也与调节脊髓中疼痛途径的传导(Sawynok等，Br.J.Pharmacol.1986，88923-930)和介导吗啡的镇痛作用有关(Sweeney等，J.Pharmacol.Exp.Ther.1987，243657-665)。在免疫系统中，腺苷抑制一定的嗜中性粒细胞功能并且呈现抗炎作用(Cronstein，J.Appl.Physiol.1994，765-13)。已经报道一个AK抑制剂在大鼠佐剂关节炎模型中减少足肿胀(Firestein等，Arthritis and Rheumatism，1993，36，S48)。
腺苷在心血管系统也显示各种作用，包括血管舒张、房室传导损伤和在心肌缺血和再灌流中的内源性心脏保护(Mullane和Williams，Adenosine and Adenosine Receptors，1990(Williams，编辑)HumanPress，New Jersey，第.289-334页)。腺苷的广泛作用也包括在肾、呼吸、胃肠和生殖系统以及在血细胞和脂肪细胞上的作用。经过其在脂肪细胞上A1受体的活化作用腺苷通过抑制脂解作用对糖尿病起作用[Londos等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1980，77，2551]。
内源性腺苷释放在许多病理生理条件下似乎作为天然防御机制起作用，这些病理生理条件包括大脑和心肌缺血、癫痫发作、疼痛、炎症和脓毒病。当腺苷以低水平正常存在于细胞外间隙时，在过度细胞活性、创伤或者代谢应激的部位它的释放局部增强。一旦在细胞外间隙中，腺苷则活化特异性细胞外受体以激发许多的趋于使细胞功能恢复正常的应答(Bruns，Nucleosides Nucleotides，1991，10931-943；Miller和Hsu，J.Neurotrauma，1992，9S563-S577)。腺苷在细胞外液有一个测定为数秒的半衰期(Moser等，Am.J.Physiol.1989，25C799-C806)，因此其内源性作用高度定位化。
腺苷激酶的抑制能导致局部腺苷浓度在损伤组织病灶聚集，从而进一步增强细胞保护作用。该作用可能在组织部位最明显，在那里创伤导致腺苷产生增加，因此减少系统毒性。
直接对腺苷激酶抑制的药理化合物提供了对腺苷的位点特异和事件(event)特异的增强有益的疾病的潜在的有效新疗法。这样化合物可能有用的疾病包括局部缺血例如大脑缺血、心肌缺血、心绞痛、冠状动脉旁路移植手术(CABG)、经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)、中风、其它血栓和栓塞疾病和神经病例如癫痫、焦虑、精神分裂症、伤害性知觉包括疼痛知觉、神经性疼痛、内脏疼痛以及炎症、关节炎、免疫抑制、脓毒病、糖尿病和胃肠道机能失调例如异常的胃肠道能动性。
已经报道许多化合物抑制腺苷激酶。这些化合物当中最有效力的包括5’-氨基-5’-脱氧腺苷(Miller等，J.Biol.Chem.1979，2542339-2345)、5-碘杀结核菌素(Wotring和Townsend，Cancer Res.1979，393018-3023)和5’-脱氧-5-碘杀结核菌素(Davies等，Biochem.Pharmacol.1984，33347-355)。
腺苷激酶也引起许多药理学活性核苷包括杀结核菌素、间型霉素、三氮唑核苷、吡呋菌素和6-(甲基巯基)嘌呤核苷的活化作用(Miller等，J.Biol.Chem.1979，2542339-2345)。这些嘌呤核苷类似物代表了一组重要的具有细胞毒、抗癌和抗病毒性质的抗代谢物。它们可用作腺苷激酶的底物，并由所述酶磷酸化后产生活化形式。由于细胞抵御这些核苷类似物药理作用的机制使腺苷激酶活性丧失受到影响(例如Bennett等，Mol.Pharmacol.，1966，2432-443；Caldwell等，Can.J.Biochem.，1967，45735-744；Suttle等，Europ.J.Cancer，1981，1743-51)。减少的细胞腺苷激酶水平也与抵御2’-脱氧腺苷的毒性效应有关(Hershfield和Kredich，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1980，774292-4296)。提示从2’-脱氧腺苷磷酸化衍生而来的三磷酸脱氧腺苷(dATP)的累积在与可遗传的腺苷脱氨酶缺乏有关的免疫缺陷中为一种毒性机理(Kredich和Hershfield，在The Metabolic Basis of InheritedDiseases，1989(Scriver等，编辑)，McGraw-Hill，纽约，第1045-1075页)。
B.S.Hurlbert等(J.Med.Chem.，11711-717(1968))公开了用作抗菌剂的各种2，4-二氨基吡啶并[2，3-d]嘧啶化合物。R.K.Robins等(J.Amer.Chem.Soc.，803449-3457(1958))公开了具有抗叶酸活性的许多2，4-二羟基、2，4-二氨基、2-氨基-4-羟基和2-巯基-4-羟基吡啶并[2，3-d]嘧啶的制备方法。R.Sharma等(Indian.J.Chem.，31B719-720(1992))公开了具有抗菌活性的4-氨基-5-(4-氯苯基)-7-(4-硝基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶和4-氨基-5-(4-甲氧基苯基)-7-(4-硝基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶化合物。A.Gupta等(J.Indian.Chem.Soc.，71635-636(1994))公开了具有抗菌活性的4-氨基-5-(4-氟苯基)-7-(4-氟苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶和4-氨基-5-(4-氯苯基)-7-(4-氟苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶化合物。L.Prakash等(Pharmazie，48221-222(1993))公开了具有抗真菌活性的4-氨基-5-苯基-7-(4-氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶、4-氨基-5-苯基-7-(4-溴苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶、4-氨基-5-(4-甲氧基苯基)-7-(4-氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶和4-氨基-5-(4-甲氧基苯基)-7-(4-溴苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶化合物。P.Victory等，Tetrahedron，5110253-10258(1995))公开了由无环前体合成4-氨基-5，7-二苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶化合物的方法。Bridges等(PCT申请WO95/19774，1995年7月27日公开)公开了具有抑制表皮生长因子的酪氨酸激酶效用的多种双环杂芳族化合物。
发明概述本发明提供了具有腺苷激酶抑制剂效用的6，7-二取代-4-氨基吡啶并[2，3-d]嘧啶化合物。
一方面，本发明提供了具有式(I)的新化合物
其中R1和R2独立地为H、低级烷基、芳基烷基或酰基，或可与它们所连接的氮原子一起形成任选含有1-3个选自O、N或S的另外的杂原子的5-7元环；R3和R4独立选自低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂环基团，且虚线表明双键是任选存在的。
本发明也包括式I化合物的药学上可接受的盐类和酰胺类以及它们的如下所提供的用途。
另一方面，本发明提供了通过给予式(I)化合物抑制腺苷激酶的方法。
具体地讲，所述抑制腺苷激酶的方法包括使腺苷激酶暴露于有效抑制量的本发明的式(I)化合物。当所述腺苷激酶位于体内时，可以将所述化合物给予该有机体。
另一方面，本发明提供含有治疗有效量的上述式(I)化合物和药学上可接受的载体的药用组合物与的结合中含有以上一个。
在另一方面，本发明提供治疗需要这样治疗的哺乳动物局部缺血、神经病、伤害感受、炎症、免疫抑制、胃肠道功能失调、糖尿病和脓毒病的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的本发明的式(I)化合物。
在一个优选的方面，本发明提供治疗需要这样治疗的哺乳动物大脑缺血、心肌缺血、心绞痛、冠状动脉旁路移植手术、经皮冠状动脉腔内成形术、中风、血栓和栓塞疾病，癫痫、焦虑、精神分裂症、疼痛知觉、神经性疼痛、内脏疼痛、关节炎、脓毒病、糖尿病和异常的胃肠道能动性的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的本发明的式(I)化合物。
另一方面，本发明也包括式(I)化合物的药学上可接受的盐类和酰胺类以及它们在抑制腺苷激酶、在药用组合物和给予哺乳动物中的用途。
此外，本发明涉及式(II)化合物
其中R1和R2独立地为H、低级烷基、芳基烷基或酰基，或可与它们所连接的氮原子一起形成任选含有另外一个氧或氮原子的5-7元环；R3和R4独立选自低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂环基团。
另一方面，本发明提供式II化合物的制备方法
其中R1和R2为氢；R3为低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂环基团；R4为芳基、杂芳基或杂环基团；所述方法包括(a)在四(三苯基膦)钯(O)和碱金属碱水溶液存在下，使4，6-二氨基-5-碘嘧啶与具有下式的乙烯基硼酸衍生物反应
其中R3为低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基、芳基烷基、杂环或杂芳基或其取代形式，并分离具有下式的第一中间体化合物
(b)在无水条件下并且除去反应中生成的水，使第一中间体化合物与其中R4为芳基、杂芳基或杂环基团的式R4-CHO的醛化合物反应，并分离式(II)化合物。
另一方面，本发明提供式(II)化合物的制备方法
其中R1和R2独立为H、低级烷基、芳基烷基或酰基，或可与它们所连接的氮原子一起形成任选含有一个另外的氧或氮原子的5至7元环，并且R1和R2不都为氢，R3为低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂环基团；R4为芳基、杂芳基或杂环基团；该方法包括(a)使具有式(II)的化合物
其中R1和R2为氢；R3为低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂环基团；R4为芳基、杂芳基或杂环基团；分别与选自如下的化合物反应(i)烷基化试剂R1-Y，其中R1为低级烷基，Y选自卤化物、甲磺酸酯和甲苯磺酸酯；(ii)芳基烷基化试剂R1-低级烷基-Y，其中R1为芳基烷基，Y选自卤化物、甲磺酸酯和甲苯磺酸酯；(iii)酰基化合物R1-Z，其中R1为酰基基团，Z选自酸酐部分、卤化物或酰基活化基团；并且分离所需的化合物；和(b)任选，当要求R2不是氢时，用选自下列的化合物处理来自步骤(a)的化合物(i)烷基化试剂R2-Y，其中R2为低级烷基，Y选自卤化物、甲磺酸酯和甲苯磺酸酯；(ii)芳基烷基化试剂R2-低级烷基-Y，其中R2为芳基烷基，Y选自卤化物、甲磺酸酯和甲苯磺酸酯；(iii)酰基化合物R2-Z，其中R2为酰基基团，Z选自酸酐部分、卤化物或酰基活化基团；并且分离所需的产物。
另一方面，本发明提供了式(II)化合物的制备方法
其中R1和R2独立地为H、低级烷基、芳基烷基或酰基，或可与它们所连接的氮原子一起形成任选含有一个另外的氧或氮原子的5至7元环，条件为R4和R5不都为氢；R3为低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂环基团；R4为芳基、杂芳基或杂环基团；所述方法包括(a)在四(三苯基膦)钯(O)和碱金属碱水溶液存在下，使6-氨基-4-氯-5-碘嘧啶与具有下式的乙烯基硼酸衍生物反应
其中R3为低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基、芳基烷基、杂环或杂芳基，并分离具有下式的第一中间体化合物
(b)在无水条件并除去反应中生成的水下，使第一中间体化合物与其中R4为芳基、杂芳基或杂环基团的式R4-CHO的醛化合物反应，并且分离具有下式的第二中间体化合物
(c)用其中R1和R2为如上所述的式R1-NH-R2氨基化合物处理第四中间体化合物，并且分离所需产物。本发明的详述本发明涉及用于抑制腺苷激酶的6，7-二取代-4-氨基吡啶并[2，3-d]嘧啶化合物、含有这样化合物的药用组合物、使用这样化合物抑制腺苷激酶的方法以及新的6，7-二取代-4-氨基吡啶并[2，3-d]嘧啶化合物。
一方面，本发明提供了为腺苷激酶抑制剂的6，7-二取代-4-氨基吡啶并[2，3-d]嘧啶化合物。本发明的腺苷激酶抑制剂为以上所示的式I或II化合物。
在一个优选的实施方案中，本发明的腺苷激酶抑制剂为以上的式(I)或(II)化合物，其中R4为芳基或杂芳基和其取代形式。
在一个更优选的实施方案中，本发明的腺苷激酶抑制剂为以上式(I)或(II)化合物，其中R4为芳基或杂芳基或其取代形式，并且R3为低级烷基、芳基、芳基烷基或杂芳基或其取代形式。
在另外一个实施方案中，本发明涉及如上所示的式I和II化合物，其中R1和R2独立选自氢、低级烷基、芳基C1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)芳基、-C(O)杂环，或可与它们所连接的氮原子一起形成任选含有1-2个选自O、N或S的另外的杂原子的5-7元环；R3和R4独立选自C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，C3-C8环烷基，杂芳基C0-C6烷基或取代的杂芳基C0-C6烷基，芳基C0-C6烷基或取代的芳基C0-C6烷基，杂芳基C2-C6链烯基或取代的杂芳基C2-C6链烯基，芳基C2-C6链烯基或取代的芳基C2-C6链烯基，杂芳基C2-C6炔基或取代的杂芳基C2-C6炔基，芳基C2-C6炔基或取代的芳基C2-C6炔基，其中所述1-4杂芳基或芳基取代基独立选自卤素、氧代、氰基C1-C6烷基、杂芳基C0-C6烷基、杂环C0-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、芳基C0-C6烷基、芳基C1-C6烷氧基、R5R6NC(O)、氰基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基二烷基丙二酰基、CF3、HO-、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基、C1-C6烷基SOn其中n为1-2、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基丙烯酰基、CF3O、CF3、C1-C6亚烷二氧基、C1-C6烷基丙烯酰基、R5R6N(CO)NR5、N-甲酰基(杂环)、NO2、NR5R6C0-C6烷基，其中R5和R6独立选自H、C1-C6烷基、HC(O)、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基C(O)、CF3C(O)、NR7R8C1-C6烷基、苯二甲酰亚氨基C1-C6C(O)、C1-C6烷基SOn其中n为1-2、CNC1-C6烷基、R7R8NC(O)NR7-、杂芳基、NR7R8C1-C6烷基C(O)、C1-C6烷氧基脲基C1-C6烷基，其中R7和R8独立选自R5和R6的取代基，或R5和R6或R7和R8可与它们所连接的氮原子一起以形成任选含有1-3个另外的选自O、N或S的杂原子的5-7元未取代或取代的环，其中所述取代基选自C1-C6烷基，并且其中在式I的情况下，虚线---表明双键为任选存在的。本发明也包括那些R3和R4独立选自那些下面显示的6-取代的和7-取代的基团的化合物。
本发明典型的和优选的化合物包括4-氨基-6-苯基-7-(对-二甲基氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(4-溴苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-7-(4-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-7-(4-溴苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(4-(5-嘧啶基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(4-(2-(2-吡啶基)乙烯基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(噻吩-3-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(3，4-亚甲二氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-丁基-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-丁基-7-(噻吩-3-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(5-溴噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(5-甲基噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(3-苯氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(5-硝基噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(4-溴噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(3-甲基噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(呋喃-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(呋喃-3-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(5-甲基-呋喃-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-(2-丙基)苯基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-(2-丙基)苯基)-7-(5-硝基噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(5-硝基噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(5-硝基噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-己基-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-己基-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(2-甲基-2-丙基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-(2-丙基)苯基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-丙基苯基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(3-甲氧基苯基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(3-溴苯基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(3-氟苯基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(3-三氟甲基苯基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(3-氯苯基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(3，5-二氯苯基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(3，4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(3，4-亚甲二氧基苯基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(3-甲氧基羰基苯基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(3-(2-丙基)苯基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-(2-甲基-2-丙基)苯基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-氟苯基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲氧基苯基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(3-(苯基甲氧基)苯基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-氯苯基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(3-氟-4-甲基苯基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(3-氟-4-甲基苯基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(3-苯基丙基)-7-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(3-苯基丙基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(2-苯基乙基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(苯基甲基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(环己基甲基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-丁基-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-戊基-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(2-甲基丙基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-丙基-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(3-氰基丙基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(3-硝基苯基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-戊基-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(3-甲酰氨基丙基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-((4-甲氧基苯基)甲基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-((3-溴苯基)甲基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-((4-(2-丙基)苯基)甲基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-((4-甲氧基苯基)甲基)-7-(4-(2-丙基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-((4-溴苯基)甲基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-((3-氟苯基)甲基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-((4-溴苯基)甲基)-7-(噻唑-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-((3-甲氧基苯基)甲基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(6-苯基甲基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-((3-甲氧基苯基)甲基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(4-甲基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(4-乙基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(4-氰基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(4-乙酰氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(4-苯氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(4-硝基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(4-氟苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(4-氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(4-氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(4-甲硫基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-((4-苯基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-((4-苯基甲氧基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-((4-N，N-二乙基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-((4-2-苯基乙烯基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(4-(2-甲基-2-丙氧基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(3-氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(3，5-二甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(噻吩-2-基)-7-(4-N，N-二甲基氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(苯并呋喃-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(噻吩-2-基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(噻吩-2-基)-7-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-溴苯基)-7-(4-N，N-二甲基氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(3-溴-4-甲氧基苯基)-7-(4-N，N-二甲基氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(3-溴-4-甲氧基苯基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(4-丁氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(3-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；和4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(3，5-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶。
本发明也包括以上所描述的化合物的还原形式，其中通过催化氢化或其它熟知的还原方法将上述式(I)的双环右侧还原或部分还原形成如上述的化合物，其中5，6和/或7，8双键不存在或在6和7碳之间存在双键。以上所示的最终化合物可容易地还原，因此这些化合物也在本发明的范围内。
另外，R3和R4可独立选自苯基、噻吩-2-基、1-甲基-2-氧代苯并噁唑啉-5-基、2-(二甲基氨基)-5-嘧啶基、2-(N-甲酰-N-甲基氨基)-3-嘧啶基、2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)-5-嘧啶基、2-(N-甲基氨基)-5-嘧啶基、2-(1-吗啉基)-5-嘧啶基、2-(1-吡咯烷基)-5-嘧啶基、2-二甲基氨基-5-嘧啶基、2-呋喃基、2-氧代苯并噁唑啉-5-基、2-吡啶基、3-(二甲基氨基)苯基、3-氨基-4-甲氧基苯基、3-溴-4-(二甲基氨基)苯基、3-甲氧基苯基、3-甲基-4-(N-乙酰基-N-甲基氨基)苯基、3-甲基-4-(N-甲酰-N-甲基氨基)苯基、3-甲基-4-(N-甲基-(三氟乙酰基)氨基)苯基、3-甲基-4-(N-甲基氨基)苯基、3-甲基-4-吡咯烷基苯基、3-吡啶基、3，4-二氯苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、4-(乙酰氨基)苯基、4-(二甲基氨基)-3-氟苯基、4-(二甲基氨基)苯基、4-(咪唑-1-基)苯基、4-(甲硫基)苯基、4-(吗啉基)苯基、4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)苯基、4-(N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基、4-(N-乙酰基-N-甲基氨基)苯基、4-(N-乙基-N-甲酰氨基)苯基、4-(N-乙基氨基)苯基、4-(N-甲酰-N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基、4-(N-异丙基氨基)苯基、4-(N-甲基-N-((2-二甲基氨基)乙基)氨基)苯基、4-(N-甲基-N-(2-(N-苯二酰亚氨基)乙酰基)氨基)苯基、4-(N-甲基-N-(2-氰基)乙基氨基)苯基、4-(N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基、4-(N-甲基-N-(3-甲氧基)丙酰氨基)苯基、4-(N-甲基-N-乙酰氨基)苯基、4-(N-甲基-N-甲酰氨基)苯基、4-(N-甲基-N-三氟乙酰氨基)苯基、4-(N-吗啉基)苯基、4-(噻吩-2-基)苯基、4-(脲基)苯基、4-(2-(二甲基氨基)乙酰氨基)苯基、4-(2-(2-甲氧基)乙酰氨基)乙基)氨基)苯基、4-(2-甲氧基)乙氧基苯基、4-(2-氧代-1-噁唑烷基)苯基、4-(4-甲氧基-2-丁基)苯基、4-(4-甲基哌啶基)苯基、4-(5-嘧啶基)苯基、4-氨基苯基、4-溴苯基、4-丁氧基苯基、4-甲酰氨基苯基、4-氯苯基、4-氰基苯基、4-二乙基氨基苯基、4-二乙基丙二酰基烯丙基苯基)、4-二甲基氨基苯基、4-乙氧基苯基、4-乙基苯基、4-氟苯基、4-羟基苯基、4-咪唑基苯基、4-碘苯基、4-异丙基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基氨基苯基、4-甲基磺酰基苯基、4-吗啉基苯基、4-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲酰氨基)苯基、4-N-(3-甲氧基丙酰)-N-异丙基-氨基)苯基、4-N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基、4-N-甲酰哌啶基苯基、4-硝基苯基、4-哌啶基苯基、4-吡啶基苯基、4-吡咯烷基苯基、4-叔丁基丙烯酰基苯基、5-(二甲基氨基)噻吩-2-基、5-氨基-2-吡啶基、5-二甲基氨基-2-哌嗪基、3-二甲基氨基哒嗪-6-基、5-二甲基氨基-2-吡啶基、5-嘧啶基苯基、6-(N-甲基-N-甲酰氨基)-3-吡啶基、6-(N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)-3-吡啶基、6-(2-氧代-噁唑烷啉基)-3-吡啶基、6-二甲基氨基-3-吡啶基、6-咪唑基-3-吡啶基、6-吗啉基-3-吡啶基、6-吡咯烷基-3-吡啶基、(2-丙基)-3-吡啶基，和(4-甲酰氨基)苯基、(噻吩-2-基)甲基、(噻吩-3-基)甲基、丁基、环庚基、戊基、噻吩-2-基、1-(3-溴苯基)乙基、2-(N-苯基甲氧基羰基)氨基苯基、2-(3-溴苯基)乙基、2-(3-氰基苯基)甲基、2-(4-溴苯基)乙基、2-(5-氯-2-(噻吩-3-基))苯基、2-溴苯基、2-呋喃基、2-甲基丙基、2-苯基乙基、苯基甲基、2，3-二甲氧基苯基、2，3-亚甲二氧基苯基、3-(呋喃-2-基)苯基、3-(噻吩-2-基)苯基、3-(2-吡啶基)苯基、3-(3-甲氧基苄基)苯基、3-(氨基)丙炔基、3-苄氧基苯基、3-溴-4-氟苯基、3-溴-5-碘苯基、3-溴-5-甲氧基苯基、3-溴苯基、3-溴苯基甲基、3-甲酰氨苯基、3-氯苯基、3-氰基苯基、3-二乙基丙二酰基烯丙基苯基、3-二甲基氨基苯基、3-乙氧基苯基、3-氟-5-三氟甲基苯基、3-氟苯基、3-羟基苯基、3-碘苯基、3-甲氧基乙氧基苯基、3-甲氧基苯基、3-甲基苯基、3-甲基磺酰基苯基、3-甲硫基苯基、3-叔丁基丙烯酰基苯基、3-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、3-乙烯基吡啶基苯基、3，4-二氯苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、3，5-二溴苯基、3，5-二氯苯基、3，5-二甲氧基苯基、3，5-二甲基苯基、4-(2-丙基)苯基、4-(2-丙基)氧(oxy)苯基、4-苄氧基苯基、4-溴苯基、4-溴噻吩-2-基、4-丁氧基苯基、4-二甲基氨基苯基、4-氟-3-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-新戊基苯基、4-苯氧基苯基、5-溴噻吩-2-基、5-环己基、5-环丙基、5-己基、5-甲基、5-苯基、(2-溴-5-氯苯基)甲基、(2-溴苯基)甲基和(5-氯-2-(3-甲氧基苯基)苯基)甲基或其它此处指定的基团。
此处所用术语“酰基”指的是通过一个羰基键连接的部分，例如低级烷基-羰基或芳基-羰基，其中低级烷基或芳基如此处所定义。酰基的实例包括例如乙酰基、丙酰基、己酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、4-甲基苯甲酰基、甲氧基乙酰基、戊酰基、N-Boc甘氨酰基咪唑基、N-苯二甲酰亚氨基甘氨酰基等或其它此处指定的基团。
此处所用术语“芳基”或“取代芳基”指的是碳环芳基包括例如苯基和1-或2-萘基，其可为未取代或由Cl、Br、F、I、氰基、甲酰氨基、羟基、低级烷氧基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、氨基、低级烷基氨基、二(低级烷基氨基)、N-低级烷基-N-低级烷氧基氨基、三氟甲基或甲氧基甲基基团独立地置换在其上的1个、2个或3个氢原子来取代。此外，术语“芳基”指的是用一个脲基、甲基磺酰基、嘧啶基、吡啶基、哒嗪基、吗啉基、苯基-低级烷氧基、苯基-低级链烯基或环烷基-低级烷基取代的苯基基团。芳香基的实例包括(但不局限于)3-溴苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-甲氧基苯基、3-(2-丙基)苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、3-三氟-4-氟苯基、4-(N-甲基-N-甲氧基)乙基氨基苯基、4-二甲基氨基苯基、3-氟-4-甲基苯基、4-甲基苯基、4-氰基苯基、4-丙基甲基、3，5-二氯苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、3-氰基丙基苯基、4-脲基苯基、3-甲基磺酰基苯基、3-甲酰氨基丙基苯基或在此所示的其它基团。
术语“芳基烷基”指的是在其上连接一个如上所定义的芳基团的低级烷基基团，实例为苄基和苯乙基。
术语“芳氧基”指的是通过一个醚键(即通过一个氧原子)连接到分子的芳基基团，就实例方面来说为苯氧基、萘氧基、4-氯苯氧基、4-甲基苯氧基、3，5-二甲氧基苯基等。
术语“环烷基”指的是具有3至7个环原子的环状饱和烃基团。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。环烷基也描述为C3-C8环烷基。
术语“环烷基-低级烷基”指的是通过用一个以上所定义的环烷基基团置换一个氢原子来取代的以下所定义的低级烷基基团。环烷基-低级烷基的实例包括环丙基甲基、环丁基乙基、环戊基甲基、环己基甲基和环庚基丁基等。
术语“杂芳基”指的是具有五到七个环原子的其中一个环原子为氮、氧或硫的单环芳基，其中0、1或2个环原子为另外的独立选自S、O或N的杂原子，并且其余的环原子为碳，该基团通过任何的环原子连接到分子的其它部分上。杂芳基基团可为未取代的或通过用Cl、Br、F、I、氰基、甲酰氨基、羟基、低级烷氧基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、氨基、低级烷基氨基、二(低级烷基氨基)、N-低级烷基-N-低级烷氧基氨基、三氟甲基或甲氧基甲基基团独立地置换其上面的1、2或3个氢原子来取代。此外，术语“杂芳基”指的是用一个脲基、甲基磺酰基、嘧啶基、吡啶基、哒嗪基、吗啉基、苯基-低级烷氧基、苯基-低级链烯基或环烷基-低级烷基基团取代的杂芳基基团。另外，杂芳基基团可通过用原子的一个组合置换任选两个相邻的氢原子来取代形成稠和苯环。杂芳基的实例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、呋喃基、噻吩基、5-甲基噻吩-2-基、5-硝基噻吩-2-基、5-甲基呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基等和如在此所示的其它基团。
术语“杂环”指的是饱和的或不饱和的具有四至七个环原子其中一个环原子为氮或氧的单环环体系基团，1或2个环原子为另外的独立选自S、O或N的杂原子并且其余的环原子为碳，该基团通过任何的环原子连接到分子的其它部分上，并且在氮或碳原子上用另外的选自下列的基团取代芳基(低级烷基)、烷氧基羰基、低级烷基、卤(低级烷基)、氨基(低级烷基)、羟基取代的低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤素、氨基、低级烷基氨基，和氨基、(低级烷基)氨基或者具有1至8个碳原子的链烷酰基氨基其中所述氨基可进一步被1-8个碳的链烷酰基取代、一个α-氨基酸或一个多肽。杂环的实例包括吡咯烷、四氢呋喃、二氢吡咯、异噁唑烷、噁唑烷、四氢吡啶、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、氮丙啶、氮杂环丁烷和那些另外在此所描述的杂环。
术语“杂环-低级烷基”指的是用以上所定义的杂环基团通过置换一个氢原子来取代的如下所定义的低级烷基。环烷基-低级烷基的实例包括吡咯烷基甲基、哌啶基乙基等。
在此使用的术语“低级烷基”指的是含有1至6个碳原子的饱和直链或支链烃基团，其可为未取代或由选自下列的基团独立地置换其上的1、2或3个氢原子来取代Cl、Br、F、I、氰基、甲酰氨基、羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、二(低级烷基氨基)或N-低级烷基-N-低级烷氧基氨基基团的。低级烷基的实例包括(但不局限于)甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基、正己基、羟基乙基、甲氧基甲基、三氟甲基、3-氰基丙基、3-甲酰氨基丙基等。在某些情况下，描述“C1-C6烷基”并且具有如上述对于低级烷基相似的含义，但是更加具体。同样地，术语“C0-C6烷基”表明可存在于烷基链中的碳原子包括零。也可将这些术语相似的使用于芳基或杂芳基或其它同属的基团，并且代表或具有与如“芳基烷基”或“杂芳基烷基”相同的含义。
在此使用的术语“低级链烯基”指的是含有2至6个碳原子单不饱和的直支或支链烃基团，包括(但不局限于)乙烯基、丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、正戊烯基和正己烯基的。这些可变量也如所述像C2-C6链烯基。
术语“低级烷氧基”指的是借助一个醚键(即通过一个氧原子)连接于分子中的低级烷基基团，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、2-甲基-2-丙氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基及其异构体形式等。该术语也描述为C1-C6烷氧基。
在此使用的术语“低级炔基”指的是具有一个三键并含有2至6个碳原子的直链或支链烃基团，包括(但不局限于)乙炔基、丙炔基、正丁炔基、正戊炔基和正己炔基。该术语也描述为C2-C6炔基。
术语“哺乳动物”有其通常含义并包括人。
在本发明的进一步方面，公开了含有本发明的化合物与药学上可接受的载体的药用组合物。
如上所述，本发明包括将一种或多种化合物与一种或多种非毒性的生理上可耐受的或可接受的稀释剂、载体、辅助剂或载体(这里通称为稀释剂)一起配制成组合物用于非肠道注射、以固体或液体形式用于口服给药、用于直肠或局部给药。如本领域所熟知，本发明化合物可以多种形式存在，包括药学上可接受的盐、酰胺等。
可以制备释放恰当量的本发明的化合物的组合物。我们认为下列的剂量可以提供最佳治疗静脉输注0.1-250nmol/kg/分钟，优选为1-50nmol/kg/分钟；口服0.01-250μMol/kg/天，优选为约0.1-50μMol/kg/天；这些口服摩尔剂量相当于0.005-125mg/kg/天，优选为0.05-25mg/kg/天。对于急性疾病的治疗，优选给药途径为静脉；慢性疾病的优选治疗方法为以片剂或缓释制剂形式口服。
“药学上可接受的酰胺”指的是本发明化合物的药学上可接受的非毒性酰胺，包括用适宜的有机酸或氨基酸形成的酰胺其中所述氨基酸包括含有1至6个氨基酸通过酰胺键连接的短肽，其可为分支的或线性的，其中所述氨基酸独立选自天然存在的氨基酸像如甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、蛋氨酸、色氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、赖氨酸、精氨酸、酪氨酸、组氨酸、鸟氨酸等。
“药学上可接受的盐”指的是如下详细描述的本发明化合物的药学上可接受非毒性无机或有机的酸加成盐。
术语“其取代形式”指的是那些一般的基团，如芳基或杂芳基或杂环基，这些基团在化学上适合的位置上在芳基、杂芳基、杂环或其它一般变数周围具有取代基，如在此指定或举例说明的。
本发明化合物可以由无机酸或有机酸衍化而来的药学上可接受的盐的形式使用。这些盐包括(但不局限于)乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、枸橼酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、黄安酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己糖酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐(palmoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。
适合的阳离子盐也可通过常规方法容易地制备，如用适合量的碱例如碱或碱土金属(如钠、钾、锂、钙或镁)氢氧化物，或者有机碱如胺(例如二苄基乙二胺、环己胺、二环己胺、三乙胺、哌啶、吡咯烷、苄胺等)或者季铵氢氧化物(如四甲基氢氧化铵等)处理式I的酸。而且，含氮碱性基团也能用这样的试剂如低级烷基卤化物(像甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)；二烷基硫酸酯；长链卤化物(如癸基、十二烷基、十四烷基和硬脂酰基的氯化物、溴化物和碘化物；芳基烷基卤化物(像苄基和苯乙基溴化物等)进行季铵化。因此可获得水溶性或者油溶性或可分散的产物。
本发明的盐能够通过常规方法从含有碱性或酸性部分的式I或II的化合物来合成，如在适宜的溶剂或多种溶剂组合使用下，使游离碱或者酸与形成盐所要求的化学计算量的或者过量的无机酸或碱反应。
进一步包括在本发明范围内的是含有一种或多种制备并且以如下所描述的方式与一种或多种非毒性的药学上可接受的载体一起配制的式I化合物的药用组合物。
适宜于非肠道注射的组合物可包括药学上可接受的无菌水或非水溶液、分散液、悬浮剂或乳剂以及复制为无菌注射液或分散剂的无菌粉剂。适宜的水或非水载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、其适宜的混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射有机酯如油酸乙酯。通过例如使用包衣剂如卵磷脂、通过在分散液情况下保持所要求的粒子大小和通过使用表面活性剂来保持适合的流动性。
这些组合物也可含有辅助剂如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。预防微生物的作用可通过多种抗菌和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯酚、山梨酸等确保。也可能需要包括等渗剂如糖类、氯化钠等。通过使用延迟吸收剂如单硬脂酸铝和明胶可造成注射药用形式的延长吸收。
如果要求并为了更有效的分布，可将该化合物掺入缓释或者靶向传递系统如聚合物骨架、脂质体和微球。它们可例如通过例如细菌阻留滤器过滤或通过在无菌固体组合物中加入灭菌剂除菌，使用前即刻将所述组合物溶于无菌水或者其它无菌注射基质中。
用于口服给药的固体剂型可包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和冲剂。在这样的固体剂型中，将所述活性化合物与至少一种惰性惯用的赋形剂(或载体)例如枸橼酸钠或磷酸二钙和另外的下列物质相混合(a)填充剂或膨胀剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；(b)粘合剂如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)湿润剂如甘油；(d)崩解剂如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐和碳酸钠；(e)溶液阻滞剂如石蜡；(f)吸收加速剂如季铵化合物；(g)湿润剂如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂如高陶土和膨润土；和(i)润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠或其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂情况下，这些剂型也包括缓冲剂。
相似类型的固体组合物也可用作软和硬填充明胶胶囊的填充物，使用这样的赋形剂如乳糖以及高分子量的聚乙二醇等。
固体剂型像片剂、糖锭剂、胶囊剂、丸剂和冲剂可通过包衣和囊壳例如肠包衣和其它本领域熟知的来制备。它们可含有遮光剂(pacifying agent)，也可为这样的组合物即它们以延迟方式在特定肠道部位释放活性化合物。可使用的植入组合物的实例为聚合物质和蜡类。
如果适合的话，所述活性化合物也可与以上提及的一种或多种赋形剂以微包囊形式存在。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物外，液体剂型可含有本领域普遍使用的惰性稀释剂(例如水或其它溶剂)、增溶剂和乳化剂(例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄基醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类尤其是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇脂肪酸酯或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂，这些液体剂型也可包括辅助剂例如润湿剂、乳化剂或悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香味剂。
除了活性化合物之外，悬浮剂可包括混悬剂如乙氧化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶或这些物质的混合物等。
用于直肠和阴道给药的组合物优选地为栓剂，其通过将本发明化合物与适宜的非刺激性赋形剂或载体如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡等混合来制备，其常温下为固体但是在体温下为液体，并且因此在直肠或阴道腔熔化并释放出活性成分。
对于将本发明化合物用于局部或透皮给药的剂型进一步包括膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、散剂、溶液剂、喷雾剂、吸入剂或透皮帖剂。借助透皮帖剂的透皮给药是本发明特别有效的和优选的剂型。在无菌条件下将活性成分与药学上可接受的载体和任何所需的防腐剂、缓冲剂或所需的抛射剂相混合。据知在透皮帖剂制剂制备中一些药物可能需要特别处理。例如，性质上易挥发的化合物可能要求与特别配制或与特殊包装材料相混合以确保适当的剂量传递。另外，可非常迅速地通过皮肤吸收的化合物可能要求与吸收延迟剂或屏障物进行配制。眼用制剂、眼膏剂、散剂、溶液剂也包括在本发明范围内。
本发明化合物也可以脂质体的形式给药。正如本领域所熟知的，脂质体一般是由磷酯类或其它脂类物质衍化而来。通过分散在水介质中的单-或者多室水合液晶而形成脂质体。可以使用任何非毒性、生理上可接受的和可代谢能形成脂质体的脂质。除了本发明化合物，脂质体形式的组合物可含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂质是天然的和合成的磷酯类和磷酯酰胆碱(卵磷脂)。形成脂质体的方法是本领域所熟知的。参见例如Prescott，Ed.，Methods in Cell Biology，第14卷，学术出版社，纽约，N.Y.，(1976)，第33页以及下列等。合成方法本发明的化合物和方法参照下列说明本发明化合物的制备方法的合成流程1和2中会得到更好的理解。除非另外指明，基团R1、R2、R3和R4如上所定义。
流程1
按照流程1制备其中R1和R2为氢的式(II)化合物。在四(三苯基瞵)钯(O)或者其他适宜的钯(O)配合物和碱金属碱例如氢氧化钠或者氢氧化钾水溶液(优选用碳酸氢钠或碳酸氢钾水溶液缓冲)的存在下，使原料4，6-二氨基-5-碘代嘧啶(1)与其中R3为低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基、芳基烷基、杂环或者杂芳基或其取代形式的乙烯基硼酸衍生物(2)在回流下反应约8至约24小时制备化合物(3)。在碳酸钾存在下、于DMF中、在大约40℃至约50℃下，用碘处理4，6-二氨基吡啶大约24小时可制备化合物(1)。在溶剂如THF中，通过使R3-取代乙炔与儿茶酚硼烷反应可制备式(2)化合物。根据多种文献方法如Van Hijfte等，Tetrahedron Letters，1989，303655；Tao等，J.Org.Chem.，1990，5563和Rossi等，Gazz.Chim.Ital.，1990，120783-791可制备R3-取代乙炔。
然后在Suzuki反应条件下，在适宜的无水溶剂如二苯基醚、1，2，4-三氯苯、甲苯等，在用以吸收反应生成的水的4分子筛存在下，使化合物(3)与其中R4为芳基、杂芳基或杂环基团的醛化合物(4)在回流下反应约2至约24小时制备化合物(5)。化合物(5)为其中R1和R2为氢的式(II)化合物。按照流程1制备的化合物可进一步用适宜的还原剂如在催化剂存在下的氢或其它还原剂处理，形成5，6和/或7，8还原形式的式(II)化合物。此外，可进行还原在5，6位和7，8位形成单键和在6，7之间形成双键。在前者情况下，形成了立体异构体并且包括在本发明的范围内。这些异构体可经过常规方法分离。
流程2
按照流程2，其中R1和R2中一个或两者为低级烷基、芳基烷基或酰基的式(II)化合物可通过用适当的试剂处理化合物(5)来制备。为了制备其中R1和R2不都是氢原子的式(I)或(II)化合物，从其中R1和R2两个皆为氢原子的式(I)化合物制备所要求的衍生物是可能的。当R1或R2为低级烷基时，这可通过在适宜的溶剂如二氯甲烷或THF中、在碱像三乙胺或碳酸钾存在下，使游离的氨基基团与适当的烷基化试剂如烷基卤化物、甲磺酸烷基酯或甲苯磺酸烷基酯反应得以完成。当R1或R2为芳基烷基时，这可通过在适宜的溶剂如二氯甲烷或THF中、在碱像三乙胺或碳酸钾存在下，使游离的氨基基团与适当的芳基烷基卤化物、甲磺酸烷基酯或甲苯磺酸烷基酯反应得以完成。当R1或R2为酰基时，这可通过在适宜的溶剂如二氯甲烷或THF中、在碱像三乙胺或碳酸钾存在下，使游离的氨基与适当的酸酐、酰卤如酰氯或活化的酰基基团如酰基氰化物、酰基叠氮化物或硫羟酸酯反应得以完成。当R1和R2与它们所连接的氮原子共同形成任选含有另外的一个氧或氮原子的5至7元环时，该化合物可通过使用具有取代了4-位的氨基基团的卤原子的前体化合物与任选含有另外一个氧或氮原子的5至7元环化合物反应进行制备。这样化合物的实例包括(但不局限于)吗啉、哌啶、吡咯烷、哌嗪、硫代吗啉等。这个另外的方法也可用来制备烷基取代的氨基化合物，例如通过使氯代化合物与单取代或双取代的胺如二乙胺、烯丙基胺、二丁基胺反应。该反应例在溶剂如二氯甲烷中、于例如叔胺存在下容易地发生。具有取代了4-位的氨基基团的卤原子的前体化合物通过使6-氨基-4-氯-5-碘代嘧啶取代4，6-二氨基-5-碘代嘧啶(流程1的化合物(1))来制备并使该产物进一步反应。
抑制激酶的方法在本发明的再一个方面，公开抑制腺苷激酶的方法。按照该方法，使腺苷激酶暴露于有效抑制量的本发明腺苷激酶抑制剂化合物。优选的用于该方法的化合物与以上所给出的相同。测定有效抑制量的方法为本领域所熟知。
所抑制的腺苷激酶可位于体外、原位或者体内。腺苷激酶位于体外时，使腺苷激酶与抑制剂化合物接触，一般通过将该化合物加入到含有酶、放射性标记底物腺苷、氯化镁和ATP的水溶液中。该酶可存在于完整的细胞中或存在于含有酶的分离的亚细胞组分中。然后将该酶在抑制剂存在下并于适合的生理条件下保持一段时间。测定保持时间的方法为本领域所熟知，并且特别依赖于酶的浓度和生理条件。适宜的生理条件为那些必须保持腺苷激酶生存力的条件，包括温度、酸度、张力等。腺苷激酶的抑制能按照例如在本领域中所熟知的标准方法(Yamada等，Comp.Biochem.Physiol.1982，71B367-372)实施。
当腺苷激酶位于原位或者体内时，一般通过向所述组织灌注含有该酶的流体。该流体为天然存在的流体如血或血浆或者人工流体像盐水、林格尔氏溶液等。体内抑制腺苷激酶的方法在哺乳动物例如人中是特别有用的。给予一个抑制剂化合物一般是通过该化合物的非肠道(例如静脉注射或者口服)给药来完成。所给予的量为有效抑制或治疗的量。
所谓本发明化合物的“治疗有效量”意指在适用于任何医学治疗的合理的利益/风险比率下，治疗或减轻腺苷激酶相关的疾病或那些通过抑制腺苷激酶和提高腺苷水平可改善的疾病或紊乱的化合物的足够量。然而可以理解本发明化合物和药用组合物的总日剂量由主治医师在正确的医学判断范围内所决定。任何特殊患者的特殊治疗有效剂量将取决于多种因素，包括所治疗的疾病和该疾病的严重程度；所使用具体化合物的活性；所使用的特殊组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药时间、给药途径和所使用具体化合物的排泄率；治疗持续时间；与所使用的具体化合物联合或同时使用的药物以及医学领域所熟知的并且为主治医师能力范围内的其它因素。
本发明化合物在体外和体内均可抑制腺苷激酶活性。在体外使用任何本领域所熟知的标准方法能够测定腺苷激酶活性。通过实施例，在存在抑制剂和无抑制剂的情况下，将含有腺苷激酶的细胞例如IMR-32人成神经细胞瘤细胞进行培养。抑制作用通过抑制细胞使内源或外部14C-腺苷磷酸化作用的能力进行测量。这些细胞可能是完整的或者是破碎的。腺苷激酶抑制活性的特异性通过研究抑制剂在腺苷A1和A2α受体结合、腺苷脱氨酶活性和腺苷转运的作用来测定。
本发明化合物体内在抑制腺苷激酶活性上是有效的。研究腺苷激酶活性的许多动物模型和抑制这样活性的影响是本领域所熟知的。如已经报道腺苷激酶抑制剂可以保护啮齿动物(例如小鼠和大鼠)使其不受由皮下给予戊四氮(PTZ)诱导的癫痫发作。一般用给定抑制剂的各种剂量对这些啮齿动物进行注射，随后在不同时间皮下给予每公斤体重约10至约500毫克的PTZ。然后在被注射的动物中观察癫痫发作。
在哺乳动物例如小鼠镇痛热板试验中对本发明化合物进行体内测试。例如用在下列描述的方法，用实施例55、103和104的化合物预处理(30μmol/kg i.p.)测试30分钟，对所述药物进行测试其至第10次跳跃的潜伏期(以秒表示)。秒数越长，则药物掩蔽来自热板的疼痛感觉越有效。单独的溶媒为(72.76秒±10.51)，化合物55为132.86秒。化合物103为103.29秒。当试验时，化合物104为62.44秒的无价值的评分，因此将在另外的疼痛模型中再测试。因此如在这个动物模型和另外的下列描述的试验中所证明的那样，本发明化合物为有效的疼痛缓解剂以及腺苷激酶抑制剂。
小鼠热板试验将体重约为25-35g的雄性CF1小鼠(Charles River)用10mg/kg受试化合物经腹膜内或口服预处理，每个剂量组8只动物。在预处理期结束时，将该小鼠单独置于Omnitech Electronics Automated 16动物热板镇痛监测器(Columbus，OH；型号为AHP16AN)的温热至55℃的9.8×7.2×15.3cm(长×宽×高)铜板上面的塑料限内区。位于每一个限内区顶部附近的红外传感器记录该小鼠跳离热表面时发生的射束交叉。自动记录每次跳跃的潜伏期时间，并且第一次和第十次两者跳跃的潜伏期用于数据分析。将到180秒时未达到10次跳跃标准的小鼠立即从热板上移走以避免组织损伤，并且指定180秒作为它们至第10次跳跃的潜伏期的最大值。
腺苷激酶活性的许多其它动物模型已被描述[参见例如Davies等，Biochem.Pharmacol.，33347-355(1984)；Keil等，Eur.J.Pharmacol.，27137-46(1994)；Murray等，Drug Development Res.，28410-415(1993)]在体外测定了本发明许多本发明抑制剂化合物并且发现它们可以抑制腺苷激酶活性。一些代表性的研究结果显示在下表1中。这些数据表明这些化合物抑制腺苷激酶。
表1本发明代表性化合物对于腺苷激酶的抑制作用
治疗大脑缺血、癫痫、伤害性知觉(伤害感受)(疼痛)、包括由于脓毒感染引起的疾病的炎症例如败血病休克的方法在本发明的再一个方面，公开治疗人或低级哺乳动物大脑缺血、癫痫、伤害性知觉或伤害感受、疼痛、包括由于脓毒感染引起的疾病的炎症例如败血病休克的方法，所述方法包括给予哺乳动物治疗有效量的化合物。
在某些疾病中已观察到细胞腺苷激酶活性的改变。相对于正常的肝，在多种大鼠肝细胞瘤细胞中发现腺苷激酶活性降低该酶的活性呈现出与肿瘤生长率的负相关关系(Jackson等，Br.J.Cancer，1978，37701-713)。在实验动物中部分肝切除术后再生肝中的腺苷激酶活性也降低(Jackson等，Br.J.Cancer，1978，37701-713)。在痛风患者发现红细胞腺苷激酶活性降低(Nishizawa等，Clin.Chim.Acta 1976，6715-20)。在感染了人免疫缺陷病毒(HIV)呈现AIDS症状的患者的淋巴细胞中腺苷激酶活性降低，并且与正常健康对照组比较在无症状HIV-血清阳性和HIV-血清阴性高风险受试者中该酶活性增加(Renouf等，Clin.Chem.1989，351478-1481)。提示测量腺苷激酶活性可证实在监测患有HIV感染的病人的临床进展是有用的(Renouf等，Clin.Chem.1989，351478-1481)。脓毒感染可导致系统炎性综合征(SIRS)，其特征为细胞因子生成增加、嗜中性粒白细胞聚集、血液动力效应和组织损伤或死亡。由于已知腺苷的抗炎作用，腺苷激酶抑制剂在组织中提高腺苷水平的能力已证实可改善综合征症状(Firestein等，J.of Immunology，1994，第.5853-5859页)。因为已经证实给予腺苷或其类似物导致抗伤害性知觉或抗感受伤害作用，所以预期待腺苷激酶抑制剂提高腺苷水平的能力来减轻疼痛状态(Swaynok等，Neuroscience，1989，32No.3，第.557-569页)。
结合下列用于说明而不用于限制本发明范围的实施例可以更好地理解本发明的化合物和方法。
实施例14-氨基-6-苯基-7-(对-二甲基氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶将4，6-二氨基-5-(2-苯基乙烯基)嘧啶(150mg)的样品悬浮于含有1.2eq的4-(二甲基氨基)苯甲醛(“R4”试剂)和1.5g的4分子筛的10mL苯基醚中。将该溶液加热至170℃反应4小时，然后冷却并除去溶剂。残余物通过柱层析法纯化，得到标题化合物。IR(KBr)3325，1589，1555，1400，1340，1196，819cm-1；MS m/z 342(M+H)+。
4，6-二氨基-5-(2-苯基乙烯基)嘧啶如下制备1a.5-碘-4，6-二氨基嘧啶将4，6-二氨基嘧啶半硫酸盐单水合物(26.13g，147.5mmol，Aldrich)和K2CO3(30.58g，221.3mmol)悬浮于水(400mL)中。向该悬浮液加入碘(41.19g，162.3mmol)的DMF(100mL)溶液。该混合物在45℃下加热23小时。冷却后加入Na2S2O3(15mL)的2M溶液骤冷过量的碘。然后收集该白色产物，用水(3×20mL)洗涤并在高真空下干燥，得到33.1g标题化合物(90％)。
1b.2-苯基乙烯基硼酸(“R3”试剂)将苯乙炔(5mmol，Aldrich)溶于5mL的干燥THF中，并在0℃下滴加儿茶酚硼烷(5mL，在THF中1M，Aldrich)。将该溶液加热至回流1.5小时，并在真空下除去溶剂。该溶液用1M的HCl(10mL)骤冷，并且该溶液直接用于下一步。
1c.4，6-二氨基-5-(2-苯基乙烯基)嘧啶将2-苯基乙烯基硼酸(5mmol)、5％的Pd(PPh3)4和1M的Na2CO3(10mL)加入到5-碘-4，6-二氨基嘧啶(1mmol，来自以上步骤1a)的50mL二噁烷溶液中。将该反应混合物加热12小时。在真空下除去溶剂，并且残余物用水稀释，并以CH2Cl2(3×30mL)提取。减压下浓缩有机层且残余物高真空下干燥。粗品经过柱层析法(使用5％MeOH/CH2Cl2作为洗脱液)纯化，得到标题化合物。MS m/z213(M+H)+。
实施例2-107按照实施例1的方法，但是采用以下表1给出的试剂代替实施例1的R3和R4试剂，制备实施例2-107的化合物。
权利要求
1.具有下式的化合物和其药学上可接受的盐和酰胺
其中R1和R2独立地为H、低级烷基、芳基烷基或酰基，或可与它们所连接的氮原子一起形成任选含有一个另外的氧或氮原子的5-7元环；R3和R4独立选自低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂环基团，并且虚线表明双键是任选存在的。
2.权利要求1的化合物，其中R3选自低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂环基团；和R4选自芳基、芳基烷基、杂芳基或一个杂环基团。
3.权利要求1的化合物，其中R1和R2独立选自氢、低级烷基、芳基C1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)芳基、-C(O)杂环，或与它们所连接的氮原子一起形成任选含有1至2个另外的选自O、N或S的杂原子的5-7元环；R1和R2独立选自C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，C3-C8环烷基，杂芳基C0-C6烷基或取代的杂芳基C0-C6烷基，芳基C0-C6烷基或取代的芳基C0-C6烷基，杂芳基C2-C6链烯基或取代的杂芳基C2-C6链烯基，芳基C2-C6链烯基或取代的芳基C2-C6链烯基，杂芳基C2-C6炔基或取代的杂芳基C2-C6炔基，芳基C2-C6炔基或者取代的芳基C2-C6炔基，其中所述1-4杂芳基或芳基取代基选自卤素、氰基C1-C6烷基、杂芳基、杂环、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、芳基C1-C6烷基、H2NC1-C6烷基、芳基C1-C6烷氧基、H2NC(O)、氰基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基二烷基丙二酰基、CF3、HO-、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基、SOnC1-C6烷基其中n为1-3、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基丙烯酰基、CF3O、CF3、C1-C4亚烷二氧基、C1-C6烷基丙烯酰基、H2NC(O)NH、N-甲酰基(杂环)、NO2、NR5R6C0-C6烷基，其中R5和R6独立选自H、C1-C6烷基、HC(O)、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基C(O)、CF3C(O)、NR7R8C1-C6烷基、苯二酰亚氨基C1-C6C(O)、CNC1-C6烷基、H3NC(O)NH-、杂芳基、NR7R8C1-C6烷基C(O)、C1-C6烷氧基脲基C1-C6烷基，其中R7和R8独立选自R5和R6的基团，或R5和R6或R7和R8可与它们所连接的氮原子一起形成任选含有1-3个另外选自O、N或S的杂原子的未取代或取代的5-7元环，其中所述取代基选自C1-C6烷基。
4.权利要求1化合物，其中R3和R4独立选自苯基、噻吩-2-基、1-甲基-2-氧代苯并噁唑啉-5-基、2-(二甲基氨基)-5-嘧啶基、2-(N-甲酰-N-甲基氨基)-3-嘧啶基、2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)-5-嘧啶基、2-(N-甲基氨基)5-嘧啶基、2-(1-吗啉基)-5-嘧啶基、2-(1-吡咯烷基)-5-嘧啶基、2-二甲基氨基-5-嘧啶基、2-呋喃基、2-氧代苯并噁唑啉-5-基、2-吡啶基、3-(二甲基氨基)苯基、3-氨基-4-甲氧基苯基、3-溴-4-(二甲基氨基)苯基、3-甲氧基苯基、3-甲基-4-(N-乙酰基-N-甲基氨基)苯基、3-甲基-4-(N-甲酰-N-甲基氨基)苯基、3-甲基-4-(N-甲基-N-(三氟乙酰基)氨基)苯基、3-甲基-4-(N-甲基氨基)苯基、3-甲基-4-吡咯烷基苯基、3-吡啶基、3，4-二氯苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、4-(乙酰氨基)苯基、4-(二甲基氨基)-3-氟苯基、4-(二甲基氨基)苯基、4-(咪唑-1-基)苯基、4-(甲硫基)苯基、4-(吗啉基)苯基、4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)苯基、4-(N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基、4-(N-乙酰基-N-甲基氨基)苯基、4-(N-乙基-N-甲酰氨基)苯基、4-(N-乙基氨基)苯基、4-(N-甲酰-N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基、4-(N-异丙基氨基)苯基、4-(N-甲基-N-((2-二甲基氨基)乙基)氨基)苯基、4-(N-甲基-N-(2-(N-苯二酰亚氨基)乙酰基)氨基)苯基、4-(N-甲基-N-(2-氰基)乙基氨基)苯基、4-(N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基、4-(N-甲基-N-(3-甲氧基)丙酰氨基)苯基、4-(N-甲基-N-乙酰氨基)苯基、4-(N-甲基-N-甲酰氨基)苯基、4-(N-甲基-N-三氟乙酰氨基)苯基、4-(N-吗啉基)苯基、4-(噻吩-2-基)苯基、4-(脲基)苯基、4-(2-(二甲基氨基)乙酰氨基)苯基、4-(2-(2-甲氧基)乙酰氨基)乙基)氨基)苯基、4-(2-甲氧基)乙氧基苯基、4-(2-氧代-1-噁唑烷基)苯基、4-(4-甲氧基-2-丁基)苯基、4-(4-甲基哌啶基)苯基、4-(5-嘧啶基)苯基、4-氨基苯基、4-溴苯基、4-丁氧基苯基、4-甲酰氨基苯基、4-氯苯基、4-氰基苯基、4-二乙基氨基苯基、4-二乙基丙二酰基烯丙基苯基)、4-二甲基氨基苯基、4-乙氧基苯基、4-乙基苯基、4-氟苯基、4-羟基苯基、4-咪唑基苯基、4-碘苯基、4-异丙基苯基、4-甲氧基苯基)、4-甲基氨基苯基、4-甲基磺酰基苯基、4-吗啉基苯基、4-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲酰氨基)苯基、4-N-(3-甲氧基丙酰基)-N-异丙基-氨基)苯基、4-N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基、4-N-甲酰哌啶基苯基、4-硝基苯基、4-哌啶基苯基、4-吡啶基苯基、4-吡咯烷基苯基、4-叔丁基丙烯酰基苯基、5-(二甲基氨基)噻吩-2-基、5-氨基-2-吡啶基、5-二甲基氨基-2-哌嗪基、3-二甲基氨基哒嗪-6-基、5-二甲基氨基-2-吡啶基、5-嘧啶基苯基、6-(N-甲基-N-甲酰氨基)-3-吡啶基、6-(N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)-3-吡啶基、6-(2-氧代-噁唑烷基)-3-吡啶基、6-二甲基氨基-3-吡啶、6-咪唑基-3-吡啶基、6-吗啉基-3-吡啶基、6-吡咯烷基-3-吡啶、(2-丙基)-3-吡啶基、和(4-甲酰氨基)苯基、(噻吩-2-基)甲基、(噻吩-3-基)甲基、丁基、环庚基、戊基、噻吩-2-基、1-(3-溴苯基)乙基、2-(N-苯基甲氧基羰基)氨基苯基、2-(3-溴苯基)乙基、2-(3-氰基苯基)甲基、2-(4-溴苯基)乙基、2-(5-氯-2-(噻吩-3-基))苯基、2-溴苯基、2-呋喃基、2-甲基丙基、2-苯基乙基、苯基甲基、2，3-二甲氧基苯基、2，3-亚甲二氧基苯基、3-(呋喃-2-基)苯基、3-(噻吩-2-基)苯基、3-(2-吡啶基)苯基、3-(3-甲氧基苄基)苯基、3-(氨基)丙炔基、3-苄氧基苯基、3-溴-4-氟苯基、3-溴-5-碘苯基、3-溴-5-甲氧基苯基、3-溴苯基、3-溴苯基甲基、3-甲酰氨基苯基、3-氯苯基、3-氰基苯基、3-二乙基丙二酰基烯丙基苯基、3-二甲基氨基苯基、3-乙氧基苯基、3-氟-5-三氟甲基苯基、3-氟苯基、3-羟基苯基、3-碘苯基、3-甲氧基乙氧基苯基、3-甲氧基苯基、3-甲基苯基、3-甲基磺酰基苯基、3-甲硫基苯基、3-叔丁基丙烯酰基苯基、3-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、3-乙烯基吡啶基苯基、3，4-二氯苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、3，5-二溴苯基、3，5-二氯苯基、3，5-二甲氧基苯基、3，5-二甲基苯基、4-(2-丙基)苯基、4-(2-丙基)氧(oxy)苯基、4-苄氧基苯基、4-溴苯基、4-溴噻吩-2-基、4-丁氧基苯基、4-二甲基氨基苯基、4-氟-3-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-新戊基苯基、4-苯氧基苯基、5-溴噻吩-2-基、5-环己基、5-环丙基、5-己基、5-甲基、5-苯基、(2-溴-5-氯苯基)甲基、(2-溴苯基)甲基和(5-氯-2-(3-甲氧基苯基)苯基)甲基。
5.下式的权利要求1的化合物
其中R1和R2独立地为H、低级烷基、芳基烷基或酰基，或可与它们所连接的氮原子一起形成任选含有一个另外的氧或氮原子的5-7元环；R3和R4独立选自低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂环基团。
6.权利要求5化合物，其中R3选自低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂环基团；和R4选自芳基、芳基烷基、杂芳基或杂环基团。
7.权利要求5化合物，其中R1和R2独立选自H、低级烷基、芳基C1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)芳基、-C(O)杂环，或者与它们所连接的氮原子一起形成任选含有1-2个另外的选自O、N或S的杂原子的5-7元环；R3和R4独立选自C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，C3-C8环烷基，杂芳基C0-C6烷基或取代的杂芳基C0-C6烷基，芳基C0-C6烷基或取代的芳基C0-C6烷基，杂芳基C2-C6链烯基或取代的杂芳基C2-C6链烯基，芳基C2-C6链烯基或取代的芳基C2-C6链烯基，杂芳基C2-C6炔基或取代的杂芳基C2-C6炔基，芳基C2-C6炔基或取代的芳基C2-C6炔基，其中所述1-4杂芳基或芳基取代基独立选自卤素、氧代、氰基C1-C6烷基、杂芳基C0-C6烷基、杂环C0-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、芳基C0-C6烷基、芳基C1-C6烷氧基、R5R6NC(O)、氰基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基二烷基丙二酰基、CF3、HO-、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基、C1-C6烷基SOn其中n为1-2、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基丙烯酰基、CF3O、CF3、C1-C4亚烷二氧基、C1-C6烷基丙烯酰基、R5R6N(CO)NR5、N-甲酰基(杂环)、NO2、NR5R6C0-C6烷基，其中R5和R6独立选自H、C1-C6烷基、HC(O)、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基C(O)、CF3C(O)、NR7R8C1-C6烷基、苯二酰亚氨基C1-C6C(O)、C1-C6烷基SOn其中n为1-2、CNC1-C6烷基、R7R8NC(O)NR7-、杂芳基、NR7R8C1-C6烷基C(O)、C1-C6烷氧基脲基C1-C6烷基，其中R7和R8独立选自那些对于R5和R6的基团，或R5和R6或R7和R8可与它们所连接的氮原子一起形成任选含有1-3个另外选自O、N或S的杂原子的未取代或取代的5-7元环，其中所述取代基选自C1-C6烷基。
8.权利要求5化合物，其中R3和R4独立选自苯基、噻吩-2-基、1-甲基-2-氧代苯并噁唑啉-5-基、2-(二甲基氨基)-5-嘧啶基、2-(N-甲酰-N-甲基氨基)-3-嘧啶基、2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)-5-嘧啶基、2-(N-甲基氨基)5-嘧啶基、2-(1-吗啉基)-5-嘧啶基、2-(1-吡咯烷基)-5-嘧啶基、2-二甲基氨基-5-嘧啶基、2-呋喃基、2-氧代苯并噁唑啉-5-基、2-吡啶基、3-(二甲基氨基)苯基、3-氨基-4-甲氧基苯基、3-溴-4-(二甲基氨基)苯基、3-甲氧基苯基、3-甲基-4-(N-乙酰基-N-甲基氨基)苯基、3-甲基-4-(N-甲酰-N-甲基氨基)苯基、3-甲基-4-(N-甲基-N-(三氟乙酰基)氨基)苯基、3-甲基-4-(N-甲基氨基)苯基、3-甲基-4-吡咯烷基苯基、3-吡啶基、3，4-二氯苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、4-(乙酰氨基)苯基、4-(二甲基氨基)-3-氟苯基、4-(二甲基氨基)苯基、4-(咪唑-1-基)苯基、4-(甲硫基)苯基、4-(吗啉基)苯基、4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)苯基、4-(N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基、4-(N-乙酰基-N-甲基氨基)苯基、4-(N-乙基-N-甲酰氨基)苯基、4-(N-乙基氨基)苯基、4-(N-甲酰-N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基、4-(N-异丙基氨基)苯基、4-(N-甲基-N-((2-二甲基氨基)乙基)氨基)苯基、4-(N-甲基-N-(2-(N-苯二酰亚氨基)乙酰基)氨基)苯基、4-(N-甲基-N-(2-氰基)乙基氨基)苯基、4-(N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基、4-(N-甲基-N-(3-甲氧基)丙酰氨基)苯基、4-(N-甲基-N-乙酰氨基)苯基、4-(N-甲基-N-甲酰氨基)苯基、4-(N-甲基-N-三氟乙酰氨基)苯基、4-(N-吗啉基)苯基、4-(噻吩-2-基)苯基、4-(脲基)苯基、4-(2-(二甲基氨基)乙酰氨基)苯基、4-(2-(2-甲氧基)乙酰氨基)乙基)氨基)苯基、4-(2-甲氧基)乙氧基苯基、4-(2-氧代-1-噁唑烷基)苯基、4-(4-甲氧基-2-丁基)苯基、4-(4-甲基哌啶基)苯基、4-(5-嘧啶基)苯基、4-氨基苯基、4-溴苯基、4-丁氧基苯基、4-甲酰氨基苯基、4-氯苯基、4-氰基苯基、4-二乙基氨基苯基、4-二乙基丙二酰基烯丙基苯基)、4-二甲基氨基苯基、4-乙氧基苯基、4-乙基苯基、4-氟苯基、4-羟基苯基、4-咪唑基苯基、4-碘苯基、4-异丙基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基氨基苯基、4-甲基磺酰基苯基、4-吗啉基苯基、4-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲酰氨基)苯基、4-N-(3-甲氧基丙酰基)-N-异丙基-氨基)苯基、4-N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)苯基、4-N-甲酰哌啶基苯基、4-硝基苯基、4-哌啶基苯基、4-吡啶基苯基、4-吡咯烷基苯基、4-叔丁基丙烯酰基苯基、5-(二甲基氨基)噻吩-2-基、5-氨基-2-吡啶基、5-二甲基氨基-2-哌嗪基、3-二甲基氨基哒嗪-6-基、5-二甲基氨基-2-吡啶基、5-嘧啶苯基、6-(N-甲基-N-甲酰氨基)-3-吡啶基、6-(N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)-3-吡啶基、6-(2-氧代-噁唑烷基)-3-吡啶基、6-二甲基氨基-3-吡啶基、6-咪唑基-3-吡啶基、6-吗啉基-3-吡啶基、6-吡咯烷基-3-吡啶基、(2-丙基)-3-吡啶基、和(4-甲酰氨基)苯基、(噻吩-2-基)甲基、(噻吩-3-基)甲基、丁基、环庚基、戊基、噻吩-2-基、1-(3-溴苯基)乙基、2-(N-苯基甲氧基羰基)氨基苯基、2-(3-溴苯基)乙基、2-(3-氰基苯基)甲基、2-(4-溴苯基)乙基、2-(5-氯-2-(噻吩-3-基)苯基、2-溴苯基、2-呋喃基、2-甲基丙基、2-苯基乙基、苯基甲基、2，3-二甲氧基苯基、2，3-亚甲二氧基苯基、3-(呋喃-2-基)苯基、3-(噻吩-2-基)苯基、3-(2-吡啶基)苯基、3-(3-甲氧基苄基)苯基、3-(氨基)丙炔基、3-苄氧基苯基、3-溴-4-氟苯基、3-溴-5-碘苯基、3-溴-5-甲氧基苯基、3-溴苯基、3-溴苯基甲基、3-甲酰氨基苯基、3-氯苯基、3-氰基苯基、3-二乙基丙二酰基烯丙基苯基、3-二甲基氨基苯基、3-乙氧基苯基、3-氟-5-三氟甲基苯基、3-氟苯基、3-羟基苯基、3-碘苯基、3-甲氧基乙氧基苯基、3-甲氧基苯基、3-甲基苯基、3-甲基磺酰基苯基、3-甲硫基苯基、3-叔丁基丙烯酰基苯基、3-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、3-乙烯基吡啶基苯基、3，4-二氯苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、3，5-二溴苯基、3，5-二氯苯基、3，5-二甲氧基苯基、3，5-二甲基苯基、4-(2-丙基)苯基、4-(2-丙基)氧苯基、4-苄氧基苯基、4-溴苯基、4-溴噻吩-2-基、4-丁氧基苯基、4-二甲基氨基苯基、4-氟-3-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-新戊基苯基、4-苯氧基苯基、5-溴噻吩-2-基、5-环己基、5-环丙基、5-己基、5-甲基、5-苯基、(2-溴-5-氯苯基)甲基、(2-溴苯基)甲基和(5-氯-2-(3-甲氧基苯基)苯基)甲基。
9.权利要求5化合物，其中R3和R4独立选自苯基、4-二甲基氨基苯基、4-甲基苯基、4-溴苯基、4-吡啶基、(5-嘧啶基)苯基、2-(2-吡啶基)乙烯基苯基、3-吡啶基、噻吩-3-基、2-吡啶基、3，4-亚甲二氧基苯基、丁基、5-溴噻吩-2-基、5-甲基噻吩-2-基、4-(三氟甲氧基)苯基、3-苯氧基苯基、5-硝基噻吩-2-基、4-溴噻吩-2-基、3-甲基噻吩-2-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、5-甲基-呋喃-2-基、4-(2-丙基)苯基、3，4-二甲氧基苯基、己基、2-甲基-2-丙基、4-(2-丙基)苯基、4-丙基苯基、3-甲氧基苯基、3-溴苯基、3-氟苯基、3-三氟甲基苯基、3-氯苯基、3，5-二氯苯基、3-甲氧基羰基苯基、3-(2-丙基)苯基、4-(2-甲基-2-丙基)苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、3-(苯基甲氧基)苯基、4-氯苯基、3-氟-4-甲基苯基、3-苯基丙基、4-甲氧基苯基、3-苯基丙基、2-苯基乙基、苯基甲基、环己基甲基、戊基、2-甲基丙基、丙基、3-氰基丙基、3-硝基苯基、3-甲酰氨基丙基、(4-甲氧基苯基)甲基、(3-溴苯基)甲基、(4-(2-丙基)苯基)甲基)、(4-甲氧基苯基)甲基、(4-溴苯基)甲基)、(3-氟苯基)甲基、(4-溴苯基)甲基、噻唑-2-基、(3-甲氧基苯基)甲基、苯基甲基、(3-甲氧基苯基)甲基、4-甲基苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-乙基苯基、4-乙酰氨基苯基、4-苯氧基苯基、4-硝基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-氨基苯基、4-甲硫基苯基、(4-苯基)苯基、(4-苯基甲氧基)苯基、(4-N，N-二乙基氨基)苯基、(4-2-苯基乙烯基)苯基、(2-甲基-2-丙氧基)苯基、3-氯苯基、3，5-二甲氧基苯基、4-N，N-二甲基苯基、苯并呋喃-2-基、3-溴-4-甲氧基苯基、4-丁氧基苯基、3-甲氧基苯基和3，5-二氯苯基。
10.权利要求5化合物为4-氨基-6-苯基-7-(4-二甲基氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(4-溴苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-7-(4-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-7-(4-溴苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(4-(5-嘧啶基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(4-(2-(2-吡啶基)乙烯基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(噻吩-3-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(3，4-亚甲二氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-丁基-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-丁基-7-(噻吩-3-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(5-溴噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(5-甲基噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(3-苯氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(5-硝基噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(4-溴噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(3-甲基噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(呋喃-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(呋喃-3-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(5-甲基-呋喃-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-(2-丙基)苯基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-(2-丙基)苯基)-7-(5-硝基噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(5-硝基噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(5-硝基噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-己基-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-己基-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(2-甲基-2-丙基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-(2-丙基)苯基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-丙基苯基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(3-甲氧基苯基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(3-溴苯基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(3-氟苯基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(3-三氟甲基苯基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(3-氯苯基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(3，5-二氟苯基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(3，4-亚甲二氧基苯基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(3，4-亚甲二氧基苯基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(3-甲氧基羰基苯基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(3-(2-丙基)苯基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-(2-甲基-2-丙基)苯基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-氟苯基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲氧基苯基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(3-(苯基甲氧基)苯基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-氯苯基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(3-氟-4-甲基苯基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(3-氟-4-甲基苯基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(3-苯基丙基)-7-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(3-苯基丙基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(2-苯基乙基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(苯基甲基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(环己基甲基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-丁基-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-戊基-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(2-甲基丙基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-丙基-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(3-氰基丙基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(3-硝基苯基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-戊基-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(3-甲酰氨基丙基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-((4-甲氧基苯基)甲基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-((3-溴苯基)甲基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-((4-(2-丙基)苯基)甲基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-((4-甲氧基苯基)甲基)-7-(4-(2-丙基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-((4-溴苯基)甲基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-((3-氟苯基)甲基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-((4-溴苯基)甲基)-7-(噻唑-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-((3-甲氧基苯基)甲基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(苯基甲基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-((3-甲氧基苯基)甲基)-7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(4-甲基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(4-乙基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(4-氰基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(4-乙酰氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(4-苯氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(4-硝基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(4-氟苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(4-氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(4-氨基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(4-甲硫基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-((4-苯基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-((4-苯基甲氧基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-((4-N，N-二乙基氨基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-((4-2-苯基乙烯基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(4-(2-甲基-2-丙氧基)苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(3-氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(3，5-二甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(噻吩-2-基)-7-(4-N，N-二甲基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(苯并呋喃-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(噻吩-2-基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(噻吩-2-基)-7-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-溴苯基)-7-(4-N，N-二甲基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(3-溴-4-甲氧基苯基)-7-(4-N，N-二甲基苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(3-溴-4-甲氧基苯基)-7-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(4-丁氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(3-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；或4-氨基-6-(4-甲基苯基)-7-(3，5-二氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶。
11.抑制腺苷激酶的方法，其包括使腺苷激酶暴露于有效抑制量的权利要求1或5的化合物。
12.药用组合物，其包括治疗有效量的权利要求1或5的化合物以及药学上可接受的载体。
13.治疗需要这样治疗的哺乳动物局部缺血、神经性疾病、伤害性知觉、炎症、免疫抑制、胃肠道机能失调、糖尿病和脓毒病的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的权利要求1或3化合物。
14.权利要求12的方法，其中所述方法包括治疗大脑缺血、心肌缺血、心绞痛、冠状动脉旁路移植手术、经皮冠状动脉腔内成形术、中风、血栓和栓塞疾病，癫痫、焦虑、精神分裂症、疼痛知觉、神经性疼痛、内脏疼痛、关节炎、脓毒病、糖尿病和异常的胃肠道能动性。
15.具有下式的化合物的制备方法
其中R1和R2为氢，R3为低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂环基团或其取代形式；R4为芳基、杂芳基或杂环基团或其取代形式；该方法包括(a)在四(三苯基膦)钯(O)和碱金属碱水溶液存在下，使4，6-二氨基-5-碘嘧啶与具有下式的乙烯基硼酸的衍生物反应
其中R3为低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基、芳基烷基或杂芳基或杂环基团或其取代形式，并分离具有下式的第一中间体化合物
(b)在无水条件并且除去反应生成的水下，使第一中间体化合物与具有式R4-CHO的醛化合物反应，其中R4为芳基、杂芳基或杂环基团或其取代形式，并且分离式II化合物。
16.具有下式化合物的制备方法
其中R1和R2独立地为H、低级烷基、芳基烷基或酰基，或可与它们所连接的氮原子一起形成任选含有一个另外的氧或氮原子的5-7元环，前提为R1和R2不都为氢；R3为低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂环基团或其取代形式；R4为芳基、杂芳基或杂环基团或其取代形式；所述方法包括(a)使具有下式的化合物
其中R1和R2为氢；R3为低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂环基团或其取代形式；R4为芳基、杂芳基或杂环基团或其取代形式；与选自下列的化合物反应(i)烷基化试剂R1-Y，其中R1为低级烷基，Y选自卤化物、甲磺酸酯和甲苯磺酸酯；(ii)芳基烷基化试剂R1-低级烷基-Y，其中R1为芳基烷基，Y选自卤化物、甲磺酸酯和甲苯磺酸酯；(iii)酰基化合物R1-Z，其中R1为酰基基团，Z选自酸酐部分、卤化物或酰基活化基团；并且分离所需的化合物；和(b)任选地，当需要R2不是氢时，用选自下列的化合物处理来自步骤(a)的化合物(i)烷基化试剂R2-Y，其中R2为低级烷基，Y选自卤化物、甲磺酸酯和甲苯磺酸酯；(ii)芳基烷基化试剂R2-低级烷基-Y，其中R2为芳基烷基并且Y选自卤化物、甲磺酸酯和甲苯磺酸酯；(iii)酰基化合物R2-Z，其中R2为酰基基团，Z选自酸酐部分、卤化物或酰基活化基团；并且分离式II化合物。
17.具有下式的化合物的制备方法
其中R1和R2独立地为H、低级烷基、芳基烷基或酰基，或可与它们所所连接的氮原子一起形成任选含有一个另外的氧或氮原子的5-7元环，条件为R4和R5不都为氢；R3为低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂环基团或其取代形式；R4为芳基、杂芳基或杂环基团或其取代形式；该方法包括(a)在四(三苯基膦)钯(O)和碱金属碱水溶液存在下，使6-氨基-4-氯-5-碘嘧啶与具有下式的乙烯基硼酸衍生物反应
其中R3为低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基、芳基烷基或杂芳基或杂环或其取代形式，并分离具有下式的第一中间体化合物
(b)在无水条件并且除去反应中的水下，使第一中间体化合物与式R4-CHO的醛化合物反应，其中R4为芳基、杂芳基或杂环基团或其取代形式，并分离具有下式的第二中间体化合物
(c)用式R1-NH-R2的胺化合物处理第四中间体化合物，其中R1和R2如上所描述，并且分离式II化合物。
18.下式化合物
其中X选自卤素或OH，R3和R4如上所定义。
全文摘要
式(Ⅰ)的化合物,其中R
文档编号C07D471/04GK1259948SQ98806072
公开日2000年7月12日 申请日期1998年4月16日 优先权日1997年4月16日
发明者S·S·巴格瓦特, 李志宏, R·J·佩尔纳, 顾禹归 申请人:艾博特公司