磺酰基衍生物的制作方法

专利名称：磺酰基衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的、可以口服给药的磺酰基衍生物或其盐，该化合物可以抑制激活的凝血因子(以下缩写为“FXa”)，从而显示出很强的抗凝作用；本发明还涉及含有上述衍生物或其盐作为有效成分的凝血抑制剂或血栓形成或栓塞的预防剂和／或治疗剂。
背景技术：
凝血能力的恶化是不稳定型心绞痛、脑梗塞、脑栓塞、心肌梗塞、肺梗塞、肺栓塞、血栓闭塞性脉管炎、深静脉血栓形成、弥散性血管内凝血综合征、更换瓣膜后的血栓形成、再血管化后的再闭塞或体外循环时血栓形成的重要因素。因此需要优良的抗凝剂，其应具有优良的剂量响应能力、作用时间长、出血的危险性小、副作用少并且通过口服给药时也能表现出迅速、充分的作用(血栓形成研究(Thrombosis Research)，68，507—512，1992)。
基于各种作用机制的抗凝剂研究表明，FXa抑制剂具有成为优良抗凝剂的可能性。凝血系统是一系列反应，其中，通过多步酶促反应所引起的放大步骤产生大量血栓并诱导不溶性纤维蛋白的形成。在内部系统中，接触因子活化引起多步反应，然后活化的因子Ⅸ在活化的因子Ⅷ和钙离子的存在下激活磷脂膜上的因子Ⅹ，而在外部系统中，活化的因子Ⅶ在组织因子的存在下激活因子Ⅹ。换句话说，在凝血系统中，因子Ⅹ活化成FXa是凝血酶形成的基本反应。在各系统中，活化的因子Ⅹ(FXa)进行有限的凝血酶原的蛋白水解，由此形成凝血酶。所形成的凝血酶激活上游的凝血因子，从而使凝血酶的形成进一步放大。如上所述，FXa凝血系统的上游分为内部系统和外部系统，从而对FXa凝血系统上游酶的抑制不能充分减少FXa的产生，这必然或导致凝血酶的产生。此外，凝血是自身放大的反应，因此，抑制存在于凝血酶上游的FXa可以比抑制所形成的凝血酶更有效地抑制凝血系统(血栓形成研究，15，617—629(1979))。
FXa抑制剂的另一个优点是，在血栓模型中的有效剂量与实验性出血模型中用于延长出血时间的剂量相差很大。根据该实验结果，推测FXa抑制剂是一种出血危险性很低的抗凝剂。
已报道了多种用作FXa抑制剂的化合物。已知抗凝血酶Ⅲ或抗凝血酶Ⅲ—依赖型五糖对于在体内血栓形成中起重要作用的凝血酶原酶配合物没有抑制作用(血栓形成研究，68，507—512，(1992)；临床研究杂志(Journal of Clinical Investigation，71，1383—1389(1983)；Mebio，八月出版，92—97)，并且在口服给药时无效。虽然从蜱或水蛭(一种吸血动物)分离的蜱抗凝肽(TAP)(科学，248，593—596(1990))或antistacin(AST)(生物化学杂志(Journal ofBiological Chemistry)，263，10162—10167(1988))可以抑制FXa并在从静脉血栓到动脉血栓的模型中显示出抗血栓作用，但由于它是高分子量的肽，所以在口服给药时无效。鉴于此，已开发了可以直接抑制凝血因子而不依赖于抗凝血酶Ⅲ的小分子FXa抑制剂。
本发明的目的是提供一种作为优良抗凝剂的新化合物，该化合物具有强的FXa抑制作用，即使在口服给药时也能显示出迅速、充分并且长效的抗血栓作用，而且副作用较少。
本发明的公开基于上述原因，本发明人在合成新的FXa抑制剂及其药理学作用方面进行了大量研究。结果发现，新的磺酰基衍生物、其盐或其溶剂化物具有很强的FXa抑制作用和很强的抗凝作用，通过口服给药可以强烈、迅速并且持续地抑制FXa，显示出抗凝作用和抗血栓作用，非常安全并且可以用作由血栓或栓塞所引起的各种疾病的预防剂或治疗剂，由此完成了本发明。
本发明提供了下式(Ⅰ)所示的磺酰基衍生物、其盐或其溶剂化物
。
本发明还提供含有式(Ⅰ)所示的磺酰基衍生物、其盐或其溶剂化物作为活性成分的药物。
本发明还提供含有式(Ⅰ)所示的磺酰基衍生物、其盐或其溶剂化物以及可药用载体的药物组合物。
本发明还提供式(Ⅰ)所示的磺酰基衍生物、其盐或其溶剂化物作为药物的用途。
本发明还提供治疗由血栓形成或栓塞所引起的疾病的方法，该方法包括，向患者施用式(Ⅰ)所示的磺酰基衍生物、其盐或其溶剂化物。
完成本发明的最佳方式以下将对本发明式(Ⅰ)的磺酰基衍生物中的取代基进行说明。
R1中，卤原子的例子包括氟、氯、溴和碘。
烷基的例子包括直链、支链或环状的C1—6烷基，例如甲基、乙基、异丙基和环丙基。
“羟烷基”是指由羟基和直链、支链或环状的C1—6亚烷基形成的基团。亚烷基的例子包括亚甲基、亚乙基、1，3—亚丙基、1，2—亚丙基和亚环己基。羟烷基的例子包括羟甲基和羟乙基。
“烷氧基”是指由上述C1—6烷基和氧原子形成的基团。其例子包括甲氧基、乙氧基和异丙氧基。
“烷氧基烷基”是指由上述的烷氧基和上述的C1—6亚烷基形成的基团。其例子包括甲氧基甲基、甲氧基乙基和乙氧基甲基。
“羧基烷基”是指由羧基和上述的C1—6亚烷基形成的基团。其例子包括羧甲基和羧乙基。
“烷基羰基”是指由上述的C1—6烷基和羰基形成的基团。其例子包括甲基羰基和乙基羰基。
“烷氧羰基”是指由上述的C1—6烷氧基和羰基形成的基团。其例子包括甲氧羰基和乙氧羰基。
“烷氧羰基烷基”是指由上述的烷氧羰基和上述的亚烷基形成的基团。其例子包括甲氧羰基乙基和乙氧羰基甲基。
“烷基羰基氧基”是指由上述的C1—6烷基、羰基和氧原子形成的基团。其例子包括甲基羰基氧基、乙基羰基氧基和异丙基羰基氧基。
在基团A1—B1—中，A1表示可带有一个或两个取代基的氨基、可带有取代基的饱和或不饱和的5或6元环状烃基或可带有取代基的饱和或不饱和的5或6元杂环基团。
当A1表示可带有一个或两个取代基的氨基时，B1表示单键、羰基、亚烷基、羰基烷基、羰基烷氧基或亚烷基羰基氧基。因此，基团A1—B1—表示，例如，如下面(A)组中所示的基团(A)组可带有一个或两个取代基的氨基，在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基羰基，在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基烷基，在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基羰基烷基，在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基羰基烷氧基，在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基烷基羰基，在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基烷基羰基氧基。
以下将对(A)组中所示的基团进行描述。
“在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基羰基”是指由可带有一个或两个取代基的氨基和羰基形成的基团。
“在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基烷基”是指由可带有一个或两个取代基的氨基和上述的C1—6亚烷基形成的基团。氨基烷基的例子包括氨基甲基和氨基乙基。
“在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基羰基烷基”是指由上述的氨基羰基和上述的C1—6亚烷基形成的基团。氨基羰基烷基的例子包括氨基羰基甲基和氨基羰基乙基。
“在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基羰基烷氧基”是指由上述的氨基羰基烷基和氧原子形成的基团。氨基羰基烷氧基的例子包括氨基羰基甲氧基和氨基羰基乙氧基。
“在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基烷基羰基”是指由上述的氨基烷基和羰基形成的基团。氨基烷基羰基的例子包括氨基甲基羰基和氨基乙基羰基。
“在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基烷基羰基氧基”是指由上述的氨基烷基羰基和氧原子形成的基团。氨基烷基羰基氧基的例子包括氨基甲基羰基氧基和氨基乙基羰基氧基。
可以取代氨基的取代基的例子包括如下(1)组中所示的基团。(1)组烷基，链烯基，卤代烷基，卤代链烯基，羟烷基，羟烷基羰基，羟烷基磺酰基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷基羰基，烷氧基烷基磺酰基，甲酰基，甲酰基烷基，甲酰基烷基羰基，甲酰基烷基磺酰基，烷基羰基，烷基羰基烷基，烷基磺酰基，烷基磺酰基烷基，羧基烷基，羧基烷基羰基，羧基烷基磺酰基，羧基烷基羰基烷基，
羧基烷基磺酰基烷基，烷氧羰基，烷氧羰基烷基，烷氧羰基烷基羰基，烷氧羰基烷基磺酰基，三氟甲磺酰氧基链烯基和基团a1—b1—(其中a1表示可带有1—3个取代基的饱和或不饱和的5或6元环状烃基或饱和或不饱和的5或6元杂环基团，所述取代基选自卤原子、羟基、氨基、烷氧基、烷基、氰基、硝基、羧基、烷氧羰基和氨基羰基；和b1表示单键、羰基、亚烷基、羰基烷基、羰基烷氧基、亚烷基羰基氧基、亚烷基氨基羰基、亚烷基氨基羰基烷基、亚烷基氨基磺酰基或亚烷基氨基磺酰基烷基)。
以下将描述(1)组中的可以取代氨基的取代基。
烷基具有与以上描述相同的含义。
“链烯基”是指直链、支链或环状的C2—6链烯基。其例子包括乙烯基和烯丙基。
“卤代烷基”是指由卤原子和上述的亚烷基形成的基团。其例子包括氯甲基和溴乙基。
“卤代链烯基”是指由卤原子和直链或支链的C2—6亚链烯基形成的基团。其例子包括氯乙烯基和溴丙烯基。对于双键的位置没有具体限定。
“羟烷基”是指由羟基和直链、支链或环状的C2—6亚烷基形成的基团。其例子包括羟乙基和羟丙基。
“羟烷基羰基”是指由上述的羟烷基和羰基形成的基团。其例子包括羟基甲基羰基和羟基乙基羰基。
“羟烷基磺酰基”是指由上述的羟烷基和磺酰基形成的基团。其例子包括羟基甲基磺酰基和羟基乙基磺酰基。
烷氧基具有与以上描述相同的含义。
“烷氧基烷基”是指由上述的烷氧基和直链、支链或环状的C2— 6亚烷基形成的基团。其例子包括甲氧基乙基、乙氧基乙基和甲氧基丙基。
“烷氧基烷基羰基”是指由上述的烷氧基烷基和羰基形成的基团。其例子包括甲氧基乙基羰基和乙氧基甲基羰基。
“烷氧基烷基磺酰基”是指由上述的烷氧基烷基和磺酰基形成的基团。其例子包括甲氧基甲基磺酰基和乙氧基甲基磺酰基。
“甲酰基烷基”是指由甲酰基和上述的C1—6亚烷基形成的基团。其例子包括甲酰基甲基和甲酰基乙基。
“甲酰基烷基羰基”是指由上述的甲酰基烷基和羰基形成的基团。其例子包括甲酰基甲基羰基和甲酰基乙基羰基。
“甲酰基烷基磺酰基”是指由上述的甲酰基烷基和磺酰基形成的基团。其例子包括甲酰基甲基磺酰基和甲酰基乙基磺酰基。
“甲酰基烷基磺酰基”是指由上述的甲酰基烷基和磺酰基形成的基团。其例子包括甲酰基甲基磺酰基和甲酰基乙基磺酰基。
“烷基羰基”是指由上述的烷基和羰基形成的基团。其例子包括甲基羰基和乙基羰基。
“烷基羰基烷基”是指由上述的烷基羰基和上述的C1—6亚烷基形成的基团。其例子包括甲基羰基甲基和乙基羰基甲基。
“烷基磺酰基”是指由上述的烷基和磺酰基形成的基团。其例子包括甲基磺酰基和乙基磺酰基。
“烷基磺酰基烷基”是指由上述的烷基磺酰基和上述的C1—6亚烷基形成的基团。其例子包括甲基磺酰基甲基和乙基磺酰基甲基。
羧基烷基具有与以上描述相同的含义。
“羧基烷基羰基”是指由上述的羧基烷基和羰基形成的基团。其例子包括羧甲基羰基和羧乙基羰基。
“羧基烷基磺酰基”是指由上述的羧基烷基和磺酰基形成的基团。其例子包括羧甲基磺酰基和羧乙基磺酰基。
“羧基烷基羰基烷基”是指由上述的羧基烷基羰基和上述的C1— 6亚烷基形成的基团。其例子包括羧基甲基羰基甲基和羧基乙基羰基甲基。
“羧基烷基磺酰基烷基”是指由上述的羧基烷基磺酰基和上述的C1—6亚烷基形成的基团。其例子包括羧基甲基磺酰基甲基和羧基乙基磺酰基甲基。
烷氧羰基和烷氧羰基烷基具有与以上描述相同的含义。
“烷氧羰基烷基羰基”是指由上述的烷氧羰基烷基和羰基形成的基团。其例子包括甲氧羰基乙基羰基和乙氧羰基甲基羰基。
“烷氧羰基烷基磺酰基”是指由上述的烷氧羰基烷基和磺酰基形成的基团。其例子包括甲氧羰基乙基磺酰基和乙氧羰基甲基磺酰基。
“三氟甲磺酰氧基链烯基”是指由三氟甲磺酰氧基和直链或支链的C2—6亚链烯基形成的基团。其例子包括三氟甲磺酰氧基乙烯基和三氟甲磺酰氧基烯丙基。
在基团a1—b1—中，a1表示可带有取代基如卤原子的饱和或不饱和5或6元环状烃基或饱和或不饱和5或6元杂环基团。饱和或不饱和5或6元环状烃基的例子包括环戊基、环戊烯基、环戊二烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基和苯基。当所述基团(例如环戊烯基)具有多个结构异构体时，应注意该基团包括了所有的异构体。
饱和或不饱和5或6元杂环基团是含有至少一个杂原子的环状基团。杂原子的例子包括氧、氮和硫。饱和或不饱和5或6元杂环基团的例子包括呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、吡嗪基、四氢吡嗪基、咪唑基、吡唑啉基、噁唑基、噁唑啉基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、噁三唑基、噻二唑基、呋咱基(furazanyl)、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、四氢嘧啶基、哒嗪基、四氢哒嗪基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、噁嗪基、噁二嗪基、吗啉基、噻嗪基、噻二嗪基、硫代吗啉基、四唑基、四嗪基、三唑基和三嗪基。当所述基团(例如吡喃基)具有多个结构异构体时，应注意该基团包括了所有的异构体。
b1表示单键或羰基、亚烷基、羰基烷基、羰基烷氧基、亚烷基羰基氧基、亚烷基氨基羰基、亚烷基氨基羰基烷基、亚烷基氨基磺酰基或亚烷基氨基磺酰基烷基。亚烷基具有与以上描述相同的含义。
“羰基烷基”是指由羰基和上述的C1—6亚烷基形成的基团。其例子包括羰基甲基和羰基乙基。
“羰基烷氧基”是指由上述的羰基烷基和氧原子形成的基团。其例子包括羰基甲氧基和羰基乙氧基。
“亚烷基羰基氧基”是指由上述的C1—6亚烷基、羰基和氧原子形成的基团。其例子包括亚甲基羰基氧基和亚乙基羰基氧基。
“亚烷基氨基羰基”是指由上述的C1—6亚烷基、亚氨基和羰基形成的基团。其例子包括亚甲氨基羰基和亚乙氨基羰基。
“亚烷基氨基羰基烷基”是指由上述的亚烷基氨基羰基和上述的C1—6亚烷基形成的基团。其例子包括亚甲氨基羰基甲基和亚乙氨基羰基甲基。
“亚烷基氨基磺酰基”是指由上述的C1—6亚烷基、亚氨基和磺酰基形成的基团。其例子包括亚甲氨基磺酰基和亚乙氨基磺酰基。
“亚烷基氨基磺酰基烷基”是指由上述的亚烷基氨基磺酰基和上述的C1—6亚烷基形成的基团。其例子包括亚甲氨基磺酰基甲基和亚乙氨基磺酰基甲基。
以下将描述可被引入到上述a1中可带有取代基的饱和或不饱和5或6元环状烃基或饱和或不饱和5或6元杂环基团中的取代基。卤原子的例子包括氟、氯、溴和碘。烷氧基、烷基、烷氧羰基和氨基羰基具有与以上描述相同的含义。
根据a1和b1的组合，可以有多种类型的a1—b1—基团。其例子包括可带有取代基的饱和或不饱和5或6元环状烃基，由可带有取代基的饱和或不饱和5或6元杂环基团和羰基形成的基团，
由可带有取代基的饱和或不饱和5或6元环状烃基和亚烷基形成的基团，由可带有取代基的饱和或不饱和5或6元杂环基团和羰基烷基形成的基团，由可带有取代基的饱和或不饱和5或6元环状烃基和羰基烷氧基形成的基团，由可带有取代基的饱和或不饱和5或6元杂环基团和亚烷基羰基氧基形成的基团，由可带有取代基的饱和或不饱和5或6元环状烃基和亚烷基氨基羰基形成的基团，由可带有取代基的饱和或不饱和5或6元杂环基团和亚烷基氨基羰基烷基形成的基团，由可带有取代基的饱和或不饱和5或6元环状烃基和亚烷基氨基磺酰基形成的基团，由可带有取代基的饱和或不饱和5或6元杂环基团和亚烷基氨基磺酰基烷基形成的基团等。
除上述(1)组外，以下的(2)组可以作为可以取代氨基的取代基的例子。(2)组可以带有一个或两个选自(1)组的取代基的氨基，氨基部分可以带有一个或两个选自(1)组的取代基的氨基烷基，氨基部分可以带有一个或两个选自(1)组的取代基的氨基羰基，氨基部分可以带有一个或两个选自(1)组的取代基的氨基羰基烷基，氨基部分可以带有一个或两个选自(1)组的取代基的氨基羰基烷基羰基，氨基部分可以带有一个或两个选自(1)组的取代基的氨基羰基烷基磺酰基，氨基部分可以带有一个或两个选自(1)组的取代基的氨基烷基羰基，氨基部分可以带有一个或两个选自(1)组的取代基的氨基磺酰基，氨基部分可以带有一个或两个选自(1)组的取代基的氨基磺酰基烷基，氨基部分可以带有一个或两个选自(1)组的取代基的氨基烷基磺酰基，氨基部分可以带有一个或两个选自(1)组的取代基的氨基磺酰基烷基羰基，和氨基部分可以带有一个或两个选自(1)组的取代基的氨基磺酰基烷基磺酰基。
以下将描述(2)组的取代基。
(2)组中的氨基羰基、氨基羰基烷基和氨基烷基羰基具有与以上描述相同的含义。
“可带有取代基的氨基烷基”是指由可带有取代基的氨基和直链、支链或环状的C2—6亚烷基形成的基团。氨基烷基的例子包括氨乙基和氨丙基。
“可带有取代基的氨基羰基烷基羰基”是指由可带有取代基的氨基羰基烷基和羰基形成的基团。氨基羰基烷基羰基的例子包括氨基羰基甲基羰基和氨基羰基乙基羰基。
“可带有取代基的氨基羰基烷基磺酰基”是指由可带有取代基的氨基羰基烷基和磺酰基形成的基团。氨基羰基烷基磺酰基的例子包括氨基羰基甲基磺酰基和氨基羰基乙基磺酰基。
“可带有取代基的氨基磺酰基”是指由可带有取代基的氨基和磺酰基形成的基团。
“可带有取代基的氨基磺酰基烷基”是指由上述的可带有取代基的氨基磺酰基和上述的C1—6亚烷基形成的基团。氨基磺酰基烷基的例子包括氨基磺酰基甲基和氨基磺酰基乙基。
“可带有取代基的氨基烷基磺酰基”是指由上述的可带有取代基的氨基、上述的C1—6亚烷基和磺酰基形成的基团。氨基烷基磺酰基的例子包括氨基甲基磺酰基和氨基乙基磺酰基。
“可带有取代基的氨基磺酰基烷基羰基”是指由上述的可带有取代基的氨基磺酰基烷基和羰基形成的基团。氨基磺酰基烷基羰基的例子包括氨基磺酰基甲基羰基和氨基磺酰基乙基羰基。
“可带有取代基的氨基磺酰基烷基磺酰基”是指由上述的可带有取代基的氨基磺酰基烷基和磺酰基形成的基团。氨基磺酰基烷基磺酰基的例子包括氨基磺酰基甲基磺酰基和氨基磺酰基乙基磺酰基。
A1表示可带有取代基的饱和或不饱和5或6元环状烃基或杂环基团。饱和或不饱和5或6元环状烃基的例子包括环戊基、环戊烯基、环戊二烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基和苯基。当所述基团(例如环戊烯基)具有多个结构异构体时，应注意该基团包括了所有的异构体。
饱和或不饱和5或6元杂环基团是含有至少一个杂原子的环状基团。杂原子的例子包括氧、氮和硫。饱和或不饱和5或6元杂环基团的例子包括呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、吡唑啉基、噁唑基、噁唑啉基、噻唑基、噻唑啉基、噁三唑基、噻二唑基、呋咱基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、噁嗪基、噁二嗪基、吗啉基、噻嗪基、噻二嗪基、硫代吗啉基、三唑基和三嗪基。当所述基团(例如吡喃基)具有多个结构异构体时，应注意该基团包括了所有的异构体。
当A1表示可带有取代基的饱和或不饱和5或6元环状烃基或杂环基团时，B1表示单键、羰基、亚烷基、羰基烷基、羰基烷氧基或亚烷基羰基氧基。因此，基团A1—B1—例如表示如下(B)组所示的基团(B)组可带有取代基的饱和或不饱和5或6元环状烃基，
由可带有取代基的饱和或不饱和5或6元环状烃基或杂环基团和羰基形成的基团，由可带有取代基的饱和或不饱和5或6元环状烃基或杂环基团和亚烷基形成的基团，由可带有取代基的饱和或不饱和5或6元环状烃基或杂环基团、羰基和亚烷基形成的基团，由可带有取代基的饱和或不饱和5或6元环状烃基或杂环基团、羰基、亚烷基和氧原子形成的基团，由可带有取代基的饱和或不饱和5或6元环状烃基或杂环基团、亚烷基和羰基形成的基团，由可带有取代基的饱和或不饱和5或6元环状烃基或杂环基团、亚烷基、羰基和氧原子形成的基团等。
以下将描述(B)组中所示的基团。
在由可带有取代基的饱和或不饱和5或6元环状烃基或杂环基团和羰基形成的基团中，由环状烃基和羰基形成的基团的例子包括环戊基羰基和苯基羰基；由杂环基团和羰基形成的基团包括呋喃基羰基、噻吩基羰基和吡啶基羰基。
在由可带有取代基的饱和或不饱和5或6元环状烃基或杂环基团和亚烷基形成的基团中，“由环状烃基和亚烷基形成的基团”是指由上述的环状烃基和上述的C1—6亚烷基形成的基团，例如环己基甲基和苄基，“由杂环基团和亚烷基形成的基团”是指由上述的杂环基团和上述的C1—6亚烷基形成的基团，例如呋喃基甲基、噻吩基乙基和吡啶基丙基。
在由可带有取代基的饱和或不饱和5或6元环状烃基或杂环基团、羰基和亚烷基形成的基团中，“由环状烃基、羰基和亚烷基形成的基团”是指由上述的环状烃基、羰基和上述的C1—6亚烷基形成的基团，例如环戊二烯基羰基甲基和苯基羰基乙基，“由杂环基团、羰基和亚烷基形成的基团”是指由上述的杂环基团、羰基和上述的C1—6亚烷基形成的基团，例如呋喃基羰基甲基、噻吩基羰基乙基和吡啶基羰基丙基。
在由可带有取代基的饱和或不饱和5或6元环状烃基或杂环基团、羰基、亚烷基和氧原子形成的基团中，“由环状烃基、羰基、亚烷基和氧原子形成的基团”是指由上述的环状烃基、羰基、亚烷基和氧原子形成的基团，例如环戊基羰基甲氧基和苯基羰基乙氧基，“由杂环基团、羰基、亚烷基和氧原子形成的基团”是指由上述的杂环基团、羰基、亚烷基和氧原子形成的基团，例如呋喃基羰基甲氧基、噻吩基羰基乙氧基和吡啶基羰基丙氧基。
在由可带有取代基的饱和或不饱和5或6元环状烃基或杂环基团、亚烷基和羰基形成的基团中，“由环状烃基、亚烷基和羰基形成的基团”是指由环状烃基和亚烷基形成的上述基团与羰基形成的基团，例如环己基甲基羰基和苯基乙基羰基，“由杂环基团、亚烷基和羰基形成的基团”是指由杂环基团和亚烷基形成的上述基团与羰基形成的基团，例如呋喃基甲基羰基、噻吩基乙基羰基和吡啶基丙基羰基。
在由可带有取代基的饱和或不饱和5或6元环状烃基或杂环基团、亚烷基、羰基和氧原子形成的基团中，“由环状烃基、亚烷基、羰基和氧原子形成的基团”是指由环状烃基、亚烷基和羰基形成的上述基团与氧原子形成的基团，例如环己二烯基甲基羰基氧基和苯基乙基羰基氧基，“由杂环基团、亚烷基、羰基和氧原子形成的基团”是指由杂环基团、亚烷基和羰基形成的上述基团与氧原子形成的基团，例如呋喃基甲基羰基氧基、噻吩基乙基羰基氧基和吡啶基丙基羰基氧基。
可以取代饱和或不饱和5或6元环状烃基或杂环基团的取代基的例子如(3)组中所示。(3)组羟基，烷基，烷氧基，
羟烷基，烷氧基烷基，卤原子，氰基，硝基，羧基，烷氧羰基，甲酰基，杂芳基，杂芳基烷基，烷基亚氨基，脒基，胍基，氨基(羟基亚氨基)烷基，氨基(烷氧基亚氨基)烷基，氨基(芳氧基亚氨基)烷基，可带有一个或两个取代基的氨基，在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基羰基，在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基羰基烷基，在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基羰基烷氧基，在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基烷基，在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基烷氧基，在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基烷基羰基，在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基烷基羰基氧基，和氧原子。
取代基的数量可以是1—3个。
以下将描述(3)组中可以取代饱和或不饱和5或6元杂环基团的取代基。
烷基、烷氧基、羟烷基、烷氧基烷基、卤原子、烷氧羰基具有与以上R1中的描述相同的含义。
“杂芳基”是指含有至少一个杂原子的一价芳族基团。其例子包括吡啶基、呋喃基和噻吩基。
“杂芳基烷基”是指由上述杂芳基和上述C1—6亚烷基形成的基团。其例子包括吡啶基甲基、呋喃基乙基和噻吩基甲基。
“烷基亚氨基”是指由上述烷基和氮原子形成的基团。其例子包括甲基亚氨基和乙基亚氨基。
“氨基(羟基亚氨基)烷基”是指氨基和羟基亚氨基键连在上述烷基的同一个碳原子上的基团。其例子包括氨基(羟基亚氨基)甲基和氨基(羟基亚氨基)乙基。
“氨基(烷氧基亚氨基)烷基”是指氨基和烷氧基亚氨基键连在上述烷基的同一个碳原子上的基团。其中，“烷氧基亚氨基”是指由上述烷氧基和亚氨基形成的二价基团。氨基(烷氧基亚氨基)烷基的例子包括氨基(甲氧基亚氨基)甲基和氨基(乙氧基亚氨基)甲基。
“氨基(芳氧基亚氨基)烷基”是指氨基和芳氧基亚氨基键连在上述烷基的同一个碳原子上的基团。其中，“芳氧基亚氨基”是指由芳基和亚氨基形成的二价基团。芳基的例子包括苯基、萘基、蒽基和菲基。氨基(芳氧基亚氨基)烷基的例子包括氨基(苯氧基亚氨基)甲基和氨基(萘氧基亚氨基)甲基。
“在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基羰基”是指由可带有一个或两个取代基的氨基和羰基形成的基团。
“在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基烷基”是指由可带有一个或两个取代基的氨基和上述的C1—6亚烷基形成的基团。氨基烷基的例子包括氨基甲基和氨基乙基。
“在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基羰基烷基”是指由上述可在氨基部分带有一个或两个取代基的氨基羰基和上述的C1—6亚烷基形成的基团。氨基羰基烷基的例子包括氨基羰基甲基和氨基羰基乙基。
“在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基羰基烷氧基”是指由上述在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基羰基烷基和氧原子形成的基团。氨基羰基烷氧基的例子包括氨基羰基甲氧基和氨基羰基乙氧基。
“在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基烷基羰基”是指由上述在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基烷基和羰基形成的基团。氨基烷基羰基的例子包括氨基甲基羰基和氨基乙基羰基。
“在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基烷基羰基氧基”是指由上述在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基烷基羰基和氧原子形成的基团。氨基烷基羰基氧基的例子包括氨基甲基羰基氧基和氨基乙基羰基氧基。
“在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基烷氧基”是指由可带有一个或两个取代基的氨基、直链、支链或环状的C2—6亚烷基和氧原子形成的基团。氨基烷氧基的例子包括氨基乙氧基和氨基丙氧基。
对于环状烃基，氧原子可以作为取代基形成相应的酮化合物，而对于杂环基团或二环或三环稠合的环状基团，氧原子可以作为取代基与成环的氮或硫原子键连形成相应的N—氧化物或S—氧化物或酮化合物。
在本发明中，当R1未与R2或R3偶联形成C1—3亚烷基或亚烯基时，优选的R1的例子包括氢原子、烷基、羟烷基和基团A1—B1—。
在R2和R3中，卤原子的例子包括氟、氯、溴和碘。
“烷基”是指直链、支链或环状的C1—8烷基。其例子包括甲基、乙基、异丙基、环丙基、庚基和辛基。
“羟烷基”是指由羟基和直链、支链或环状的C1—8亚烷基形成的基团。其例子包括羟甲基和羟乙基。
“烷氧基烷基”是指由上述的烷基、氧原子和直链、支链或环状的C1—8亚烷基形成的基团。其例子包括甲氧基甲基、甲氧基乙基和乙氧基甲基。
当R2或R3与R1偶联形成C1—3亚烷基或亚烯基时，式(Ⅰ)中的下式基团

是指下述的基团等。


在本发明中，当R2或R3未与R1偶联形成C1—3亚烷基或亚烯基时，R2或R3优选为氢原子或烷基。
在本发明中，优选R1和R2或R3一起偶联形成C1—3亚烷基或亚烯基。
在R4或R5中，卤原子的例子包括氟、氯、溴和碘。烷基和烷氧基具有与以上R1中的描述相同的含义。在本发明中，R4或R5优选为卤原子，特别优选氟、氯和溴。
Q1表示可带有取代基的饱和或不饱和5或6元环状烃基，可带有取代基的饱和或不饱和5或6元杂环基团，可带有取代基的饱和或不饱和的二环或三环稠合的环状基团。
饱和或不饱和5或6元环状烃基的例子包括环戊基、环戊烯基、环戊二烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基和苯基。当所述基团(例如环戊烯基)具有多个结构异构体时，应注意该基团包括了所有的异构体。
饱和或不饱和5或6元杂环基团是含有至少一个杂原子的环状基团。杂原子的例子包括氧、氮和硫。饱和或不饱和5或6元杂环基团的例子包括呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、吡唑啉基、噁唑基、噁唑啉基、噻唑基、噻唑啉基、噁三唑基、噻二唑基、呋咱基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、噁恶嗪基、噁二嗪基、吗啉基、噻嗪基、噻二嗪基、硫代吗啉基、三唑基和三嗪基。当所述基团(例如吡喃基)具有多个结构异构体时，应注意该基团包括了所有的异构体。
“可带有取代基的饱和或不饱和的二环或三环稠合的环状基团”是指①通过上述可带有取代基的饱和或不饱和5或6元环状烃基稠合得到的基团，②通过上述可带有取代基的饱和或不饱和5或6元环状烃基与上述可带有取代基的饱和或不饱和5或6元杂环基团稠合得到的基团和③通过上述可带有取代基的饱和或不饱和5或6元杂环基团稠合得到的基团。①组的例子包括茚基、2，3—二氢化茚基、萘基、四氢萘基、蒽基和菲基；②组的例子包括苯并呋喃基、吲哚基、二氢吲哚基、喹啉基、苯并二嗪基和四氢异喹啉基；③组的例子包括萘啶基、四氢噻吩并吡啶基、四氢噻唑并吡啶基和四氢吡啶并吡啶基。
可以取代上述环烃、杂环、二环或三环稠合环状基团的取代基的例子包括下述(4)组中所示的基团。(4)组羟基，烷基，链烯基，卤代烷基，卤代链烯基，烷氧基，羟烷基，烷氧基烷基，卤原子，氰基，
硝基，羧基，烷氧羰基，甲酰基，杂芳基，杂芳基烷基，烷基亚氨基，脒基，胍基，氨基(羟基亚氨基)烷基，氨基(烷氧基亚氨基)烷基，氨基(芳氧基亚氨基)烷基，可带有一个或两个取代基的氨基，在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基羰基，在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基羰基烷基，在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基羰基烷氧基，在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基烷基，在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基烷氧基，在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基烷基羰基，在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基烷基羰基氧基，氧原子，三氟甲磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基链烯基，硼酸基(—B(OH2))，可带有1—3个选自卤素、羟基、氨基、烷氧基、烷基、氰基、硝基、羧基、烷氧羰基和氨基羰基的取代基的饱和或不饱和5或6元环状烃基，以及可带有1—3个选自卤素、羟基、氨基、烷氧基、烷基、氰基、硝基、羧基、烷氧羰基和氨基羰基的取代基的饱和或不饱和5或6元杂环基。
顺便提一句，取代基的数量可以是1—7个。(4)组中的取代基具有与(1)—(3)组中的描述相同的含义。
在本发明中，优选的Q1的例子包括可带有取代基的苯基、可带有取代基的咪唑基、可带有取代基的吡啶基、可带有取代基的嘧啶基、可带有取代基的吡咯烷基、可带有取代基的四氢噻吩并吡啶基和可带有取代基的四氢噻唑并吡啶基。
在Q2中，直链或支链C1—6亚烷基的例子包括亚甲基、亚乙基、1，3—亚丙基、1，2—亚丙基、1，4—亚丁基、亚丁基、1，5—亚戊基和1，6—亚己基。
直链或支链C2—6亚烯基的例子包括亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基和亚戊烯基。对于双键的位置没有具体的限定。
直链或支链C2—6亚炔基的例子包括亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基和亚己炔基。
下式所示的基团

表示可带有取代基的二价饱和或不饱和5或6元环状烃基、可带有取代基的二价饱和或不饱和5或6元杂环基团或可带有取代基的二价饱和或不饱和二环稠合环状基团，←C表示该基团的碳原子与Q1键连。该基团的例子包括从可带有取代基的噻吩、呋喃、吡喃、吡咯、吡咯烷、吡咯啉、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、吡唑、吡唑烷、噻唑、噁唑、氧杂四氢噻吩(oxathiolan)、苯、吡啶、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三嗪、四嗪、噻二嗪、二噻嗪、环戊烷、环戊烯、环戊二烯、环己烷、环己烯、环己二烯等衍生的二价基团。所述取代基可以是以上(4)组中所列举的那些取代基。
基团—N(R6)—CO—或—N(R7)—(CH2)—中，基团R6或R7中的烷基是指直链、支链或环状的C1—6烷基。其例子包括甲基、乙基、异丙基和环丙基。对于基团—N(R6)—CO—，优选基团←N(R6)—CO—(其中←表示该基团氮原子与Q1键连)，对于基团—N(R7)—(CH2)m—，优选基团←(R7)—(CH2)m—(其中←表示该基团氮原子与Q1键连)。
在本发明中，优选的Q2的例子包括单键、羰基和下式所示的基团

在下式所示的基团中，

优选从苯、嘧啶、四氢嘧啶、吡嗪、哒嗪、三嗪、四嗪、咪唑、咪唑啉、噻唑、噻唑啉、呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、噁唑啉、噻二唑、环戊烷、环己烷或环己烯衍生的二价基团。
在作为Q3的取代基的R8、R9、R10、R11、R12、R13、R15和R16中，烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟烷基、羟基烷氧基、羟烷基羰基、羟烷基磺酰基、甲酰基烷基、甲酰基烷基羰基、甲酰基烷基磺酰基、烷基羰基、烷基磺酰基、烷基羰基烷基、烷基磺酰基烷基、羧基烷基羰基、羧基烷基磺酰基、羧基烷基羰基烷基、羧基烷基磺酰基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷氧羰基烷基羰基、烷氧羰基烷基磺酰基、可带有一个或两个取代基的氨基、在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基烷基、在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基烷基羰基、在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基烷基羰基氧基、在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基羰基、在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基羰基烷基和在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基羰基烷氧基具有与以上R1中的描述相同的含义。
“烷氧基烷氧基”是指由上述烷氧基烷基和氧原子形成的基团，例如甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基和乙氧基甲氧基。
“羧基烷基”是指由羧基和上述C1—6亚烷基形成的基团，例如羧甲基和羧乙基。
“羧基烷氧基”是指由上述羧基烷基和氧原子形成的基团，例如羧基甲氧基和羧基乙氧基。
“烷氧羰基烷氧基”是指由上述烷氧羰基烷基和氧原子形成的基团，例如甲氧羰基乙基和乙氧羰基乙基。
“在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基烷氧基”是指由可带有取代基的氨基、直链、支链或环状的C2—6亚烷基和氧原子形成的基团，例如氨基乙氧基和氨基丙氧基。
在基团A2—B2—中，A2表示可带有取代基的饱和或不饱和5或6元环状烃基或可带有取代基的饱和或不饱和5或6元杂环基团。饱和或不饱和5或6元环状烃基的例子包括环戊基、环戊烯基、环戊二烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基和苯基。当所述基团(例如环戊烯基)具有多个结构异构体时，应注意该基团包括了所有的异构体。
饱和或不饱和5或6元杂环基团是含有至少一个杂原子的环状基团。杂原子的例子包括氧、氮和硫。饱和或不饱和5或6元杂环基团的例子包括呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、吡嗪基、四氢吡嗪基、咪唑基、吡唑啉基、噁唑基、噁唑啉基、噻唑基、噻唑啉基、噁三唑基、噻二唑基、呋咱基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、四氢嘧啶基、哒嗪基、四氢哒嗪基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、噁嗪基、噁二嗪基、吗啉基、噻嗪基、噻二嗪基、硫代吗啉基、四唑基、四嗪基、三唑基和三嗪基。当所述基团(例如吡喃基)具有多个结构异构体时，应注意该基团包括了所有的异构体。
B2表示单键、羰基或亚烷基。“亚烷基”是指直链、支链或环状的C1—6亚烷基。
基团A2—B2—的例子包括如下基团
可带有取代基的饱和或不饱和5或6元环状烃基，由可带有取代基的饱和或不饱和5或6元杂环基团和羰基形成的基团，以及由可带有取代基的饱和或不饱和5或6元环状烃基和亚烷基形成的基团。
R8和R9、R10和R11、R12和R13、R15和R16分别与构成环的碳原子连接在一起表示可带有取代基的饱和或不饱和5—7元环状烃基或可带有取代基的饱和或不饱和5—7元杂环基团。这里，饱和或不饱和5—7元环状烃基的例子包括环戊基、环戊烯基、环戊二烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基和苯基。当所述基团(例如环戊烯基)具有多个结构异构体时，应注意该基团包括了所有的异构体。
饱和或不饱和5—7元杂环基团是含有至少一个杂原子的环状基团。杂原子的例子包括氧、氮和硫。饱和或不饱和5—7元杂环基团的例子包括呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、吡嗪基、四氢吡嗪基、咪唑基、吡唑啉基、噁唑基、噁唑啉基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、噁三唑基、噻二唑基、呋咱基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、四氢嘧啶基、哒嗪基、四氢哒嗪基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、噁嗪基、噁二嗪基、吗啉基、噻嗪基、噻二嗪基、硫代吗啉基、四唑基、四嗪基、三唑基和三嗪基。当所述基团(例如吡喃基)具有多个结构异构体时，应注意该基团包括了所有的异构体。
a、b、d、e和g彼此独立地表示0或1的整数，c表示0—3的整数，f、h和i彼此独立地表示1—3的整数，条件是a、b和c的总和表示2或3的整数，d和e的总和表示0或1的整数，f、g和h的总和表示3—5的整数。
在Q3的取代基R14或R17中，烷基、烷氧基、羟烷基羰基、羟烷基磺酰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基烷基磺酰基、甲酰基烷基、甲酰基烷基羰基、甲酰基烷基磺酰基、烷基羰基、烷基磺酰基、烷基羰基烷基、烷基磺酰基烷基、羧基烷基羰基、羧基烷基磺酰基、羧基烷基羰基烷基、羧基烷基磺酰基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷氧羰基烷基羰基、烷氧羰基烷基磺酰基、可带有一个或两个取代基的氨基、在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基烷基羰基、在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基烷氧基羰基、在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基羰基、在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基羰基烷基和在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基羰基氧基烷基具有与以上R1中的描述相同的含义。
“羟烷基”是指由羟基和直链、支链或环状的C2—6亚烷基形成的基团，例如羟乙基和羟丙基。
“烷氧基烷基”是指由上述烷氧基和直链、支链或环状的C2—6亚烷基形成的基团，例如甲氧基乙基和乙氧基乙基。“在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基烷基”是指由上述可带有取代基的氨基和直链、支链或环状的C2—6亚烷基形成的基团，例如氨基乙基和氨基丙基。
“在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基烷氧基”是指由上述可带有取代基的氨基、直链、支链或环状的C2—6亚烷基和氧原子形成的基团，例如氨基乙氧基和氨基丙氧基。
在基团A3—B3—中，A3表示可带有取代基的饱和或不饱和5或6元环状烃基或可带有取代基的饱和或不饱和5或6元杂环基团。饱和或不饱和5或6元环状烃基的例子包括环戊基、环戊烯基、环戊二烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基和苯基。当所述基团(例如环戊烯基)具有多个结构异构体时，该基团包括了所有的异构体。
饱和或不饱和5或6元杂环基团是含有至少一个杂原子的环状基团。杂原子的例子包括氧、氮和硫。饱和或不饱和5或6元杂环基团的例子包括呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、吡嗪基、四氢吡嗪基、咪唑基、吡唑啉基、噁唑基、噁唑啉基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、噁三唑基、噻二唑基、呋咱基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、四氢嘧啶基、哒嗪基、四氢哒嗪基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、噁嗪基、噁二嗪基、吗啉基、噻嗪基、噻二嗪基、硫代吗啉基、四唑基、四嗪基、三唑基和三嗪基。当所述基团(例如吡喃基)具有多个结构异构体时，应注意该基团包括了所有的异构体。
B3表示单键、羰基或亚烷基。“亚烷基”是指直链、支链或环状的C1—6亚烷基。
基团A3—B3—的例子包括如下基团可带有取代基的饱和或不饱和5或6元杂环基团，由可带有取代基的饱和或不饱和5或6元环状烃基和羰基形成的基团，以及由可带有取代基的饱和或不饱和5或6元杂环基团和亚烷基形成的基团。
R14和R12、R14和R13、R17和R15、R17和R16可以与构成环的碳原子以及与R14或R17键连的氮原子连接在一起表示可带有取代基的饱和或不饱和5—7元杂环基团。这里，饱和或不饱和5—7元杂环基团的例子是含有至少一个氮原子并且可以含有其它杂原子的环状基团。杂原子的例子包括氧、氮和硫。饱和或不饱和5—7元杂环基团的例子包括呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、吡嗪基、四氢吡嗪基、咪唑基、吡唑啉基、噁唑基、噁唑啉基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、噁三唑基、噻二唑基、呋咱基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、四氢嘧啶基、哒嗪基、四氢哒嗪基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、噁嗪基、噁二嗪基、吗啉基、噻嗪基、噻二嗪基、硫代吗啉基、四唑基、四嗪基、三唑基和三嗪基。当所述基团(例如吡喃基)具有多个结构异构体时，应注意该基团包括了所有的异构体。
在本发明中，Q3表示下式的基团




(其中R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、a、b、c、d、e、f、g、h和i具有与以上描述相同的含义)，优选下式的基团

(其中R8、R9、a、b和c具有与以上描述相同的含义)。
T1表示羰基，基团—CH(R18)—(其中R18表示氢原子、烷基、羟烷基、烷氧基烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基或在氨基部分可以带有取代基的氨基烷基)或基团—C(=NOR19)—(其中R19表示氢原子、烷基、羧基烷基、烷氧羰基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基或在氨基部分可以带有取代基的氨基烷基)。
其中，R18或R19中的烷基、羧基烷基、烷氧羰基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基和在氨基部分可以带有取代基的氨基烷基具有与以上R1中的描述相同的含义。本发明中，优选的T1是羰基。
在本发明中，式(Ⅰ)中的基团

是指下式的基团

或下式的基团

R4表示卤原子。
在本发明中，Q1优选为可带有取代基的环戊基、可带有取代基的环己基、可带有取代基的环戊烯基、可带有取代基的环己烯基、可带有取代基的苯基、可带有取代基的吡咯烷基、可带有取代基的哌啶基、可带有取代基的咪唑基、可带有取代基的噻唑基、可带有取代基的噻二唑基、可带有取代基的吡啶基、可带有取代基的嘧啶基、可带有取代基的哒嗪基、可带有取代基的噻唑烷基、可带有取代基的吗啉基、可带有取代基的哌嗪基、可带有取代基的硫代吗啉基、可带有取代基的吡咯基、可带有取代基的噻吩基、可带有取代基的呋喃基、可带有取代基的四氢嘧啶基、可带有取代基的四氢呋喃基、可带有取代基的四氢噻吩基、可带有取代基的环丁砜基、可带有取代基的咪唑啉基、可带有取代基的噻唑啉基、可带有取代基的噁唑基、可带有取代基的噁二嗪基、可带有取代基的三嗪基、可带有取代基的四嗪基、可带有取代基的吡嗪基、可带有取代基的吡唑基、可带有取代基的吡唑啉基、可带有取代基的吡唑烷基、可带有取代基的噻吩并吡啶基、可带有取代基的四氢噻吩并吡啶基、可带有取代基的噻唑并吡啶基和可带有取代基的四氢噻唑并吡啶基。
优选作为取代基的是饱和或不饱和的5或6元环状烃基，所述环状烃基可带有1—3个选自如下的取代基羟基、烷基、羟烷基、卤原子、氰基、硝基、羧基、烷氧羰基、甲酰基、烷基磺酰基、可带有一个或两个取代基的氨基、在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基磺酰基、在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基烷基、氧原子、三氟甲基、卤原子、羟基、氨基、烷氧基、烷基、氰基、硝基、羧基、烷氧羰基、在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基羰基、在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基磺酰基、在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基烷基和三氟甲基；饱和或不饱和的5或6元杂环基团，所述杂环基团可带有1—3个选自卤原子、羟基、氨基、烷氧基、烷基、氰基、硝基、羧基、烷氧羰基、在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基羰基、在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基磺酰基、在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基烷基和三氟甲基的取代基。
在本发明中，优选的Q2的例子包括单键、羰基和下式所示的基团

在下式所示的基团中

优选从苯、嘧啶、四氢嘧啶、吡嗪、哒嗪、三嗪、四嗪、咪唑、咪唑啉、噻唑、噻唑啉、呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、噁唑啉、噻二唑、环戊烷、环戊烯、环己烷或环己烯衍生的二价基团。
特别优选的例子是，其中Q3是下式的基团
；T1表示羰基。
由于存在不对称碳原子，本发明的磺酰基衍生物存在光学异构体或立体异构体。这些光学异构体和立体异构体以及它们的混合物均包括在本发明的范围内。
对于本发明磺酰基衍生物的盐没有具体的限制，只要它是可药用的即可。具体的例子包括无机酸的盐如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐、硝酸盐和硫酸盐，苯甲酸盐，有机磺酸的盐如甲磺酸盐、2—羟基乙磺酸盐和对甲苯磺酸盐以及有机羧酸的盐如乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、戊二酸盐、己二酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、苹果酸盐和扁桃酸盐。对于溶剂化物也没有具体的限制，只要它是可药用的即可。具体的例子包括水合物和乙醇合物。
以下是优选的本发明的磺酰基衍生物。
1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[4—(吡啶—4—基)苯甲酰基]哌嗪盐酸盐4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—1—[4—(吡啶—4—基)苯甲酰基]哌嗪—2—甲酸盐酸盐1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[4—(吡啶—4—基)烟酰基]哌嗪盐酸盐4—[4—[[4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪—1—基]羰基]苯基]吡啶N—氧化物1—[4—(2—氨基吡啶—5—基)苯甲酰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪盐酸盐1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[4—[咪唑—4(5)—基]苯甲酰基]哌嗪盐酸盐1—[4—[2—氨基咪唑—4—基]苯甲酰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪盐酸盐1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[4—(吡啶—2—基)苯甲酰基]哌嗪盐酸盐2—[4—[[4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪—1—基]羰基]苯基]吡啶N—氧化物2—[4—[[4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪—1—基]羰基]苯基]—1—甲基吡啶碘化物1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[4—(2，4—二氨基嘧啶—6—基)苯甲酰基]哌嗪盐酸盐1—[(E)—4—氯苯乙烯基磺酰基]—4—[4—(2，4—二氨基嘧啶—6—基)苯甲酰基]哌嗪盐酸盐2—[4—[[4—[(E)—4—氯苯乙烯基磺酰基]哌嗪—1—基]羰基]苯基]吡啶N—氧化物1—[(E)—4—氯苯乙烯基磺酰基]—4—[4—(吡啶—4—基)苯甲酰基]哌嗪盐酸盐3—[4—[[4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪—1—基]羰基]苯基]—1—甲基吡啶碘化物1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[2—羟基—4—(吡啶—4—基)苯甲酰基]哌嗪盐酸盐1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—2—乙氧基羰基—4—[4—(吡啶—4—基)苯甲酰基]哌嗪1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[4—(吡啶—4—基)苯甲酰基]哌嗪—2—甲酸2—氨基甲酰基—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—1—[4—(吡啶—3—基)苯甲酰基]哌嗪盐酸盐2—氨基甲酰基—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—1—[4—(吡啶—4—基)苯甲酰基]哌嗪盐酸盐
4—[4—[[2—氨基甲酰基—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪—1—基]羰基]苯基]吡啶N—氧化物4—[4—[[4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—2—乙氧基羰基哌嗪—1—基]羰基]苯基]吡啶N—氧化物4—[4—[[2—羧基—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪—1—基]羰基]苯基]吡啶N—氧化物2—氨基甲酰基—4—[(E)—4—氯苯乙烯基磺酰基]—[1—[4—(吡啶—4—基)苯甲酰基]哌嗪盐酸盐1—[反式—4—(氨甲基)环己基羰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪盐酸盐1—[[(6RS)—6—氨基甲基—5，6，7，8—四氢萘—2—基]羰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪盐酸盐1—[(7—氨基甲基萘—2—基]羰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪盐酸盐1—[(6—氯萘—2—基]磺酰基]—4—[4—[[(3S)—吡咯烷—3—基]氧基]苯甲酰基]哌嗪盐酸盐1—[(6—氯萘—2—基]磺酰基]—4—[4—[(3RS)—吡咯烷—3—基)苯甲酰基]哌嗪盐酸盐1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—2—基)羰基]哌嗪盐酸盐4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—2—乙氧羰基—1—[(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—2—基)羰基]哌嗪盐酸盐2—羧基—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—1—[(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—2—基)羰基]哌嗪盐酸盐1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[(5—氨基羟基亚氨基甲基—4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—2—基)羰基]哌嗪1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[[5—(1—吡咯啉—2—基)—4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—2—基]羰基]哌嗪盐酸盐1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[(4，5，6，7—四氢噻唑并[5，4—c]吡啶—2—基]羰基]哌嗪盐酸盐1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[(6—氨基羟基亚氨基甲基—4，5，6，7—四氢噻唑并[5，4—c]吡啶—2—基]羰基]哌嗪盐酸盐1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[(6—甲酰基—4，5，6，7—四氢噻唑并[5，4—c]吡啶—2—基)羰基]哌嗪1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[[6—甲基—4，5，6，7—四氢噻唑并[5，4—c]吡啶—2—基)羰基]哌嗪盐酸盐碘化 2—[[4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪—1—基]羰基]—6，6—二甲基—4，5，6，7—四氢噻唑并[5，4—c]吡啶鎓2—[[4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪—1—基]羰基]—6—甲基—4，5，6，7—四氢噻唑并[5，4—c]吡啶N—氧化物2—氨基甲酰基—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—1—[(4，5，6，7—四氢噻唑并[5，4—c]吡啶—2—基)羰基]哌嗪三氟乙酸盐2—氨基甲酰基—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—1—[(6—甲基—4，5，6，7—四氢噻唑并[5，4—c]吡啶—2—基)羰基]哌嗪盐酸盐1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[[6—(2—羟乙基)—4，5，6，7—四氢噻唑并[5，4—c]吡啶—2—基]羰基]哌嗪盐酸盐1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[[6—(吡啶—3—基)甲基—4，5，6，7—四氢噻唑并[5，4—c]吡啶—2—基]羰基]哌嗪盐酸盐1—[(E)—4—氯苯乙烯基磺酰基]—4—[(4，5，6，7—四氢噻唑并[5，4—c]吡啶—2—基)羰基]哌嗪盐酸盐1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[[(1RS)—4—(吡啶—4—基)—3—环已烯基]羰基]哌嗪盐酸盐顺式—，反式—1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[[4—(吡啶—4—基)环己基]羰基]哌嗪盐酸盐碘化 6—[[4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪—1—基]羰基]—2，2—二甲基—1，2，3，4—四氢异喹啉鎓1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[4—(1，2，3，6—四氢吡啶—4—基)苯甲酰基]哌嗪盐酸盐
1—[[(E)—2—(6—氯吡啶—3—基)乙烯基]磺酰基]—4—[4—(吡啶—4—基)苯甲酰基]哌嗪1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[2—甲基—4—(吡啶—4—基)苯甲酰基]哌嗪盐酸盐4—[4—[[4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪—1—基]羰基]—2—甲基苯基]吡啶N—氧化物1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[4—(2—甲基吡啶—4—基)苯甲酰基]哌嗪盐酸盐4—[4—[[4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—哌嗪—1—基]羰基]苯基]—2—甲基吡啶N—氧化物4—[4—[[4—(6—氯萘—2—基)磺酰基]—2—[[2—(吗啉—4—基)乙基氨基]羰基]哌嗪—1—基]羰基]苯基]吡啶N—氧化物4—[4—[[4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—2—[[2—(二甲氨基)乙基氨基]羰基]哌嗪—1—基]羰基]苯基]吡啶N—氧化物4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—2—甲氧基羰基甲基—1—[4—(吡啶—2—基)苯甲酰基]哌嗪4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—2—羧甲基—1—[4—(吡啶—2—基)苯甲酰基]哌嗪盐酸盐2—氨基甲酰基甲基—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—1—[4—(吡啶—2—基)苯甲酰基]哌嗪盐酸盐1—[4—[(3RS)—1—乙酰氨基吡咯烷—3—基]苯甲酰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪盐酸盐1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[4—(2—乙酰氧基甲基吡咯烷—4—基)苯甲酰基]哌嗪1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[4—(2—羟甲基吡啶—4—基)苯甲酰基]哌嗪盐酸盐2—羟甲基—4—[4—[[4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪—1—基)羰基]苯基]吡啶N—氧化物2—氨基甲酰基—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—1—[4—(2—氨基咪唑—4—基)苯甲酰基]哌嗪2—[[1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪—4—基]羰基—4—苯基]—6—甲基吡啶N—氧化物1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[4—(6—甲基吡啶—2—基)苯甲酰基]哌嗪盐酸盐1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[4—(3—氨基吡啶—2—基)苯甲酰基]哌嗪盐酸盐4—[4—[[1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪—4—基]羰基]—3—甲基苯基]吡啶N—氧化物1—[2—叔丁氧羰基—4—(吡啶—4—基)苯甲酰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪1—[2—羧基—4—(吡啶—4—基)苯甲酰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪1—(4—脒基苯甲酰基)—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪盐酸盐2—氨基甲酰基—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—1—[4—[咪唑—4(5)—基]苯甲酰基]哌嗪盐酸盐1—[4—(2—氨基吡啶—4—基)苯甲酰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪盐酸盐1—[4—(2—氨基噻唑—4—基)苯甲酰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪2—氨基甲酰基—4—[(E)—4—氯苯乙烯基磺酰基]—1—[4—(吡啶—4—基)苯甲酰基]哌嗪盐酸盐4—[5—[[4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪—1—基]羰基]吡啶—2—基]吡啶N—氧化物2—氨基—4—[4—[[4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪—1—基]羰基]苯基]吡啶N—氧化物4—[4—[[4—[(E)—4—氯苯乙烯基磺酰基]哌嗪—1—基]羰基]苯基]吡啶N—氧化物4—[4—[[4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—2—乙氧羰基哌嗪—1—基]羰基]苯基]吡啶N—氧化物4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—2—甲氧羰基甲基—1—[4—(吡啶—2—基)苯甲酰基]哌嗪盐酸盐2—羧基甲基—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—1—[4—(吡啶—2—基)苯甲酰基]哌嗪盐酸盐2—氨基甲酰基甲基—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—1—[4—(吡啶—2—基)苯甲酰基]哌嗪盐酸盐2—[4—[[2—氨基甲酰基甲基—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪—1—基]羰基]苯基]吡啶N—氧化物2—甲基—4—[4—[[4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪—1—基]羰基]苯基]吡啶N—氧化物1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—2，3—二甲基—4—[4—(吡啶—4—基)苯甲酰基]哌嗪盐酸盐2—[4—[[4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—2—羟甲基—3—甲基哌嗪—1—基]羰基]苯基]吡啶N—氧化物4—[4—[[4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—2，3—二甲基哌嗪—1—基]羰基]苯基]吡啶N—氧化物4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—2，6—二甲基—1—[4—(吡啶—4—基)苯甲酰基]哌嗪盐酸盐4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—2，2—二甲基—1—[4—(吡啶—4—基)苯甲酰基]哌嗪盐酸盐2—[4—[[4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—2，2—二甲基哌嗪—1—基]羰基]苯基]吡啶N—氧化物4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—2—氧代—1—[4—(吡啶—4—基)苯甲酰基]哌嗪N—氧化物1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—2，3—二氨基甲酰基—4—[4—(吡啶—2—基)苯甲酰基]哌嗪盐酸盐1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—2—甲基—3—[2—(吗啉—4—基)乙基氨基]羰基]—4—[4—(吡啶—4—基)苯甲酰基]哌嗪盐酸盐
4—[4—[[4—(6—氯萘—2—基)磺酰基—3—甲基—2—[[2—(吗啉—4—基)乙基氨基]羰基]哌嗪—1—基]羰基]苯基]吡啶N—氧化物2—氨基甲酰基甲基—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—3—甲基—1—[4—(吡啶—4—基)苯甲酰基]哌嗪盐酸盐4—[4—[[2—氨基甲酰基甲基—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—6—甲基哌嗪—1—基]羰基]苯基]吡啶N—氧化物2—[4—[[2—氨基甲酰基甲基—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—6—氧代哌嗪—1—基]羰基]苯基]吡啶N—氧化物1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[4—(吡啶—2—基)苯甲酰基]—1，2，3，4—四氢喹喔啉盐酸盐1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[4—(吡啶—4—基)苯甲酰基]十氢喹喔啉盐酸盐1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—3—[(乙氧羰基甲基磺酰氨基)甲基]—2—甲基—4—[4—(吡啶—2—基)苯甲酰基]哌嗪盐酸盐2—氨基甲酰基甲基—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—3—氧代—1—[4—(吡啶—2—基)苯甲酰基]哌嗪盐酸盐1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—3—(咪唑—4—基)甲基—2—氧代—4—[4—(吡啶—2—基)苯甲酰基]哌嗪盐酸盐4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—1—[4—(吡啶—4—基)苯甲酰基]—7—氧代十氢吡啶并[3，4—b]吡嗪盐酸盐2—氨基甲酰基—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—3—甲基—1—[(6—甲基—4，5，6，7—四氢噻唑并[5，4—c]吡啶—2—基)羰基]哌嗪盐酸盐2—氨基甲酰基—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—6—甲基—1—[(6—甲基—4，5，6，7—四氢噻唑并[5，4—c]吡啶—2—基)羰基]哌嗪盐酸盐4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—1—[(6—甲基—4，5，6，7—四氢噻唑并[5，4—c]吡啶—2—基)羰基]—2—[[2—(吗啉—4—基)乙基氨基]羰基]哌嗪盐酸盐1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[(6—甲基—5，6，7，8—四氢—1，6—萘啶—2—基)羰基]哌嗪盐酸盐
2—氨基甲酰基—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—3—甲基—1—[(6—甲基—5，6，7，8—四氢吡啶并—1，6—萘啶—2—基)羰基]哌嗪盐酸盐以下将描述本发明的磺酰基衍生物的制备方法。
本发明的磺酰基衍生物、其盐及其溶剂化物可以通过一般的公知化学方法的组合制备。以下将描述典型的合成方法。
在合成本发明的磺酰基衍生物过程中，当需要对取代基如氮原子、羟基或羧基进行保护时，可以用在需要时能够除去的公知保护基保护。所述保护基在需要时可以通过下述有机化学中常用的合成方法脱除。合成所需的原料可以通过有机化学中常用的合成方法制得，这些方法将在参考实施例中描述。原料也可以通过参考实施例中描述的方法合成。
以下将描述取代基如氮原子、羟基或羧基的保护基以及所述保护基的脱保护。
氨基或烷基氨基中的氮原子保护基可以是常规的酰基类型的保护基。其例子包括链烷酰基如乙酰基；烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基和叔丁氧羰基；芳基甲氧羰基如苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基和对—(邻—)硝基苄氧羰基；芳基甲基如苄基和三苯甲基；芳酰基如苯甲酰基。这些保护基的脱除方法随着所用保护基化学性质的不同而不同。例如，酰基类型的保护基如链烷酰基、烷氧羰基或芳酰基可以通过用适宜的碱如碱金属氢氧化物如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾水解脱除。
取代的甲氧羰基类型的保护基如叔丁氧羰基或对甲氧基苄氧羰基可以用适宜的酸如乙酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸或三氟甲磺酸或其混合物脱除。芳基甲氧羰基如苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基或对—(邻—)硝基苄氧羰基或芳基甲基如苄基可以通过在钯／炭催化剂的存在下氢解除去。苄基还可以通过在液氨中在金属钠的存在下进行Birch还原脱除，由此完成向氮—氢键的转换。三苯甲基可以用适宜的酸如乙酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸或三氟甲磺酸或其混合物脱除。该基团也可以通过在液氨中、在金属钠的存在下进行Birch还原脱除或通过在钯／炭催化剂的存在下进行氢解脱除。
除上述氨基保护基外，还可以用邻苯二甲酰基类型的保护基来保护伯胺基团，该保护基可以用肼、二甲氨基丙胺等脱除。
羟基的适宜保护基可以是酰基或醚型的保护基。酰基类型的保护基包括链烷酰基如乙酰基以及芳酰基如苯甲酰基，醚型的保护基包括芳甲基如苄基、甲硅烷基醚基团如叔丁基二甲基甲硅烷基、甲氧基甲基和四氢吡喃基。这些保护基的脱除方法随着所用保护基化学性质的不同而不同。例如，酰基如链烷酰基或芳酰基可以通过用适宜的碱如碱金属氢氧化物如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾水解脱除。芳甲基型的保护基可以通过用钯／炭催化剂进行氢解除去。甲硅烷基如叔丁基二甲基甲硅烷基可以用氢氟化物如氟化四丁基铵除去。甲氧基甲基或四氢吡喃基可以用乙酸、盐酸等除去。芳基上的羟基取代基可以用甲基保护并且可以用Lewis酸如氯化铝或三溴化磷、三甲基碘硅烷或溴化氢完成脱保护。
羧基可以通过将其酯化进行保护。甲酯或乙酯可以通过用适宜的碱如碱金属氢氧化物如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾水解脱除，对于叔丁酯，则可以通过用三氟乙酸或盐酸处理来除去叔丁基。对于芳甲基类型的酯如苄酯，可以通过在钯／炭催化剂的存在下进行氢解除去芳甲基。[制备方法—1]下式(Ⅰ)所示的磺酰基衍生物的制备方法
，该方法包括，将下式(Ⅰa)所示的化合物的Q3a的氮原子Q1—Q2—T1—Q3a(Ⅰa)[其中Q1、Q2和T1具有与以上描述相同的含义，Q3a表示下式所示的任意基团之一






(其中R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、a、b、c、d、e、f、g、h和i具有与以上描述相同的含义)]用下式(Ⅱa)所示的磺酰卤进行磺酰化
。<式(Ⅰa)化合物的合成>
式(Ⅰa)化合物可以通过按照已知方法进行的一系列反应合成。
例如，下式(Ⅰb)的化合物Q1—Q2—T1—Q3b(Ⅰb)[其中Q1、Q2和T1具有与以上描述相同的含义，Q3b表示下式所示的任意基团之一






(其中R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、a、b、c、d、e、f、g、h和i具有与以上描述相同的含义，R21表示常规的氮保护基如叔丁氧羰基、苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基、对硝基苄氧羰基或苄基)]可以通过下式(Ⅲa)所示的化合物Q3b—H(Ⅲa)(其中Q3具有以上具有与以上描述相同的含义)中与Q3b的氢原子键连的氮原子用下式(Ⅳa)—(Ⅳd)中任意一个所示的活化形式的羧酸酰化进行合成Q1—Q2b—COOH (Ⅳa)Q1—N(R20)—(CH2)m1—COOH (Ⅳb)Q1—O—(CH2)m1—COOH (Ⅳc)Q1—S—(CH2)m1—COOH (Ⅳd)[其中Q1具有与以上描述相同的含义，R20表示直链或支链的亚烷基或常规的氮保护基如叔丁氧羰基、苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基、对硝基苄氧羰基或苄基，Q2b表示单键、直链或支链的C1—6亚烷基、直链或支链的C2—6亚烯基、直链或支链的C2—6亚炔基或下式的基团

(该基团具有与以上描述相同的含义)，m1表示1—6的整数]。
当式(Ⅲa)所示化合物的Q3b的氮原子形成酰胺键时，式(Ⅰb)的化合物可以通过将式(Ⅲa)所示化合物的Q3b的氮原子用下式(Ⅴa)—(Ⅴd)中任意一个所示的化合物烷基化进行合成Q1—Q2b—CHL1R18(Ⅴa)Q1—N(R20)—(CH2)m1—CHL1R18(Ⅴb)Q1—O—(CH2)m1—CHL1R18(Ⅴc)Q1—S—(CH2)m1—CHL1R18(Ⅴd)[其中Q1、Q2b、R18、R20和m1具有与以上描述相同的含义，L1表示有机化学中常用的离去基团，例如氯、溴、碘、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基]。
当式(Ⅲa)所示化合物的Q3b的氮原子以伯胺或仲胺形式存在时，式(Ⅰb)的化合物可以通过还原烷基化制备，即，与下式(Ⅵa)—(Ⅵd)中任意一个所示的羰基化合物形成相应的亚胺Q1—Q2b—C(=O)R18(Ⅵa)Q1—N(R20)—(CH2)m1—C(=O)R18(Ⅵb)Q1—O—(CH2)m1—C(=O)R18(Ⅵc)Q1—S—(CH2)m1—C(=O)R18(Ⅵd)[其中Q1、Q2b、R18、R20和m1具有与以上描述相同的含义]，然后还原；该反应通过如下方式进行将式(Ⅲa)化合物与试剂如1，1’—羰基二咪唑和下式(Ⅶa)—(Ⅵd)中任意一个所示的含伯胺基的化合物反应Q1—Q2—NH2(Ⅵa)
Q1—N(R20)—(CH2)m2—NH2(Ⅶb)A1—O—(CH2)m2—NH2(Ⅶc)Q1—S—(CH2)m2—NH2(Ⅶd)

(Ⅶe)[其中Q1、Q2和R20具有与以上描述相同的含义，m2表示2—6的整数，下式的基团

表示可带有取代基的5或6元杂环基团]，由此形成脲衍生物；或者，将式(Ⅲa)的胺与从式(Ⅳa)—(Ⅳd)中任意一个所示的羧酸制备的异氰酸酯衍生物或异氰酸酯反应。
当式(Ⅰb)所示化合物的Q1结构中含有卤素或三氟甲磺酰氧基取代的芳基或卤素或三氟甲磺酰氧基取代的链烯基时，偶联反应可以用硼酸取代的芳基化合物在过渡金属催化剂的存在下进行。
当式(Ⅰb)所示化合物的Q1结构中含有链烯基时，可以将其与卤素取代的或三氟甲磺酰氧基取代的芳基在过渡金属催化剂的存在下进行偶联反应。
当式(Ⅰb)所示化合物的Q1结构中含有硼酸取代的芳基时，可以将其与卤素或三氟甲磺酰氧基取代的芳基化合物或卤素或三氟甲磺酰氧基取代的链烯基化合物进行偶联反应。当式(Ⅰb)所示化合物的Q1结构中含有卤素或三氟甲磺酰氧基取代的芳基时，可以将其与链烯基化合物在过渡金属催化剂的存在下进行偶联反应。如果制得的化合物(Ⅰb)的Q3b的氮原子是被保护的形式时，可以通过脱保护制得式(Ⅰa)的化合物。
活化形式的式(Ⅳa)—(Ⅳd)的羧酸的例子包括，通过式(Ⅳa)—(Ⅳd)的羧酸中的任意一种与氯甲酸酯如氯甲酸异丁酯反应生成的混合酸酐；酰卤，例如用酰卤如亚硫酰氯制备的酰氯；与酚如对硝基苯酚或三氟乙酸五氟苯基酯反应制得的活泼酯；与N—羟基苯并三唑或N—羟基琥珀酰亚胺反应制得的活泼酯；与N，N’—二环己基碳二亚胺或合成氨基酸肽时常用的N—(3—二甲氨基丙基)—N’—乙基碳二亚胺盐酸盐的反应产物；与氰基膦酸二乙酯的反应产物(Shioiri 法)或与三苯膦和2，2’—二吡啶基硫醚的反应产物(Mukaiyama 法)。
然后将形成的活化形式的羧酸与式(Ⅲa)化合物或其盐反应，由此制得式(Ⅰb)的化合物，该反应通常在合适的碱的存在下、在惰性溶剂中于—78℃至150℃下进行。所述碱的具体例子包括碱金属或碱土金属的碳酸盐、醇盐、氢氧化物和氢化物，例如碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠、丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠和氢化钾；金属有机碱，例如烷基锂化物例如正丁基锂和二烷基氨基锂如二异丙基氨基锂；有机碱如吡啶、2，6—二甲基吡啶、可力丁、4—二甲氨基吡啶、三乙胺、N—甲基吗啉、二异丙基乙基胺和二氮杂双环[5．4．0]十一碳—7—烯(DBU)。
惰性溶剂的例子包括烷基卤化物溶剂如二氯甲烷、氯仿和四氯化碳；醚类溶剂如四氢呋喃、1，2—二甲氧基乙烷和二氧六环；芳香族溶剂如苯和甲苯；酰胺类溶剂如N，N—二甲基甲酰胺、N，N—二甲基乙酰胺和N—甲基吡咯烷—2—酮。此外，如果合适的话，还可以使用亚砜类溶剂如二甲亚砜和环丁砜以及酮类溶剂如丙酮和甲乙酮。
当式(Ⅲa)所示化合物的Q3b的氮原子形成酰胺键时，氮原子的烷基化通过使化合物(Ⅲa)与式(Ⅴa)—(Ⅴd)中任意一个所示的化合物在适宜碱的存在下在惰性溶剂中于—78～150℃下反应来完成，由此制得式(Ⅰb)的化合物。碱的具体例子包括碱金属或碱土金属的醇盐和氢化物，例如乙醇钠、丁醇钾、氢化钠和氢化钾；金属有机碱，例如烷基锂例如正丁基锂和二烷基氨基锂如二异丙基氨基锂；有机碱如二氮杂双环[5．4．0]十一碳—7—烯(DBU)。
惰性溶剂的例子包括醚类溶剂如四氢呋喃、1，2—二甲氧基乙烷和二氧六环以及酰胺类溶剂如N，N—二甲基甲酰胺。
当式(Ⅲa)所示化合物的Q3b的氮原子以伯胺或仲胺形式存在时，式(Ⅰb)化合物可以通过如下方法制得使式(Ⅲa)化合物与式(Ⅵa)—(Ⅵd)中任意一个所示的羰基化合物通常在惰性溶剂中、在有机酸如乙酸、无机酸如盐酸或Lewis酸如氯化铝的存在下于—20℃—150℃下反应形成相应的亚胺；然后将形成的亚胺在惰性溶剂中、在硼氢化物还原剂如硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠或催化还原催化剂如钯—炭催化剂的存在下于10—110℃下氢化。
优选的惰性溶剂的例子包括烷基卤化物溶剂如二氯甲烷、氯仿和四氯化碳；醚类溶剂如四氢呋喃、1，2—二甲氧基乙烷和二氧六环；苯类溶剂如甲苯；酰胺类溶剂如N，N—二甲基甲酰胺、N，N—二甲基乙酰胺和N—甲基吡咯烷—2—酮。
当式(Ⅲa)所示化合物的Q3的氮原子以伯胺或仲胺形式存在时，含伯胺基的式(Ⅶa)—(Ⅶd)化合物或含仲胺的式(Ⅶe)化合物的中任一化合物与试剂如1，1’—羰基二咪唑的反应产物可以与式(Ⅲa)化合物反应将其转变成相应的脲衍生物。该衍生物可以通过将式(Ⅶa)—(Ⅶd)中任意一个所示的伯胺化合物或式(Ⅶe)的仲胺化合物依次与试剂如羰基二咪唑和式(Ⅲa)化合物在惰性溶剂中反应进行合成，如需要，反应可在碱的存在下进行。
惰性溶剂的例子包括含卤素的溶剂如二氯甲烷、氯仿和四氯化碳；醚类溶剂如四氢呋喃、1，2—二甲氧基乙烷和二氧六环；苯类溶剂如甲苯；酰胺类溶剂如N，N—二甲基甲酰胺、N，N—二甲基乙酰胺和N—甲基吡咯烷—2—酮。其中，优选二氯甲烷、四氢呋喃和甲苯。
碱的例子包括碱金属或碱土金属的碳酸盐和氢氧化物，例如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠和氢氧化钾；有机碱如吡啶、2，6—二甲基吡啶、可力丁、4—二甲氨基吡啶、三乙胺、N—甲基吗啉、二异丙基乙基胺和二氮杂双环[5．4．0]十一碳—7—烯(DBU)。反应在—70℃至110℃的温度范围内进行。
当式(Ⅲa)所示化合物的Q3b的氮原子以伯胺或仲胺形式存在时，式(Ⅰb)化合物还可以通过将式(Ⅲa)化合物与异氰酸酯衍生物在惰性溶剂中于—20至100℃下反应制得。
所述异氰酸酯衍生物可以通过如下方法制得将式(Ⅳa)的羧酸用酰卤如亚硫酰氯或草酰氯在惰性溶剂如四氢呋喃、氯仿或甲苯中于—20至110℃下反应转变成相应的酰卤，将形成的酰卤与叠氮化钠在惰性溶剂如四氢呋喃、氯仿或甲苯中于0—80℃的温度下反应，然后将反应混合物于20至100℃下加热；将式(Ⅳa)的羧酸与氯甲酸酯如氯甲酸异丁酯在惰性溶剂如四氢呋喃、氯仿或甲苯中于—20至110℃下反应得到相应的混合酸酐，将混合酸酐与叠氮化钠在0—80℃的温度下反应，然后将反应混合物于20—100℃下加热；或者，将式(Ⅳa)的羧酸通过酯在惰性溶剂如四氢呋喃、氯仿或甲苯中于—20至110℃下反应转变成相应的酰肼，将该酰肼与硝酸或其烷基酯反应转变成相应的酰基叠氮化物，然后将形成的酰基叠氮化物在溶剂如氯仿、二氯乙烷、甲苯、二甲苯或N，N—二甲基甲酰胺中于20至150℃下加热。
式(Ⅰb)化合物还可以通过将式(Ⅳa)的羧酸与二苯基磷酰基叠氮化物在碱如三乙胺的存在下，在惰性溶剂如氯仿、四氢呋喃、甲苯或N，N—二甲基甲酰胺中于10至140℃的温度下反应，然后将反应混合物与式(Ⅲa)的胺反应制得。
当式(Ⅰb)所示化合物的Q1结构中含有卤素或三氟甲磺酰氧基取代的芳基或卤素或三氟甲磺酰氧基取代的链烯基时，可将该化合物用过渡金属催化剂如四(三苯膦)钯(0)在两相溶剂如苯—水或甲苯—水、酰胺类溶剂如N，N—二甲基甲酰胺或醚类溶剂如四氢呋喃或二甲氧基乙烷中、在碱如碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钡、磷酸钾或碳酸铯的存在下、于20—150℃的温度下与硼酸取代的芳基衍生物进行偶联反应0．5—120小时。
当式(Ⅰb)所示化合物的Q1结构中含有链烯基时，该化合物与卤素取代的或三氟甲磺酰氧基取代的芳基的偶联反应可以用过渡金属催化剂如乙酸钯在适宜碱的存在下、在酰胺类溶剂如N，N—二甲基甲酰胺中、于20—150℃的温度下进行0．5—120小时。当式(Ⅰb)所示化合物的Q1结构中含有硼酸取代的芳基时，可以进行该化合物与卤素或三氟甲磺酰氧基取代的芳基衍生物或卤素或三氟甲磺酰氧基取代的链烯基衍生物的偶联反应。当式(Ⅰb)所示化合物的Q1结构中含有卤素或三氟甲磺酰氧基取代的芳基时，可以用过渡金属催化剂进行该化合物与链烯基化合物的偶联反应。
如果式(Ⅰb)所示化合物的Q3b的氮原子是如上所述的被保护的形式时，可以通过脱保护制得式(Ⅰa)的化合物。<式(Ⅱa)所示化合物的合成>
式(Ⅱa)的磺酰卤可以通过各种常规方法(磺酸酯及其衍生物的化学，S．Patai和Z．Rappoport编著，1991，John Wiely ＆ Sons公司)中的任意一种进行合成，例如，将下式(Ⅱb)的相应磺酸卤化

或将式(Ⅱc)所示的含不饱和键的化合物卤磺酰化
。
例如，式(Ⅱa)的磺酰卤化合物可以通过将式(Ⅱb)的磺酸与亚硫酰氯在N，N—二甲基甲酰胺的存在下于0—150℃反应0．5—24小时制得。然后，可以将该反应体系用溶剂如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、N—甲基吡咯烷—2—酮、二甲亚砜或环丁砜稀释。
式(Ⅱa)的磺酰卤还可以通过将式(Ⅱc)的含不饱和键的化合物与亚硫酰氯或氯磺酸在溶剂如N，N—二甲基甲酰胺中于0—150℃反应0．5—24小时制得。
通常，式(Ⅰ)化合物可以通过将式(Ⅰa)化合物(通过上述方法等合成)与式(Ⅱa)的磺酰卤(通过上述方法等合成)在适宜碱的存在下在惰性溶剂中于—78—150℃反应制得。
所述碱的具体例子包括碱金属或碱土金属的碳酸盐、醇盐、氢氧化物和氢化物，例如碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠、丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠和氢化钾；金属有机碱，例如烷基锂例如正丁基锂和二烷基氨基锂如二异丙基氨基锂；有机碱如吡啶、2，6—二甲基吡啶、可力丁、4—二甲氨基吡啶、三乙胺、N—甲基吗啉、二异丙基乙基胺和二氮杂双环[5．4．0]十一碳—7—烯(DBU)。
惰性溶剂的例子包括二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃、1，2—二甲氧基乙烷、二氧六环、甲苯、N，N—二甲基甲酰胺、N，N—二甲基乙酰胺、N—甲基吡咯烷—2—酮、二甲亚砜、环丁砜和丙酮。[制备方法—1—(1)]当欲磺酰化的式(Ⅰa)所示化合物的Q3a氮原子以伯胺或仲胺的形式存在时，优选的碱的例子包括碱金属或碱土金属的碳酸盐和氢氧化物，例如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠和氢氧化钾以及有机碱如吡啶、2，6—二甲基吡啶、可力丁、4—二甲氨基吡啶、三乙胺、N—甲基吗啉、二异丙基乙基胺和二氮杂双环[5．4．0]十一碳—7—烯(DBU)，除惰性溶剂外，还可使用的溶剂的例子包括醇溶剂如乙醇和丁醇以及酯溶剂如乙酸乙酯。[制备方法—1—(2)]当欲磺酰化的式(Ⅰa)所示化合物的Q3氮原子形成酰胺基团时，优选的碱的例子包括碱金属或碱土金属的醇盐和氢化物，例如乙醇钠、丁醇钾、氢化钠和氢化钾；金属有机碱，例如烷基锂例如正丁基锂和二烷基氨基锂如二异丙基氨基锂；有机碱如二氮杂双环[5．4．0]十一碳—7—烯(DBU)。所述惰性溶剂的例子包括四氢呋喃、1，2—二甲氧基乙烷、二氧六环和N，N—二甲基甲酰胺。[制备方法—2]通过将式(Ⅷa)所示化合物的Q3a的氮原子
用式(Ⅳa)的羧酸Q1—Q2—COOH(Ⅳa)[其中Q1、Q2具有与以上描述相同的含义]或活化形式的羧酸酰化制备本发明磺酰基衍生物(Ⅰ)的方法。
下式(Ⅷb)的化合物
可以通过将式(Ⅲa)的伯胺、仲胺或酰胺化合物的氮原子用下式(Ⅱa)所示的磺酰卤
在合适的碱的存在下在惰性溶剂中于—78至150℃下磺酰化制得。
所述碱的具体例子包括碱金属或碱土金属的碳酸盐、醇盐、氢氧化物和氢化物，例如碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠、丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠和氢化钾；金属有机碱，例如烷基锂例如正丁基锂和二烷基氨基锂如二异丙基氨基锂；有机碱如吡啶、2，6—二甲基吡啶、可力丁、4—二甲氨基吡啶、三乙胺、N—甲基吗啉、二异丙基乙基胺和二氮杂双环[5．4．0]十一碳—7—烯(DBU)。
所述惰性溶剂的例子包括二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃、1，2—二甲氧基乙烷、二氧六环、甲苯、N，N—二甲基甲酰胺、N，N—二甲基乙酰胺、N—甲基吡咯烷—2—酮、二甲亚砜、环丁砜和丙酮。
如果所得到的式(Ⅷb)所示化合物的Q3b的氮原子是被保护的形式时，可以通过脱保护制得式(Ⅷa)的化合物。
式(Ⅷa)的化合物可以从下式(Ⅷc)所示的化合物通过脱除氮原子保护基制得
式(Ⅷc)所示化合物可以通过如下方法制得将可以通过已知方法或其应用方法制备的下式(Ⅲb)所示的氨基化合物Q3c—H(Ⅲb)[其中Q3c具有与以上描述相同的含义]与烷基磺酰卤在合适的碱的存在下反应；将所形成的下式(Ⅸa)所示的磺酰胺
与下式(Ⅺa)所示的羰基化合物
在惰性溶剂中、在合适的碱的存在下反应得到下式(Ⅻa)所示的醇产物
；将所述的醇产物(Ⅻa)的醇部分在适宜碱的存在下转变成甲磺酰氧基或用卤化磷或三苯膦／四卤化碳将醇部分转变成卤原子，由此形成消除基团；然后在适宜碱的存在下消除甲磺酸或卤化氢。
式(Ⅸa)化合物可以通过将可由已知方法或其应用方法制备的式(Ⅲb)的氨基化合物与可带有取代基的烷基磺酰卤在适宜碱的存在下、在惰性溶剂中于—78至150℃下反应制得。
所述碱的例子包括碱金属或碱土金属的碳酸盐，例如碳酸钠和碳酸钾以及有机碱如吡啶、2，6—二甲基吡啶、可力丁、4—二甲氨基吡啶、三乙胺、N—甲基吗啉、二异丙基乙基胺和二氮杂双环[5．4．0]十一碳—7—烯(DBU)。所述惰性溶剂的例子包括二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃、1，2—二甲氧基乙烷、二氧六环、甲苯、N，N—二甲基甲酰胺、N，N—二甲基乙酰胺和N—甲基吡咯烷—2—酮。根据所用的碱，也可以使用二甲亚砜、环丁砜和丙酮等溶剂。
式(Ⅻa)的醇化合物可以通过将式(Ⅸa)的磺酰胺与式(Ⅺa)的羰基化合物在适宜碱的存在下、在惰性溶剂中于—78至110℃下反应制得。
所述碱的例子包括碱金属或碱土金属的醇盐和氢化物，例如乙醇钠、丁醇钾、氢化钠和氢化钾；金属有机碱，例如烷基锂例如正丁基锂和二烷基氨基锂如二异丙基氨基锂。惰性溶剂的例子包括四氢呋喃、1，2—二甲氧基乙烷和二氧六环。
式(Ⅷc)的化合物可以通过如下方法制得将式(Ⅻa)的醇产物的羟基用卤化磷如五氯化磷或三苯膦—卤素配合物如三苯膦二溴化物在适宜碱如碱金属或碱土金属碳酸盐如碳酸钠或碳酸钾，或有机碱如吡啶、2，6—二甲基吡啶、可力丁、4—二甲氨基吡啶、三乙胺、N—甲基吗啉、二异丙基乙基胺和二氮杂双环[5．4．0]十一碳—7—烯(DBU)的存在下、在惰性溶剂如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃、1，2—二甲氧基乙烷、二氧六环、甲苯或N，N—二甲基甲酰胺中于—20℃至110℃下处理，由此得到相应的卤化物，然后在碱性条件下从形成的卤化物中消除卤化氢，例如于—78℃至150℃下用碱金属或碱土金属碳酸盐、醇盐、氢氧化物和氢化物，例如碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠、丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠或氢化钾；金属有机碱，例如烷基锂例如正丁基锂和二烷基氨基锂如二异丙基氨基锂；有机碱如吡啶、2，6—二甲基吡啶、可力丁、4—二甲氨基吡啶、三乙胺、N—甲基吗啉、二异丙基乙基胺和二氮杂双环[5．4．0]十一碳—7—烯(DBU)在二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃、1，2—二甲氧基乙烷、二氧六环、甲苯、N，N—二甲基甲酰胺、N，N—二甲基乙酰胺、N—甲基吡咯烷—2—酮或二甲亚砜中处理。
式(Ⅷc)化合物还可以通过如下方法制得将式(Ⅻa)所示醇产物的羟基用烷基或芳基磺酰氯如甲磺酰氯在适宜碱如碱金属或碱土金属碳酸盐如碳酸钠或碳酸钾，或有机碱如吡啶、2，6—二甲基吡啶、可力丁、4—二甲氨基吡啶、三乙胺、N—甲基吗啉、二异丙基乙基胺和二氮杂双环[5．4．0]十一碳—7—烯(DBU)的存在下、在溶剂如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃、1，2—二甲氧基乙烷、二氧六环、甲苯或N，N—二甲基甲酰胺中于—20℃至110℃下处理得到相应的烷基或芳基磺酸酯衍生物；然后在碱性条件下从所形成的烷基或芳基磺酸酯衍生物中消除烷基或芳基磺酸，具体地讲，将所形成的烷基或芳基磺酸酯衍生物于—78℃至150℃下、在碱金属或碱土金属碳酸盐、醇盐、氢氧化物和氢化物，例如碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠、丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠或氢化钾；金属有机碱，例如烷基锂例如正丁基锂和二烷基氨基锂如二异丙基氨基锂；有机碱如吡啶、2，6—二甲基吡啶、可力丁、4—二甲氨基吡啶、三乙胺、N—甲基吗啉、二异丙基乙基胺和二氮杂双环[5．4．0]十一碳—7—烯(DBU)的存在下在惰性溶剂如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃、1，2—二甲氧基乙烷、二氧六环、甲苯、N，N—二甲基甲酰胺、N，N—二甲基乙酰胺、N—甲基吡咯烷—2—酮或二甲亚砜中处理。
式(Ⅷc)化合物还可以通过如下方法制得将式(Ⅸa)的磺酰胺用硅烷基卤化物如三甲基氯硅烷在适宜碱的存在下在惰性溶剂中处理将其转变成相应的甲硅烷基化合物，将所形成的甲硅烷基化合物与式(Ⅺa)的羰基化合物在碱的存在下、在惰性溶剂中反应，然后将反应产物在酸性至碱性含水条件下处理(Peterson’s反应)。具体地讲，式(Ⅷc)化合物可以通过将式(Ⅸa)的磺酰胺用烷基氯硅烷如三甲基氯硅烷在—78℃至110℃下、在碱金属或碱土金属醇盐或氢化物如乙醇钠、丁醇钾、氢氧化钠或氢氧化钾或有机金属碱例如烷基锂例如正丁基锂和二烷基氨基锂如二异丙基氨基锂的存在下在溶剂如四氢呋喃、1，2—二甲氧基乙烷和二氧六环中处理将其转变成相应的甲硅烷基化合物，与式(Ⅺa)的羰基化合物在相同条件下缩合，然后将该缩合物在酸性至碱性含水条件下处理。
式(Ⅷc)所示化合物的氮原子保护基可以通过常规方法脱除。具体地讲，当保护基是叔丁氧羰基时，可以将其用适宜的酸如乙酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸或三氟甲磺酸或其混合物脱除。芳基甲基如苄基可以通过在钯／炭催化剂的存在下氢解脱除。三苯甲基可以用适宜的酸如乙酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸或三氟甲磺酸或其混合物脱除。该基团也可以通过在液氨中用金属钠进行Birch还原脱除或通过在钯／炭催化剂的存在下进行氢解脱除。
因此，通过脱除式(Ⅷc)化合物的保护基，可以制得式(Ⅷa)的化合物。适当活化形式的式(Ⅳa)羧酸的例子包括，通过式(Ⅳa)羧酸与氯甲酸酯如氯甲酸异丁酯反应可获得的混合酸酐；酰卤，例如用无机酰卤如亚硫酰氯处理制得的酰氯；与酚如对硝基苯酚或五氟苯基三氟乙酸酯反应制得的活泼酯；与N—羟基苯并三唑或N—羟基琥珀酰亚胺反应制得的活泼酯；与N，N’—二环己基碳二亚胺或合成氨基酸肽常用的N—(3—二甲氨基丙基)—N’—乙基碳二亚胺盐酸盐的反应产物；与氰基膦酸二乙酯的反应产物(Shioiri法)以及与三苯膦和2，2’—二吡啶基硫醚的反应产物(Mukaiyama法)。
然后将形成的活泼形成的羧酸与式(Ⅷa)化合物于—78℃至150℃下、通常在适宜碱的存在下在惰性溶剂中反应，由此制得本发明的式(Ⅰ)磺酰基衍生物。
所述碱的具体例子包括碱金属或碱土金属的碳酸盐、醇盐、氢氧化物和氢化物，例如碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠、丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠和氢化钾；金属有机碱，例如烷基锂例如正丁基锂和二烷基氨基锂如二异丙基氨基锂；有机碱如吡啶、2，6—二甲基吡啶、可力丁、4—二甲氨基吡啶、三乙胺、N—甲基吗啉、二异丙基乙基胺和二氮杂双环[5．4．0]十一碳—7—烯(DBU)。
所述惰性溶剂的例子包括二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃、1，2—二甲氧基乙烷、二氧六环、甲苯、N，N—二甲基甲酰胺、N，N—二甲基乙酰胺、N—甲基吡咯烷—2—酮、二甲亚砜、环丁砜和丙酮。[制备方法—2—(1)]当欲酰化的式(Ⅷa)化合物
的Q3氮原子以伯胺或仲胺的形式存在时，优选的碱的例子包括碱金属或碱土金属的碳酸盐和氢氧化物，例如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠和氢氧化钾以及有机碱如吡啶、2，6—二甲基吡啶、可力丁、4—二甲氨基吡啶、三乙胺、N—甲基吗啉、二异丙基乙基胺和二氮杂双环[5．4．0]十一碳—7—烯(DBU)；除惰性溶剂外，还可使用的溶剂的例子包括醇溶剂如乙醇和丁醇以及酯溶剂如乙酸乙酯。[制备方法—2—(2)]当待欲化的式(Ⅷa)化合物
的Q3氮原子形成酰胺键时，优选的碱的例子包括碱金属或碱土金属的醇盐和氢化物，例如乙醇钠、丁醇钾、氢化钠和氢化钾；金属有机碱，例如烷基锂例如正丁基锂和二烷基氨基锂如二异丙基氨基锂；有机碱如二氮杂双环[5．4．0]十一碳—7—烯(DBU)，优选的惰性溶剂的例子包括四氢呋喃、1，2—二甲氧基乙烷、二氧六环和N，N—二甲基甲酰胺。[制备方法—3]本发明磺酰基衍生物的制备方法，其中，下式(Ⅷa)所示化合物
的Q3a的氮原子形成酰胺，该方法包括将式(Ⅷa)所示化合物的氮原子用下式(Ⅴa)—(Ⅴd)中任意一个所示的化合物烷基化。
Q1—Q2b—CHL1R18(Ⅴa)Q1—N(R20)—(CH2)m1—CHL1R18(Ⅴb)Q1—O—(CH2)m1—CHL1R18(Ⅴc)Q1—S—(CH2)m1—CHL1R18(Ⅴd)[其中Q1、Q2b、R18、R20、m1和L1具有与以上描述相同的含义]。
当式(Ⅷa)所示化合物的Q3a的氮原子形成酰胺时，式(Ⅰ)的磺酰基衍生物可以通过将氮原子用式(Ⅴa)—(Ⅴd)中任意一个所示的化合物烷基化来合成，具体地讲，将式(Ⅷa)化合物与式(Ⅴa)—(Ⅴd)中任意一个所示的化合物在—78至150℃下、在适宜碱的存在下于惰性溶剂中反应0．5—120小时，从而使氮原子烷基化。
所述碱的例子包括碱金属或碱土金属的醇盐和氢化物，例如乙醇钠、丁醇钾、氢化钠和氢化钾；金属有机碱，例如烷基锂例如正丁基锂和二烷基氨基锂如二异丙基氨基锂；有机碱如二氮杂双环[5．4．0]十一碳—7—烯(DBU)。优选的惰性溶剂的例子包括四氢呋喃、1，2—二甲氧基乙烷、甲苯、二氧六环和N，N—二甲基甲酰胺。[制备方法—4]磺酰基衍生物(Ⅰ)的制备方法，其中，下式(Ⅷa)所示化合物
的Q3a的氮原子以伯胺或仲胺的形式存在，该方法包括与下式(Ⅵa)—(Ⅵd)中任意一个所示的羰基化合物反应形成相应的亚胺
Q1—Q2b—C(=O)R18(Ⅵa)Q1—N(R20)—(CH2)m1—C(=O)R18(Ⅵb)Q1—O—(CH2)m1—C(=O)R18(Ⅵc)Q1—S—(CH2)m1—C(=O)R18(Ⅵd)[其中Q1、Q2b、R18、R20和m1具有与以上描述相同的含义]，然后还原。
当式(Ⅷa)所示化合物的Q3a的氮原子以胺的形式存在时，式(Ⅰ)的磺酰基衍生物可以通过如下方法制备将式(Ⅷa)化合物与式(Ⅵa)—(Ⅵd)中任意一个所示的羰基化合物在—20至150℃下反应0．5—120小时，该反应通常在惰性溶剂中进行、如需要，在有机酸如乙酸、无机酸如盐酸或Lewis酸如氯化铝的存在下进行，由此形成相应的亚胺；将所形成的亚胺在10—110℃下于惰性溶剂中、在硼氢化物还原剂如硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠或催化氢化催化剂如钯／炭的存在下氢化。
所述惰性溶剂的例子包括二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃、1，2—二甲氧基乙烷、二氧六环、甲苯、N，N—二甲基甲酰胺、N，N—二甲基乙酰胺、N—甲基吡咯烷—2—酮、二甲亚砜和环丁砜。[制备方法—5]利用如下所述的反应的方法当下式(Ⅷa)所示化合物
的Q3a以伯胺或仲胺的形式存在时，使用例如羰基二咪唑等试剂将式(Ⅷa)化合物与下式(Ⅶa)—(Ⅶd)中任意一个所示的含伯胺的化合物Q1—Q2—NH2(Ⅶa)Q1—N(R20)—(CH2)m2—NH2(Ⅶb)Q1—O—(CH2)m2—NH2(Ⅶc)Q1—S—(CH2)m2—NH2(Ⅶd)或式(Ⅶe)的含仲胺的化合物反应形成脲衍生物
。
当式(Ⅷa)所示化合物的Q3a是胺时，将式(Ⅶa)—(Ⅶd)中任意一个所示的含伯胺的化合物或式(Ⅶe)的含仲胺的化合物和1，1’—羰基二咪唑与式(Ⅷa)化合物反应，将式(Ⅷa)化合物转变成脲衍生物形式的本发明的式(Ⅰ)磺酰基衍生物。
该衍生物可以通过将式(Ⅶa)—(Ⅶd)中任意一个所示的含伯胺的化合物或式(Ⅶe)的含仲胺的化合物以及式(Ⅷa)化合物依次与试剂如羰基二咪唑反应进行合成，如需要，该反应可在惰性溶剂的存在下进行。所述惰性溶剂的例子包括二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃、1，2—二甲氧基乙烷、二氧六环、甲苯、N，N—二甲基甲酰胺、N，N—二甲基乙酰胺、N—甲基吡咯烷—2—酮、二甲亚砜和环丁砜。其中，优选二氯甲烷、四氢呋喃和甲苯。
所述碱的具体例子包括碱金属或碱土金属的碳酸盐和氢氧化物，例如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠和氢氧化钾；有机碱如吡啶、2，6—二甲基吡啶、可力丁、4—二甲氨基吡啶、三乙胺、N—甲基吗啉、二异丙基乙基胺和二氮杂双环[5．4．0]十一碳—7—烯(DBU)。反应在70℃至110℃的温度下进行。[制备方法—6]式(Ⅰ)的含脲的磺酰基衍生物的制备方法，其中，下式(Ⅷa)所示化合物
的Q3a的氮原子以伯胺或仲胺的形式存在，该方法包括将式(Ⅷa)的胺与已知的异氰酸酯衍生物(Q1—Q2b—N=C=O)[其中Q1和Q2b具有与以上描述相同的含义]或从下式(Ⅳa)—(Ⅳd)中任意一个所示的羧酸制备的异氰酸酯反应Q1—Q2b—COOH (Ⅳa)Q1—N(R20)—(CH2)m1—COOH (Ⅳb)Q1—O—(CH2)m1—COOH(Ⅳc)Q1—S—(CH2)m1—COOH(Ⅳd)[上式中，Q1、Q2b、R20和m1具有与以上描述相同的含义]。
当式(Ⅷa)所示化合物的Q3a是胺时，式(Ⅰ)的磺酰基衍生物可以通过将式(Ⅷa)化合物与已知的异氰酸酯衍生物在惰性溶剂中于—20℃至100℃下反应0．5—120小时制得。
异氰酸酯衍生物还可以从式(Ⅳa)—(Ⅳd)中任意一个所示的羧酸合成，具体地讲，用亚硫酰氯或草酰氯将式(Ⅳa)—(Ⅳd)中任意一个所示的羧酸转变成相应的酰卤，将所形成的酰卤与叠氮化钠在惰性溶剂中、于0℃—60℃的温度下反应，然后加热反应该混合物进行合成；将式(Ⅳa)的羧酸与氯甲酸酯如氯甲酸异丁酯反应得到相应的混合酸酐，将得到的酸酐与叠氮化钠反应然后加热进行合成；或者，将式(Ⅳa)—(Ⅳd)中任意一个所示的羧酸通过酯在惰性溶剂如四氢呋喃、氯仿或甲苯中于—20至110℃下转变成相应的酰肼，将该酰肼与硝酸或其烷基酯反应转变成相应的酰基叠氮化物，然后将形成的酰基叠氮化物在溶剂如氯仿、二氯乙烷、甲苯、二甲苯或N，N—二甲基甲酰胺中于20至150℃下加热进行合成。
式(Ⅰ)的磺酰基衍生物还可以通过将式(Ⅳa)—(Ⅳd)中任意一个所示的羧酸与二苯基磷酰基叠氮化物在碱如三乙胺的存在下，在惰性溶剂中于10℃至100℃的温度下反应，然后将所形成的化合物与式(Ⅷa)的胺反应制得。[制备方法—7]用过渡金属催化剂进行偶联反应制备下式(Ⅰ)所示的磺酰基衍生物的方法
。
当式(Ⅰ)所示磺酰基衍生物的Q1结构中含有卤素或三氟甲磺酰氧基取代的芳基或卤素或三氟甲磺酰氧基取代的链烯基时，与硼酸取代的芳基化合物的偶联反应可以在过渡金属催化剂的存在下进行。
当式(Ⅰ)的磺酰基衍生物的Q1结构中含有链烯基时，可以与卤素或三氟甲磺酰氧基取代的芳基在过渡金属催化剂的存在下进行偶联反应。
当式(Ⅰ)的磺酰基衍生物的Q1结构中含有硼酸取代的芳基时，可以用卤素或三氟甲磺酰氧基取代的芳基化合物或卤素或三氟甲磺酰氧基取代的链烯基化合物进行偶联反应。
当式(Ⅰ)所示的磺酰基衍生物的Q1结构中含有卤素或三氟甲磺酰氧基取代的芳基时，可以用链烯基化合物在过渡金属催化剂的存在下进行偶联反应，由此制得式(Ⅰ)的磺酰基衍生物。如需要，将制得的式(Ⅰ)的磺酰基衍生物进行脱保护，从而可得到式(Ⅰa)的化合物。
当式(Ⅰ)所示磺酰基衍生物的Q1结构中含有卤素或三氟甲磺酰氧基取代的芳基或卤素或三氟甲磺酰氧基取代的链烯基时，与硼酸取代的芳基衍生物的偶联反应可以用过渡金属催化剂如四(三苯膦)钯(0)在两相溶剂如苯—水或甲苯—水、酰胺类溶剂如N，N—二甲基甲酰胺或醚类溶剂如四氢呋喃或二甲氧基乙烷中、在碱如碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钡、磷酸钾或碳酸铯的存在下、于20—150℃的温度下进行0．5—120小时。
当式(Ⅰ)所示的磺酰基衍生物的Q1结构中含有硼酸取代的芳基时，可以用卤素或三氟甲磺酰氧基取代的芳基化合物或卤素或三氟甲磺酰氧基取代的链烯基衍生物进行偶联反应。
当式(Ⅰ)所示磺酰基衍生物的Q1结构中含有链烯基时，与卤素或三氟甲磺酰氧基取代的芳基的偶联反应可以用过渡金属催化剂如乙酸钯在适宜碱的存在下、在酰胺类溶剂如N，N—二甲基甲酰胺中、在20—150℃的温度下进行0．5—120小时。
当式(Ⅰ)所示的磺酰基衍生物的Q1结构中含有硼酸取代的芳基时，可以用卤素或三氟甲磺酰氧基取代的芳基衍生物或卤素或三氟甲磺酰氧基取代的链烯基衍生物进行偶联反应。
当式(Ⅰ)所示的磺酰基衍生物的Q1结构中含有卤素或三氟甲磺酰氧基取代的芳基时，可以用链烯基化合物在过渡金属催化剂的存在下进行偶联反应，由此制得式(Ⅰ)的磺酰基衍生物。在需要时脱保护，可以从所制得的式(Ⅰ)的磺酰基衍生物制得取代基改变了的式(Ⅰ)的磺酰基衍生物。[制备方法—8]制备胺肟(amidoxime)型磺酰胺化合物的方法当下式(Ⅰ)所示的磺酰基衍生物
的T1—Q3表示下式基团中的任意一个时


并且在R1、Q1或Q2、或Q3的R8、R9、R12、R13或R14中均不存在含有胺、烷基胺、酰氨基、羟基和羧酸的取代基或可与其互换的取代基时，可将式(Ⅰ)的磺酰基衍生物与卤代试剂如五氯化磷或烷基化试剂如Meerwein试剂在惰性溶剂中于—30℃至140℃下反应，优选在卤代溶剂如氯仿中于0℃—80℃下反应得到相应的亚氨基氯化物或亚氨基醚，然后将形成的亚氨基氯化物或亚氨基醚与可带有取代基的羟胺、烷氧基胺或其盐于0—80℃、优选20—60℃下反应，如需要，可在碱催化剂的存在下反应，由此制得式(Ⅰ)的目标磺酰基衍生物。
惰性溶剂的例子包括烷基卤化物溶剂如二氯甲烷、氯仿和四氯化碳；醚溶剂如四氢呋喃、1，2—二甲氧基乙烷和二氧六环；芳香族溶剂如苯和甲苯。其中，特别优选烷基卤化物溶剂。碱的例子包括碱金属或碱土金属的碳酸盐、醇盐、氢氧化物和氢化物，例如碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠、丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠和氢化钾；金属有机碱，例如烷基锂例如正丁基锂和二烷基氨基锂如二异丙基氨基锂；有机碱如吡啶、2，6—二甲基吡啶、可力丁、4—二甲氨基吡啶、三乙胺、N—甲基吗啉、二异丙基乙基胺和二氮杂双环[5．4．0]十一碳—7—烯(DBU)。[制备方法—9]N—氧化物的形成当式(Ⅰ)的磺酰基衍生物中，在R1、Q1、Q2、Q3或T1上存在含氮芳族杂环或脂族叔胺或可以与其互换的取代基时，可将式(Ⅰ)的磺酰基衍生物与过氧化物如过氧化氢、间氯过氧苯甲酸或叔丁基过氧化氢在—40℃至60℃下反应0．5—120小时，优选在—20℃至20℃下、在水、乙酸、酮溶剂如丙酮、苯溶剂如苯、甲苯或二甲苯、醚溶剂如四氢呋喃或二甲氧基乙烷或烷基氯卤化物溶剂如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳中进行，由此制得N—氧化物衍生物形式的式(Ⅰ)的磺酰基衍生物。[制备方法—10]氮原子的季铵化当式(Ⅰ)的磺酰基衍生物中，在R1、Q1、Q2、Q3或T1上存在含氮芳族杂环或脂族叔胺或可以与其互换的取代基时，可将式(Ⅰ)的磺酰基衍生物与烷基卤化物如碘甲烷或碘乙烷在醚溶剂如1，2—二甲氧基乙烷或二氧六环、芳香族溶剂如苯或甲苯；酰胺溶剂如N，N—二甲基甲酰胺、N，N—二甲基乙酰胺或N—甲基吡咯烷—2—酮或亚砜溶剂如二甲亚砜或环丁砜中，于—10℃至150℃、优选0—80℃下反应，由此制得季铵化合物形式的式(Ⅰ)的磺酰基衍生物。[制备方法—11]形成亚砜或砜当式(Ⅰ)的磺酰基衍生物中，在R1、Q1、Q2、Q3或T1上存在含硫杂环或脂族硫醚或可以与其互换的取代基时，可将式(Ⅰ)的磺酰基衍生物与过氧化物如过氧化氢、间氯过氧苯甲酸或叔丁基过氧化氢在—40℃至60℃下反应0．5—120小时，优选在—20℃至20℃下、在水、乙酸、酮溶剂如丙酮、苯溶剂如苯、甲苯或二甲苯、醚溶剂如四氢呋喃或二甲氧基乙烷或烷基氯卤化物溶剂如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳中进行，由此制得亚砜或砜形式的式(Ⅰ)的磺酰基衍生物。[制备方法—12]脒基的形成—1当式(Ⅰ)的磺酰基衍生物中，在R1、Q1、Q2、Q3或T1上存在腈基或可以与其互换的取代基时，可以通过常规方法将其转变成脒基。例如，含脒基的式(Ⅰ)磺酰基衍生物可以通过将等量至大大过量的C1—4醇如甲醇、乙醇或丙醇与式(Ⅰ)的磺酰基衍生物在—10℃至60℃下反应3—120小时制得，该反应在脂族醚溶剂如乙醚、烷基卤化物溶剂如氯仿或二氯甲烷或非质子溶剂如苯或这些溶剂的混合物中、在卤化氢如氯化氢或溴化氢的存在下进行，由此将其转变成相应的亚氨基醚；然后，将形成的亚氨基醚与氨、可带有取代基的单烷基胺或可带有取代基的二烷基胺或其碳酸盐或乙酸盐在—10℃至140℃下、在C1—4醇如乙醇或丙醇、脂族醚溶剂如乙醚、烷基卤化物溶剂如氯仿、非质子性溶剂如苯、二甲基甲酰胺或二甲亚砜等溶剂或这些溶剂的混合物中反应0．5—200小时，该反应优选在—8℃至30℃下于乙醇中进行10—96小时。[制备方法—13]脒基的形成—2当式(Ⅰ)的磺酰基衍生物中，在R1、Q1、Q2、Q3或T1上存在伯胺或仲胺基团或可以与其互换的取代基时，可以通过常规方法将其转变成取代的脒基。
具体地讲，含脒基的式(Ⅰ)磺酰基衍生物可以通过将式(Ⅰ)的磺酰基衍生物与从酰胺化合物或腈化合物合成的亚氨基醚、亚氨基氯化物或其盐在脂族醚溶剂如乙醚、烷基卤化物溶剂如氯仿或二氯甲烷或非质子性溶剂如苯或这些溶剂的混合物中、如需要的话，可在碱催化剂的存在下、于—10℃至140℃反应0．5—200小时制得，优选在0℃—80℃反应10—96小时。碱的例子包括碱金属或碱土金属的碳酸盐和氢氧化物例如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠和氢氧化钾以及有机碱如吡啶、2，6—二甲基吡啶、可力丁、4—二甲氨基吡啶、三乙胺、N—甲基吗啉、二异丙基乙基胺和二氮杂双环[5．4．0]十一碳—7—烯(DBU)。[制备方法—14]N—腈的形成当式(Ⅰ)的磺酰基衍生物中，在R1、Q1、Q2、Q3或T1上存在伯胺或仲胺基团或可以与其互换的取代基时，可以通过常规方法将其氰化。
具体地讲，将式(Ⅰ)的磺酰基衍生物与溴化氰在醇溶剂如甲醇、乙醇或丙醇中、在盐如乙酸钠或碱的存在下于—10℃至110℃、优选0℃至60℃反应，由此制得在其氮原子上带有腈基的磺酰基衍生物(Ⅰ)。碱的例子包括碱金属或碱土金属的碳酸盐和氢氧化物例如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠和氢氧化钾以及有机碱如吡啶、2，6—二甲基吡啶、可力丁、4—二甲氨基吡啶、三乙胺、N—甲基吗啉、二异丙基乙基胺和二氮杂双环[5．4．0]十一碳—7—烯(DBU)。[制备方法—15]氨肟或甲酰氨基—O—烷基肟的引入当式(Ⅰ)的磺酰基衍生物中，在R1、Q1、Q2、Q3或T1上存在腈基或可以与其互换的取代基时，可以通过常规方法将其转变成氨肟或甲酰氨基—O—烷基肟基团。
具体地讲，将式(Ⅰ)的磺酰基衍生物与可带有取代基的羟胺或烷氧基胺或其盐在醇溶剂如甲醇、乙醇或丙醇、醚溶剂如乙醚或四氢呋喃、卤代烃如氯仿或二氯甲烷、非质子性溶剂如甲苯、酰胺溶剂如N，N—二甲基甲酰胺或二甲亚砜等溶剂或这些溶剂的混合物中于—10℃至110℃、优选0℃—60℃下反应，如需要，可在碱催化剂的存在下反应，由此制得带有氨肟或甲酰氨基—O—烷基肟基团的式(Ⅰ)磺酰基衍生物。碱的例子包括碱金属或碱土金属的碳酸盐和氢氧化物例如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠和氢氧化钾以及有机碱如吡啶、2，6—二甲基吡啶、可力丁、4—二甲氨基吡啶、三乙胺、N—甲基吗啉、二异丙基乙基胺和二氮杂双环[5．4．0]十一碳—7—烯(DBU)。[制备方法—16]胍基的引入当式(Ⅰ)的磺酰基衍生物中，在R1、Q1、Q2、Q3或T1上存在伯胺或仲胺基团或可以与其互换的取代基时，可以通过常规方法将其转变成取代或未取代的胍基。
具体地讲，将带有伯胺或仲胺基的式(Ⅰ)的磺酰基衍生物与N，N’—(二叔丁氧基)羰基硫脲在缩合剂N，N’—二环己基碳二亚胺的存在下、在脂族醚溶剂如乙醚、卤代烃如氯仿或二氯甲烷或非质子性溶剂如苯或这些溶剂的混合溶剂中于—10℃至140℃反应0．5—200小时，优选于0—80℃反应10—96小时，如需要，反应可在碱催化剂的存在下进行；然后，按照常规方法脱除叔丁氧羰基，由此制得带有胍基的式(Ⅰ)磺酰基衍生物。碱的例子包括碱金属或碱土金属的碳酸盐和氢氧化物例如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠和氢氧化钾以及有机碱如吡啶、2，6—二甲基吡啶、可力丁、4—二甲氨基吡啶、三乙胺、N—甲基吗啉、二异丙基乙基胺和二氮杂双环[5．4．0]十一碳—7—烯(DBU)。[制备方法—17]从氮原子上脱保护当式(Ⅰ)的磺酰基衍生物中，在R1、Q1、Q2、Q3或T1上存在酰氨基或烷氧羰基氨基或可以与其互换的取代基时，可以将衍生物在0—80℃下在溶剂如水、低级醇或四氢呋喃或它们的混合溶剂中，在碱如碱金属氢氧化物如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的存在下水解，由此制得含有氨基的衍生物。可以用适宜的酸如乙酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸或三氟甲磺酸或其组合将与酰基类型的保护基如叔丁氧羰基或对甲氧基苄氧羰基键合的氮原子转变成氮—氢键并从氮原子上除去酰基类型的保护基，该反应在0—80℃下、在烷基卤化物溶剂如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳、醚溶剂如四氢呋喃、1，2—二甲氧基乙烷或二氧六环或芳族溶剂如苯或甲苯中进行。
与芳基甲氧羰基如苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基或对(邻)—硝基苄氧羰基键合的氮原子可以通过在钯—炭催化剂的存在下在乙醇、四氢呋喃、乙酸或N，N—二甲基甲酰胺等溶剂中氢解而从保护的氮上除去芳基甲氧羰基将其转变成氮—氢键。与甲硅烷基类型的保护基如三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基键合的氮原子可以通过与盐酸或氢氟化物如氟化四丁基铵在0—80℃下、在烷基卤化物溶剂如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳、醚溶剂如四氢呋喃、1，2—二甲氧基乙烷或二氧六环或芳族溶剂如苯或甲苯中反应转变成氮—氢键，由此从保护的氮原子上脱除甲硅烷基。与苄基键合的氮原子可以通过在钯—炭等催化剂的存在下于0—80℃在溶剂如乙醇、四氢呋喃或乙酸中催化氢化或用金属钠在液氨中进行Birch还原脱除苄基转变成氮—氢键。与三苯基结合的氮原子可以通过在钯炭等催化剂的存在下于0—80℃在溶剂如乙醇、四氢呋喃或乙酸中催化还原或用金属钠在液氨中进行Birch还原脱除三苯基转变成氮—氢键。脱除三苯甲基转变成氮—氢键可以用适宜的酸如乙酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸或三氟甲磺酸或其组合在0—80℃下进行。[制备方法—18]酯水解当式(Ⅰ)的磺酰基衍生物中，在R1、Q1、Q2、Q3或T1上存在烷氧羰基或可以与其互换的取代基时，可以通过用适宜的碱如碱金属氢氧化物如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾水解将以甲酯或乙酯形式保护的烷氧羰基转变成相应的羧酸。当保护的形式是叔丁酯时，可以通过用三氟乙酸或盐酸处理除去叔丁基，当保护的形式是芳基甲基型的酯如苄酯时，可以通过在钯—炭催化剂的存在下氢解除去芳基甲基而得到羧酸。[制备方法—19]当式(Ⅰ)的磺酰基衍生物中，在R1、Q1、Q2、Q3或T1上存在酰氧基、芳基甲氧基、硅烷基醚、甲氧基甲基或四氢吡喃基或可以与其互换的取代基时，可以通过用适宜的碱如碱金属氢氧化物如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾水解除去该酰基。芳基甲基型的保护基可以通过用钯—炭催化剂氢解除去。甲硅烷基醚基团如叔丁基二甲基甲硅烷基可以通过氢氟酸盐如氟化四丁基铵除去。甲氧基甲基或四氢吡喃基可以用乙酸或盐酸除去。[制备方法—20]当式(Ⅰ)的磺酰基衍生物中，在R1、Q1、Q2、Q3或T1或可以与其互换的取代基上存在氨基时，可以通过常规方法用酰卤或活泼形式的羧酸将其酰化。或者，可以通过还原烷基化等方法将其烷基化。脲衍生物形式的式(Ⅰ)的磺酰基衍生物可以通过用磺酰氯磺酰化或通过与异氰酸酯或从羧酸衍生的异氰酸酯反应进行制备。[制备方法—21]当式(Ⅰ)的磺酰基衍生物中，在R1、Q1、Q2、Q3或T1或可以与其互换的取代基上存在羧基时，可以通过常规的活泼酯方法或混合酸酐法将其转变成氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基或二烷基氨基甲酰基，然后再通过还原转变成羟基或醛基。所形成的羟基或醛基可以进行功能基转化反应，例如通过有机化学常用的方法形成醚键、转变成氨基或转变成烷基氨基。将羧基直接或通过常规方法转变成酯或混合酸酐后，将其还原可得到相应的醇。[制备方法—22]酚的形成当式(Ⅰ)的磺酰基衍生物中，在R1、Q1、Q2、Q3或T1或可以与其互换的取代基上存在芳基取代的甲氧基时，可以通过用三甲基碘硅烷在烷基卤化物溶剂如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳或苯溶剂如甲苯中、Lewis酸如氯化铝或三溴化磷、烷基卤化物溶剂或醚溶剂于—78℃至110℃除去甲基将其转变成羟基。
本发明的式(Ⅰ)的磺酰基衍生物、其盐或其溶剂化物具有优良的FXa抑制活性，因此可用作凝血抑制剂或血栓形成或栓塞的预防剂和／或治疗剂。
本发明的磺酰基衍生物通过口服给药时仍然有效，因此口服和胃肠外给药均可。磺酰基衍生物的剂量可以根据患者的症状、年龄、体重等而改变。对于成人，衍生物的给药量为1—1000mg／天，优选5—300mg／天。对于剂型没有具体的限制，其例子包括片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、混悬剂、糖浆和干糖浆。可将本发明衍生物和常用添加剂如赋形剂、润滑剂或粘合剂一起根据已知的剂型技术配制成上述剂型。
对于胃肠外给药的剂型没有具体的限制，其例子包括软膏剂、硬膏剂、注射液和栓剂。作为注射液，可将衍生物以每位成人0．1—100mg／天，优选0．5—30mg／kg的量皮下或静脉内给药或通过静脉内滴注给药。
以下将通过参考实施例、实施例和试验对本发明进行更详细地描述，但应注意，本发明并不仅限于此。实施例以下详细描述本发明的磺酰基衍生物和其制备方法。用于制备本发明磺酰基衍生物所采用的某些原料化合物为新化合物。这些化合物和其制备方法均在参考实施例中描述。
在制得化合物后，采用Merck硅胶60或Yamazen硅胶的中压液相色谱进行硅胶柱色谱分析。
在核磁共振光谱(NMR)中，四甲基硅烷用作内标物。[参考实施例1]1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪盐酸盐和三氟乙酸盐将1—哌嗪甲酸叔丁酯(856mg)溶解于二氯甲烷(20ml)中。向形成的溶液中加入三乙胺(0．77ml)和6—氯—2—萘磺酰氯(1．20g)，在室温下搅拌5小时。将反应混合物减压浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯，将形成的混合物用1N盐酸洗涤。萃取的有机层用无水硫酸钠干燥。然后减压蒸出溶剂。再将残余物溶解于饱和氯化氢的乙醇溶液(10ml)中，再减压浓缩并用乙酸乙酯洗涤，从而获得标题化合物的盐酸盐(1．62g，定量)，为无色固体。1H—NMR(DMSO—d6)δ3．1—3．4(8H，m)，7．75(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．86(1H，dd，J=8．8，1．5Hz)，8．22(1H，d，J=8．8Hz)，8．26—8．32(2H，m)，8．56(1H，s)，8．63(2H，br s)．MS(FAB)m／z311[(M+H)+，Cl35]，313[(M+H)+，Cl37]．
元素分析 C14H15ClN2O2S·HCl·0．1H2O计算值 C，48．17；H，4．68，Cl，20．31；N，8．03；S，9．19．实测值 C，47．91；H，4．68；Cl，20．41；N，7．80；S，9．21．代替饱和氯化氢的乙醇溶液，采用三氟乙酸进行处理，从而获得三氟乙酸盐。
元素分析 C14H15ClN2O2S·CF3CO2H计算值 C，45．24；H，3．80，Cl，8．35；F，13．42；N，6．59；S，7．55．实测值 C，44．84；H，3．80；Cl，8．27；F，13．72；N，6．29；S，7．50．[参考实施例2]4—(4—吡啶基)苯甲酸盐酸盐在室温下，将4—溴吡啶盐酸盐(11．7g)和4—羧基苯基硼酸(10．0g)溶解于甲苯(250ml)和水(250ml)中。向形成的溶液中依次加入四(三苯基膦)钯(0)(5．00g)和无水碳酸钠(25．4g)，随后在120℃下加热回流19小时。在冷却后，向反应混合物中加入乙酸乙酯和水，从而分离出水层。有机层用水萃取两次。合并所获得的水层，并向所形成的溶液中加入浓盐酸使其呈酸性，再用乙酸乙酯洗涤。从水层中蒸出溶剂直至减至100ml。过滤收集沉淀出的无色固体，减压干燥，从而获得标题化合物(8．37g，59％)。
1H—NMR(DMSO—d6)δ8．11(2H，d，J=8．8Hz)，8．14(2H，d，J=8．8Hz)，8．35(2H，d，J=6．6Hz)，8．97(2H，d，J=6．6Hz)元素分析 C12H9NO2·HCl·0．3H2O计算值 C，59．79；H，4．43，N，5．81；实测值 C，59．87；H，4．35；N，5．53．MS(FAB)m／z200(M+H)+[参考实施例3]1—叔丁氧羰基—4—[4—(4—吡啶基)苯甲酰基]哌嗪将4—(4—吡啶基)苯甲酸盐酸盐(654mg)和1—哌嗪甲酸叔丁酯(569mg)悬浮于N，N—二甲基甲酰胺(40ml)中。向形成的悬浮液中加入1—羟基苯并三唑(374mg)和N—甲基吗啉(336μl)。将形成的混合物冷却，随后加入1—(3—二甲氨基丙基)—3—乙基碳化二亚胺盐酸盐(796mg)。在室温下搅拌7小时后，将溶剂蒸出。聚合物用硅胶柱(2％甲醇—二氯甲烷)进行色谱纯化，之后用己烷洗涤，从而获得标题化合物(905mg，89％)。
1H—NMR(CDCl3)δ1．48(9H，s)，3．40—3．91(8H，m)，7．51(2H，d，J=5．9Hz)，7．53(2H，d，J=8．1Hz)，7．69(2H，d，J=8．1Hz)，8．69(2H，d，J=5．9Hz)．元素分析 C21H25N3O3计算值C，68．64；H，6．86，N，11．44．实测值C，68．48；H，6．84；N，11．17．[参考实施例4]1—[4—(4—吡啶基)苯甲酰基哌嗪]二(三氟乙酸盐)将1—叔丁氧羰基—4—[4—(4—吡啶基)苯甲酰基]哌嗪(944mg)溶解于二氯甲烷(30ml)中。在冰冷却下，向形成的溶液中加入三氟乙酸(30ml)，随后在室温下搅拌1小时。将溶剂蒸出。向残余物中加入四氢呋喃以使其固化，从而获得无色非晶形固体状的标题化合物(1．28g，100％)。
1H—NMR(DMSO—d6)δ3．1—3．3(4H，br s)，3．5—4．0(4H，m)，7．65(2H，d，J=7．8Hz)，7．95—8．05(4H，m)，8．79(2H，d，J=5．4Hz)，8．95—9．10(1H，br s)[参考实施例5]4—叔丁氧羰基—2—乙氧羰基—1—[4—(4—吡啶基)苯甲酰基]哌嗪将1，2—二溴丙酸(58．0g)溶解于甲苯(150ml)中。在冰冷却下，向形成的溶液中滴加入N，N′—二苄基亚乙基二胺(53．5g)和三乙胺(53ml)的甲苯(50ml)溶液。再向反应混合物中加入甲苯(100ml)，随后在室温下搅拌14小时，再加入甲苯(100ml)，并在60—80℃下搅拌4小时。滤除不溶性物质。滤液用水洗涤，用无水碳酸钾干燥。减压下蒸除溶剂。将残余物溶解于乙酸(200ml)中。向形成的溶液中加入10％钯—炭(水含量约50％，40g)，随后在4常压下进行催化还原4小时。滤除催化剂，对滤液进行减压蒸馏。向残余物中加入二氯甲烷和饱和碳酸钾水溶液以分离出有机层，随后用无水碳酸钾干燥。减压蒸出溶剂。将残余物溶解于二氯甲烷(350ml)中，随后在冰冷却下加入2—(叔丁氧羰基氧基氨基)—2—苯基乙腈(46．5g)。将反应混合物逐渐加热至室温，减压蒸除溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷—2％甲醇—二氯甲烷)，从而获得1—叔丁氧羰基—3—乙氧羰基哌嗪(5．82g，10％)。
以类似于参考实施例3的方式进行反应，用所形成的产物和4—(4—吡啶基)苯甲酸盐酸盐作为原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(CDCl3)δ1．2—1．4(3H，m)，1．46(9H，s)，2．7—5．4(7H，m)，7．51(2H，d，J=5．2Hz)，7．59(2H，d，J=7．6Hz)，7．69(2H，d，J=7．6Hz)，8．69(2H，d，J=5．2Hz)．MS(FAB)m／z440(M+H)+．[参考实施例6]6—(4—吡啶基)烟酸盐酸盐将6—氯烟酸(535mg)和二乙基(4—吡啶基)硼烷(500mg)溶解于四氢呋喃(20ml)中。向形成的溶液中加入溴化四丁基铵(546mg)、氯化钾(potassium hydrochloride)(570mg)、四(三苯膦)钯(0)(392mg)和水(0．5ml)，随后在回流下加热6小时。向所述反应混合物中加入稀盐酸使其呈酸性。再向形成的混合物中加入水和乙酸乙酯进行萃取。萃取出的水层在减压下蒸馏。残余物用合成吸附剂(“Diaion HP—20”，水～50％乙腈—水)进行色谱纯化。向所得的级分中加入稀盐酸使其呈酸性。将溶剂蒸除。再向残余物中加入四氢呋喃，过滤收集沉淀，从而获得标题化合物(269mg，32％)。
1H—NMR(DMSO—d6)δ8．45—8．55(2H，m)，8．65(2H，d，J=6．8Hz)，9．03(2H，d，J=6．8Hz)，9．27(1H，s)．MS(FAB)m／z201(M+H)+[参考实施例7]4—(3—吡啶基)苯甲酸甲酯将4—溴苯甲酸甲酯(5．04g)和二乙基—3—吡啶基硼烷(2．30g)溶液于四氢呋喃(100ml)中，随后再在氩气氛下加入溴化四丁基铵(2．51g)、氢氧化钾(2．63g)、四(三苯膦)钯(0)(1．8g)和水(1ml)。将反应混合物加热回流2小时。在冰冷却后，向反应混合物中加入氯化铵水溶液和乙酸乙酯。分离出的有机层用无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂后获得的残余物再用硅胶柱(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)进行色谱纯化。然后，蒸出溶剂。向残余物中加入甲醇和乙醇的1N盐酸盐。再将溶剂蒸除。向残余物中加入四氢呋喃，通过过滤收集沉淀出的固体。在干燥后，获得无色固体状标题化合物(1．76g，45％)。
1H—NMR(DMSO—d6)δ3．91(3H，s)，8．0—8．1(3H，m)，8．1—8．15(2H，m)，8．75—8．85(1H，m)，8．85—8．95(1H，m)，9．25—9．3(1H，m)．[参考实施例8]4—(3—吡啶基)苯甲酸盐酸盐在室温下，将4—(3—吡啶基)苯甲酸甲酯(1．76g)溶解于1N盐酸(50ml)和二噁烷(50ml)的混合溶剂中，随后加热回流4小时。然后减压蒸出溶剂。向残余物中加入四氢呋喃，随后洗涤，从而获得无色固体状标题化合物(1．55g，93％)。
1H—NMR(DMSO—d6)δ7．95—8．0(3H，m)，8．10(2H，d，J=8．3Hz)，8．65—8．75(1H，m)，8．8—8．9(1H，m)，9．22(1H，d，J=2．0Hz)[参考实施例9]4—(2—氨基吡啶—5—基)苯甲酸甲酯以与实施例2类似的方式进行反应，用5—溴—2—氨基吡啶和4—羧基苯基硼酸作为原料，从而获得4—(2—氨基吡啶—5—基)苯甲酸。
将形成的4—(2—氨基吡啶—5—基)苯甲酸在室温下溶解于甲醇(50ml)中，随后加入浓硫酸(1ml)。在加热回流2小时后，将反应混合物用碳酸氢钠水溶液调节成弱碱性。向形成的反应混合物中加入水和乙酸乙酯以分离出有机层。然后用无水硫酸镁对有机层干燥。蒸出溶剂。向残余物中加入己烷进行重结晶，从而获得标题化合物(243mg，23％)。
1H—NMR(CDCl3)δ3．94(3H，s)，4．57(2H，br s)，6．60(1H，d，J=8．8Hz)，7．58(2H，d，J=8．8Hz)，7．72(1H，dd，J=8．8，2．4Hz)，8．09(2H，d，J=8．8Hz)，8．38(1H，d，J=2．4Hz)．MS(FAB)m／z229(M+H)+．元素分析 C13H12N2O2计算值C，68．41； H，5．30，N，12．27．实测值C，68．78；H，5．45；N，12．09．[参考实施例10]4—(2—(叔丁氧羰基氨基)吡啶—5—基)苯甲酸甲酯室温下，将4—(2—氨基吡啶—5—基)苯甲酸甲酯(200mg)悬浮于叔丁醇(20ml)中。向形成的悬浮液中加入二碳酸二叔丁酯(286mg)，将形成的混合物搅拌24小时。在蒸出溶剂后，将残余物用硅胶柱进行色谱纯化(1％甲醇—二氯甲烷)，从而获得标题化合物(155mg，54％)，为无色固体。
1H—NMR(CDCl3)δ1．55(9H，s)，3．95(3H，s)，7．63(2H，d，J=8．3Hz)，7．92(1H，dd，J=8．8，2．4Hz)，8．07(1H，d，J=8．8Hz)，8．09(1H，br s)，8．12(2H，d，J=8．3Hz)，8．55(1H，d，J=2．4Hz)．MS(FAB)m／z329(M+H)+．元素分析 C18H20N2O4计算值C，65．84；H，6．14，N，8．53；实测值C，65．67；H，6．02；N，8．40．[参考实施例11]4—(2—(叔丁氧羰基氨基)吡啶—5—基)苯甲酸在室温下，将4—(2—(叔丁氧羰基氨基)吡啶—5—基)苯甲酸甲酯(250mg)悬浮于四氢呋喃(10ml)和甲醇(10ml)的混合溶剂中，再加入1N氢氧化钠水溶液(8ml)。将形成的混合物搅拌5小时。用柠檬酸水溶液调节反应混合物使其呈弱酸性，再加入饱和盐水和正丁醇以分离出有机层。有机层再用无水硫酸镁干燥。蒸出溶剂，从而获得标题化合物(120mg，49％)，为粗的纯化产物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ1．49(9H，s)，7．83(2H，d，J=8．3Hz)，7．91(1H，d，J=8．8Hz)，8．02(2H，d，J=8．3Hz)，8．13(1H，dd，J=8．8，2．4Hz)，8．65(1H，d，J=2．4Hz)，9．95(1H，s)，12．99(1H，br s)．[参考实施例12]1—[4—[2—(叔丁氧羰基氨基)吡啶—5—基]苯甲酰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪在二氯甲烷(20ml)和N，N—二甲基甲酰胺(1ml)的混合溶剂中，悬浮4—(2—(叔丁氧羰基氨基)吡啶—5—基)苯甲酸(74mg)和1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪三氟乙酸盐(110mg)。向形成的悬浮液中加入1—羟基苯并三唑(35mg)和N—甲基吗啉(34μl)，随后在冰冷却下加入1—(3—二甲基氨基丙基)—3—乙基碳化二亚胺盐酸盐(68mg)。在室温下搅拌6小时后，将溶剂蒸出。将残余物在硅胶柱上进行色谱纯化(1％甲醇—二氯甲烷)。然后蒸出溶剂，从而获得标题化合物(128mg，90％)。
1H—NMR(CDCl3)δ1．54(9H，s)，3，00—3，30(4H，m)，3．50—4．10(4H，m)，7．39(2H，d，J=7．8Hz)，7．54(2H，d，J=7．8Hz)，7，60(1H，dd，J=8，8，2．0Hz)，7．71(1H，dd，J=8．8，1．5Hz)，7．84(1H，dd，J=8．8，2．4Hz)，7．88(1H，br s)，7．9—8．0(3H，m)，8．03(1H，d，J=8．8Hz)，8．31(1H，s)，8．46(1H，d，J=2．4Hz)．[参考实施例13]4—(4—氨基苯基)苯甲酸盐酸盐以与参考实施例2类似的方式进行制备，用4—溴苯胺和4—羧基苯基硼酸作为原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ7．31(2H，d，J=7．3Hz)，7．75—7．85(4H，m)，8．09(2H，d，J=8．3Hz)．MS(FAB)m／z213(M+)．元素分析 C13H11NO2·HCl计算值C，62．53；H，4．84，N，5．61；Cl，14．20．实测值C，62．33；H，4．83；N，5．50；Cl，14．14．[参考实施例14]4—[4—(叔丁氧羰基氨基)苯基)苯甲酸甲酯以与参考实施例9和10类似的方式进行制备，用4—(4—氨基苯基)苯甲酸盐酸盐作为原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(CDCl3)δ1．54(9H，s)，3，94(3H，s)，6．56(1H，br s)，7．46(2H，d，J=8．8Hz)，7．57(2H，d，J=8．8Hz)，7．63(2H，d，J=8．3Hz)，8．08(2H，d，J=8．3Hz)．MS(FAB)m／z328(M+H)+．元素分析 C19H21NO4计算值C，69．71；H，6．47，N，4．28．实测值C，69．49；H，6．44；N，4．42．[参考实施例15]4—[4—(叔丁氧羰基氨基)苯基]苯甲酸以与参考实施例11类似的方式进行制备，用4—[4—(叔丁氧羰基氨基)苯基]苯甲酸甲酯(501mg)，从而获得标题化合物(426mg，89％)。
1H—NMR(CDCl3)δ1．54(9H，s)，6．57(1H，br s)，7．47(2H，d，J=8．3Hz)，7．59(2H，d，J=8．3Hz)，7．66(2H，d，J=8．3Hz)，8．13(2H，d，J=8．3Hz)．MS(FAB)m／z314(M+H)+．元素分析 C18H19NO4计算值C，68．99；H，6．11，N，4．47．实测值C，68．91；H，6．27；N，4．24．[参考实施例16]1—[4—[4—(叔丁氧羰基氨基)苯基]苯甲酰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪以与参考实施例12类似的方式进行反应，用4—[4—(叔丁氧羰基氨基)苯基]苯甲酸(150mg)和1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪三氟乙酸盐(203mg)作为起始原料，从而获得标题化合物(303mg，100％)。
1H—NMR(CDCl3)δ1．53(9H，s)，2．90—3．30(4H，m)，3．50—4．10(4H，m)，6．56(1H，s)，7．35(2H，d，J=8．3Hz)，7．44(2H，d，J=8．3Hz)，7．49(2H，d，J=8．3Hz)，7．54(2H，d，J=8．3Hz)，7．59(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．76(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．90—7．95(3H，m)，8．30(1H，br s)．[参考实施例17]4—乙酰基苯甲酸甲酯在室温下，在四氢呋喃(100ml)和甲醇(7ml)的混合溶剂中，溶解入4—乙酰基苯甲酸甲酯(3．28g)，随后在冰冷却下分批加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2．0M己烷溶液，12ml)。在升温至室温并搅拌30分钟后，将溶剂蒸出。向残余物中加入碳酸氢钠水溶液和乙醚。用无水硫酸镁干燥分离出的有机层。在蒸出溶剂后，残余物用己烷进行重结晶，从而获得标题化合物(2．90g，82％)。
1H—NMR(CDCl3)δ2．65(3H，s)，3．96(3H，s)，8．01(2H，d，J=8．3Hz)，8．13(2H，d，J=8．3Hz)．MS(EI)m／z178M+．元素分析C10H10O3计算值C，67．41；H，5．66．实测值C，67．28；H，5．53．[参考实施例18]4—溴乙酰基苯甲酸甲酯在15℃下，将4—乙酰基苯甲酸甲酯(2．23g)溶解于氢溴酸的乙酸溶液(30％，10ml)中。在维持温度于15℃下逐渐向反应混合物中滴加溴。在搅拌10分钟后，将反应混合物冷却至4℃。向反应混合物中加入甲醇(50ml)和水(50ml)的混合溶剂进行结晶，再用己烷进行洗涤。过滤收集结晶，获得无色固体状的标题化合物(2．29g，71％)。
1H—NMR(CDCl3)δ3．96(3H，s)，4，47(2H，s)，8．05(2H，d，J=8．8Hz)，8．16(2H，d，J=8．8Hz)．MS(FAB)m／z257[(M+H)+，79Br]，259[(M+H)+，81Br]．元素分析 C10H9BrO3计算值C，46．72；H，3．53．实测值C，46．36；H，3．63．[参考实施例19]4—(2—氨基噻唑—4—基)苯甲酸甲酯在室温下，将4—溴乙酰基苯甲酸甲酯(1．00g)和硫脲(296mg)溶解于异丙醇(100ml)中，随后回流加热15分钟。在相同温度及搅拌下，向反应混合物中加入无水碳酸钠(206mg)。将形成的混合物在回流下加热20分钟。在反应完成后，在冰冷却下加入水(50ml)，过滤收集沉淀出的固体。将固体溶解于水和二氯甲烷中。将分离出的有机层用无水硫酸钠干燥。然后蒸出溶剂。沉淀出的浅黄色固体用乙醚洗涤，从而获得标题化合物(634mg，70％)。
1H—NMR(CDCl3)δ3．93(3H，s)，4．96(2H，br s)，6．88(1H，s)，7．85(2H，d，J=8．8Hz)，8．05(2H，d，J=8．8Hz)．MS(FAB)m／z235(M+H)+．[参考实施例20]4—(2—氨基噻唑—4—基)苯甲酸在室温下，将4—(2—氨基噻唑—4—基)苯甲酸甲酯(300mg)悬浮于四氢呋喃(5ml)和甲醇(5ml)的混合溶剂中，随后加入1N氢氧化钠水溶液(10ml)。将形成的混合物再搅拌1小时。向反应混合物中加入N，N—二甲基甲酰胺(5ml)，随后在回流下加热6小时。在反应完成后，蒸出溶剂。向残余物中依次加入水和1N盐酸，过滤收集沉淀出的浅黄色固体，从而获得浅黄色固体状的标题化合物(229mg，69％)。
1H—NMR(DMSO—d6)δ7．30(1H，br s)，7．87(2H，d，J=8．3Hz)，
7．95—8．00(2H，m)．MS(FAB)m／z221(M+H)+．元素分析 C10H8N2O2S·0．75HCl·0．6H2O计算值C，46．48；H，3．88，N，10．84；Cl，10．29；S，12．41．实测值C，46．36；H，4．12，N，10．64；Cl，10．05；S，12．33．[参考实施例21]4—(咪唑—4—基)苯甲酸甲酯在室温下，将4—溴乙酰基苯甲酸甲酯(2g)溶解于甲酰胺(100ml)中，随后在180℃下搅拌90分钟。在反应完成后，将反应混合物进行冷却，并溶解于水和1N盐酸中。将形成的溶液采用合成吸附剂(“Diaion HP—20”，水～50％乙腈—水)进行色谱纯化。所获得的粗产物再用硅胶柱进行色谱纯化(5％甲醇—二氯甲烷)，从而获得浅黄色固体状的标题化合物(844mg，54％)。
1H—NMR(CDCl3)δ3．93(3H，s)，7．46(1H，s)，7．75(1H，s)，7．86(2H，m)，8．07(2H，d，J=8．3Hz)．MS(FAB)m／z203(M+H)+．[参考实施例22]4—[1—三苯基甲基咪唑—4(5)—1—基]苯甲酸甲酯将4—(咪唑—4—基)苯甲酸甲酯(828mg)溶解于二氯甲烷(50ml)中，再在冷却下加入二异丙基乙基胺(856μl)和三苯基甲基氯(1．37g)。将形成的反应混合物在室温下搅拌16小时。蒸出溶剂。将残余物用硅胶柱进行色谱纯化(二氯甲烷)，从而获得无色玻璃状固体标题化合物(1．08g，59％)。
1H—NMR(CDCl3)δ3．90(3H，s)，7．15—7．22(6H，m)，7．23(1H，d，J=1．5Hz)，7．30—7．40(15H，m)，7．52(1H，d，J=1．5Hz)，
7．79(2H，d，J=8．3Hz)，8．01(2H，d，J=8．3Hz)。
MS(FAB)m／z445(M+H)+．[参考实施例23]4—[1—三苯甲基咪唑—4(5)—基]苯甲酸在室温下，将4—(1—三苯甲基咪唑—4(5)—基)苯甲酸甲酯(1．04g)溶解于四氢呋喃(10ml)和甲醇(10ml)的混合溶剂中。向所形成的溶液中加入3N氢氧化钠水溶液(6ml)，再搅拌5小时。通过减压蒸馏除去四氢呋喃和甲醇。向残余物中加入柠檬酸水溶液使其呈弱酸性，再加入水和二氯甲烷。用饱和盐水洗涤分离的有机层，用无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸出，从而获得粗纯化产品的标题化合物(1．13g，定量)，为无色玻璃状固体。
1H—NMR(CDCl3)δ7．15—7．22(6H，m)，7．23(1H，d，J=1．5Hz)，7．30—7．40(9H，m)，7．69(1H，d，J=1．5Hz)，7．81(2H，d，J=8．3Hz)，8．10(2H，d，J=8．3Hz)．[参考实施例24]1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[4—[1—三苯甲基咪唑—4(5)—基)]苯甲酰基]哌嗪以与参考实施例12类似的方式进行反应，用4—[1—三苯甲基咪唑—4(5)—基]苯甲酸(371mg)和1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪盐酸盐(300mg)作为原料，从而获得无色玻璃状固体的标题化合物(560mg，90％)。
1H—NMR(CDCl3)δ2．90—3．30(4H，m)，3．50—4．10(4H，m)，7．15—7．20(6H，m)，7．28(2H，d，J=8．3Hz)，7．30—7．40(9H，m)，7．49(1H，d，J=1．0Hz)，7．59(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．71(2H，d，J=8．3Hz)，7．75(1H，dd，J=8．8，1．5Hz)，7．90—7．95(3H，m)，8．29(1H，br s)．MS(FAB)m／z723(M+H)+．[参考实施例25]4—[2—氨基咪唑—4—基]苯甲酸盐酸盐在室温下，将4—溴乙酰基苯甲酸甲酯(1．37g)和乙酰基胍(1．62g)悬浮于乙腈中，随后在回流下加热16小时。减压蒸出溶剂。向残余物中加入水。过滤收集沉淀出的不溶性物质，并用乙醇对其进行洗涤，从而获得4—[2—氨基咪唑—4—基]苯甲酸甲酯。将形成的产物溶解于二噁烷(10ml)和1N盐酸(10ml)的混合溶剂中，在回流下加热8小时。将经蒸出溶剂获得的残余物用四氢呋喃固化，然后过滤收集，从而获得标题化合物(500mg，39％)。
1H—NMR(DMSO—d6)δ7．55—7．65(3H，m)，7．80(2H，d，J=8．3Hz)，7．98(2H，d，J=8．3Hz)，12．2—13．3(3H，m)．MS(FAB)m／z204(M+H)+．元素分析 C10H9N3O2·HCl·0．5H2O计算值C，48．30；H，4．46；N，16．90；Cl，14．26．实测值C，48．03；H，4．10；N，16．49；Cl，14．12．[参考实施例26]1—[4—溴—2—(叔丁氧羰基)苯甲酰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪在冰冷却下，将4—溴邻苯二甲酸酐(1．96g)和1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪盐酸盐(3．00g)悬浮于二氯甲烷(200ml)中。向形成的悬浮液中加入二异丙基乙基胺(3．76ml)，之后搅拌20分钟。向反应混合物中加入稀盐酸和二氯甲烷。用无水硫酸钠干燥分离出的有机层。将溶剂浓缩使体积减至200ml。在冰冷却下，向浓缩液中加入N，N’—二异丙基—O—叔丁基异脲(2．6g)，将形成的混合物在室温下搅拌3天。再向反应混合物中加入稀盐酸和二氯甲烷。用无水硫酸钠干燥分离出的有机层。残余物用硅胶柱色谱进行纯化(己烷∶乙酸乙酯=3∶1—1∶1)，从而获得无色固体状的标题化合物(1．78g，35％)。
1H—NMR(CDCl3)δ1．30(9H，s)，2．90—3．40(6H，m)，3．80—4．00(2H，m)，7．01(1H，d，J=8．3Hz)，7．59(1H，dd，J=8．3，2．0Hz)，7．61(1H，dd，J=8．3，2．0Hz)，7．76(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．85—7．95(3H，m)，8．00(1H，d，J=2．0Hz)，8．29(1H，br s)．[参考实施例27]1—[2—叔丁氧羰基—4—(吡啶—4—基)苯甲酰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪盐酸盐以与参考实施例7类似的方式进行反应，用1—[4—溴—2—(叔丁氧羰基)苯甲酰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪和二乙基(4—吡啶基)硼烷作为原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(CDCl3)δ1．37(9H，s)，2．80—3．50(6H，m)，3．80—4．00(2H，m)，7．40(1H，d，J=7．8Hz)，7．60(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．77(1H，dd，J=8．3，1．5Hz)，7．87(1H，dd，J=7．8，2．0Hz)，7．90—7．95(3H，m)，8．10(2H，d，J=6．8Hz)，8．25(1H，d，J=2．0Hz)，8．31(1H，br s)，8．90(2H，d，J=6．8Hz)．MS(FAB)m／z592(M+H)+．元素分析 C31H30ClN3O5S·HCl·0．2H2O·THF计算值C，59．69；H，5．64；N，5．97；Cl，10．07；S，4．55．实测值C，59．55；H，5．45；N，5．87；Cl，9．97；S，4．68．[参考实施例28]5—(4—吡啶基)噻吩—2—甲酸盐酸盐以与参考实施例6类似的方式进行反应，用5—溴噻吩—2—甲酸和二乙基(4—吡啶基)硼烷作原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ7．87(1H，d，J=3．9Hz)，8．17(1H，d，J=3．9Hz)，8．29(2H，d，J=6．8Hz)，8．88(2H，d，J=6．8Hz)．MS(FAB)m／z206(M+H)+．元素分析 C10H7NO2S·HCl·0．8H2O计算值C，46．90；H，3．78；N，5．47；Cl，13．84；S，12．52．实测值C，46．77；H，3．76；N，5．27；Cl，13．83；S，12．56．[参考实施例29]5—(4—吡啶基)呋喃—2—甲酸盐酸盐以与参考实施例6类似的方法进行反应，用5—溴呋喃—2—甲酸和二乙基(4—吡啶基)硼烷作为原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ7．49(1H，d，J=3．4Hz)，7．80—7．90(1H，m)，8．20—8．30(2H，m)，8．85—8．95(2H，m)．[参考实施例30]4—(2—吡啶基)苯甲酸盐酸盐向水中加入(2—对甲苯基)吡啶(17．2g)。向所得混合物中加入高锰酸钾(21．0g)，随后在回流下加热18小时。在滤除沉淀后，向滤液中加入二氯甲烷以分离出水层。然后用2N盐酸使水层酸化。再将酸性水溶液酸化。过滤收集沉淀，再用水和乙酸乙酯洗涤，从而获得白色固体状的标题化合物(7．07g，35％)。
1H—NMR(DMSO—d6)δ7．60(1H，t，J=5．9Hz)，8．08(2H，d，J=7．8Hz)，8．17(2H，m)，8．21(2H，d，J=7．8Hz)，8．78(1H，d，J=4．9Hz)．MS(EI)m／z199M+．[参考实施例31]1—[(E)—4—氯苯乙烯基磺酰基]哌嗪盐酸盐以与参考实施例1类似的方式进行反应，用1—哌嗪甲酸叔丁酯和(E)—4—氯苯乙烯基磺酰氯作为原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ3．20(4H，br s)，3．33—3．38(4H，m)，7．47(2H，s)，7．53(1H，d，J=8．8Hz)，7．82(1H，d，J=8．8Hz)．元素分析 C12H15ClN2O2S·HCl计算值C，44．59；H，4．99，Cl，21．94；N，8．67；S，9．92．实测值C，44．42；H，4．78，Cl，21．83；N，8．68；S，9．87．[参考实施例32]4—(2，4—二氨基—6—嘧啶基)苯甲酸盐酸盐将6—氯—2，4—二氨基嘧啶(434mg)溶解于甲苯(9ml)中，随后加入4—羧基苯基硼酸(667mg)、乙醇(2．5ml)、碳酸钠(635mg)、水(3．0ml)和双(三苯膦)二氯化钯(Ⅱ)(65mg)。将形成的混合物在氩气氛及回流下加热24小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯和水。分离出的水层用2N盐酸酸化。过滤收集不溶性物质，用水和四氢呋喃洗涤，然后干燥，从而获得标题化合物(371mg，54％)。
1H—NMR(DMSO—d6)δ6．43(1H，s)，7．30—7．80(2H，br)，7．96(2H，d，J=7．8Hz)，8．12(2H，d，J=7．8Hz)，8．27(2H，br s)，12．77(1H，br)，13．33(1H，br)．MS(EI)m／z230M+．元素分析 C11H10N4O2S·0．95HCl·1．9H2O计算值C，44．17；H，4．97；Cl，11．26；N，18．73．实测值C，44．33；H，4．97；Cl，11．32；N，18．65．[参考实施例33]1—叔丁氧羰基—4—[4—(2—吡啶基)苯甲酰基]哌嗪以与参考实施例3类似的方式进行反应，用参考实施例30所获得的4—(2—吡啶基)苯甲酸盐酸盐和1—哌嗪甲酸叔丁酯作为原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(CDCl3)δ1．47(9H，s)，3．43(4H，br)，3．51(2H，br)，3．76(2H，br)，7．28(1H，d，J=5．9Hz)，7．52(2H，d，J=7．8Hz)，7．76(1H，m)，7．79(1H，m)，8．05(2H，d，J=7．8Hz)，8．71(1H，d，J=4．9)．MS(FAB)m／z368(M+H)+．元素分析 C21H25N3O3·0．1H2O计算值C，68．31；H，6．88；N，11．38；实测值C，68．26；H，6．86；N，11．42．[参考实施例34]2—[4—[[4—(叔丁氧羰基)哌嗪—1—基]羰基]苯基]吡啶N—氧化物在—10℃下，将间氯过氧苯甲酸(789mg)加至1—叔丁氧羰基—4—[4—(2—吡啶基)苯甲酰基]哌嗪(517mg)的二氯甲烷(二氯甲烷8ml)溶液中。将反应混合物搅拌24小时，再用二氯甲烷稀释。向稀释后的溶液中加入少量硫代硫酸钠水溶液和饱和盐水。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤分离出的有机层，再用无水硫酸钠干燥。将通过减压蒸馏获得的残余物用硅胶柱色谱进行纯化(二氯甲烷∶甲醇=20∶1)，从而获得标题化合物(415mg，77％)。
1H—NMR(CDCl3)δ1．48(9H，s)，3．47(6H，br)，3．76(2H，br)，7．29(1H，m)，7．34(1H，t，J=7．8Hz)，7．44(1H，dd，J=7．8，2．0Hz)，7．52(2H，d，J=7．8Hz)，7．90(2H，d，J=7．8Hz)，8．35(1H，d，J=5．9Hz)．MS(FAB)m／z384(M+H)+．[参考实施例35]2—[4—[(1—哌嗪基)羰基]苯基]吡啶N—氧化物
2—[4—[[4—(叔丁氧羰基)哌嗪—1—基]羰基]苯基]吡啶N—氧化物溶解于二氯甲烷(2．5ml)中。向形成的溶液中加入饱和氯化氢的乙醇溶液(2．5ml)，随后在室温下搅拌1小时。在减压蒸出溶剂后，向残余物中加入水，从而获得一种水溶液。向该水溶液中加入丙酮直至溶液变浑浊。过滤收集沉淀物，并用丙酮洗涤，从而获得标题化合物(274mg，81％)。
1H—NMR(DMSO—d6)δ3．17(4H，br s)，3．50—3．95(4H，br)，7．43(1H，d，J=3．9Hz)，7．44(1H，d，J=3．9Hz)，7．57(2H，d，J=8．8Hz)，7．66(1H，t，J=3．9Hz)，7．92(2H，d，J=8．8Hz)，8．36(1H，t，J=3．9Hz)，9．21(2H，br)．MS(FAB)m／z284(M+H)+．[参考实施例36]1—(叔丁氧羰基)—4—[4—(3—吡啶基)苯甲酰基]哌嗪以与参考实施例3类似的方式进行反应，用参考实施例8所获得的4—(3—吡啶基)苯甲酸盐酸盐和1—哌嗪甲酸叔丁酯作原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(CDCl3)δ1．47(9H，s)，3．35—3．85(8H，br)，7．38(1H，dd，J=7．8，4．9Hz)，7．52(2H，d，J=8．3Hz)，7．63(2H，d，J=8．3Hz)，7．88(1H，m)，8．62(1H，dd，J=1．5，4．9Hz)，8．84(1H，d，J=2．0Hz)．[参考实施例37]3—[4—[[—(叔丁氧羰基)哌嗪—1—基]羰基]苯基]吡啶N—氧化物以与参考实施例34类似的方式进行反应，用1—(叔丁氧羰基)—4—[4—(3—吡啶基)苯甲酰基]哌嗪作原料，获得无色固体状的标题化合物。
1H—NMR(CDCl3)δ1．48(9H，s)，3．35—4．83(8H，br)，7．38(1H，m)，7．47(1H，m)，7．49—7．65(4H，m)，8．23(1H，dd，J=6．4，1．5Hz)，8．47(1H，t，J=1．5Hz)．MS(FAB)m／z384(M+H)+．元素分析 C21H25N3O4·0．25H2O计算值C，65．02；H，6．63；N，10．83．实测值C，65．30；H，6．65；N，10．43．[参考实施例38]2—羟基—4—(4—吡啶基)苯甲酸将4—氨基—2—羟基苯甲酸(5．04g)溶解于水(22．5ml)和47％氢溴酸(22．5ml)的水溶液中。将形成的溶液混合物维持在5℃或更低温度下，再向其中滴加入亚硝酸钠(2．26g)的水溶液(水15．0ml)，随后在冰冷却下搅拌30分钟。在冰冷却下，将反应混合物分批加至溴化亚铜(5．63g)溶解于47％氢溴酸(15ml)水溶液的溶液中。将形成的混合物在室温下搅拌150分钟。向反应混合物中加入乙酸乙酯进行萃取。获得的有机层用水洗涤，再用无水硫酸钠干燥。通过减压蒸馏获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷～10％甲醇—二氯甲烷)，从而获得粗纯化的产物4—溴—2—羟基苯甲酸(5．51g)。
如参考实施例6中所述，将粗纯化的产物(298mg)进行反应，从而获得标题化合物(70mg，21％)。
1H—NMR(DMSO—d6)δ7．30—7．40(2H，m)，7．78(2H，d，J=4．4Hz)，7．92(1H，d，J=6．3Hz)，8．69(2H，d，J=5．9Hz)．MS(FAB)m／z216(M+H)+．[参考实施例39]4—溴—3—羟基苯甲酸将3—羟基苯甲酸(5．00g)悬浮于乙酸(24．5ml)中。在冰冷却下，向形成的悬浮液中滴加溴(1．9ml)在乙酸(乙酸5ml)中的溶液，再在室温下搅拌33小时。将反应混合物进行冰冷却。过滤收集沉淀出的结晶，然后用乙酸洗涤，从而获得标题化合物(1．68g，21％)。
1H—NMR(DMSO—d6)δ7．28(1H，dd，J=7．8，2．0Hz)，7．51(1H，d，J=2．0Hz)，7．59(1H，d，J=8．3Hz)，10．54(1H，br s)，12．84(1H，br)．[参考实施例40]4—溴—3—甲氧基苯甲酸甲酯以与参考实施例17类似的方式进行反应，用4—溴—3—羟基苯甲酸作为原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(CDCl3)δ3．92(3H，s)，3．96(3H，s)，7．51(1H，dd，J=8．3，2．0Hz)，7．55(1H，d，J=2．0Hz)，7．61(1H，d，J=8．8Hz)．[参考实施例41]3—甲氧基—4—(4—吡啶基)苯甲酸以与参考实施例7类似的方式进行反应，用4—溴—3—甲氧基苯甲酸甲酯和二乙基(4—吡啶基)硼烷作为原料。所获得的粗产物如参考实施例8所述进行反应，从而获得标题化合物。
1H—NMR(CDCl3)δ3．93(3H，s)，7．65—7．75(3H，m)，8．20(2H，d，J=5．4Hz)，8．94(2H，d，J=6．3Hz)．MS(FAB)m／z230(M+H)+．[参考实施例42]4—叔丁氧羰基—1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—2—乙氧羰基 哌嗪在冰冷却下，将1—叔丁氧羰基—3—乙氧羰基哌嗪(517mg)和6—氯—2—萘磺酰氯(588mg)溶解于二氯甲烷(18ml)中。向形成的溶液中加入二异丙基乙基胺(0．59ml)，随后在室温下搅拌63小时。减压蒸馏除去溶剂后获得的残余物进行硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=3∶1)，从而获得标题化合物(688mg，71％)。
1H—NMR(CDCl3)δ1．05(3H，t，J=7．1Hz)，1．38(9H，s)，2．80—4．70(9H，m)，7．55(1H，dd，J=8．6，2．2Hz)，7．77(1H，dd，J=8．6，1．7Hz)，7．85—7．90(3H，m)，8．33(1H，s)．MS(FAB)m／z483[(M+H)+，Cl35]，485[(M+H)+，Cl37]．[参考实施例43]4—叔丁氧羰基—2—乙氧羰基—1—[4—(3—吡啶基)苯甲酰基]哌嗪以与参考实施例12类似的方式进行反应，用4—(3—吡啶基)苯甲酸和1—叔丁氧羰基—3—乙氧羰基哌嗪作为原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(CDCl3)δ1．20—1．40(3H，m)，1．46(9H，s)，2．70—4．80(8H，m)，5．35(1H，br)，7．35—7．70(5H，m)，7．85—7．95(1H，m)，8．64(2H，dd，J=4．6，1．7Hz)，8．86(1H，s)．MS(FAB)m／z440(M+H)+．[参考实施例44]N—叔丁氧羰基氨甲环酸甲酯在冰冷却下，向甲醇(20ml)中滴加亚硫酰氯(1ml)，随后加入氨甲环酸(2．04g)。将形成的混合物在回流下加热3小时。减压蒸馏反应混合物获得的残余物在乙醚中进行研磨，然后过滤收集，从而获得无色结晶(2．31g)。
将形成的结晶(2．10g)溶解于二氯甲烷(40ml)中，随后加入N—甲基吗啉(1．2ml)。在冰冷却下，向形成的混合物中加入二碳酸二叔丁酯(2．51g)的二氯甲烷(二氯甲烷3ml)溶液。将形成的混合物在室温下搅拌18小时。在用二氯甲烷稀释后，将反应混合物用水洗涤，再用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏出溶剂获得的残余物再进行硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=10∶1～3∶1)，随后在己烷和乙酸乙酯的混合溶剂中进行重结晶，从而获得无色结晶(2．09g，65％)。
1H—NMR(CDCl3)δ0．90—1．10(2H，m)，1．40—1．60(12H，m)，1．80—1．90(2H，m)，2．00—2．10(2H，m)，2．24(1H，m)，2．98(2H，m)，3．66(3H，s)，4．58(1H，br)．元素分析 C14H25NO4计算值C，61．97；H，9．29；N，5．16．实测值C，62．15；H，9．42；N，5．12．[参考实施例45]反式—4—(N—叔丁氧羰基氨基甲基)环己基甲醇将N—叔丁氧羰基氨甲环酸甲酯(1．00g)溶解于四氢呋喃(10ml)和甲醇(2ml)的混合溶剂中。在冰冷却下，向形成的溶液中加入氢硼化钠(0．44g)，随后在室温下搅拌24小时。在加入水后，将反应混合物在减压下浓缩。向浓缩物中加入乙酸乙酯和稀盐酸。分离出的有机层用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏出溶剂后获得的残余物进行硅胶柱色谱纯化(第一次；二氯甲烷～二氯甲烷∶甲醇=20∶1，第二次；己烷∶乙酸乙酯=3∶1)，从而获得无色结晶(0．74g，82％)。将部分结晶采用己烷与乙酸乙酯的混合溶剂进行重结晶，从而获得无色结晶。
1H—NMR(CDCl3)δ0．90—1．10(4H，m)，1．30—1．60(12H，m)，1．80—2．00(4H，m)，2．98(2H，m)，3．45(2H，d．J=6．4Hz)，4．59(1H，br)。
元素分析 C13H25NO3实测值C，64．17；H，10．35，N，5．76．计算值C，64．31；H，10．03；N，5．74．[参考实施例46]反式—4—(N—叔丁氧羰基氨基甲基)环己烷甲醛将反式—4—(N—叔丁氧羰基氨基甲基)环己基甲醇(0．20g)溶解于二氯甲烷(5ml)中，随后加入氯代铬酸吡啶鎓(0．23g)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。再将反应混合物用硅胶柱色谱进行纯化(己烷∶乙酸乙酯=3∶1)，从而获得标题化合物(0．15g，76％)。
1H—NMR(CDCl3)δ1．00(2H，m)，1．27(2H，m)，1．40—1．60(1H，m)，1．44(9H，s)，1．88(2H，m)，2．02(2H，m)，2．18(1H，m)，3．00(2H，t，J=6．4Hz)，4．61(1H，br)，9．62(1H，s)．MS(FAB)m／z242(M+H)+．[参考实施例47]1—[反—4—(N—叔丁氧羰基氨基甲基)环己基甲基]—4—[(6—氯代萘—2—基)磺酰基]哌嗪将反—4—(N—叔丁氧羰基氨基甲基)环己烷甲醛(0．13g)溶解于二氯甲烷(7ml)中，随后加入1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪三氟乙酸盐(0．24g)、三乙胺(78μl)和三乙酰氧基硼氢化钠(0．17g)。在氩气氛下，将形成的混合物在室温下搅拌11小时。向反应混合物中加入碳酸氢钠的水溶液，随后用二氯甲烷稀释。分离获得的有机层用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=2∶1)，从而获得标题化合物(0．29g，100％)。
1H—NMR(CDCl3)δ0．70—0．90(4H，m)，1．30—1．50(2H，m)，1．42(9H，s)，1．70—1．80(4H，m)，2．09(2H，d，J=7．3Hz)，2．46(4H，m)，2．92(2H，m)，3．08(4H，m)，4．53(1H，br)，7．56(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．78(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．80—8．00(3H，m)，8．30(1H，s)．MS(FAB)m／z536[(M+H)+，Cl35]，538[(M+H)+，Cl37]．[参考实施例48]1—[反—4—(N—叔丁氧羰基氨基甲基)环己基羰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪以参考实施例11和12的方式进行反应，从而获得标题化合物。
1H—NMR(CDCl3)δ0．80—1．00(2H，m)，1．40—1．60(3H，m)，1．42(9H，s)，1．60—1．70(2H，m)，1．70—1．90(2H，m)，2．30(1H，m)，2．95(2H，m)，3．07(4H，m)，3．58(2H，br)，3．70(2H，br)，
4．57(1H，m)，7．58(1H，dd，J=8．8，2．0Hz )，7．75(1H，dd，J=8．8，1．5Hz)，7．90—8．00(3H，m)，8．30(1H，s)．MS(FD)m／z549(M+，Cl35)，551(M+，Cl37)．[参考实施例49]N—[反—4—(N—叔丁氧羰基氨基甲基)环己基羰基]甘氨酸苄基酯以与参考实施例11和12类似的方式进行反应，用N—叔丁氧羰基氨甲环酸甲酯和甘氨酸苄基酯作为原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(CDCl3)δ0．96(2H，m)，1．44(9H，s)，1．40—1．60(3H，m)，1．80—1．90(2H，m)，1．90—2．00(2H，m)，2．10(1H，m)，2．98(2H，m)，4．08(2H，d，J=4．9Hz)，4．57(1H，br)，5．19(2H，s)，5．97(1H，m)，7．30—7．40(5H，m)．元素分析 C22H32N2O5计算值C，65．32；H，7．97；N，6．93．实测值C，65．05；H，7．89；N，7．16．[参考实施例50]1—[N—[反—4—(N—叔丁氧羰基氨基甲基)环己基羰基]甘氨酰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪将N—[反—4—(N—叔丁氧羰基氨基甲基)环己基羰基]甘氨酸苄基酯(0．22g)悬浮于四氢呋喃(11ml)中。向形成的悬浮液中加入10％钯／炭(含水量约50％，50mg)，随后在常压和室温下进行催化还原反应14小时。在除去催化剂后，减压蒸出溶剂，将获得的残余物如参考实施例12中所述进行反应，从而获得标题化合物(0．32g，98％)。
1H—NMR(CDCl3)δ0．80—1．00(2H，m)，1．30—1．50(3H，m)，1．43(9H，s)，1．80—2．00(4H，m)，2．06(1H，m)，2．95(2H，m)，3．10—3．20(4H，m)，3．52(2H，m)，3．74(2H，m)，3．94(2H，d，J=4．4Hz)，4．54(1H，m)，6．40(1H，m)，7，59(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，
7．74(1H，dd，J=8．8，1．5Hz)，7．80—8．00(3H，m)，8．30(1H，s)．MS(FAB)m／z607[(M+H)+，Cl35]，609[(M+H)+，Cl37]．[参考实施例51]1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]高哌嗪盐酸盐在室温下，将高哌嗪(homopiperazine)(5g)溶解于四氢呋喃(100ml)中。向形成的溶液中分批加入2—(叔丁氧羰基氧亚氨基)—2—苯基乙腈(12．3g)，随后搅拌3小时。在反应完成后，将溶剂蒸出。将残余物用硅胶柱色谱进行纯化(10—20％甲醇—二氯甲烷)，随后加入1N氯化氢的乙醇溶液。然后将溶剂蒸出。将残余物通过加入乙醇进行固化，从而获得粉末(7．46g)。将形成的粉末如参考实施例1所述进行反应，从而得到标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ2．00(2H，br s)，3．10—3．30(4H，m)，3．30—3．50(2H，m)，3．55—3．65(2H，m)，7．72(1H，d，J=8．8Hz)，7．89(1H，d，J=8．3Hz)，8．17(1H，d，J=8．8Hz)，8．22—8．28(2H，m)，8．56(1H，s)，9．29(2H，br s)．MS(FAB)m／z325(M+H)+．元素分析 C15H17ClN2O2S·HCl计算值C，49．89；H，5．02；N，7．75；Cl，19．63．实测值C，49．94； H，5．05； N，7．47；Cl，19．65．[参考实施例52]1—[反—4—(N—叔丁氧羰基氨基甲基)环己基羰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]高哌嗪以与参考实施例48类似的方式进行反应，用N—叔丁氧羰基氨甲环酸甲酯和1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]高哌嗪盐酸盐，从而获得标题化合物。
1H—NMR(CDCl3)δ0．80—1．00(2H，m)，1．40—1．60(3H，m)，1．43(9H，s)，1．60—1．90(4H，m)，1．90—2．10(2H，m)，2．30—2．40(1H，m)，2．97(2H，m)，3．30—3．50(4H，m)，3．60—3．80(4H，m)，4．64(1H，br)，7．50—7．60(1H，m)，7．70—7．80(1H，m)，7．80—8．00(3H，m)，8．33和8．35(1H，各s)．MS(FAB)m／z564[(M+H)+，Cl35]，566[(M+H)+，Cl37]．[参考实施例53]4—(N—叔丁氧羰基氨基甲基)苯甲酸甲酯以与参考实施例44类似的方式进行反应，用4—氨甲基苯甲酸作为原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(CDCl3)δ1．47(9H，s)，3．91(3H，s)，4．37(2H，d，J=5．4Hz)，4．92(1H，br)，7．35(2H，d，J=8．3Hz)，8．00(2H，d，J=8．3Hz)．元素分析 C14H19NO4计算值C，63．38；H，7．22；N，5．28．实测值C，63．20；H，7．02；N，5．58．[参考实施例54]1—[4—(N—叔丁氧羰基氨基甲基)苯甲酰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪以与参考实施例48类似的方式进行反应，用4—(N—叔丁氧羰基氨基甲基)苯甲酸甲酯和1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪盐酸盐，从而获得标题化合物。
1H—NMR(CDCl3)δ1．45(9H，s)，3．00—3．30(4H，br)，3．40—4．00(4H，br)，4．31(2H，d，J=5．9Hz)，4．90(1H，br)，7．27(4H，m)，7．59(1H，dd，J=8．8，1．5Hz)，7．75(1H，d，J=8．8Hz)，7．90—8．00(3H，m)，8．30(1H，s)．
MS(FAB)m／z544[(M+H)+，Cl35]，546[(M+H)+，Cl37]．[参考实施例55]3—(N—叔丁氧羰基氨基甲基)苯甲酸甲酯将3—甲基苯甲酸甲酯(1．00g)溶解于四氯化碳(10ml)中，随后加入N—溴琥珀酰亚胺(1．22g)和2，2’—偶氮二异丁腈(催化量)。将形成的混合物在汞灯照射下回流加热1小时。在滤除不溶性物质后，将减压蒸馏掉溶剂获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=20∶1)，从而获得无色油状物(1．34g)。
将所获得的无色油状物(0．62g)溶解于N，N—二甲基甲酰胺(10ml)中，随后加入叠氮化钠(0．38g)。将形成的混合物在室温下搅拌20小时。在减压浓缩反应混合物后，将浓缩物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。将减压蒸馏除去溶剂后获得的残余物溶解于四氢呋喃(15ml)中。向形成的溶液中加入三苯膦(0．75g)，随后在外部温度约50℃下搅拌5小时。在加入约28％氨水(7ml)后，再搅拌2小时，将反应混合物在减压下浓缩。将浓缩物用乙醚进行萃取。向萃取物中加入稀盐酸以使其酸化。向分离出来的水层中加入稀氢氧化钠水溶液使其碱化，随后用二氯甲烷进行萃取。将萃取液用无水硫酸钠干燥。将减压蒸馏除去溶剂后得到的残余物溶于二氯甲烷(7ml)中。在冰冷却下，向所得溶液中加入二碳酸二叔丁基酯(0．45g)，然后室温搅拌3天。将减压蒸馏除去溶剂后得到的残余物用硅胶柱色谱进行纯化(己烷∶乙酸乙酯=5∶1)，从而获得标题化合物(0．29g，35％)。
1H—NMR(CDCl3)δ1．46(9H，s)，3．91(3H，s)，4．36(2H，d，J=5．9Hz)，4．97(1H，br)，7．40(1H，t，J=7．8Hz)，7．49(1H，d，J=7．8Hz)，7，90—8，00(2H，m)．MS(FAB)m／z266(M+H)+．[参考实施例56]4—氰甲基苯甲酸甲酯将4—羟基苯甲酸甲酯(1．00g)溶解于二氯甲烷(20ml)中，随后加入三乙胺(0．9ml)。在冰冷却下，将甲磺酰氯(0．70g)的二氯甲烷(二氯甲烷5ml)溶液加至所得到的溶液中。将形成的混合物在室温下搅拌15小时。在用二氯甲烷稀释后，将反应混合物用水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。将减压蒸馏除去溶剂后得到的残余物溶解于乙腈(12ml)中。向形成的溶液中加入氰化钾(0．80g)和18—冠—6(0．16g)，随后在室温下搅拌40小时。在减压浓缩后，将浓缩物用二氯甲烷稀释，用水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。将减压蒸馏除去溶剂后得到的残余物用硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷)，从而获得无色结晶(0．91g，86％)。将一部分形成的结晶用己烷与乙酸乙酯的混合溶剂进行重结晶，从而获得无色结晶。
1H—NMR(CDCl3)δ3．82(2H，s)，3．93(3H，s)，7．42(2H，d，=8．3Hz)，8．06(2H，d，J=8．3Hz)．元素分析 C10H9NO2计算值C，68．56；H，5．18；N，8．00．实测值C，68．39；H，5．29；N，8．08．[参考实施例57]4—[2—(叔丁氧羰基氨基)乙基]苯甲酸甲酯将4—氰甲基苯甲酸甲酯(0．20g)溶解于甲醇(15ml)与氯仿(0．40ml)的混合溶剂中。向形成的溶液中加入二氧化铂(33mg)，随后在室温及3个大气压下进行催化还原3小时。通过硅藻土过滤除去催化剂，减压蒸馏除去溶剂。将残余物悬浮于二氯甲烷(5ml)中，随后加入三乙胺(160μl)。在冰冷却下加入二碳酸二叔丁酯(0．29g)的二氯甲烷(二氯甲烷2ml)溶液后，将形成的溶液在室温下搅拌13小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=10∶1—5∶1)，从而获得标题化合物(0．28g，88％)。
1H—NMR(CDCl3)δ1．43(9H，s)，2．86(2H，t，J=6．8Hz)，3．39(2H，m)，3．91(3H，s)，4．53(1H，br)，7．27(2H，d，J=8．3Hz)，7．98(2H，d，J=8．3Hz)．元素分析C15H21NO4计算值C，64．50；H，7．58；N，5．01．实测值C，64．43；H，7．35；N，4．97．[参考实施例58]1—[4—[2—(叔丁氧羰基氨基)乙基]苯甲酰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪以与参考实施例48类似的方式进行反应，用4—[2—(叔丁氧羰基氨基)乙基]苯甲酸甲酯和1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪盐酸盐作为原料，获得标题化合物。
1H—NMR(CDCl3)δ1．42(9H，s)，2．79(2H，t，J=6．8Hz)，3．10(4H，br)，3．35(2H，m)，3．40—4．00(4H，br)，4．50(1H，br)，7．18(2H，d，J=8．3Hz)，7．24(2H，d，J=8．3Hz)，7．59(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．75(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．90—8．00(3H，m)，8．30(1H，s)．MS(FAB)m／z558[(M+H)+，Cl35]，560[(M+H)+，Cl37]．[参考实施例59](2RS)—2—(N—叔丁氧羰基氨基甲基)—6—甲氧羰基—1，2，3，4—四氢萘以与参考实施例55类似的方式进行反应，用(2RS)—6—甲氧羰基—2—对甲苯磺酰氧基甲基—1，2，3，4—四氢萘作为原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(CDCl3)δ1．40—1．60(1H，m)，1．46(9H，s)，1．90—2．10(2H，m)，2．50(1H，dd，J=17．1，10．7Hz)，2．70—3．00(3H，m)，3．10—3．30(2H，m)，3．89(3H，s)，4．68(1H，br)，
7．12(1H，d，J=7．8Hz)，7．70—7．80(2H，m)．元素分析 C18H25NO4计算值C，67．69；H，7．89；N，4．39．实测值C，67．78；H，7．61；N，4．12．[参考实施例60]1—[[(6RS)—6—(N—叔丁氧羰基氨基甲基)—5，6，7，8—四氢萘—2—基]羰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪以与参考实施例48类似的方式进行反应，用(2RS)—2—(N—叔丁氧羰基氨基甲基)—6—甲氧羰基—1，2，3，4—四氢萘和1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪盐酸盐作为原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(CDCl3)δ1．30—1．60(1H，m)，1．45(9H，s)，1．80—2．00(2H，m)，2．43(1H，dd，J=16．6，10．7Hz)，2．70—2．90(3H，m)，3．00—3．20(6H，m)，3．50—3．90(4H，br)，4．69(1H，br)，6．90—7．10(3H，m)，7．59(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．75(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．90—8．00(3H，m)，8．30(1H，s)．MS(FAB)m／z598[(M+H)+，Cl35]，600[(M+H)+，Cl37]．[参考实施例61](2RS)—2—(N—叔丁氧羰基氨基甲基)—6—羟甲基—1，2，3，4—四氢萘将(2RS)—2—(N—叔丁氧羰基氨基甲基)—6—甲氧羰基—1，2，3，4—四氢萘(0．47g)溶解于二氯甲烷(10ml)中，随后在外部温度为—78℃下滴加二异丁基氢化铝(0．95M己烷溶液，3．6ml)。将形成的混合物在不改变温度下搅拌90分钟。向反应混合物中加入甲醇，再升温至室温。通过硅藻土滤除不溶性物质。将滤液减压浓缩。再用二氯甲烷稀释浓缩物，用水洗涤，再用无水硫酸钠干燥。将减压蒸馏除去溶剂后得到的残余物用硅胶柱色谱进行纯化(己烷∶乙酸乙酯=3∶1)，从而获得无色结晶(0．31g，72％)。将一部分结晶用己烷与乙酸乙酯的混合溶剂进行重结晶，从而获得无色结晶。
1H—NMR(CDCl3)δ1．40—1．60(1H，m)，1．46(9H，s)，1．60—1．70(1H，m)，1．90—2．00(2H，m)，2．45(1H，dd，J=16．6，10．7Hz)，2．70—2．90(3H，m)，3．10—3．30(2H，m)，4．62(2H，d，J=5．9Hz)，4．67(1H，br)，7．00—7．20(3H，m)．元素分析C17H25NO3计算值C，70．07；H，8．65；N，4．81．实测值C，70．21；H，8．49；N，4．75．[参考实施例62]1—[[(6RS)—6—(N—叔丁氧羰基氨基甲基)—5，6，7，8—四氢萘—2—基]甲基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪以与参考实施例46和47类似的方式进行反应，用(2RS)—2—(N—叔丁氧羰基氨基甲基)—6—羟甲基—1，2，3，4—四氢萘作为原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(CDCl3)δ1．30—1．50(1H，m)，1．44(9H，s)，1．80—2．00(2H，m)，2．40(1H，m)，2．51(4H，br)，2．60—2．90(3H，m)，3．09(6H，br)，3．39(2H，s)，4．67(1H，br)，6．90—7．00(3H，m)，7．56(1H，d，J=8．8Hz)，7．77(1H，d，J=8．8Hz)，7．80—8．00(3H，m)，8．28(1H，s)．MS(FAB)m／z584[(M+H)+，Cl35]，586[(M+H)+，Cl37]．[参考实施例63](2RS)—2—(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)—6—甲氧羰基—1，2，3，4—四氢萘将(2RS)—2—羟甲基—6—甲氧羰基—1，2，3，4—四氢萘(1．71g)溶解于N，N—二甲基甲酰胺(5ml)，随后在冰冷却下加入咪唑(0．81g)和叔丁基二甲基氯硅烷(1．81g)。将形成的混合物在室温下搅拌14小时。在加入甲醇后，将混合物减压浓缩。再用乙酸乙酯稀释浓缩物，用水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。将减压蒸馏除去溶剂后得到的残余物用硅胶柱色谱进行纯化(己烷∶乙酸乙酯=50∶1)，从而获得黄色固体(2．20g，85％)。
1H—NMR(CDCl3)δ0．06(6H，s)，0．91(9H，s)，1．40—1．60(1H，m)，1．90—2．10(2H，m)，2．53(1H，dd，J=17．1，10．3Hz)，2．80—3．00(3H，m)，3．58(2H，d，J=5．9Hz)，3．89(3H，s)，7．14(1H，d，J=7．8Hz)，7．70—7．80(2H，m)．MS(FAB)m／z335(M+H)+．[参考实施例64](2RS)—2—(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)—6—羟甲基—1，2，3，4—四氢萘以与参考实施例61类似的方式进行反应，用(2RS)—2—(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)—6—甲氧羰基—1，2，3，4—四氢萘作为原料，获得标题化合物。
1H—NMR(CDCl3)δ0．07(6H，s)，0．91(9H，s)，1．30—1．50(1H，m)，1．50—1．60(1H，m)，1．90—2．10(2H，m)，2．48(1H，m)，2．70—2．90(3H，m)，3．58(2H，m)，4．62(2H，d，J=5．9Hz)，7．09(3H，m)．MS(FAB)m／z307(M+H)+．[参考实施例65](2RS)—6—(N—叔丁氧羰基氨基甲基)—2—(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)—1，2，3，4—四氢萘将(2RS)—2—(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)—6—羟甲基—1，2，3，4—四氢萘(1．00g)溶解于二氯甲烷(10ml)中。向形成的溶液中加入三乙胺(0．5ml)，随后进行冰冷却。在加入甲磺酰氯(0．39g)的二氯甲烷(二氯甲烷1ml)溶液后，将形成的混合物在室温下搅拌9小时。将反应混合物用水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。将减压蒸馏除去溶剂后得到的残余物如参考实施例59所述进行处理，从而获得标题化合物(1．10g，83％)。
1H—NMR(CDCl3)δ0．06(6H，s)，0．91(9H，s)，1．40—1．60(1H，m)，1．46(9H，s)，1．90—2．00(2H，m)，2．45(1H，m)，2．70—2．90(3H，m)，3．57(2H，m)，4．24(2H，m)，4．76(1H，br)，7．00—7．10(3H，m)．MS(FAB)m／z406(M+H)+．[参考实施例66](2RS)—6—(N—叔丁氧羰基氨基甲基)—2—羟甲基—1，2，3，4—四氢萘将(2RS)—6—(N—叔丁氧羰基氨基甲基)—2—(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)—1，2，3，4—四氢萘(1．09g)溶解于四氢呋喃(10ml)中。向形成的溶液中加入氟化四丁基铵(1．0M 四氢呋喃溶液，4．0ml)，随后在室温下搅拌2小时。在减压浓缩后，将浓缩物用二氯甲烷稀释，用水洗涤，再用无水硫酸钠干燥。将减压蒸馏除去溶剂后得到的残余物用硅胶柱色谱进行纯化(己烷∶乙酸乙酯=3∶1—2∶1)，从而获得无色固体(0．77g，98％)。将一部分固体用己烷和乙酸乙酯的混合溶剂进行重结晶，从而获得无色结晶。
1H—NMR(CDCl3)δ1．40—1．60(2H，m)，1．46(9H，s)，1．90—2．10(2H，m)，2．48(1H，dd，J=16．6，10．7Hz)，2．70—3．00(3H，m)，3．6—3．7(2H，m)，4．24(2H，d，J=5．4Hz)，4．78(1H，br)，7．00—7．10(3H，m)．元素分析C17H25NO3计算值C，70．07；H，8．65；N，4．81．实测值C，70．02；H，8．61；N，4．46．[参考实施例67]1—[[(2RS)—6—(N—叔丁氧羰基氨基甲基)—1，2，3，4—四氢萘—2—基]甲基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪将(2RS)—6—(N—叔丁氧羰基氨基甲基)—2—羟甲基—1，2，3，4—四氢萘(0．17g)溶解于二氯甲烷(5ml)中，随后加入N—甲基吗啉 N—氧化物(0．13g)和分子筛4A(活化粉末，0．18g)。在冰冷却下，向形成的混合物中加入四氧化钌四丙基铵盐(10mg)，随后在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入乙醚，通过硅藻土过滤除去不溶性物质。减压蒸馏滤液。将残余物用硅胶柱色谱进行纯化(二氯甲烷)，从而获得相应的醛化合物。以与参考实施例47类似的方式进行反应，用所获得的醛化合物作为原料，从而获得标题化合物(0．14g，41％)。
1H—NMR(CDCl3)δ1．20—1．40(1H，m)，1．44(9H，s)，1．80—2．00(2H，m)，2．20—2．40(3H，m)，2．50—2．60(4H，m)，2．60—2．80(3H，m)，3．11(4H，m)，4．20(2H，d，J=5．4Hz)，4．79(1H，br)，6．94(3H，m)，7．57(1H，dd，J=8．8，1．5Hz)，7．79(1H，dd，J=8．8，1．5Hz)，7．90—8．00(3H，m)，8．31(1H，s)．MS(FAB)m／z584[(M+H)+，Cl35]，586[(M+H)+，Cl37]．[参考实施例68]1—[[(2RS)—6—(N—叔丁氧羰基氨基甲基)—1，2，3，4—四氢萘—2—基]羰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪将(2RS)—6—(N—叔丁氧羰基氨基甲基)—2—羟甲基—1，2，3，4—四氢萘(0．21g)溶解于四氯化碳(2ml)、乙腈(2ml)和水(3ml)中，随后再加入高碘酸钠(0．48g)和三氯化钌水合物(4mg)。将形成的混合物搅拌90分钟。再用二氯甲烷稀释反应混合物。分离出的有机层用无水硫酸钠干燥。向减压蒸馏除去溶剂后得到的残余物中加入乙醚，并滤除不溶性物质。以与参考实施例12类似的方式进行反应，用所获得的羧酸化合物作为原料，从而获得标题化合物(0．11g，25％)。
1H—NMR(CDCl3)δ1．45(9H，s)，1．70—2．00(2H，m)，2．60—2．90(4H，m)，2．95(1H，m)，3．11(4H，m)，3．64(2H，m)，3．76(2H，m)，4．22(2H，d，J=5．4Hz)，4．82(1H，br)，6．90—7．10(3H，m)，7，59(1H，d，J=8．8Hz)，7．77(1H，d，J=8．8Hz)，7．90—8．00(3H，m)，8．31(1H，s)．MS(FD)m／z597[M+，Cl35]，599[M+，Cl37]．[参考实施例69]2—(N—叔丁氧羰基氨基甲基)—7—甲氧羰基 萘以与参考实施例65类似的方式进行反应，用2—羟甲基—7—甲氧羰基萘(1．01g)作为原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(CDCl3)δ1．49(9H，s)，3．98(3H，s)，4．50(2H，d，J=5．4Hz)，4．99(1H，br)，7．53(1H，d，J=8．3Hz)，7．80—7．90(3H，m)，8．04(1H，dd，J=8．3，1．0Hz)，8．57(1H，s)．元素分析 C18H21NO4计算值C，68．55；H，6．71；N，4．44．实测值C，68．54；H，6．70；N，4．46．[参考实施例70]1—[[7—(N—叔丁氧羰基氨基甲基)萘—2—基]羰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪以与参考实施例48类似的方式进行反应，用2—(N—叔丁氧羰基氨基甲基)—7—甲氧羰基萘作原料，获得标题化合物。
1H—NMR(CDCl3)δ1．46(9H，s)，3．12(4H，br)，3．50—4．00(4H，br)，4．45(2H，d，J=5．9Hz)，5．01(1H，br)，7．34(1H，d，J=7．8Hz)，7．45(1H，d，J=8．3Hz)，7．50—7．60(1H，m)，7．66(1H，s)，7．70—7．80(4H，m)，7．90—8．00(3H，m)，8．30(1H，s)．MS(FAB)m／z594[(M+H)+，Cl35]，596[(M+H)+，Cl37]．[参考实施例71]1—[[7—(N—叔丁氧羰基氨基甲基)萘—2—基]甲基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪以与参考实施例61和67类似的方式进行反应，用2—(N—叔丁氧羰基氨基甲基)—7—甲氧羰基萘作原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(CDCl3)δ1．47(9H，s)，2．50—2．70(4H，m)，3．10(4H，br)，3．61(2H，s)，4．44(2H，d，J=5．4Hz)，4．92(1H，br)，7．30—7．40(2H，m)，7．50—7．70(3H，m)，7．70—7．90(3H，m)，7．90—
8．00(3H，m)，8．29(1H，s)．MS(FAB)m／z580[(M+H)+，Cl35]，582[(M+H)+，Cl37]．[参考实施例72]2—(N—叔丁氧羰基氨基甲基)—6—甲氧羰基萘以与参考实施例45和65类似的方式进行反应，用2，6—萘二甲酸二甲酯作原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(CDCl3)δ1．48(9H，s)，3．98(3H，s)，4．50(2H，d，J=5．4Hz)，4．99(1H，br)，7．47(1H，d，J=8．3Hz)，7．75(1H，s)，7．84(1H，d，J=8．8Hz)，7．92(1H，d，J=8．8Hz)，8．06(1H，d，J=8．3Hz)，8．58(1H，s)．元素分析 C18H21NO4计算值C，68．55；H，6．71；N，4．44．实测值C，68．93；H，6．70；N，4．29．[参考实施例73]4—[[(3S)—1—叔丁氧羰基—3—吡咯烷基]氧基]苯甲酸甲酯将4—羟基苯甲酸甲酯(1．01g)、(3R)—1—叔丁氧羰基—3—吡咯烷醇(pyrrolidinole)(1．36g)和三苯膦(1．73g)溶解于四氢呋喃(50ml)中，随后在冰冷却下滴加入40％偶氮二甲酸二乙酯的甲苯溶液(2．87ml)。将形成的混合物在室温下搅拌20小时。再向反应混合物中加入乙酸乙酯和10％的碳酸钾水溶液，分离出有机层。将分离出的有机层用10％碳酸钾水溶液和水洗涤，再用无水硫酸钠干燥。然后减压蒸出溶剂。将残余物用硅胶柱色谱进行纯化(己烷∶乙酸乙酯=2∶1)，从而获得标题化合物(1．60g，76％)。
1H—NMR(CDCl3)δ(9H，s)，2．00—2．20(2H，m)，3．40—3．70(4H，m)，3．89(3H，s)，4．96(1H，br s)，6．88(2H，d，J=8．8Hz)，7．90—8．00(2H，m)．[参考实施例74]4—[[(3S)—1—叔丁氧羰基—3—吡咯烷基]氧基]苯甲酸以与参考实施例11类似的方式进行反应，用4—[[(3S)—1—叔丁氧羰基—3—吡咯烷基]氧基]苯甲酸甲酯作原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(CD3OD)δ1．45和1．47(9H，各s)，2．10—2．20(2H，m)，3．40—3．70(4H，m)，5．00—5．10(1H，m)，6．98(2H，d，J=8．8Hz)，7．97(2H，d，J=8．8Hz)．[参考实施例75]1—[4—[[(3S)—1—叔丁氧羰基吡咯烷—3—基]氧基]苯甲酰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪以与参考实施例12类似的方式进行反应，用4—[[(3S)—1—叔丁氧羰基—3—吡咯烷基]氧基]苯甲酸和1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪盐酸盐作原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(CDCl3)δ1．46(9H，s)，2．00—2．20(2H，m)，3．00—3．20(4H，m)，3．40—3．80(8H，m)，4．88(1H，br s)，6．82(2H，d，J=8．3Hz)，7．20—7．30(2H，m)，7．60(1H，dd，J=8．7，1．9Hz)，7．76(1H，dd，J=8．5，1．7Hz)，7．90—7．95(3H，m)，8．30(1H，s)．元素分析C30H34ClN3O6S计算值C，60．04；H，5．71；N，7．00．实测值C，60．05；H，5．69；N，6．80．[参考实施例76]3—[[(3S)—1—叔丁氧羰基—3—吡咯烷基]氧基]苯甲酸甲酯以与参考实施例73类似的方式进行反应，用3—羟基苯甲酸甲酯，从而获得标题化合物。
1H—NMR(CDCl3)δ1．45和1．47(9H，各s)，2．05—2．25(2H，m)，3．40—3．70(4H，m)，3．92(3H，s)，4．96(1H，br s)，
7．07(1H，d，J=7．8Hz)，7．30—7．40(1H，m)，7．53(1H，d，J=2．0Hz)，7．65(1H，m)．MS(FAB)m／z322(M+H)+．[参考实施例77]3—[[(3S)—1—叔丁氧羰基—3—吡咯烷基]氧基]苯甲酸以与参考实施例74类似的方式进行反应，用3—[[(3S)—1—叔丁氧羰基—3—吡咯烷基]氧基]苯甲酸甲酯作原料，获得标题化合物。
1H—NMR(CD3OD)δ1．45和1．47(9H，各s)，2．05—2．25(2H，m)，3．35—3．65(4H，m)，5．04(1H，br s)，7．05—7．15(1H，m)，7．30—7．40(1H，m)，7．53(1H，s)，7．62(1H，d，J=7．3Hz)．MS(FAB)m／z308(M+H)+．[参考实施例78]1—[3—[[(3S)—1—叔丁氧羰基吡咯烷—3—基]氧基]苯甲酰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪以与参考实施例75类似的方式进行反应，用3—[[(3S)—1—叔丁氧羰基—3—吡咯烷基]氧基]苯甲酸甲酯作原料，获得标题化合物。
1H—NMR(CDCl3)δ1．45和1．46(9H，各s)，2．00—2．20(2H，m)，2．95—3．25(4H，m)，3．40—3．90(8H，m)，4．84(1H，brs)，6．80—6．90(3H，m)，7．20—7．30(1H，m)，7．60(1H，dd，J=8．8，1．5Hz)，7．76(1H，dd，J=8．5，1．7Hz)，7．90—7．95(3H，m)，8．30—8．35(1H，m)．MS(FAB)m／z600[(M+H)+，Cl35]，602[(M+H)+，Cl37]．[参考实施例79]4—[[(3R)—1—叔丁氧羰基—3—吡咯烷基]氧基]苯甲酸甲酯以与参考实施例73类似的方式进行反应，用4—羟基苯甲酸甲酯和(3S)—1—叔丁氧羰基—3—吡咯烷醇作原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(CDCl3)δ1．47(9H，s)，2．05—2．25(2H，m)，3．40—3．70(4H，m)，3．89(3H，s)，4．96(1H，br s)，6．88(2H，d，J=8．8Hz)，7．90—8．00(2H，m)．MS(FAB)m／z322(M+H)+．[参考实施例80]4—[[(3R)—1—叔丁氧羰基—3—吡咯烷基]氧基]苯甲酸以与参考实施例74类似的方式进行反应，用4—[[(3R)—1—叔丁氧羰基—3—吡咯烷基]氧基]苯甲酸甲酯作原料，获得标题化合物。
1H—NMR(CD3OD)δ1．47和1．48(9H，各s)，2．10—2．25(2H，m)，3．40—3．70(4H，m)，4．98(1H，br s)，6．91(2H，d，J=8．8Hz)，8．00—8．10(2H，m)．MS(FAB)m／z308(M+H)+．[参考实施例81]1—[4—[[(3R)—1—叔丁氧羰基吡咯烷—3—基]氧基]苯甲酰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪以与参考实施例75类似的方式进行反应，用4—[[(3R)—1—叔丁氧羰基—3—吡咯烷基]氧基]苯甲酸作原料，获得标题化合物。
1H—NMR(CDCl3)δ1．46(9H，s)，2．00—2．20(2H，m)，3．00—3．20(4H，m)，3．40—3．80(8H，m)，4．89(1H，br s)，6．82(2H，d，J=8．3Hz)，7．20—7．30(2H，m)，7．58(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．74(1H，dd，J=8．5，1．7Hz)，7．90—7．95(3H，m)，8．30(1H，s)．MS(FAB)m／z600[(M+H)+，Cl35]，602[(M+H)+，Cl37]．[参考实施例82]3—[[(3R)—1—叔丁氧羰基—3—吡咯烷基]氧基]苯甲酸甲酯以与参考实施例73类似的方式进行反应，用3—羟基苯甲酸甲酯和(3S)—1—叔丁氧羰基—3—吡咯烷醇作原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(CDCl3)δ1．47(9H，s)，2．05—2．25(2H，m)，3．40—3．70(4H，m)，3．92(3H，s)，4．95(1H，br s)，7．07(1H，d，J=7．8Hz)，7．30—7．40(1H，m)，7．50—7．55(1H，m)，7．60—7．70(1H，m)．MS(FAB)m／z322(M+H)+．[参考实施例83]3—[[(3R)—1—叔丁氧羰基—3—吡咯烷基]氧基]苯甲酸以与参考实施例74类似的方式进行反应，用3—[[(3R)—1—叔丁氧羰基—3—吡咯烷基]氧基]苯甲酸甲酯作原料，获得标题化合物。
1H—NMR(CD3OD)δ1．48(9H，s)，2．05—2．25(2H，m)，3．45—3．70(4H，m)，4．97(1H，br s)，7．10—7．15(1H，m)，7．35—7．45(1H，m)，7．58(1H，s)，7．70—7．75(1H，m)．MS(FAB)m／z308(M+H)+．[参考实施例84]1—[3—[[(3R)—1—叔丁氧羰基吡咯烷—3—基]氧基]苯甲酰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪以与参考实施例75类似的方式进行反应，用3—[[(3R)—1—叔丁氧羰基—3—吡咯烷基]氧基]苯甲酸作原料，获得标题化合物。
1H—NMR(CDCl3)δ1．45和1．46(9H，各s)，2．00—2．20(2H，m)，2．95—3．25(4H，m)，3．40—3．90(8H，m)，4．84(1H，brs)，6．80—6．90(3H，m)，7．20—7．30(1H，m)，7．60(1H，dd，J=8．5，1．7Hz)，7．76(1H，dd，J=8．5，2．0Hz)，7．90—7．95(3H，m)，8．30—8．35(1H，m)．MS(FAB)m／z600[(M+H)+，Cl35]，602[(M+H)+，Cl37]．[参考实施例85]4—[2—氨基—5—嘧啶基]苯甲酸以与参考实施例2类似的方式进行反应，用2—氨基—5—溴嘧啶作原料，获得标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ7．81(2H，d，J=8．8Hz)，8．00(2H，d，J=8．8Hz)，8．84(2H，s)．MS(FAB)m／z216(M+H)+．[参考实施例86]1—叔丁氧羰基—4—[(甲氧羰基)亚甲基]哌啶将二甲基磷酰基乙酸甲酯(1．8ml)溶解于四氢呋喃(40ml)中。在冰冷却下，向形成的溶液中加入60％氢化钠分散液(450mg)，随后在相同的条件下搅拌。在加入1—(叔丁氧羰基)—4—哌啶酮(2．05g)的四氢呋喃(四氢呋喃10ml)后，在室温下搅拌30分钟，用乙酸乙酯稀释反应混合物。向稀释溶液中加入2N盐酸。分离出有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥。然后，减压蒸出溶剂。残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=6∶1)，从而获得标题化合物(2．35g，92％)。
1H—NMR(CDCl3)δ1．47(9H，s)，2．28(2H，t，J=5．9Hz)，2．94(2H，t，J=5．9Hz)，3．48(2H，t，J=5．9Hz)，3．50(2H，t，J=5．9Hz)，3．70(3H，s)，5．72(1H，s)．元素分析C13H21NO4计算值C，61．16；H，8．29；N，5．49．实测值C，61．14；H，8．34；N，5．20．[参考实施例87](1—叔丁氧羰基哌啶—4—基)乙酸甲酯将1—叔丁氧羰基—4—[(甲氧羰基)甲基]哌啶(875mg)溶解于乙醇(10ml)中，随后加入10％钯／炭(含水量约50％，730mg)。将形成的混合物在常压和室温下进行催化还原反应3天。在过滤除去催化剂后，减压蒸出溶剂，从而获得标题化合物(871mg，99％)。
1H—NMR(CDCl3)δ1．16(2H，m)，1．45(9H，s)，1．65(2H，m)，1．93(1H，m)，2．25(2H，d，J=6．8Hz)，2．72(2H，br)，3．68(3H，s)，4．08(2H，br)．MS(FAB)m／z258(M+H)+．[参考实施例88](1—叔丁氧羰基哌啶—4—基)乙酸以与参考实施例11类似的方式进行反应，用(1—叔丁氧羰基哌啶—4—基)乙酸甲酯作为原料，获得标题化合物。
1H—NMR(CDCl3)δ1．18(2H，m)，1．45(9H，s)，1．73(2H，m)，1．94(1H，m)，2．29(2H，d，J=6．8Hz)，2．72(2H，m)，4．10(2H，br)．MS(EI)m／z243 M+．[参考实施例89]1—[(1—叔丁氧羰基哌啶—4—基)乙酰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪以与参考实施例12类似的方式进行反应，用(1—叔丁氧羰基哌啶—4—基)乙酸和1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪盐酸盐作为原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(CDCl3)δ1．05(2H，m)，1．43(9H，s)，1．63(2H，m)，1．91(1H，m)，2．14(2H，d，J=6．8Hz)，2．66(2H，m)，3．07(4H，br s)，3．56(2H，br s)，3．67(2H，br s)，4．02(2H，br)，7．58(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．75(1H，d，J=8．8Hz)，7．91(1H，d，J=8．8Hz)，7．93(1H，d，J=8．8Hz)，7．92(1H，s)，8．30(1H，s)．MS(FAB)m／z536[(M+H)+，Cl35]，538[(M+H)+，Cl37]．[参考实施例90]3—(1—叔丁氧羰基哌啶—4—基)丙酸以与参考实施例61类似的方式进行反应，用(1—叔丁氧羰基哌啶甲酸乙酯作为原料，从而获得相应的醛衍生物。将形成的衍生物按照参考实施例86、87和88所述进行处理，从而获得标题化合物。
1H—NMR(CDCl3)δ1．10(2H，m)，1．41(1H，m)，1．45(9H，s)，1．60(2H，q，J=7．8Hz)，1．66(2H，m)，2．39(2H，t，J=7．8Hz)，2．67(2H，m)，4．09(2H，br)．MS(FAB)m／z258(M+H)+．[参考实施例91]1—[3—(1—叔丁氧羰基哌啶—4—基)丙酰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪以与参考实施例12类似的方式进行反应，用3—(1—叔丁氧羰基哌啶—4—基)丙酸和1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪盐酸盐作为原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(CDCl3)δ1．04(2H，m)，1．35(1H，m)，1．44(9H，s)，1．47(2H，q，J=7．8Hz)，1．57(2H，m)，2．24(2H，t，J=7．8Hz)，2．61(2H，m)，3．07(4H，br s)，3．50(2H，br s)，3．71(2H，br s)，4．04(2H，br)，7．58(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．75(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．90(1H，d，J=8．8Hz)，7．91(1H，s)，7．92(1H，d，J=8．8Hz)，8．30(1H，s)．MS(FAB)m／z550[(M+H)+，Cl35]，552[(M+H)+，Cl37]．[参考实施例92](E)—3—(4—吡啶基)丙烯酸以与参考实施例86和88类似的方式进行反应，用异烟醛作为原料，获得标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ6．79(1H，d．J=16．6Hz)，7．56(1H，d，J=16．6Hz)，7．66(2H，d，J=5．9Hz)，
8．62(2H，d，J=5．9Hz)，12．72(1H，br s)．MS(EI)m／z149M+．[参考实施例93]1—甲氧羰基—3—吡咯啉将3—吡咯啉(1．1ml)溶解于二氯甲烷(20ml)中，再在冰冷却下加入三乙胺(2．6m1)和氯甲酸甲酯(1．2ml)。将形成的混合物在室温下搅拌17小时。通过减压蒸馏反应混合物获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)，从而获得标题化合物(0．95g，52％)。
1H—NMR(CDCl3)δ3．73(3H，s)，4．00—4．20(4H，m)，5．70—5．90(2H，m)．[参考实施例94]4—三氟甲磺酰氧基苯甲酸甲酯将4—羟基苯甲酸甲酯(1．99g)溶解于二氯甲烷(20ml)中，随后在冰冷却下再加入吡啶(2．4ml)和三氟甲磺酸酐(3．0ml)。在室温下搅拌6小时后，向反应混合物中加入吡啶(1．5ml)和三氟甲磺酸酐(1．0ml)。将反应混合物搅拌5小时。再向反应混合物中加入二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液。分离出的有机层用10％柠檬酸水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将减压蒸馏除去溶剂后得到的残余物用硅胶柱色谱进行纯化(5％乙酸乙酯—己烷)，从而获得标题化合物(3．22g，86％)。
1H—NMR(CDCl3)δ3．95(3H，s)，7．36(2H，d，J=8．8Hz)，8．15(2H，d，J=8．8Hz)．MS(FAB)m／z285(M+H)+．[参考实施例95]4—(1—甲氧羰基吡咯烷—3—基)苯甲酸甲酯将4—三氟甲磺酰氧基苯甲酸甲酯(1．05g)、甲氧羰基—3—吡咯啉(1．0g)、氯化锂(0．51g)、乙酸钯(Ⅱ)(53mg)和三(2—呋喃基)膦(100mg)溶解于N，N—二甲基甲酰胺(25ml)中，之后加入二异丙基乙基胺(2．8ml)。在氩气氛下，将反应混合物在90℃下搅拌11小时，然后在100℃下搅拌7小时。将二氯甲烷和水加至减压蒸馏除去溶剂后得到的残余物中。分离出的有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂。将残余物用硅胶柱色谱进行纯化(己烷∶乙酸乙酯=9∶1—5∶1)。将纯化后的产物溶解于甲醇(30ml)中，再加入10％钯／炭(含水量约50％，186mg)和甲酸铵(197mg)。将形成的混合物在回流下加热2小时。在过滤除去催化剂后，减压蒸出溶剂。将残余物用硅胶柱色谱进行纯化(10％乙酸乙酯—甲苯)，从而获得标题化合物(241mg，25％)。
1H—NMR(CDCl3)δ1．95—2．10(1H，m)，2．25—2．35(1H，m)，3．30—3．35(4H，m)，3．55—3．75(1H，m)，3．72和3．73(3H，各s)，3．80—3．90(1H，m)，3．91(3H，s)，7．30(2H，d，J=3．8Hz)，8．00(2H，d，J=8．3Hz)．MS(FAB)m／z264(M+H)+．[参考实施例96]4—(1—叔丁氧羰基吡咯烷—3—基)苯甲酸将4—(1—叔丁氧羰基吡咯烷—3—基)苯甲酸(0．24g)溶解于甲醇(10ml)中。向形成的溶液中加入8N盐酸(30ml)，再在回流下加热40小时。将减压蒸馏除去溶剂后得到的残余物溶解于N，N—二甲基甲酰胺(30ml)中。向形成的溶液中加入2—(叔丁氧羰基氧亚氨基)—2—苯基乙腈(0．30g)，然后加入二异丙基乙基胺(0．40ml)，随后在室温下搅拌15小时。将减压蒸馏除去溶剂后得到的残余物在乙酸乙酯和10％柠檬酸水溶液间进行分配。分离出的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂。将残余物用硅胶柱色谱进行纯化(二氯甲烷～10％甲醇—二氯甲烷)，从而获得标题化合物(234mg)。
1H—NMR(CDCl3)δ1．48(9H，m)，1．90—2．00(1H，m)，2．20—
2．30(1H，m)，3．20—3．90(5H，m)，7．20—7．30(2H，m)，8．00—8．10(2H，m)．MS(EI)m／z291M+．[参考实施例97]1—[4—(3RS)—1—叔丁氧羰基吡咯烷—3—基]苯甲酰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪以与参考实施例12类似的方式进行反应，用4—(1—叔丁氧羰基吡咯烷—3—基)苯甲酸和1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪盐酸盐作为原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(CDCl3)δ1．47和1．60(9H，各s)，1．80—2．00(1H，m)，2．10—2．20(1H，m)，3．00—4．00(13H，m)，7．10—7．30(4H，m)，7．55—7．65(1H，m)，7．70—7．80(1H，m)，7．85—8．00(3H，m)，8．30(1H，s)．[参考实施例98]5—苯并咪唑甲酸甲酯盐酸盐以与参考实施例44类似的方式进行反应，用5—苯并咪唑甲酸作为原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ3．93(3H，s)，7．96(1H，d，J=8．8Hz)，8．12(1H，d．J=8．8Hz)，8．40(1H，s)，9．66(1H，s)．元素分析 C9H8N2O2·HCl计算值C，50．84；H，4．27；N，13．17；Cl，16．67．实测值C，50．64；H，4．22；N，13．12；Cl，16．59．[参考实施例99]N—三苯甲基—5—苯并咪唑甲酸甲酯以与参考实施例22类似的方式进行反应，用5—苯并咪唑甲酸甲酯盐酸盐作原料，获得标题化合物。
1H—NMR(CDCl3)δ3．75(2H，s)，3．89(1H，s)，6．49(1／3H，d，J=8．8Hz)，7．1—7．4(16H，m)，7．61(1／3H，dd，J=8．8，1．5Hz)，7．78(2／3H，d，J=8．8Hz)，7．87(2／3H，dd，J=8．8，1．5Hz)，7．96(1／3H，s)，8．02(2／3H，s)．MS(FAB)m／z419(M+H)+．[参考实施例100]噻唑并[5，4—c]吡啶2—甲酸钠将噻唑并[5，4—c]吡啶2—甲酸乙酯(0．61g)溶解于四氢呋喃(12ml)中，随后加入1N的氢氧化钠水溶液(3ml)。在室温下搅拌30分钟后，滤除不溶性物质。不经纯化，将滤液用于随后的反应中。
1H—NMR(DMSO—d6)δ7．95(1H，d，J=5．9Hz)，8．57(1H，d，J=5．9Hz)，9．27(1H，s)．[参考实施例101]1—[(5—叔丁氧羰基—4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—2—基)甲基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪以与参考实施例47类似的方式进行反应，用5—叔丁氧羰基—2—甲酰基—4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶和1—[(6—氯萘—2—基]磺酰基]哌嗪盐酸盐作原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(CDCl3)δ1．47(9H，s)，2．53—2．62(4H，m)，2．72(2H，brs)，3．10(4H，br s)，3．59(2H，s)，3．66(2H，br s)，4．38(2H，s)，6．54(1H，s)，7．57(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．76(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．87—7．94(3H，m)，8．29(1H，s)．MS(FAB)m／z562[(M+H)+，Cl35]，564[(M+H)+，Cl37]．[参考实施例102]3—(5—叔丁氧羰基—4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—2—基)丙酸以与参考实施例86、87和88类似的方式进行反应，用5—叔丁氧羰基—2—甲酰基—4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶作原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(CDCl3)δ1．48(9H，s)，2．70(2H，t，J=7．3Hz)，2．76(2H，br s)，3．09(2H，t，J=7．3Hz)，3．70(2H，s)，4．40(2H，s)，6．51(1H，s)．MS(FD)m／z311M+．[参考实施例103](E)—3—(5—叔丁氧羰基—4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—2—基)丙烯酸以与参考实施例86和88类似的方式进行反应，用(5—叔丁氧羰基—2—甲酰基—4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶作原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(CDCl3)δ1．49(9H，s)，2．85(2H，br s)，3．73(2H，br s)，4．47(2H，s)，6．12(1H，d，J=15．4Hz)，6．98(1H，s)，7．77(1H，d，J=15．4Hz)．MS(FD)m／z309M+．[参考实施例104]1—[(E)—3—(5—叔丁氧羰基—4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—2—基)丙烯酰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪以与参考实施例12类似的方式进行反应，用(E)—3—(5—叔丁氧羰基—4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—2—基)丙烯酸和1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪盐酸盐作原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(CDCl3)δ1．47(9H，s)，2．80(2H，br s)，3．12(4H，t，J=4．9Hz)，3．46—3．86(6H，m)，4．41(2H，s)，6．39(1H，d，J=15．1Hz)，6．83(1H，s)，7．55—7．78(3H，m)，7．89—7．92(3H，m)，8．30(1H，s).
MS(FD)m／z601(M+，Cl35)，603(M+，Cl37)．[参考实施例105]1—[3—(5—叔丁氧羰基—4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—2—基)丙酰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪将3—(5—叔丁氧羰基—4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—2—基)丙酸(445mg)溶解于四氢呋喃(10ml)中，随后在—20℃下依次滴加N—甲基吗啉(170μl)和氯甲酸异丁酯(210μl)。在—20℃下搅拌10分钟后，将预先溶解于二氯甲烷(10ml)中的1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪盐酸盐加至反应混合物中。将反应混合物在—20℃下搅拌l0分钟，然后加热至室温。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷中。将形成的溶液用1N盐酸、饱和碳酸氢钠和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂。将残余物用硅胶柱色谱进行纯化(己烷∶乙酸乙酯=4∶1—2∶1)，从而获得标题化合物(625mg，72％)。
1H—NMR(CDCl3)δ1．47(9H，s)，2．53(2H，t，J=7．5Hz)，2．68(2H，br s)，2．99—3．10(6H，m)，3．51—3．55(2H，m)，3．64(2H，brs)，3．72—3．77(2H，m)，4．34(2H，s)，6．43(1H，s)，7．59(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．74(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．88—7．94(3H，m)，8．30(1H，s)．MS(FAB)m／z604[(M+H)+，Cl35]，606[(M+H)+，Cl37]．[参考实施例106]3—(5—叔丁氧羰基—4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—2—基)丙醛将参考实施例102中获得的3—(5—叔丁氧羰基—4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—2—基)丙酸乙酯(1．68g)溶解于二氯甲烷(100ml)中。在—78℃下搅拌10分钟后，向反应混合物中缓慢地滴加氢化二异丁基铝(0．98M己烷溶液，7．50ml)，所得混合物在—78℃下搅拌10分钟。随后加入甲醇(50ml)。将形成的混合物升温至室温。将反应混合物减压浓缩。向残余物中加入二氯甲烷和饱和氯化铵水溶液，将形成的混合物用硅藻土过滤。从滤液中分离出的有机层用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。然后将溶剂蒸出。将残余物用硅胶柱色谱进行纯化(己烷∶乙酸乙酯=5∶1)，从而获得标题化合物(935mg，55％)。
1H—NMR(CDCl3)δ1．48(9H，s)，2．76(2H，br s)，2．81(2H，t，J=7．3Hz)，3．09(2H，t，J=7．3Hz)，3．69(2H，br s)，4．39(2H，s)，6．49(1H，s)，9．81(1H，s)．MS(FAB)m／z295M+．[参考实施例107]1—[3—(5—叔丁氧羰基—4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—2—基)丙基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪以参考实施例47类似的方式进行反应，用3—(5—叔丁氧羰基—4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—2—基)丙醛、1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪盐酸盐作原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(CDCl3)δ1．47(9H，s)，1．69—1．79(2H，m)，2．36(2H，t，J=7．3Hz)，2．49—2．54(4H，m)，2．65—2．75(4H，m)，3．10(4H，br s)，3．67(2H，br s)，4．37(2H，s)，6．39(1H，s)，7．57(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．78(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．88—7．95(3H，m)，8．30(1H，s)．MS(FD)m／z589(M+，Cl35)，591(M+，Cl37)．[参考实施例108]2—氨甲基—5—叔丁氧羰基—4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶将5—叔丁氧羰基—2—羟甲基—4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶(2．10g)溶解于四氢呋喃(100ml)中，随后加入三苯膦(2．66g)和邻苯二甲酰亚胺(1．15g)。在滴加入偶氮二甲酸二乙酯(1．28ml)后，将形成的混合物在室温下搅拌5小时。在减压浓缩后，将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)，从而获得一种无色的固体。将形成的固体溶解于乙醇(40ml)中。向溶液中加入水合肼(0．39ml)，随后在回流下加热5小时。在滤除沉淀出的固体后，将滤液减压浓缩。将残余物用硅胶柱色谱进行纯化(二氯甲烷～二氯甲烷∶甲醇=25∶1)，从而获得标题化合物(448mg，21％)。
1H—NMR(DMSO—d6)δ1．42(9H，s)，2．72(2H，m)，3．60(2H，m)，3．80(2H，s)，4．32(2H，s)，6．64(1H，s)．MS(FD)m／z268M+．[参考实施例109]1—[N—(5—叔丁氧羰基—4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—2—基)甲基]氨基甲酰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪将5—叔丁氧羰基—2—氨甲基—4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶(150mg)溶解于四氢呋喃(100ml)中。在冰冷却下，向形成的溶液中加入羰基二咪唑(136mg)，随后再在室温下搅拌1小时。在减压浓缩后，将残余物溶解于甲苯(50ml)中。在冰冷却下，向形成的溶液中加入三乙胺(0．23ml)和1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪盐酸盐(356mg)，随后在室温下过夜搅拌。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。然后，减压蒸出溶剂。将残余物用硅胶柱色谱进行纯化(己烷∶乙酸乙酯=3∶1～1∶1)，从而获得标题化合物(303mg，89％)。
1H—NMR(CDCl3)δ1．46(9H，s)，2．70(2H，br s)，3．07(4H，t，J=4．9Hz)，3．48(4H，t，J=4．9Hz)，3．66(2H，br s)，4．36(2H，br s)，4．39(2H，d，J=5．4Hz)，4．69(1H，t，J=5．4Hz)，6．58(1H，s)，7．58(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．74(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．87—7．93(3H，m)，8．30(1H，s)．MS(FD)m／z604(M+，Cl35)，606(M+，Cl37)．[参考实施例110]1—[5—叔丁氧羰基—4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—2—基)羰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪以与参考实施例12类似的方式进行反应，用5—叔丁氧羰基—4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—2—甲酸和1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪盐酸盐作原料，获得标题化合物。
1H—NMR(CDCl3)δ1．47(9H，s)，2．79(2H，br s)，3．12(4H，t，J=4．9Hz)，3．68(2H，br s)，3．84(4H，t，J=4．9Hz)，4．42(2H，br s)，6．91(1H，s)，7．59(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．75(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．90—7．97(3H，m)，8．30(1H，s)．MS(FD)m／z575(M+，Cl35)，577(M+，Cl37)．[参考实施例111]1—[5—叔丁氧羰基—4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—2—基)羰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—2—乙氧羰基哌嗪以与参考实施例12类似的方式进行反应，用5—叔丁氧羰基—4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—2—甲酸和1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—3—乙氧羰基哌嗪盐酸盐作原料，获得标题化合物。
1H—NMR(CDCl3)δ1．32(3H，t，J=7．3Hz)，1．47(9H，s)，2．35—2．46(1H，m)，2．55—2．64(1H，m)，2．80(2H，br s)，3．15—3．20(1H，m)，3．69(2H，br s)，3．75—3．85(1H，m)，4．12(2H，q，J=7．3Hz)，4．20—4．36(2H，m)，4．39—4．48(3H，m)，6．96(1H，s)，7．59(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．75(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．88—7．94(3H，m)，8．32(1H，s)．MS(FAB)m／z648[(M+H)+，Cl35]，650[(M+H)+，Cl37]．[参考实施例112]1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[5—氰基—4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—2—基)羰基]哌嗪将1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—2—基)羰基]哌嗪盐酸盐(195mg)、三乙胺(0．2ml)和乙酸钠(118mg)悬浮于乙醇中，随后加入溴化氰(114mg)。将形成的混合物在室温下搅拌2小时。向减压蒸馏除去溶剂后得到的残余物中加入二氯甲烷，再用水洗涤。在用无水硫酸钠干燥后，将减压蒸馏除去溶剂后得到的残余物用硅胶柱色谱进行纯化(二氯甲烷∶甲醇=100∶1)，从而获得标题化合物(51mg，28％)。
1H—NMR(CDCl3)δ2．93—2．98(2H，m)，3．11—3．14(4H，m)，3．49—3．55(2H，m)，3．81—3．84(4H，m)，4．29(2H，s)，6．89(1H，s)，7．59(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．75(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．90—7．94(3H，m)，8．30(1H，s)．MS(FAB)m／z50l[(M+H)+，Cl35]，503[(M+H)+，Cl37]．[参考实施例113]1—[N—(5—叔丁氧羰基—4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—2—基)氨基甲酰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪将5—叔丁氧羰基—4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—2—甲酸(283mg)溶解于苯(10ml)中，随后加入三乙胺(0．14ml)和二苯基膦酰基叠氮化物(0．21g)。将形成的混合物在回流下加热2小时。在冷却至室温后，向反应混合物中加入1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪盐酸盐(347mg)，随后在回流下过夜加热。在将反应混合物冷却至室温后，加入二氯甲烷和3N氢氧化钠水溶液以萃取有机层。萃取出的有机层用0．5N盐酸、饱碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂。残余物用硅胶柱色谱进行纯化(己烷∶乙酸乙酯=3∶1—2∶1)，从而获得标题化合物(284mg，48％)。
1H—NMR(CDCl3)δ1．45(9H，s)，2．65(2H，br s)，3．10(4H，t，J=4．9Hz)，3．57(4H，t，J=4．9Hz)，3．64(2H，br s)，4．27(2H，s)，6．15(1H，br s)，7．58(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．73(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．87—7．93(3H，m)，8．28(1H，s)．MS(FAB)m／z591[(M+H)+，Cl35]，593[(M+H)+，Cl37]．[参考实施例114]1—[N—(5—叔丁氧羰基—4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—2—基)—N—甲基氨基甲酰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪将1—[N—(5—叔丁氧羰基—4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—2—基)氨基甲酰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪(147mg)溶解于N，N—二甲基甲酰胺(10ml)中。在加入60％氢化钠油分散液(22mg)后，将形成的混合物在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入甲基碘(0．023ml)，将形成的混合物在室温下搅拌90分钟。向对反应混合物减压浓缩后获得的残余物中加入乙酸乙酯。将反应混合物用水和饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂。将残余物用硅胶柱色谱进行纯化(己烷∶乙酸乙酯=2∶1)，从而获得标题化合物(43mg)。
1H—NMR(CDCl3)δ1．49(9H，s)，2．63(2H，br s)，3．01(4H，t，J=4．9Hz)，3．13(3H，s)，3．40(4H，t，J=4．9Hz)，3．67(2H，br s)，4．31(2H，s)，6．21(1H，br s)，7．58(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．72(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．88—7．95(3H，m)，8．27(1H，s)．MS(FAB)m／z605[(M+H)+，Cl35]，607[(M+H)+，Cl37]．[参考实施例115]1—[(6—叔丁氧羰基—4，5，6，7—四氢噻唑并[5，4—c]吡啶—2—基)羰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪以与参考实施例12类似的方式进行反应，用6—叔丁氧羰基—4，5，6，7—四氢噻唑并[5，4—c]吡啶—2—甲酸和1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪盐酸盐作原料，获得标题化合物。
1H—NMR(CDCl3)δ1．47(9H，s)，2．84(2H，br s)，3．19(4H，br)，3．72(2H，t，J=5．4Hz)，3．87(2H，br s)，4．54(2H，s)，4．63(2H，brs)，7．57(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．76(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．87—7．94(3H，m)，8．30(1H，s)MS(FAB)m／z577[(M+H)+，Cl35]，579[(M+H)+，Cl37]．[参考实施例116]1—[(6—叔丁氧羰基—4，5，6，7—四氢噻唑并[5，4—c]吡啶—2—基)羰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—2—乙氧羰基哌嗪将6—叔丁氧羰基—4，5，6，7—四氢噻唑并[5，4—c]吡啶—2—甲酸(742mg)、1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—3—乙氧羰基—哌嗪盐酸盐(1．00g)和苯并三唑—1—基—氧基—三(吡咯烷基)六氟磷酸鏻(“PyBOP”，商品名)(1．50g)溶解于N，N—二甲基甲酰胺(30ml)中，随后加入三乙胺(0．40ml)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在将反应混合物减压浓缩后，向残余物中加入乙酸乙酯。将形成的混合物用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。然后减压蒸出溶剂。将残余物用硅胶柱色谱进行纯化(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)，从而获得标题化合物(505mg，30％)。
1H—NMR(CDCl3)δ1．24—1．37(3H，m)，1．47(9H，s)，2．45—2．60(1H，m)，2．62—2．71(1H，m)，2．75—2．90(2H，m)，3．65—3．94(3H，m)，4．19—4．31(2H，m)，4．45—4．72(4H，m)，5．35(1／2H，brs)，5．71—5．77(1／2H，m)，6．72(1H，br s)，7．58(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．77(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．88—7．92(3H，m)，8．33(1H，s)．MS(FAB)m／z649[(M+H)+，Cl35]，651[(M+H)+，Cl37]．[参考实施例117]1—[(6—叔丁氧羰基—4，5，6，7—四氢噻唑并[5，4—c]吡啶—2—基)羰基]—2—氨基甲酰基—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪将1—[(6—叔丁氧羰基—4，5，6，7—四氢噻唑并[5，4—c]吡啶—2—基)羰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—2—乙氧羰基哌嗪(487mg)溶解于四氢呋喃(5m1)中。在加入甲醇(5ml)和1N氢氧化钠水溶液(3ml)后，将形成的混合物在室温下搅拌4小时。向反应混合物中加入1N盐酸以调节pH值至1—2，再加入乙酸乙酯。分离出的有机层用无水硫酸钠干燥。将减压蒸馏除去溶剂后得到的残余物溶解于四氢呋喃(5ml)中，再在—20℃下滴加N—甲基吗啉(0．09ml)和氯甲酸异丁酯(0．11ml)。在—20℃下搅拌10分钟后，向反应混合物中加入氨—二氯甲烷溶液(0．50ml)。将形成的溶液在—20℃下搅拌10分钟，加入1N盐酸的乙醇溶液(10ml)。然后，将反应混合物升温至室温，并减压浓缩。将残余物溶解于二氯乙烷中，再用1N盐酸洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥。然后减压蒸出溶剂。残余物用硅胶柱色谱进行纯化(二氯甲烷—二氯甲烷∶甲醇=100∶1)，从而获得标题化合物(317mg，68％)。
1H—NMR(DMSO—d6)δ1．41(9H，s)，2．39—2．86(4H，m)，3．60—3．80(4H，m)，4．25—4．34(1H，m)，4．36—4．44(1／2H，m)，4．62(2H，brs)，4．97(1／2H，br s)，5．44—5．52(1／2H，m)，6．19(1／2H，br s)，7．30—7．39(1H，m)，7．63—7．85(3H，m)，8．15(1H，d，J=8．8Hz)，8．20—8．29(2H，m)，8．48(1H，s)．MS(FAB)m／z620[(M+H)+，Cl35]，622[(M+H)+，Cl37]．[参考实施例118]1—[(6—叔丁氧羰基—4，5，6，7—四氢噻唑并[5，4—c]吡啶—2—基)羰基]—4—[(E)—4—氯苯乙烯基磺酰基]哌嗪以与参考实施例12类似的方式进行反应，用6—叔丁氧羰基—4，5，6，7—四氢噻唑并[5，4—c]吡啶—2—甲酸和1—[(E)—4—氯苯乙烯基磺酰基]哌嗪盐酸盐作原料，获得标题化合物。
1H—NMR(CDCl3)δ1．48(9H，s)，2．87(2H，br s)，3．31(4H，m)，3．75(2H，br s)，3．90(2H，br s)，4．57(2H，br s)，4．68(2H，s)，6．64(1H，d，J=15．6Hz)，7．28—7．35(5H，m)．MS(FAB)m／z553[(M+H)+，Cl35]，555[(M+H)+，Cl37]．[参考实施例119](3S)—3—氨基—1—叔丁氧羰基吡咯烷以与参考实施例59类似的方式进行反应，用(3R)—1—叔丁氧羰基—3—甲磺酰氧基吡咯烷(1．50g)作原料，获得标题化合物。
1H—NMR(CDCl3)δ1．46(9H，s)，1．98—2．11(2H，m)，2．95—3．10(1H，m)，3．26—3．60(4H，m)．MS(FAB)m／z187(M+H)+．[参考实施例120](3S)—3—[(6—氯萘—2—基)磺酰胺]吡咯烷三氟乙酸盐以与参考实施例1类似的方式进行反应，用(3S)—3—氨基—1—叔丁氧羰基吡咯烷作原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ1．69—1．80(1H，m)，1．88—1．99(1H，m)，2．95—3．28(4H，m)，3．75—3．84(1H，m)，7．71(1H，m)，7．91(1H，m)，8．10—8．30(4H，m)，8．53(1H，s)，8．91(1H，br s)，9．06(1H，br s)．[参考实施例121](3S)—1—[(5—叔丁氧羰基—4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—2—基)甲基]—3—[(6—氯萘—2—基)磺酰胺]吡咯烷以与参考实施例47类似的方式进行反应，用5—叔丁氧羰基—2—甲酰基—4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶和(3S)—3—[(6—氯萘—2—基)磺酰胺]吡咯烷三氟乙酸盐作原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(CDCl3)δ1．49(9H，s)，1．52—1．63(1H，m)，2．03—2．12(1H，m)，2．19—2．27(1H，m)，2．35—2．54(2H，m)，2．73—2．85(3H，m)，3．59(1H，d，J=13．9Hz)，3，66(1H，d，J=13．9Hz)，3．70(2H，br s)，3．88—3．95(1H，m)，4．39(2H，s)，4．99(1／2H，s)，5．02(1／2H，s)，6．49(1H，s)，7．55(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．82—7．90(4H，m)，8．40(1H，s)．MS(FD)m／z561(M+，Cl35)，563(M+，Cl37)．[参考实施例122](3S)—1—[(5—叔丁氧羰基—4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—2—基)羰基]—3—[(6—氯萘—2—基)磺酰胺]吡咯烷以与参考实施例12类似的方式进行反应，用5—叔丁氧羰基—4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—2—甲酸和(3S)—3—[(6—氯萘—2—基)磺酰胺]吡咯烷三氟乙酸盐作原料，获得标题化合物。
1H—NMR(CDCl3)δ1．50(9H，s)，1．80—2．08(2H，m)，2．75(2H，brs)，3．48—3．87(6H，m)，3．88—4．05(1H，m)，4．37(2H，br s)，6．09(1H，br s)，7．05—7．15(1H，m)，7．55(1H，dd，J=8．8，1．5Hz)，7．79—7．91(4H，m)，8．41(1H，s)．MS(FAB)m／z576[(M+H)+，Cl35]，578[(M+H)+，Cl37]．[参考实施例123](3S)—3—氨基—1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]吡咯烷将(3R)—1—叔丁氧羰基—3—甲磺酰氧基吡咯烷溶解于三氟乙酸中。在将形成的溶液减压浓缩后，向浓缩物中加入乙醚，随后除去上清液。将残余物如参考实施例1所述进行反应，从而获得作为粗产物的相应的磺酰胺衍生物。将该粗产物如参考实施例55所述进行叠氮化物形成反应和还原反应，从而获得标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ1．38—1．53(3H，m)，1．72—1．83(1H，m)，2．81—2．89(1H，m)，3．20—3．39(4H，m)，7．69(1H，dd，J=8．8，1．9Hz)，7．87(1H，d，J=8．8Hz)，8．12(1H，d，J=8．8Hz)，8．21(1H，s)，8．26(1H，d，J=8．8Hz)，8．39(1H，s)．MS(FAB)m／z311[(M+H)+，Cl35]，313[(M+H)+，Cl37]．[参考实施例124](3S)—1—[[(5—叔丁氧羰基—4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—2—基)甲基]氨基]—1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]吡咯烷以与参考实施例47类似的方式进行反应，用5—叔丁氧羰基—2—甲酰基—4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶和(3S)—3—氨基—1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]吡咯烷作原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(CDCl3)δ1．48(9H，s)，1．60—1．69(1H，m)，1．95—2．05(1H，m)，2．72(2H，br s)，3．11(1H，dd，J=10．3，4．4Hz)，3．30—3．46(4H m)，3．68(2H，br s)，3．72(2H，s)，4．36(2H，s)，6．44(1H，s)，7．56(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．86—7．91(4H，m)，8．36(1H，s)．MS(FD)m／z561(M+，Cl35)，563(M+，Cl37)．[参考实施例125](3S)—3—[(5—叔丁氧羰基—4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—2—基)羰基氨基]—1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]吡咯烷以与参考实施例12类似的方式进行反应，用5—叔丁氧羰基—4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—2—甲酸和(3S)—3—氨基—1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]吡咯烷作原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(CDCl3)δ1．48(9H，s)，1．90—2．00(1H，m)，2．11—2．22(1H，m)，2．80(2H，br s)，3．32—3．42(1H，m)，3．44—3．57(3H，m)，3．71(2H，br s)，4．38(2H，d，J=1．5Hz)，4．40—4．49(1H，m)，5．80—5．87(1H，m)，6．96(1H，s)，7．54(1H，dd，J=8．8，1．5Hz)，7．83—7．89(3H，m)，7．90(1H，d，J=8．8Hz)，8．37(1H，s)．MS(FD)m／z576[(M+H)+，Cl35]，578[(M+H)+，Cl37]．[参考实施例126]1—[(5—叔丁氧羰基—4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—2—基)羰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]高哌嗪以与参考实施例12类似的方式进行反应，用5—叔丁氧羰基—4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—2—甲酸和1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]高哌嗪盐酸盐作原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(CDCl3)δ1．47(9H，s)，2．01(2H，br s)，2．78(2H，br s)，3．37—3．54(4H，m)，3．68(2H，br s)，3．78(2H，t，J=6．1Hz)，3．86(2H，t，J=6．1Hz)，4．39(2H，s)，6．88(1H，br s)，7．55(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．75—7．80(1H，m)，7．83—7．90(3H，m)，8．33(1H，s)．MS(FD)m／z589(M+，Cl35)，591(M+，Cl37)．[参考实施例127]4—苄基氨基—1—叔丁氧羰基哌啶将1—叔丁氧羰基—4—哌啶酮(7．00g)溶解于二氯甲烷(500ml)中，随后加入苄基胺(4．03ml)和三乙酰氧基硼氢化钠(11．91g)。将形成的混合物在室温下搅拌过夜。在将反应混合物在减压下浓缩后，将残余物溶解于乙酸乙酯中。将形成的混合物用水和饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂。将残余物用硅胶柱色谱进行纯化(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)，从而获得标题化合物(7．46g，76％)。
1H—NMR(CDCl3)δ1．24—1．37(2H，m)，1．45(9H，s)，1．80—1．90(2H，m)，2．62—2．70(1H，m)，2．75—2．85(1H，m)，2．98—3．07(1H，m)，3．78—3．90(3H，m)，3．95—4．10(1H，m)，7．21—7．34(5H，m)．MS(FD)m／z290M+．[参考实施例128]4—氨基—1—叔丁氧羰基哌啶乙酸盐将4—苄基氨基—1—叔丁氧羰基哌啶(4．04g)溶解于甲醇(2ml)和乙酸(30ml)中，随后加入10％钯／炭(含水量约50％，3．06g)。将形成的混合物在中等压力(3个大气压)下过夜进行催化还原。在过滤除去催化剂后，将滤液进行减压蒸馏。将残余物在乙酸乙酯中固化，从而获得标题化合物(2．23g，57％)。
1H—NMR(DMSO—d6)δ1．10—1．23(2H，m)，1．39(9H，s)，1．69—1．77(2H，m)，1．80(3H，s)，2．50(2H，s)，2．67—2．88(2H，m)，3．80—3．90(1H，m)．元素分析 C10H20N2O2·CH3CO2H计算值C，53．16；H，9．37；N，10．33．实测值C，53．51；H，9．10；N，9．93．[参考实施例129]4—[(6—氯萘—2—基)磺酰氨基]哌啶三氟乙酸盐以与参考实施例1类似的方式进行反应，用4—氨基—1—叔丁氧羰基哌啶盐酸盐和6—氯—2—萘磺酰氯作原料，获得标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ1．47—1．60(2H，m)，1．68—1．78(2H，m)，2．81—2．95(2H，m)，3．10—3．20(2H，m)，3．29—3．40(1H，m)，
7．70(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．91(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，8．11—8．15(2H，m)，8．21(1H，s)，8．31(1H，br s)，8．50(1H，s)，8．55(1H，br s)．MS(FAB)m／z325[(M+H)+，Cl35]，327[(M+H)+，Cl37]．[参考实施例130]1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[(6—氰基苯并呋喃—2—基)羰基]哌嗪以与参考实施例12类似的方式进行反应，用6—氰基苯并呋喃—2—甲酸和1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪盐酸盐作原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(CDCl3)δ3．21(4H，s)，3．95(4H，s)，7．32(1H，d，J=1．0Hz)，7．55(1H，dd，J=8．3，1．0Hz)，7．59(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．72(1H，d，J=8．3Hz)，7．77(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．81(1H，s)，7．88—7．95(3H，m)，8．32(1H，s)．MS(FAB)m／z480[(M+H)+，Cl35]，482[(M+H)+，Cl37]．[参考实施例131]1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[(5—氰基苯并噻吩—2—基)羰基]哌嗪以与参考实施例12类似的方式进行反应，用5—氰基苯并噻吩—2—甲酸和1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪盐酸盐作原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(CDCl3)δ3．18(4H，s)，3．89(4H，s)，7．43(1H，d，J=2．0Hz)，7．60(1H，d，J=8．8Hz)，7．73—7．80(2H，m)，7．85—7．95(4H，m)，8．10(1H，s)，8．32(1H，s)．MS(FAB)m／z496[(M+H)+，Cl35]，498[(M+H)+，Cl37]．[参考实施例132](1RS)—4—三氟甲磺酰氧基—3—环己烯甲酸乙酯将二异丙基胺(0．99ml)溶解于四氢呋喃(50ml)中，随后在—78℃下滴加入正丁基锂(1．59M 己烷溶液，3．70ml)。在向反应混合物中滴加溶解于四氢呋喃(5ml)的4—氧代环己烷甲酸乙酯(1．00g)后，搅拌15分钟，再向反应混合物中滴加N—苯基三氟甲磺酰亚胺(2．10g)。将反应混合物加热至0℃并搅拌1小时，然后减压浓缩。将残余物用中性氧化铝柱进行色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=9∶1)，从而获得标题化合物(838mg，47％)。
1H—NMR(CDCl3)δ1．27(3H，t，J=7．3Hz)，1．88—1．99(1H，m)，2．10—2．18(1H，m)，2．38—2．50(4H，m)，2．55—2．64(1H，m)，4．16(2H，q，J=7．3Hz)，5．77(1H，br s)．MS(FAB)m／z303(M+H)+．[参考实施例133](1RS)—4—(4—吡啶基)—3—环己烯甲酸乙酯以与参考实施例7类似的方式进行反应，用(1RS)—4—三氟甲磺酰氧基—3—环己烯甲酸乙酯作原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(CDCl3)δ1．28(3H，t，J=7．3Hz)，1．80—1．91(1H，m)，2．19—2．25(1H，m)，2．40—2．57(4H，m)，2．59—2．67(1H，m)，4．17(2H，q，J=7．3Hz)，6．36(1H，br s)，7．26(2H，dd，J=4．9，1．5Hz)，8．53(2H，dd，J=4．9，1．5Hz)．MS(FAB)m／z232(M+H)+．[参考实施例134](1RS)—4—(4—吡啶基)—3—环己烯甲酸以与参考实施例8类似的方式进行反应，用(1RS)—4—(4—吡啶基)—3—环己烯甲酸乙酯作原料，获得标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ1．70—1．82(1H，m)，2．10—2．19(1H，m)，2．42—2．65(5H，m)，6．99(1H，br s)，8．02(2H，d，J=6．8Hz)，8．80(2H，d，J=6．8Hz)．MS(FAB)m／z204(M+H)+．[参考实施例135]顺、反—4—(4—吡啶基)环己烷甲酸以与参考实施例87类似的方式进行反应，用(1RS)—4—(4—吡啶基)—3—环己烯甲酸作原料，获得标题化合物。MS(FAB)m／z206(M+H)+[参考实施例136]6—甲氧基—3，4—二氢异喹啉将3—甲氧基苯乙基胺(75．0g)溶液于四氢呋喃(100ml)中，随后在冰冷却下加入甲酸(60ml)和乙酸酐(108ml)。将形成的混合物在室温下搅拌过夜。再向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液。将分离出的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将减压蒸馏除去溶剂后得到的残余物溶解于苯(200ml)中，随后在冰冷却下滴加入三氯氧磷(140ml)。在70℃下搅拌15分钟后，加入冰和2N盐酸。将形成的混合物在冰冷却下搅拌1小时。分离水层，并用碳酸钾中和。在用二氯甲烷萃取后，将萃取液用无水硫酸钠干燥。将减压蒸馏除去溶剂后得到的残余物用硅胶柱色谱进行纯化(二氯甲烷—二氯甲烷∶甲醇=100∶1)，获得标题化合物(13．5g，17％)。
1H—NMR(CDCl3)δ2．72(2H，t，J=7．3Hz)，3．72(2H，t，J=7．3Hz)，3．83(3H，s)，6．68(1H，d，J=2．4Hz)，6．79(1H，dd，J=8．3，2．4Hz)，7．22(1H，d，J=8．3Hz)，8．25(1H，s)．MS(FAB)m／z162(M+H)+．[参考实施例137]6—甲氧基—1，2，3，4—四氢异喹啉将6—甲氧基—3，4—二氢异喹啉(10．4g)溶解于甲醇(100ml)中。在加入水(10ml)和硼氢化钠(6．10g)后，将形成的混合物在室温下搅拌15分钟。减压浓缩反应混合物，并将残余物溶解于二氯甲烷中。将形成的溶液用水洗涤。分离出的有机层用无水硫酸钠干燥。然后减压蒸出溶剂。将残余物用硅胶柱色谱进行纯化(二氯甲烷—二氯甲烷∶甲醇=100∶15)，从而获得标题化合物(7．95g，76％)。
1H—NMR(CDCl3)δ2．79(2H，t，J=5．9Hz)，3．12(2H，t，J=5．9Hz)，3．76(3H，s)，3．96(2H，s)，6．62(1H，s)，6．70(1H，dd，J=8．3，2．4Hz)，6．92(1H，d，J=8．3Hz)．MS(FAB)m／z164(M+H)+．[参考实施例138]6—羟基—1，2，3，4—四氢异喹啉盐酸盐将6—甲氧基—1，2，3，4—四氢异喹啉(7．75g)溶解于二甲硫醚(20ml)中，随后在冰冷却下加入三氯化铝(19．0g)。将形成的混合物在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入二氯甲烷和稀盐酸。将饱和碳酸氢钠水溶液加至分离出的水层中以使其呈弱碱性，再用二氯甲烷进行萃取。在用无水硫酸钠干燥后，减压蒸出溶剂。将残余物溶解于饱和氯化氢的乙醇溶液中(100ml)，减压蒸出溶剂。向残余物中加入乙酸乙酯，过滤收集沉淀出的固体，从而获得标题化合物(7．91g，90％)。
1H—NMR(DMSO—d6)δ3．06(2H，t，J=5．9Hz)，3．43(2H，m)，4．25(2H，s)，6．76(1H，d，J=2．0Hz)，6．83(1H，dd，J=8．3，2．0Hz)，7．15(1H，d，J=8．3Hz)，9．71(3H，br s)．MS(FAB)m／z150(M+H)+．[参考实施例139]2—叔丁氧羰基—6—羟基—1，2，3，4—四氢异喹啉将6—羟基—1，2，3，4—四氢异喹啉盐酸盐(7．87g)溶解于甲醇(100ml)中，随后加入三乙胺(4．67ml)和二碳酸二叔丁酯(13．95g)。将形成的混合物在室温下搅拌3小时。向减压浓缩反应混合物获得的残余物中加入乙酸乙酯。将形成的混合物用1N盐酸洗涤，再用无水硫酸钠干燥。然后减压蒸出溶剂。将残余物用硅胶柱色谱进行纯化(己烷∶乙酸乙酯=10∶1—3∶1)，从而获得标题化合物(9．96g，94％)。
1H—NMR(CDCl3)δ1．49(9H，s)，2．75(2H，t，J=5．9Hz)，3．61(2H，t，J=5．9Hz)，4．48(2H，s)，6．25(1H，br s)，6．64(1H，d，J=2．4Hz)，6．70(1H，br s)，6．93(1H，d，J=7．8Hz)．[参考实施例140]2—叔丁氧羰基—6—三氟甲磺酰氧基—1，2，3，4—四氢异喹啉以与参考实施例94类似的方式进行反应，用2—叔丁氧羰基—6—羟基—1，2，3，4—四氢异喹啉作原料，获得标题化合物。
1H—NMR(CDCl3)δ1．49(9H，s)，2．87(2H，t，J=5．9Hz)，3．66(2H，t，J=5．9Hz)，4．59(2H，s)，7．06(1H，br s)，7．08(1H，d，J=8．3Hz)，7．17(1H，d，J=8．3Hz)．元素分析 C15H18F3NO5S计算值C，47．24；H，4．76；F，14．94；N，3．67；S，8．41．实测值C，47．34；H，4．72；F，15．25；N，3．42；S，8．65．[参考实施例141]2—叔丁氧羰基—6—甲氧羰基—1，2，3，4—四氢异喹啉将2—叔丁氧羰基—6—三氟甲磺酰氧基—1，2，3，4—四氢异喹啉(1．34g)溶解于甲醇(50ml)中，随后加入三乙胺(0．73ml)、乙酸钯(Ⅱ)(40mg)和1，3—(二苯基膦酰基)丙烷(145mg)。将形成的混合物在—氧化碳气氛及70℃下搅拌过夜。在减压浓缩反应混合物后，将残余物用硅胶柱色谱进行纯化(己烷∶乙酸乙酯=15∶1)，从而获得标题化合物(665mg，65％)。
1H—NMR(CDCl3)δ1．50(9H，s)，2．88(2H，m)，3．66(2H，br s)，3．91(3H，s)，4．62(2H，s)，7．17(1H，d，J=7．8Hz)，7．83(1H，s)，7．84(1H，d，J=7．8Hz)．[参考实施例142]1—[(2—叔丁氧羰基—1，2，3，4—四氢异喹啉—6—基)羰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪以与参考实施例48类似的方式进行反应，用2—叔丁氧羰基—6—甲氧羰基—1，2，3，4—四氢异喹啉和1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪盐酸盐作原料，获得标题化合物。
1H—NMR(CDCl3)δ1．48(9H，s)，2．76(2H，t，J=5．4Hz)，3．09(4H，br)，3．60(2H，t，J=5．4Hz)，3．77(4H，br)，4．52(2H，s)，7．12—7．25(3H，m)，7．59(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．75(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．88—7．95(3H，m)，8．30(1H，s)．MS(FAB)m／z570[(M+H)+，Cl35]，572[(M+H)+，Cl37]．[参考实施例143]4—(1—叔丁氧羰基—1，2，3，6—四氢吡啶—4—基)苯甲酸将4—(1—叔丁氧羰基—4—三氟甲磺酰氧基—1，2，3，6—四氢吡啶(3．59g)溶解于1，2—二甲氧基乙烷(30ml)中，随后加入4—羧基苯基硼酸(3．60g)，氯化锂(1．38g)、四—(三苯膦)合钯(0．62g)和碳酸钠水溶液(2M，16．3ml)。在氩气氛下，将形成的混合物在回流下加热2小时。向反应混合物中加入1N盐酸。将形成的混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸钠干燥。将减压蒸馏除去溶剂后得到的残余物用硅胶柱色谱进行纯化(二氯甲烷—二氯甲烷∶甲醇=100∶1)。将纯化后的产物研碎并用己烷和乙酸乙酯的混合溶剂(己烷∶乙酸乙酯=5∶1)洗涤，从而获得标题化合物(462mg，14％)。
1H—NMR(CDCl3)δ1．50(9H，s)，2．56(2H，br s)，3．66(2H，m)，4．12(2H，br s)，6．19(1H，br s)，7．47(2H，d，J=8．3Hz)，8．07(2H，d，J=8．3Hz)．MS(FAB)m／z304(M+H)+．[参考实施例144]4—(1—叔丁氧羰基哌啶—4—基)苯甲酸以与参考实施例87类似的方式进行反应，用4—(1—叔丁氧羰基—1，2，3，6—四氢吡啶—4—基)苯甲酸作原料，获得标题化合物。
1H—NMR(CDCl3)δ1．48(9H，s)，1．60—1．71(2H，m)，1．80—1．89(2H，m)，2．69—2．90(3H，m)，4．20—4．35(2H，m)，7．31(2H，d，J=8．3Hz)，8．05(2H，d，J=8．3Hz)．MS(FAB)m／z306(M+H)+．[参考实施例145]1—[4—(1—叔丁氧羰基—1，2，3，6—四氢吡啶—4—基)苯甲酰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪以与参考实施例12类似的方式进行反应，用4—(1—叔丁氧羰基—1，2，3，6—四氢吡啶—4—基)苯甲酸和1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪盐酸盐作原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(CDCl3)δ1．49(9H，s)，2．48(2H，br s)，3．10(4H，br)，3．62(2H，t，J=5．9Hz)，3．70(4H，br)，4．08(2H，br s)，6．05(1H，brs)，7．25(2H，d，J=8．3Hz)，7．34(2H，d，J=8．3Hz)，
7．59(1H，dd，J=8．8，2．0Mz)，7．75(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．90—7．96(3H，m)，8．30(1H，s)．MS(FAB)m／z596[(M+H)+，Cl35]，598[(M+H)+，Cl37]．[参考实施例146]1—[4—(1—叔丁氧羰基哌啶—4—基)苯甲酰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪以与参考实施例12类似的方式进行反应，用4—(1—叔丁氧羰基哌啶—4—基)苯甲酸和1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪盐酸盐作原料，获得标题化合物。
1H—NMR(CDCl3)δ1．47(9H，s)，1．49—1．63(2H，m)，1．72—1．80(2H，m)，2．59—2．68(1H，m)，2．71—2．86(2H，m)，2，92—3．30(4H，m)，3．45—4．95(4H，m)，4．16—4．31(2H，m)，7．18(2H，d，J=8．3Hz)，7．24(2H，d，J=8．3Hz)，7．59(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．75(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．90—7．94(3H，m)，8．30(1H，s)．MS(FAB)m／z598[(M+H)+，Cl35]，600[(M+H)+，Cl37]．[参考实施例147](3RS)—3—氨基—1—叔丁氧羰基吡咯烷在冰冷却下，将3—氨基吡咯烷(0．54g)溶液于甲醇(30ml)中，随后加入二异丙基乙基胺(720μl)和2—(叔丁氧羰氧亚氨基)—2—苯基乙腈(0．84g)。将形成的混合物逐渐加热至室温并搅拌11小时。将减压蒸馏除去溶剂后得到的残余物用硅胶柱色谱进行纯化(二氯甲烷～5％甲醇—二氯甲烷)，从而获得标题化合物(0．59g，94％)。
1H—NMR(CDCl3)δ1．45(9H，s)，2．00—2．30(2H，m)，3．10—4．00(5H，m)．[参考实施例148](3RS)—1—叔丁氧羰基—3—[(6—氯萘—2—基)磺酰氨基]吡咯烷以与参考实施例1类似的方式进行反应，用(3RS)—3—氨基—1—叔丁氧羰基吡咯烷作原料，获得标题化合物。
1H—NMR(CDCl3)δ1．37(9H，s)，1．60—2．10(2H，m)，3．00—3．50(4H，m)，3．88(1H，br)，4．96(1H，br)，7．50—7．60(1H，m)，7．80—7．90(4H，m)，8．43(1H，s)．MS(FAB)m／z411[(M+H)+，Cl35]，413[(M+H)+，Cl37]．[参考实施例149](3RS)—1—叔丁氧羰基—3—[4—(4—吡啶基)苯甲酰氨基]吡咯烷以与参考实施例12类似的方式进行反应，用(3RS)—3—氨基—1—叔丁氧羰基吡咯烷和4—(4—吡啶基)苯甲酸作原料，获得标题化合物。
1H—NMR(CDCl3)δ1．48(9H，s)，1．90—2．10(1H，m)，2．20—2．30(1H，m)，3．30—3．40(1H，m)，3．40—3．60(2H，m)，3．70—3．80(1H，m)，4．65—4．75(1H，m)，6．25—6．35(1H，m)，7．52(2H，d，J=5．9Hz)，7．71(2H，d，J=8．3Hz)，7．88(2H，d，J=8．3Hz)，8．70(2H，d，J=5．4Hz)．MS(FAB)m／z368(M+H)+．[参考实施例150]6—氯—N—甲氧基—N—甲基烟酰胺在冰冷却下，将6—氯烟酸(5．00g)悬浮于二氯甲烷(150ml)中，随后加入催化量的N，N—二甲基甲酰胺和草酰氯(5．30ml)。将形成的混合物在室温下搅拌23小时。将浓缩反应混合物获得的残余物溶解于二氯甲烷(100ml)中，再在冰冷却下加入N，O—二甲基羟基胺盐酸盐(6．18g)和三乙胺(13．3ml)。在室温下搅拌6小时后，将反应混合物用二氯甲烷(150ml)稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。将减压蒸馏除去溶剂后得到的残余物用硅胶柱色谱进行纯化(己烷∶乙酸乙酯=2∶1)，从而获得标题化合物(6．08g，96％)。
1H—NHR(CDCl3)δ3．39(3H，s)，3．56(3H，s)，7．39(1H，d，J=8．3Hz)，8．03(1H，dd，J=8．3，2．4Hz)，8．78(1H，d，J=2．4Hz)．[参考实施例151]6—氯烟醛将6—氯—N—甲氧基—N—甲基烟酰胺(500mg)溶解于四氢呋喃(8ml)中，随后在氩气氛及—78℃下滴加氢化二异丁基铝(0．95M 己烷溶液，2．88ml)。将形成的混合物搅拌3小时，然后在室温下搅拌2小时。在将反应混合物冷却至—20℃后，向其中加入饱和盐水(2ml)，再搅拌30分钟。滤除不溶性物质。将残余物用乙酸乙酯洗涤，将滤液和洗涤液合并。将混合物用饱和盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂后获得作为粗产物的标题化合物(346g，98％)。该产物可不经纯化用于下一步反应中。
1H—NMR(CDCl3)δ7．52(1H，d，J=8．3Hz)，8．14(1H，dd，J=8．3，2．2Hz)，8．87(1H，d，J=2．2Hz)，10．10(1H，s)．[参考实施例152]1—叔丁氧羰基—4—甲磺酰基哌嗪将N—叔丁氧羰基哌嗪(2．00g)溶解于二氯甲烷(40ml)中，随后加入三乙胺(1．78ml)。在冰冷却下，向形成的溶液中加入甲磺酰氯(0．91ml)。在冰冷却下搅拌1小时后，用二氯甲烷(20ml)稀释反应混合物，用5％柠檬酸水溶液、水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将减压蒸馏除去溶剂后得到的残余物用乙酸乙酯和己烷的混合溶剂进行重结晶，从而获得标题化合物(2．58g，91％)。
1H—NMR(CDCl3)δ1．47(9H，s)，2．79(3H，s)，3．19(4H，t，J=5．1Hz)，3．55(4H，t，J=5．1Hz)．[参考实施例153]1—叔丁氧羰基—4—[[(2RS)—2—(6—氯吡啶—3—基)—2—羟乙基]磺酰基]哌嗪将1—叔丁氧羰基—4—甲磺酰基哌嗪(838mg)溶解于四氢呋喃(8ml)中，随后在氩气氛及—78℃下加入叔丁基锂(1．7M 戊烷溶液，1．72ml)。将形成的混合物搅拌2小时。在滴加6—氯烟醛(346mg)的四氢呋喃(四氢呋喃4ml)溶液并在—78℃下搅拌3小时后，向反应混合物中加入异丙醇(1ml)。将形成的混合物加热至室温，并用乙酸乙酯稀释。将稀释后的溶液用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将减压蒸馏除去溶剂后得到的残余物用乙酸乙酯进行重结晶，从而获得标题化合物(532mg，54％)。
1H—NMR(CDCl3)δ1．46(9H，s)，3．11(1H，dd，J=14．1，2．2Hz)，3．21(1H，dd，J=14．1，9．8Hz)，3．23—3．33(4H，m)，3.52—3．57(4H，m)，3．70(1H，br s)，5．37(1H，br)，7．36(1H，d，J=8．3Hz)，7．72(1H，dd，J=8．3，2．4Hz)，8．41(1H，d，J=2．4Hz)．MS(FAB)m／z405(M+H)+．[参考实施例154]1—叔丁氧羰基—4—[[(E)—2—(6—氯吡啶—3—基)乙基]磺酰基]哌嗪将1—叔丁氧羰基—4—[[(2RS)—2—(6—氯吡啶—3—基)—2—羟乙基]磺酰基]哌嗪(465mg)溶解于二氯甲烷(10ml)中，随后加入N—甲基吗啉(0．152ml)和N，N—二甲基—4—氨基吡啶(14．lmg)。在氩气氛及冰冷却下，加入对甲苯磺酰氯(263mg)。在室温下搅拌2小时后，再加入N，N—二甲基—4—氨基吡啶(141mg)，将形成的混合物在室温下搅拌3小时。在用二氯甲烷(20ml)稀释后，反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥。将减压蒸馏除去溶剂后得到的残余物用硅胶柱色谱进行纯化(二氯甲烷∶甲醇=100∶1)，从而获得标题化合物(414mg，93％)。
1H—NMR(CDCl3)δ1．45(9H，s)，3．19(4H，br)，3．55(4H，br)，6．73(1H，d，J=15．6Hz)，7．40(1H，d，J=8．3Hz)，7．43(1H，d，J=15．6Hz)，7．76(1H，dd，J=8．3，2．5Hz)，8．50(1H，d，J=2．5Hz)．元素分析 C16H22ClN3O3S
计算值C，49．54；H，5．72；N，10．83；Cl，9．14；S，8．27．实测值C，49．54；H，5．73；N，10．63；Cl，9．44；S，8．15．[参考实施例155]1—(4—溴—2—甲基苯甲酰基)—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪以与参考实施例12类似的方式进行反应，用4—溴—2—甲基苯甲酸和1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪盐酸盐作原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(CDCl3)δ2．13(3H，s)，2．80—4．10(8H，m)，6．89(1H，d，J=8．3Hz)，7．30(1H，dd，J=8．3，2．0Hz)，7．35(1H，d，J=2．0Hz)，7．60(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．74(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．90—7．95(3H，m)，8．30(1H，br s)．MS(FAB)m／z507[(M+H)+，Br79]，509[(M+H)+，Br81]．[参考实施例156]3—甲基—4—(4—吡啶基)苯甲酸盐酸盐以与参考实施例6类似的方式进行反应，用4—溴—3—甲基苯甲酸作原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ2．36(3H，s)，7．50(1H，d，J=7．8Hz)，7．92(1H，d，J=7．8Hz)，7．97(1H，s)，8．08(2H，d，J=6．4Hz)，8．99(2H，d，J=6．4Hz)．MS(FAB)m／z214(M+H)+．[参考实施例157]4—(2—甲基—4—吡啶基)苯甲酸盐酸盐以与参考实施例2类似的方式进行反应，用4—溴—2—甲基吡啶作原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ2．81(3H，s)，8．10—8．16(4H，m)，8．23(1H，dd，J=6．4，1．5Hz)，8．36(1H，d，J=1．5Hz)，8．85(1H，d，J=6．4Hz)．MS(FAB)m／z214(M+H)+．[参考实施例158]1，4—二苄基—2—甲氧羰基甲基哌嗪将N，N’—二苄基亚乙基二胺(12ml)和三乙胺(12ml)溶解于甲苯(250ml)中，随后在冰冷却下滴加3—溴巴豆酸甲酯(7．0ml)。将形成的混合物在室温下搅拌24小时。在加入三乙胺(2．0ml)后，将形成的混合物在室温下搅拌71小时。滤除不溶性物质，滤液进行减压蒸馏。向残余物中加入10％盐酸(300ml)，滤除沉淀出的结晶。向滤液中加入乙酸乙酯。向分离出的水层中加入碳酸钾以使其碱化。向形成的混合物中加入乙酸乙酯。分离出的有机层用饱和盐水洗涤，用无水碳酸钾干燥。减压蒸出溶剂。将残余物用硅胶柱色谱进行纯化(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)，从而获得标题化合物(1．07g，62％)。
1H—NMR(CDCl3)δ2．30—2．70(8H，m)，3．11(1H，br s)，3．40—3．80(4H，m)，3．60(3H，s)，7．20—7．40(10H，m)．MS(FAB)m／z339(M+H)+．[参考实施例159]1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—3—甲氧羰基甲基哌嗪将1，4—二苄基—2—甲氧羰基甲基哌嗪(2．04g)溶解于乙酸(40ml)中，随后加入10％钯／炭(含水量约50％，2．00g)。将形成的混合物在4个大气压及室温下进行催化还原4小时。在过滤除去催化剂后，向减压蒸馏除去溶剂后得到的残余物中加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液。滤除沉淀出的不溶性物质。分离出来的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂。将残余物溶解于二氯甲烷(30ml)中，随后加入6—氯—2—萘磺酰氯(782mg)。将形成的混合物在0℃下搅拌2小时。向反应混合物中加入三乙胺(410μl)，再在0℃下搅拌3小时。将减压蒸馏除去溶剂后得到的残余物用硅胶柱色谱进行纯化(二氯甲烷～3％甲醇—二氯甲烷)，从而获得标题化合物(759mg，33％)。
1H—NMR(CDCl3)δ1．71(1H，br s)，2．15—2．55(4H，m)，2．90—3．05(2H，m)，3．15—3．25(1H，m)，3．60—3．70(5H，m)，7．55—7．60(1H，m)，7．75—7．80(1H，m)，7．85—7．95(3H，m)，8．30(1H，s)．MS(FAB)m／z383[(M+H)+，Cl35]，385[(M+H)+，Cl37]．[参考实施例160]4—叔丁氧羰基—1—[(3—氯—1—丙基)磺酰基]哌嗪在氩气氛及冰冷却下，将1—叔丁氧羰基哌嗪(3．00g)和三乙胺(2．24ml)溶解于二氯甲烷(40ml)中，随后加入3—氯—1—丙磺酰氯(1．96g)。将形成的混合物在冰冷却下搅拌20分钟，然后在室温下搅拌10分钟。用二氯甲烷稀释剂反应混合物，用水和饱和盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂。残余物用乙酸乙酯和己烷的混合溶剂进行重结晶，从而获得标题化合物(4．36g，83％)。
1H—NMR(CDCl3)δ1．41(9H，s)，2．27—2．33(2H，m)，3．08(2H，t，J=7．3Hz)，3．26(4H，t，J=4．9Hz)，3．53(4H，t，J=4．9Hz)，3．69(2H，t，J=6．1Hz)．MS(FAB)m／z327(M+H)+元素分析 C12H23ClN2O4S计算值C，44．10；H，7．09，Cl，10．85；N，8．57；S，9．81．实测值C，44．18；H，7．11；Cl，10．69；N，8．23；S，9．76．[参考实施例161]4—叔丁氧羰基—1—[(3—羟基—1—丙基)磺酰基]哌嗪将4—叔丁氧羰基—1—[(3—氯—1—丙基)磺酰基]哌嗪(1．18g)溶解于N，N—二甲基甲酰胺(10ml)中，随后加入乙酸钾(1．06g)。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物在100℃下加热搅拌3小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，再加入水和饱和碳酸氢钠水溶液。在搅拌后，分离出的有机层用5％柠檬酸水溶液、水和饱和盐水洗涤。在用无水硫酸钠干燥后，将减压蒸馏除去溶剂后得到的残余物溶解于四氢呋喃(20ml)中。向形成的溶液中加入水和氢氧化锂一水合物(221mg)，再在室温下搅拌18小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯和饱和盐水以分离出有机层。从水层中用乙酸乙酯萃取另一部分有机层。将有机层合并，并用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂。残余物用乙酸乙酯和己烷的混合溶剂进行重结晶，从而获得标题化合物(944mg，84％)。
1H—NMR(CDCl3)δ1．47(9H，s)，2．04—2．11(2H，m)，3．06(2H，t，J=7．6Hz)，3．25(4H，t，J=4．9Hz)，3．53(4H，t，J=4．9Hz)，3．80(2H，q，J=5．4Hz)．MS(FAB)m／z309(M+H)+．元素分析 C12H24N2O5S计算值C，46．74；H，7．84；N，9．08；S，10．40．实测值C，46．80；H，7．92；N，9．05；S，10．59．[参考实施例162]4—叔丁氧羰基—1—[(3—甲氧基甲氧基—1—丙基)磺酰基]哌嗪将4—叔丁氧羰基—1—[(3—羟基—1—丙基)磺酰基]哌嗪(3．00g)溶解于二氯甲烷(60ml)中。向形成的溶液中加入二异丙基乙基胺(2．72ml)，随后在冰冷却下加入甲氧基甲基氯(1．11ml)。在室温下搅拌20小时后，用二氯甲烷稀释反应混合物，用水、5％柠檬酸水溶液和饱和盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂。残余物用硅胶柱色谱进行纯化(己烷∶乙酸乙酯=2∶1)，从而获得标题化合物(3．32g，97％)。
1H—NMR(CDCl3)δ1．47(9H，s)，2．06—2．13(2H，m)，3．03(2H，m)，3．25(4H，t，J=4．9Hz)，3．36(3H，s)，3．52(4H，t，J=4．9Hz)，3．63(2H，t，J=5．4Hz)，4．61(2H，s)．MS(FAB)m／z353(M+H)+．元素分析 C14H28N2O6S计算值C，47．71；H，8．01；N，7．95；S，9．10．实测值C，47．77；H，8．18；N，7．97；S，9．16．[参考实施例163]4—叔丁氧羰基—1—[(E)—4—氯—β—[2—(甲氧基甲氧基)乙基]—β—苯乙烯基磺酰基]哌嗪和4—叔丁氧羰基—1—[(Z)—4—氯—β—[2—(甲氧基甲氧基)乙基]—β—苯乙烯基磺酰基]哌嗪在氩气氛下，将4—叔丁氧羰基—1—[3—甲氧基甲氧基—1—丙基)磺酰基]哌嗪(800mg)溶解于四氢呋喃(10ml)中，随后在—78℃下滴加叔丁基锂(1．7M 己烷溶液，1．47ml)。将形成的混合物在—78℃下搅拌1小时。在加入三甲基甲氯硅烷(0．317ml)并在—78℃下搅拌90分钟后，向反应混合物中滴加叔丁基锂(1．7M 己烷溶液，1．47ml)，并在—78℃下搅拌90分钟。在—78℃下，向反应混合物中滴加对氯苯甲醛(352mg)的四氢呋喃(四氢呋喃8ml)溶液。在搅拌2小时后，将反应混合物的温度在约15小时内升温至室温，在该温度下再搅拌6小时。在冰冷却下，向反应混合物中加入5％柠檬酸溶液(20ml)和乙酸乙酯(150ml)。分离出的有机层用水和饱和盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥。将减压蒸馏除去溶剂后得到的残余物用硅胶柱色谱进行纯化(己烷∶乙酸乙酯=3∶1—2∶1)，从而获得标题化合物，E型(307mg，28％)，Z型(751mg，70％)。E型1H—NMR(CDCl3)δ1．42(9H，s)，2．87(2H，t，J=7．3Hz)，3．21—3．28(4H，m)，3．35(3H，s)，3．46—3．56(4H，m)，
3．80(2H，t，J=7．3Hz)，4．60(2H，s)，7．40(2H，d，J=8．5Hz)，7．46(2H，d，J=8．5Hz)，7．54(1H，s)．Z型1H—NMR(CDCl3)δ1．43(9H，s)，2．77(2H，dt，J=6．4，1．0Hz)，2．91—2．98(4H，m)，3．19—3．25(4H，m)，3．38(3H，s)，3．82(2H，t，J=6．4Hz)，4．66(2H，s)，7．07(1H，s)，7．32(2H，d，J=8．6Hz)，7．35(2H，d，J=8．6Hz)．[实施例1]1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[4—(吡啶—4—基)苯甲酰基]哌嗪盐酸盐在室温下，将1—[4—(4—吡啶基)苯甲酰基]哌嗪二(三氟乙酸盐)(1．19g)悬浮于二氯甲烷(100ml)，随后加入二异丙基乙基胺(1．68ml)和6—氯—2—萘磺酰氯(691mg)。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物用硅胶柱色谱纯化(2％甲醇—二氯甲烷)。向所得的级分中加入1N盐酸的乙醇溶液以使其呈弱酸性。将溶剂蒸出。形成的无色固体用四氢呋喃洗涤，从而获得无色固体状的标题化合物(1．05g，81％)。
1H—NMR(DMSO—d6)δ2．95—3．25(4H，m)，3．43(2H，br s)，3．60(2H，br s)，7．56(2H，d，J=8．3Hz)，7．74(1H，dd，J=8．8，2．5Hz)，7．83(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，8．01(2H，d，J=8．3Hz)，8．19(1H，d，J=8．8Hz)，8．25—8．40(4H，m)，8．51(1H，s)，8．94(2H，d，J=6．8Hz)．MS(FAB)m／z492[(M+H)+，Cl35]，494[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C26H22N3O3ClS·HCl·0．5H2O计算值C，58．10；H，4．50；N，7．82；Cl，13．19；S，5．97．实测值C，58．12；H，4．67；N，7．66；Cl，13．12；S，6．10．[实施例2]4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—2—乙氧羰基—1—[4—(吡啶—4—基)苯甲酰基]哌嗪盐酸盐将4—叔丁氧羰基—2—乙氧羰基—1—[4—(4—吡啶基)苯甲酰基]哌嗪(514mg)溶解于二氯甲烷(30ml)中，随后在冰冷却下加入三氟乙酸(30ml)。在室温下搅拌45分钟后，在冰冷却下，将蒸出溶剂后获得的残余物悬浮于二氯甲烷(100ml)中，随后加入二异丙基乙基胺(1．02ml)和6—氯—2—萘磺酰氯(366mg)。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物用硅胶柱色谱进行纯化(1％甲醇—二氯甲烷)。向所得的级分中加入1N盐酸的乙醇溶液以使其呈弱酸性。然后将溶剂蒸出。将形成的无色固体用乙醇洗涤，从而获得无色固体状的标题化合物(308mg，43％)。
1H—NMR(DMSO—d6)δ1．15—1．30(3H，m)，2．60—5．40(9H，m)，7．50(2／3H，d，J=8．3Hz)，7．57(4／3H，d，J=7．8Hz)，7．74(1H，dd，J=9．0，1．7Hz)，7．83(1H，d，J=8．8Hz)，8．00(2／3H，d，J=7．8Hz)，8．04(4／3H，d，J=8．3Hz)，8．19(1H，d，J=8．8Hz)，8．25—8．35(4H，m)，8．55(1H，s)，8．92(2H，d，J=4．9Hz)MS(FAB)m／z564[(M+H)+，Cl35]，566[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C29H26N3O5ClS·HCl·0．5H2O计算值C，57．15；H，4．63；N，6．89；Cl，11．63；S，5．26实测值C，56．95；H，4．68；N，6．70；Cl，11．36；S，5．30[实施例3]4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—1—[4—(吡啶—4—基)苯甲酰基]哌嗪—2—甲酸盐酸盐在冰冷却下，将实施例2获得的4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—2—乙氧羰基—1—[4—(吡啶—4—基)苯甲酰基]哌嗪盐酸盐(152mg)溶解于乙醇(1ml)、四氢呋喃(1ml)和水(1ml)的混合溶剂中，随后再滴加入1N氢氧化钠的水溶液。将反应混合物在室温下搅拌90分钟。在减压浓缩后，将1N盐酸加至反应混合物中以使其呈弱酸性。过滤收集沉淀出的无色固体，干燥，从而获得无色固体状的标题化合物(62mg，42％)。
1H—NMR(DMSO—d6)δ2．65—5．30(7H，m)，7．49(4／5H，d，J=7．7Hz)，7．56(6／5H，d，J=8．3Hz)，7．74(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．82(1H，d，J=8．3Hz)，7．95—8．05(2H，m)，8．19(1H，d，J=8．3Hz)，8．20—8．35(4H，m)，8．53(1H，s)，8．92(2H，d，J=5．4Hz)MS(FAB)m／z536[(M+H)+，Cl35]，538[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C27H22N3O5ClS·0．9HCl·1．2H2O计算值C，54．92；H，4．32；N，7．12；Cl，11．41；S，5．43实测值C，54．94；H，4．42；N，6．83；Cl，11．31；S，5．33[实施例4]1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[4—(吡啶—4—基)烟酰基]哌嗪盐酸盐将6—(4—吡啶基)烟酸盐酸盐(96mg)和1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪三氟乙酸盐(150mg)悬浮于二氯甲烷(10ml)中，随后加入1—羟基苯并三唑(48mg)和N—甲基吗啉(155μl)。在冰冷却下加入1—(3—二甲氨基丙基)—3—乙基碳化二亚胺盐酸盐(102mg)后，将形成的混合物在室温下搅拌16小时。因为反应缓慢，向反应混合物中加入N，N—二甲基甲酰胺(10ml)，并将反应混合物搅拌3天。在反应完成后，将溶剂蒸出。残余物用硅胶柱色谱进行纯化(1％甲醇—二氯甲烷)。然后将溶剂蒸出。向残余物中加入四氢呋喃和1N盐酸的乙醇溶液，过滤收集沉淀出的固体并干燥，从而获得无色固体状的标题化合物(105mg，55％)。
1H—NMR(DMSO—d6)δ3．00—3．25(4H，m)，3．46(2H，br s)，3．76(2H，br s)，7．74(1H，dd，J=8．5，1．7Hz)，7．83(1H，d，J=8．8Hz)，8．07(1H，dd，J=7．8，1．5Hz)，8．19(1H，d，J=8．8Hz)，8．28(1H，s)，8．29(1H，d，J=8．8Hz)，8．42(1H，d，J=8．3Hz)，8．51(1H，s)，8．65(2H，d，J=6．4Hz)，8．80(1H，m)，9．01(2H，d，J=5．9Hz)．MS(FAB)m／z493[(M+H)+，Cl35]，495[(M+H)+，Cl37]．
元素分析 C25H21N4O3ClS·HCl·H2O计算值C，54．85；H，4．42；N，10．23；Cl，12．95；S，5．86实测值C，54．57；H，4．51；N，10．06；Cl，13．08；S，5．87[实施例5]1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[4—(吡啶—3—基)苯甲酰基]哌嗪盐酸盐以与实施例4类似的方式进行反应，用4—(3—吡啶基)苯甲酸盐酸盐和1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪三氟乙酸盐作原料，从而获得无色固体状的标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ3．00—3．25(4H，m)，3．47(2H，br s)，3．73(2H，br s)，7．51(2H，d，J=8．3Hz)，7．73(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．8—7．9(3H，m)，7．92(1H，dd，J=7．8，5．4Hz)，8．19(1H，d，J=8．8Hz)，8．25—8．30(2H，m)，8．50(1H，s)，8．55—8．65(1H，m)，8．75—8．85(1H，m)，9．14(1H，d，J=2．0Hz)MS(FAB)m／z492[(M+H)+，Cl35]，494[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C26H22N3O3ClS·0．85HCl·H2O计算值C，57．72；H，4．63；N，7．77；Cl，12．12；S，5．93实测值C，57．44；H，4．62；N，7．68；Cl，11．99；S，5．83[实施例6]4—[4—[[4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪—1—基]羰基]苯基]吡啶N—氧化物将实施例1获得的1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[4—(吡啶—4—基)苯甲酰基]哌嗪(300mg)溶解于二氯甲烷(10ml)中，随后在—20℃下加入3—氯过氧苯甲酸(382g)。将反应混合物在—20℃下搅拌21小时。加入亚硫酸钠水溶液以分解过量的过氧化物。加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液以分离出有机层。在用无水硫酸镁干燥有机层后，将蒸馏溶剂后得到的残余物用硅胶柱色谱进行纯化(2—5％甲醇—二氯甲烷)。在蒸出溶剂后，将乙醚加至残余物中以使其固化，过滤收集，从而获得无色固体状标题化合物(200mg，63％)。
1H—NMR(CDCl3)δ2．90—3．40(4H，m)，3．40—4．20(4H，m)，7．43(2H，d，J=8．3Hz)，7．47(2H，d，J=7．3Hz)，7．55—7．65(3H，m)，7．76(1H，dd，J=8．8，1．5Hz)，7．90—8．00(3H，m)，8．26(2H，d，J=7．3Hz)，8．31(1H，s)MS(FAB)m／z508[(M+H)+，Cl35]，510[(M+H)+，Cl37]元素分析 C26H22N3O4ClS·0．8H2O计算值C，59．78；H，4．55；N，8．04；Cl，6．79；S，6．14实测值C，59．82；H，4．45；N，7．94；Cl，6．85；S，6．29[实施例7]1—[4—(2—氨基吡啶—5—基)苯甲酰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪盐酸盐将1—[4—[2—叔丁氧羰基氨基(吡啶—5—基)苯甲酰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪(128mg)溶解于二氯甲烷(1ml)和乙醇(1ml)的混合溶剂中，随后在冰冷却下加入饱和盐酸的乙醇溶液(10ml)。在室温下搅拌1分钟后，将溶剂蒸出。向残余物中加入异丙醇进行结晶。过滤收集获得的结晶，从而获得无色固体状标题化合物(88mg，68％)。
1H—NMR(DMSO—d6)δ3．00—3．20(4H，m)，3．30—3．90(4H，m)，7．05(1／2H，d，J=8．8Hz)，7．06(1／2H，d，J=8．8Hz)，7．43(2H，d，J=8．3Hz)，7．67(2H，d，J=8．3Hz)，7．73(1H，d，J=8．3Hz)，7．82(1H，d，J=8．8Hz)，7．90—8．10(2H，br)，8．18(1H，d，J=8．3Hz)，
8．25—8．35(4H，m)，8．50(1H，s)MS(FAB)m／z507[(M+H)+，Cl35]，509[(M+H)+，Cl37]元素分析 C26H23ClN4O3S·HCl·1．2H2O·0．8iPrOH计算值C，55．56；H，5．52；N，9．13；Cl，11．55；S，5．22实测值C，55．40；H，5．24；N，8．85；Cl，11．79；S，5．50[实施例8]1—[4—(4—氨基苯基)苯甲酰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪盐酸盐以与实施例7类似的方式进行反应，用1—[4—[4—(叔丁氧羰基氨基)苯基]苯甲酰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪作原料，从而获得无色固体状标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ2．90—3．20(4H，m)，3．25—3．80(4H，m)，6．68(2H，d，J=8．3Hz)，7．32(2H，d，J=8．3Hz)，7．39(2H，d，J=8．3Hz)，7．54(2H，d，J=8．3Hz)，7．73(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．82(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，8．18(1H，dd，J=8．8Hz)，8，25—8．40(2H，m)，8．50(1H，br s)MS(FAB)m／z506[(M+H)+，Cl35]，508[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C27H24ClN3O3S·0．2HCl计算值C，63．18；H，4．75；N，8．19；Cl，8．29；S，6．25实测值C，62．93；H，4．93；N，7．91；Cl，7．99；S，6．36[实施例9]1—[4—(2—氨基噻唑—4—基)苯甲酰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪盐酸盐以与实施例4类似的方式进行反应，用4—(2—氨基噻唑—4—基)苯甲酸和1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪盐酸盐作原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ2．90—3．20(4H，m)，3．30—3．90(4H，m)，7．26(1H，s)，7．41(2H，d，J=8．3Hz)，7．73(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．79(2H，d，J=8．3Hz)，7．82(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，8．18(1H，d，J=8．8Hz)，8．25—8．30(2H，m)，8．50(1H，br s)．MS(FAB)m／z513[(M+H)+，Cl35]，515[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C24H21N4O3ClS2·HCl·0．3H2O计算值C，51．95；H，4．11；N，10．10；Cl，12．78；S，11．56．实测值C，51．99；H，4．19；N，10．03；Cl，12．61；S，11．45．[实施例10]1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[4—[咪唑—4(5)—基]苯甲酰基]哌嗪盐酸盐将1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[4—[1—三苯甲基咪唑—4(5)—基]苯甲酰基]哌嗪(303mg)溶解于二氯甲烷(5ml)中，随后在冰冷却下加入饱和氯化氢的乙醇溶液(30ml)。在室温下搅拌3小时后，将溶剂蒸出。向残余物中加入乙醚以进行结晶，过滤收集形成的结晶，从而获得无色固体状标题化合物(307mg，76％)。
1H—NMR(DMSO—d6)δ2．90—3．20(4H，m)，3．30—3．90(4H，m)，7．47(2H，d，J=8．3Hz)，7．74(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．82(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．89(2H，d，J=8．3Hz)，8．19(1H，d，J=8．8Hz)，8．22(1H，d，J=1．0Hz)，8．25—8．30(2H，m)，8．50(1H，m)，9．22(1H，d，J=1．0Hz)．MS(FAB)m／z481[(M+H)+，Cl35]，483[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C24H21ClN4O3S·HCl·0．4H2O
计算值C，54．94；H，4．38；N，10．68；Cl，13．52；S，6．11．实测值C，54．98；H，4．29；N，10．62；Cl，13．56；S，6．14．[实施例11]1—[4—(2—氨基咪唑—4—基)苯甲酰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪盐酸盐以与实施例4类似的方式进行反应，用4—(2—氨基咪唑—4—基)苯甲酸盐酸盐和1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪盐酸盐作原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ2．90—3．20(4H，m)，3．30—3．90(4H，m)，7．39(2H，d，J=8．3Hz)，7．47(1H，s)，7．49(2H，br s)，7．67(2H，d，J=8．3Hz)，7．73(1H，dd，J=8．8，2．5Hz)，7．82(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，8．18(1H，d，J=8．8Hz)，8．25—8．30(2H，m)，8．50(1H，br s)．MS(FAB)m／z496[(M+H)+，Cl35]，498[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C24H22N5O3ClS·HCl计算值C，54．14；H，4．35；N，13．15；Cl，13．32；S，6．02．实测值C，53．94；H，4．39；N，12．82；Cl，13．27；S，6．07．[实施例12]4—[4—[[4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪—1—基]羰基]苯基]—1—甲基碘化吡啶鎓在室温下，将实施例1获得的1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[4—(吡啶—4—基)苯甲酰基]哌嗪(300mg)溶解于苯(10ml)和甲醇(10ml)的混合溶剂中，随后加入甲基碘(1ml)。每隔24小时，向形成的混合物中加入三次等量的甲基碘，随后在回流下加热4天。在减压下蒸馏反应混合物，将残余物用甲醇洗涤，过滤收集并干燥，从而获得黄色固体状的标题化合物(229mg，58％)。
1H—NMR(DMSO—d6)δ3．03(2H，br s)，3．13(2H，br s)，3．43(2H，br s)，3．75(2H，br s)，4．34(3H，s)，7．59(2H，d，J=8．8Hz)，7．74(1H，dd，J=8．8，2．4Hz)，7．85(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，8．08(2H，d，J=8．8Hz)，8．19(1H，d，J=8．8Hz)，8．25—8．30(2H，m)，8．45—8．55(3H，m)，9．03(2H，d，J=6．8Hz)．元素分析 C27H25N3O3ClIS·H2O计算值C，49．74；H，4．17；N，6．45．实测值C，49．60；H，4．09；N，6．23．[实施例13]3—[4—[[4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪—1—基]羰基]苯基]吡啶N—氧化物以与实施例6类似的方式进行反应，用实施例6获得的1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[4—(吡啶—3—基)苯甲酰基]哌嗪作原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(CDCl3)δ2．90—3．40(4H，m)，3．40—4．20(4H，m)，7．50—7．60(1H，m)，7．40—7．45(3H，m)，7．54(2H，d，J=8．3Hz)，7．60(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．76(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．90—8．00(3H，m)，8．22(1H，d，J=5．9Hz)，8．31(1H，d，J=2．0Hz)，8．43(1H，br s)．MS(FAB)m／z508[(M+H)+，Cl35]，510[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C26H22N3O4ClS·H2O计算值C，59．37；H，4．60；N，7．99；Cl，6．74；S，6．10．实测值C，59．48；H，4．69；N，7．74；
Cl，6．73；S，6．07．[实施例14]1—[2—羧基—4—(吡啶—4—基)苯甲酰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪将1—[2—叔丁氧羰基—4—(吡啶—4—基)苯甲酰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪盐酸盐(250mg)溶解于二氯甲烷(50ml)中，随后在冰冷却下滴加入三氟乙酸(50ml)。在室温下搅拌5小时后，将溶剂蒸出。将残余物溶解于甲醇中，将形成的溶液在冰箱中放置1天。过滤收集沉淀出的无色固体并干燥，从而获得无色固体状标题化合物(550mg，28％)。
1H—NMR(DMSO—d6)δ2．90—3．40(6H，m)，3．65—3．75(2H，m)，7．41(1H，d，J=7．8Hz)，7．70—7．75(3H，m)，7．82(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，8．00(1H，dd，J=7．8，1．5Hz)，8．15—8．30(4H，m)，8．50(1H，br s)，8．67(2H，d，J=5．9Hz)，13．29(1H，brs)．MS(FAB)m／z536[(M+H)+，Cl35]，538[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C27H22ClN3O5S·0．5H2O计算值C，59．50；H，4．25；N，7．71；Cl，6．50；S，5．88．实测值C，59．54；H，4．30；N，7．37；Cl，6．35；S，5．89．[实施例15]1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[[5—(吡啶—4—基)噻吩—2—基]羰基]哌嗪盐酸盐以与实施例4类似的方式进行反应，用参考实施例28获得的5—(吡啶—4—基)噻吩—2—甲酸盐酸盐和1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪盐酸盐作原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ3．11(4H，br s)，3．74(4H，br s)，7．52(1H，d，J=3．9Hz)，7．73(1H，dd，J=8．8，2．5Hz)，7．83(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，8．03(1H，d，J=3．9Hz)，8．10—8．15(2H，m)，8．18(1H，d，J=8．8Hz)，8．25—8．30(2H，m)，8．51(1H，s)，8．88(2H，d，J=6．8Hz)．MS(FAB)m／z498[(M+H)+，Cl35]，500[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C24H20ClN3O3S2·HCl·H2O计算值C，52．17；H，4．20；N，7．61；Cl，12．83；S，11．61．实测值C，52．04；H，4．22；N，7．22；Cl，12．74；S，11．57．[实施例16]1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[[5—(吡啶—4—基)呋喃—2—基]羰基]哌嗪盐酸盐以与实施例4类似的方式进行反应，用参考实施例29获得的5—(吡啶—4—基)呋喃—2—甲酸盐酸盐和1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪盐酸盐作原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ3．13(4H，br s)，3．30—4．00(4H，m)，7．21(1H，d，J=3．9Hz)，7．71(1H，d，J=8．8Hz)，7．75—7．80(1H，m)，7．83(1H，d，J=8．8 Hz)，8．10—8．30(5H，m)，8．51(1H，s)，8．85—8．90(2H，m)．MS(FAB)m／z482[(M+H)+，Cl35]，484[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C24H20ClN3O4S·HCl·H2O计算值C，53．74；H，4．32；N，7．83；Cl，13．22；S，5．98．实测值C，53．51；H，4．36；N，7．57；Cl，13．21；S，5．97．[实施例17]1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[4—(吡啶—2—基)苯甲酰基]哌嗪盐酸盐以与实施例4类似的方式进行反应，用参考实施例30获得的4—(吡啶—2—基)苯甲酸盐酸盐和1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪盐酸盐作原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ3．07(4H，br)，3．60—4．00(4H，br)，7．46(3H，br)，7．73(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．82(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．94—8．05(2H，br)，8．08(2H，d，J=8．8Hz)，8．18(1H，d，J=8．8Hz)，8．28(2H，d，J=8．8Hz)，8．50(1H，s)，8．70(1H，br)．MS(FAB)m／z492[(M+H)+，Cl35]，494[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C26H22ClN3O3S·0．9HCl·H2O计算值C，57．53；H，4．62；Cl，12．41；N，7．74；S，5．91．实测值C，57．55；H，4．52；Cl，12．64；N，7．61；S，6．03．[实施例18]1—[(E)—4—氯苯乙烯基磺酰基]—4—[4—(吡啶—2—基)苯甲酰基]哌嗪哌嗪盐酸盐以与实施例17类似的方式进行反应，用4—(2—吡啶基)苯甲酸盐酸盐和参考实施例31获得的1—[(E)—4—氯苯乙烯基磺酰基]哌嗪盐酸盐作原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ3．19(4H，br)，3．46(2H，br)，3．75(2H，br)，7．36(1H，d，J=15．6Hz)，7．44(1H，d，J=15．6Hz)，7．50—7．58(1H，br)，7．53(2H，d，J=7．8Hz)，7．57(2H，d，J=7．8Hz)，7．82(2H，d，J=7．8Hz)，8．13(2H，m)，8．15(2H，d，J=7．8Hz)，8．75(1H，d，J=4．9Hz)．MS(FAB)m／z468[(M+H)+，Cl35]，470[(M+H)+，Cl37]．
元素分析 C24H22ClN3O3S·HCl·0．3EtOH·0．3H2O计算值C，56．42 H，4．89；Cl，13．54；N，8．02；S，6．12．实测值C，56．51 H，4．83；Cl，13．46；N，8．10；S，5．99．[实施例19]2—[4—[[4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪—1—基]羰基]苯基]吡啶N—氧化物以与实施例6类似的方式进行反应，用实施例17获得的1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[4—(吡啶—2—基)苯甲酰基]哌嗪作原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(CDCl3)δ3．1l(4H，br)，3．63(2H，br)，3．87(2H，br)，7．27(1H，m)，7．33(1H，t，J=8．8Hz)，7．39—7．41(1H，br)，7．40(2H，d，J=7．8Hz)，7．60(1H，d，J=8．8Hz)，7．77(1H，d，J=8．8Hz)，7．83(2H，d，J=7．8Hz)，7．93(1H，d，J=3．8Hz)，7．94(1H，s)，8．31(1H，s)，8．33(1H，d，J=5．9Hz)．MS(FAB)m／z508[(M+H)+，Cl35]，510[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C26H22ClN3O4S计算值C，61．47；H，4．37；Cl，6．98；N，8．27；S，6．31．实测值C，61．32；H，4．46；Cl，7．21；N，8．13；S，6．02．[实施例20]2—[4—[[4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪—1—基]羰基]苯基]—1—甲基碘化吡啶鎓以与实施例12类似的方式进行反应，用实施例17获得的1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[4—(吡啶—2—基)苯甲酰基]哌嗪作原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ2．93—3．23(4H，br)，3．54(2H，br)，3．82(2H，br)，4．30(3H，s)，7．50(2H，d，J=8．8Hz)，7．53(1H，m)，7．70(2H，d，J=8．8Hz)，7．70(1H，br)，7．84—7．92(4H，m)，8．15(1H，t，J=6．8Hz)，8．26(1H，s)，8．52(1H，t，J=6．8Hz)，9．29(1H，d，J=5．9Hz)．元素分析 C27H25ClIN3O3S·1．6H2O计算值C，48．93；H，4．29；N，6．34．实测值C，48．81；H，4．06；N，6．31．[实施例21]1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[4—(2，4—二氨基嘧啶—6—基)苯甲酰基]哌嗪盐酸盐以与实例4类似的方式进行反应，用参考实施例32获得的4—(2，4—二氨基—6—嘧啶基)苯甲酸盐酸盐和1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪盐酸盐作原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ3．14(4H，br)，3．45(2H，br s)，3，73(2H，brs)，6，36(1H，s)，7，54(2H，d，J=7．8Hz)，7．74(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．82(1H，d，J=8．8Hz)，7．83(1H，s)，7．84(2H，d，J=7．8Hz)，8．18(1H，J=8．8Hz)，8．18—8．35(3H，br)，8．27(1H，s)，8．28(1H，d，J=8．8Hz)，8．50(1H，s)，12．64(1H，br s)．MS(FAB)m／z523[(M+H)+，Cl35]，525[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C25H23ClN6O3S·HCl·1．4H2O计算值C，51．36；H，4．62；Cl，12．13；N，14．37；S，5．48．
实测值C，51．38；H，4．54；Cl，12．24；N，14．23；S，5．55．[实施例22]1—[(E)—4—氯苯乙烯基磺酰基]—4—[4—(2，4—二氨基嘧啶—6—基)苯甲酰基]哌嗪盐酸盐以与实例21类似的方式进行反应，用参考实施例33获得的4—(2，4—二氨基嘧啶—6—基)苯甲酸盐酸盐和参考实施例31获得的1—[(E)—4—氯苯乙烯基磺酰基]哌嗪盐酸盐作原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ3．18(4H，br)，3．43(2H，br)，3．76(2H，br)，4．0(2H，br)，6．37(1H，s)，7．84(2H，d，J=15．6Hz)，7．44(1H，J=15．6Hz)，7．53(2H，d，J=8．8Hz)，7．63(2H，d，J=8．8Hz)，7．82(1H，d，J=8．8Hz)，7．88(1H，d，J=8．8Hz)，8．23(1H，br s)，8．32(1H，br s)，12．58(1H，br s)．MS(FAB)m／z499[(M+H)+，Cl35]，501[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C23H23ClN6O3S·1．2HCl·1．4H2O计算值C，48．64；H，4．79；Cl，13．73；N，14．80；S，5．65．实测值C，48．46；H，4．56；Cl，13．53；N，14．54；S，5．72．[实施例23]2—[4—[[4—(E)—4—氯苯乙烯基磺酰基]哌嗪—1—基]羰基]苯基]吡啶N—氧化物以与实施例1类似的方式进行反应，用参考实施例35获得的2—[4—[(1—哌嗪基)羰基]苯基]吡啶N—氧化物盐酸盐和(E)—4—氯苯乙烯基磺酰氯作原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(CDCl3)δ3．10—3．40(4H，br)，3．66(2H，br)，3．89(2H，br)，6．65(1H，d，J=15．6Hz)，7．28(1H，m)，7．34(1H，t，J=7．8Hz)，7．39—7．48(6H，m)，7．50(2H，d，J=7．8Hz)，7．88(2H，d，J=7．8Hz)，8．34(1H，d，J=5．9Hz)．MS(FD)m／z483(M+，Cl35)，485(M+，Cl37)．元素分析 C24H22ClN3O4S·0．5H2O计算值C，58．47；H，4．70；Cl，7．19；N，8．52；S，6．50．实测值C，58．49；H，4．80；Cl，7．29；N，8．31；S，6．34．[实施例24]1—[(E)—4—氯苯乙烯基磺酰基]—4—[4—(吡啶—4—基)苯甲酰基]哌嗪盐酸盐在冰冷却下，将哌嗪(727mg)溶解于二氯甲烷(10ml)中，随后分批加入(E)—4—氯苯乙烯基磺酰氯(500mg)。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物用二氯甲烷(100ml)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液、5％柠檬酸水溶液、水和饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。将减压蒸馏除去溶剂后得到的残余物悬浮于N，N—二甲基甲酰胺(10ml)中，随后加入参考实施例2获得的4—(4—吡啶基)苯甲酸(420mg)和N，N—二甲基—4—氨基吡啶(309mg)。在冰冷却下，加入1—(3—二甲氨基丙基)—3—乙基碳化二亚胺盐酸盐(405mg)，将形成的混合物在室温下搅拌68小时。在浓缩后，将残余物用硅胶柱色谱进行纯化(二氯甲烷∶甲醇=70∶1)。获得的无色固体用乙酸乙酯和己烷的混合溶剂进行重结晶，再用乙酸乙酯进行重结晶，获得无色针状结晶(185mg)。另—方面，向滤液中加入饱和盐酸的乙醇溶液(4ml)。浓缩后，将残余物用甲醇—乙酸乙酯进行重结晶，从而获得标题化合物(200mg)，为无色针状结晶。
1H—NMR(DMSO—d6)δ3．17(2H，br s)，3．23(2H，br s)，3．48(2H，br s)，3．77(2H，br s)，7．36(1H，d，J=15．3Hz)，7．44(1H，d，J=15．3Hz)，7．53(2H，d，J=8．8Hz)，7．64(2H，d，J=8．3Hz)，7．82(2H，d，J=8．3Hz)，8．06(2H，d，J=8．8Hz)，8．32(2H，d，J=6．6Hz)，8．95(2H，d，J=6．6Hz)．MS(FAB)m／z468[(M+H)+，Cl35]，470[(M+H)+，Cl37]．元素分析C24H22ClN3O3S·HCl·0．2H2O·0．22CH3CO2CH2CH3计算值C，56．66；H，4．81；Cl，13．44；N，7．97；S，6．08．实测值C，56．68；H，4．79；Cl，13．43；N，8．04；S，6．14．[实施例25]4—[4—[[4—[(E)—4—氯苯乙烯基磺酰基]哌嗪—1—基]羰基]苯基]—1—甲基碘化吡啶鎓以与实施例12类似的方式进行反应，用1—[(E)—4—氯苯乙烯基磺酰基]—4—[4—(吡啶—4—基)苯甲酰基]哌嗪作原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ3．04—3．87(8H，br)，4．35(3H，s)，7．35(1H，d，J=15．6Hz)，7．44(1H，d，J=15．6Hz)，7．53(2H，d，J=8．3Hz)，7．67(2H，d，J=8．3Hz)，7．82(2H，d，J=8．8Hz)，8．13(2H，d，J=8．3Hz)，8．53(2H，d，J=6．8Hz)，9．05(2H，d，J=7．3Hz)．元素分析 C25H25ClIN3O3S·0．5H2O计算值C，48．52；H，4．23；N，6．79．实测值C，48．68；H，4．13；N，6．41．[实施例26]3—[4—[[4—[(E)—4—氯苯乙烯基磺酰基]哌嗪—1—基]羰基]苯基]吡啶N—氧化物在通过如实施例7所述的反应除去保护基后，采用与实施例23类似的方式与(E)—4—氯苯乙烯基磺酰氯进行反应，从而获得标题化合物。
1H—NMR(CDCl3)δ3．26(4H，br)，3．52—4．00(4H，br)，6．64(1H，d，J=15．6Hz)，7．45—7．52(7H，m)，7．52(2H，d，J=2．0Hz)，7．57(2H，d，J=2．0Hz)，8．22(1H，dt，J=6．3，1．6Hz)，8．44(1H，t，J=1．6Hz)．MS(FAB)m／z484[(M+H)+，Cl35]，486[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C24H22ClN3O3S·0．5H2O计算值C，58．47；H，4．70；Cl，7．19；N，8．52；S，6．50．实测值C，58．49；H，4．66；Cl，7．40；N，8．54；S，6．56．[实施例27]1—[(E)—4—氯苯乙烯基磺酰基]—4—[4—(吡啶—3—基)苯甲酰基]哌嗪盐酸盐以与实施例17类似的方式进行反应，用参考实施例8获得的4—(3—吡啶基)苯甲酸盐酸盐和实施例31获得的1—[(E)—4—氯苯乙烯基磺酰基]哌嗪盐酸盐作原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ3．08—3．29(4H，br)，3．42—3．85(4H，br)，7．35(1H，d，J=15．6Hz)，7．43(1H，d，J=15．6Hz)，7．52(2H，d，J=8．3Hz)，7．59(2H，d，J=8．3Hz)，7．80—7．93(5H，m)，8．54(1H，d，J=6．8Hz)，8．78(1H，d，J=4．5Hz)，9．13(1H，d，J=2．0Hz)．MS(FAB)m／z468[(M+H)+，Cl35]，470[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C24H22ClN3O3S·HCl·1．3H2O计算值C，54．61；H，4．89；N，7．96；Cl，13．43；S，6．07．
实测值C，54．82；H，4．80；N，7．91；Cl，13．14；S，6．14．[实施例28]3—[4—[[4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪—1—基]羰基]苯基]—1—甲基碘化吡啶鎓以与实施例12类似的方式进行反应，用实施例5获得的1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[4—(吡啶—3—基)苯甲酰基]哌嗪作原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ2．50—3．80(8H，m)，4．44(3H，s)，7．57(2H，d，J=8．3Hz)，7．74(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．84(1H，dd，J=8．8，1．5Hz)，7．94(2H，d，J=8．3Hz)，8．10—8．30(4H，m)，8．51(1H，s)，8．90(1H，d，J=7．8Hz)，9．01(1H，d，J=5．9Hz)，9．45(1H，s)．MS(FAB)m／z506[(M+H)+，Cl35]，508[(M+H)+，Cl37]．[实施例29]1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[2—羟基—4—(吡啶—4—基)苯甲酰基]哌嗪盐酸盐以与实施例4类似的方式进行反应，用参考实施例38获得的2—(羟基—4—(4—吡啶基)苯甲酸和1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪盐酸盐作原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ2．90—3．40(8H，m)，7．25—7．40(3H，m)，7．70—7．80(1H，m)，7．80—7．90(1H，m)，8．15—8．25(3H，m)，8．25—8．35(2H，m)，8．50—8．60(1H，m)，8．91(2H，d，J=6．4Hz)，10．41(1H，br s)．MS(FAB)m／z535[(M+H)+，Cl35]，537[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C26H22ClN3O4S·1．1HCl·1．7H2O计算值C，53．96；H，4．62；N，7．26；Cl，12．86；S，5．54．
实测值C，53．62；H，4．58；N，7．34；Cl，13．10；S，5．94．[实施例30]1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[3—甲氧基—4—(吡啶—4—基)苯甲酰基]哌嗪盐酸盐以与实施例4类似的方式进行反应，用参考实施例41获得的3—甲氧基—4—(吡啶—4—基)苯甲酸和1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪盐酸盐作原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ3．00—4．00(8H，m)，3．81(3H，s)，7．08(1H，d，J=8．8Hz)，7．17(1H，s)，7．55(1H，d，J=8．8Hz)，7．74(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．83(1H，d，J=8．3Hz)，8．04(2H，d，J=6．3Hz)，8．19(1H，d，J=8．8Hz)，8．25—8．30(2H，m)，8．52(1H，s)，8．85(2H，d，J=6．3Hz)．MS(FAB)m／z522[(M+H)+，Cl35]，524[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C27H24ClN3O4S·0．8HCl·1．7H2O计算值C，55．74；H，4．89；N，7．22；Cl，10．97；S，5．51．实测值C，55．59；H，4．90；N，7．23；Cl，10．90；S，5．52．[实施例31]1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[3—羟基—4—(吡啶—4—基)苯甲酰基]哌嗪盐酸盐将三溴化硼(115μl)溶解于二氯甲烷(1ml)中，随后，在约—78℃的外部温度下，滴加实施例30获得的1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[3—甲氧基—4—(吡啶—4—基)苯甲酰基]哌嗪(105mg)的二氯甲烷(二氯甲烷4ml)溶液。在逐渐升温至室温的同时，将形成的混合物搅拌23小时。在向反应混合物中加入二氯甲烷和水后，将形成的混合物搅拌一会儿，再加入碳酸氢钠使反应混合物碱化，将其分离成有机层和水层。水层用二氯甲烷再萃取一次。将有机层合并，用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。将减压蒸馏除去溶剂后得到的残余物用硅胶柱色谱进行纯化(二氯甲烷～3％甲醇—二氯甲烷)。将获得的粗纯化产物溶解于四氢呋喃中。向形成的溶液中加入氯化氢的乙醇溶液以使其固化。将形成的固体通过过滤收集，然后溶解于水与甲醇的混合溶剂中。在过滤除去不溶性物质后，对滤液进行减压蒸馏，从而获得标题化合物(36mg，30％)。
1H—NMR(DMSO—d6)δ3．00—3．80(8H，m)，6．85—6．95(1H，m)，7．01(1H，d，J=1．4Hz)，7．49(1H，d，J=8．8Hz)，7．72(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．81(1H，dd，J=8．5，1．7Hz)，7．94(2H，d，J=6．4Hz)，8．19(1H，d，J=8．8Hz)，8．25—8．30(2H，m)，8．51(1H，s)，8．75(2H，d，J=5．9Hz)，10．67(1H，s)．MS(FAB)m／z508[(M+H)+，Cl35]，510[(M+H)+，Cl37]．[实施例32]1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—2—乙氧羰基—4—[4—(吡啶—4—基)苯甲酰基]哌嗪以与实施例7类似的方式除去保护基，用4—叔丁氧羰基—1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—2—乙氧羰基哌嗪作原料。如实施例4所述，将残余物与4—(吡啶—4—基)苯甲酰盐酸盐反应，从而获得标题化合物。
1H—NMR(CDCl3)δ0．80—1．10(3H，m)，3．00—4．00(8H，m)，4．60—4．80(1H，m)，7．42(2H，d，J=7．8Hz)，7．47(2H，d，J=5．9Hz)，7．50—7．60(1H，m)，7．64(2H，d，J=8．3Hz)，7．70—7．80(1H，m)，7．85—7．95(3H，m)，8．33(1H，s)，8．69(2H，s)．MS(FAB)m／z564[(M+H)+，Cl35]，566[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C29H26ClN3O5S·0．3H2O
计算值C，60．78；H，4．70；N，7．33；Cl，6．80；S，5．60．实测值C，60．84；H，4．84；N，6．98；Cl，7．03；S，5．70．[实施例33]1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[4—(吡啶—4—基)苯甲酰基]哌嗪2—甲酸以与实施例3类似的方式进行反应，用1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—2—乙氧羰基—4—[4—(吡啶—4—基)苯甲酰基]哌嗪作原料，获得标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ2．70—5．00(7H，m)，7．40—7．50(2H，m)，7．65—7．75(2H，m)，7．85—8．25(8H，m)，8．50—8．60(2H，m)，8．80—8．95(2H，m)．MS(FAB)m／z536[(M+H)+，Cl35]，538[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C27H22ClN3O5S·0．3HCl·H2O计算值C，57．40；H，4．34；N，7．44；Cl，8．16；S，5．68．实测值C，57．16；H，4．35；N，7．36；Cl，7．92；S，6．08．[实施例34]4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—2—乙氧羰基—1—[4—(吡啶—3—基)苯甲酰基]哌嗪以与实施例2类似的方式进行反应，从而获得标题化合物。
1H—NMR(CDCl3)δ1．15—1．30(3H，m)，2．60—4．60(8H，m)，5．33(1H，br)，7．40—7．55(3H，m)，7．70—7．85(4H，m)，8．05—8．10(1H，m)，8．19(1H，d，J=8．8Hz)，8．25—8．30(2H，m)，8．50—8．65(2H，m)，8．91(1H，s)．MS(FAB)m／z564[(M+H)+，Cl35]，566[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C29H26ClN3O5S·0．1HCl·0．5H2O
计算值C，60．40；H，4．74；N，7．29；Cl，6．76；S，5．56．实测值C，60．67；H，4．61；N，7．30；Cl，6．89；S，5．51．[实施例35]2—氨基甲酰基—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—1—[4—(吡啶—3—基)苯甲酰基]哌嗪盐酸盐以与实施例3类似的方式，采用4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—2—乙氧羰基—1—[4—(吡啶—3—基)苯甲酰基]哌嗪(426mg)作原料，通过酯水解获得粗产物，再悬浮于N，N—二甲基甲酰胺(35ml)中。在冰冷却下，将二碳酸二叔丁酯(646mg)、吡啶(370μl)和碳酸氢铵(196mg)加至形成的悬浮液中。将形成的混合物在室温下搅拌19小时。将减压蒸馏除去溶剂后得到的残余物用硅胶柱色谱进行纯化(4％甲醇—二氯甲烷)，将洗脱液溶解于四氢呋喃中。向形成的溶液中加入氯化氢的乙醇溶液以进行固化。将形成的固体经过滤收集，并溶解于水与甲醇的混合溶剂中。滤除不溶性物质，对滤液进行减压蒸馏，从而获得标题化合物(302mg，65％)。
1H—NMR(DMSO—d6)δ2．30—4．50(6H，m)，5．08(1H，br)，7．40—7．60(2H，m)，7．65—7．85(3H，m)，7．92(2H，d，J=7．8Hz)，8．00—8．10(1H，m)，8．20(2H，d，J=8．8Hz)，8．25—8．35(2H，m)，8．49(1H，s)，8．80(1H，d，J=7．8Hz)，8．88(1H，d，J=5．4Hz)，9．25(1H，s)．MS(FAB)m／z535[(M+H)+，Cl35]，537[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C27H23ClN4O4S·1．1HCl·1．7H2O计算值C，53．54；H，4．58；N，9．25；Cl，12．29；S，5．29．实测值C，53．36；H，4．71；N，9．07；Cl，12．17；S，5．50．[实施例36]2—氨基甲酰基—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—1—[4—(吡啶—4—基)苯甲酰基]哌嗪盐酸盐以与实施例35类似的方式，用4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—2—乙氧羰基—1—[4—(吡啶—4—基)苯甲酰基]哌嗪作原料，获得标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ2．30—2．70(2H，m)，3．20—3．80(2H，m)，4．10—4．50(2H，m)，5．07(1H，br s)，7．40—7．55(2H，m)，7．60—7．65(1H，m)，7．67(1H，s)，7．72(1H，dd，J=8．8，2．4Hz)，7．78(1H，dd，J=8．8，2．4Hz)，8．04(2H，d，J=8．8Hz)，8．20(1H，d，J=8．8Hz)，8．25—8．35(4H，m)，8．49(1H，s)，8．95(2H，d，J=5．4Hz)．MS(FAB)m／z535[(M+H)+，Cl35]，537[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C27H23ClN4O4S·HCl·1．8H2O计算值C，53．70；H，4．61；N，9．28；Cl，11．74；S，5．31．实测值C，53．87；H，4．40；N，8．89；Cl，11．81；S，5．23．[实施例37]4—[4—[[2—甲酰基—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪—1—基]羰基]苯基]吡啶N—氧化物以与实施例7类似的方式进行反应，用2—氨基甲酰基—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—1—[4—(吡啶—4—基)苯甲酰基]哌嗪作原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ2．30—4．50(6H，m)，5．04(1H，br)，7．30—7．90(10H，m)，8．10—8．30(5H，m)，8．48(1H，s)．MS(FAB)m／z551[(M+H)+，Cl35]，553[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C27H23ClN4O5S·0．8H2O
计算值C，57．35；H，4．39；N，9．91；Cl，6．27；S，5．67．实测值C，57．64；H，4．50；N，9．48；Cl，6．37；S，5．71．[实施例38]4—[4—[[4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—2—乙氧羰基哌嗪—1—基]羰基]苯基]吡啶N—氧化物以与实施例37类似的方式进行反应，从而获得标题化合物。
1H—NMR(CDCl3)δ1．30—1．40(3H，m)，2．30—4．70(8H，m)，5．47 (1H，br s)，7．40—7．80(8H，m)，7．92(1H，s)，7．94(2H，s)，8．26(2H，d，J=6．8Hz)，8．48(1H，s)．MS(FAB) m／z580((M+H)+，Cl35]，582[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C29H26ClN3O6S·1．3H2O计算值C，57．72；H，4．78；N，6．96；Cl，5．87；S，5．31．实测值C，57．99；H，4．75；N，6．56；Cl，5．98；S，5．43．[实施例39]4—[4—[[2—羧基—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪—1—基]羰基]苯基]吡啶N—氧化物以与实施例3类似的方式进行反应，从而获得标题化合物。
1H—NMR(CDCl3)δ2．30—4．50(6H，m)，5．22(1H，br s)，7．35—7．50(2H，m)，7．70—7．90(6H，m)，8．19(1H，d，J=8．8Hz)，8．25—8．30(4H，m)，8．53(1H，s)，13．42(1H，br)．元素分析 C27H22ClN3O6S·0．2HCl·1．7H2O
计算值C，54．97；H，4．37；N，7．12；Cl，7．21；S，5．44．实测值C，55．07；H，4．40；N，6．82；Cl，7．16；S，5．47．[实施例40]2—氨基甲酰基—4—[(E)—4—氯苯乙烯基磺酰基]—[1—[4—(吡啶—4—基)苯甲酰基]哌嗪盐酸盐2—氨基甲酰基—4—[[2—(4—氯苯基)—2—乙氧基乙基]磺酰基]—[1—[4—(吡啶—4—基)苯甲酰基]哌嗪盐酸盐以与实施例2和35类似的方式进行反应，分别获得标题化合物。2—氨基甲酰基—4—[(E)—4—氯苯乙烯基磺酰基]—[1—[4—(吡啶—4—基)苯甲酰基]哌嗪盐酸盐1H—NMR(CD3OD)δ2．80—4．80(6H，m)，5．32(1H，br)，7．04(1H，d，J=15．6Hz)，7．40—7．50(3H，m)，7．60—7．80(4H，m)，7．95—8．05(2H，m)，8．20(2H，br)，8．81(2H，br)．MS(FAB)m／z511 [(M+H)+，Cl35]，513[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C25H23ClN4O4S·0．9HCl·1．8H2O计算值C，52．11；H，4．81；N，9．72；Cl，11．69．实测值C，52．28；H，4．83；N，9．44；Cl，11．51．2—氨基甲酰基—4—[[2—(4—氯苯基)—2—乙氧基乙基]磺酰基]—1—[4—(吡啶—4—基)苯甲酰基]哌嗪盐酸盐1H-NMR(CD3OD)δ1．10—1．20(3H，m)，2．95—4．70(6H，m)，5．34(1H，br)，7．38(4H，s)，7．65—7．85(2H，m)，8．05—8．15(2H，m)，8．40—8．50(2H，m)，8．91(2H，d，J=5．9Hz)．MS(FAB)m／z557[(M+H)+，Cl35]，559[(M+H)+，Cl37]．
元素分析 C27H29ClN4O5S·HCl·2．5H2O计算值C，50．78；H，5．52；N，8．77；Cl，11．10；S，5．02．实测值C，50．61；H，5．38；N，8．68；Cl，11．27；S，5．07．[实施例41]1—[反—4—(氨甲基)环己基甲基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪盐酸盐以与实施例7类似的方式进行反应，从而获得标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ0．80—1．00(4H，m)，1．48(1H，m)，1．60—1．90(5H，m)，2．60(2H，m)，2．90—3．10(4H，m)，3．14(2H，m)，3．52(2H，m)，3．77(2H，m)，7．75(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．85(1H，d，J=8．8Hz)，7．99(3H，br)，8．21(1H，d，J=8．8Hz)，8．30—8．40(2H，m)，8．56(1H，s)，10．46(1H，br)．MS(FAB)m／z436[(M+H)+，Cl35]，438[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C22H3OClN3O2S·2HCl·3／4H2O计算值C，50．58；H，6．46；N，8．04；Cl，20．36；S，6．14．实测值C，50．74；H，6．48；N，7．76；Cl，20．09；S，6．19．[实施例42]1—[反—4—(氨甲基)环己基羰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪盐酸盐以与实施例7类似的方式进行反应，用1—[反—4—(N—叔丁氧羰基氨基甲基)环己基羰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪作原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ0．90—1．00(2H，m)，1．20—1．40(2H，m)，
1．48(1H，m)，1．50—1．70(2H，m)，1．70—1．90(2H，m)，2．44(1H，m)，2．59(2H，m)，2．96(4H，m)，3．55(4H，m)，7．72(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．81(1H，d，J=8．3Hz)，7．90(3H，br)，8．16(1H，d，J=8．8Hz)，8．20—8．30(2H，m)，8，49(1H，s)．MS(FAB)m／z450[(M+H)+，Cl35]，452[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C22H28ClN3O3S·0．9HCl·1．5H2O计算值C，51．83；H，6．31；N，8．24；Cl，13．21；S，6．29．实测值C，51．63；H，6．22；N，7．97；Cl，13．32；S，6．17．[实施例43]1—[N—[反—4—(氨甲基)环己基羰基]甘氨酰基]]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪盐酸盐以与实施例7类似的方式进行反应，用1—[N—[反—4—(叔丁氧羰基氨基甲基)环己基羰基]甘氨酰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪作原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ0．80—1．00(2H，m)，1．20—1．40(2H，m)，1．50(1H，m)，1．60—1．80(4H，m)，2．10(1H，m)，2．62(2H，m)，2．90—3．10(4H，m)，3．40—3．60(4H，m)，3．83(2H，d，J=5．4Hz)，7．70—7．90(3H，m)，7．93(3H，br)，8．17(1H，d，J=8．3Hz)，8．20—8．30(2H，m)，8．49(1H，s)．MS(FAB)m／z507[(M+H)+，Cl35]，509[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C24H31ClN4O4S·HCl计算值C，53．04；H，5．93；N，10．31；Cl，13．05；S，5．90．实测值C，52．90；H，5．98；N，10．29；Cl，12．98；S，5．91．[实施例44]1—[反—4—(氨甲基)环己基羰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]高哌嗪盐酸盐以与实施例7类似的方式进行反应，用1—[反—4—(N—叔丁氧羰基氨基甲基)环己基羰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]高哌嗪作原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ0．90—1．10(2H，m)，1．30—1．50(2H，m)，1．50—1．90(7H，m)，2．40—2．80(3H，m)，3．20—3．70(8H，m)，7．60—7．70(1H，m)，7．80—8．00(4H，m)，8．10—8．20(1H，m)，8．20—8．30(2H，m)，8．52 and 8．53(1H，each s)．MS(FAB)m／z464[(M+H)+，Cl35]，466[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C23H30ClN3O3S·HCl计算值C，55．20；H，6．24；N，8．40；Cl，14．17；S，6．41．实测值C，55．42；H，6．18；N，8．26；Cl，14．11；S，6．53．[实施例45]1—[4—(氨甲基)苯甲酰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪盐酸盐以与实施例7类似的方式进行反应，用1—[4—(N—叔丁氧羰基氨基甲基)苯甲酰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪作原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ3．00—3．20(4H，br)，3．30—3．80(4H，br)，4．03(2H，s)，7．37(2H，d，J=7．3Hz)，7．50(2H，d，J=7．3Hz)，7．72(1H，d，J=8．8Hz)，7．82(1H，d，J=8．8Hz)，8．18(1H，d，J=8．8Hz)，8．20—8．40(2H，m)，8．43(3H，br)，8，49(1H，s)．MS(FAB)m／z444[(M+H)+，Cl35]，446[(M+H)+，Cl37]．
元素分析 C22H22ClN3O3S·HCl·H2O计算值C，53．02；H，5．06；N，8．43；Cl，14．23；S，6．43．实测值C，53．06；H，5．30；N，8．32；Cl，14．20；S，6．44．[实施例46]1—[3—(氨甲基)苯甲酰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪盐酸盐以与实施例3类似的方式进行酯水解反应，用3—(N—叔丁氧羰基氨基甲基)苯甲酸甲酯作原料。然后如实施例4和7中所述进行反应，从而获得标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ3．07(4H，br)，3．20—3．80(4H，br)，4．00(2H，s)，7．30—7．60(4H，m)，7．73(1H，d，J=8．8Hz)，7．83(1H，d，J=8．8Hz)，8．10—8．60(7H，m)．MS(FAB)m／z444[(M+H)+，Cl35]，446[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C22H22ClN3O3S·HCl·1／4H2O计算值C，54．49；H，4．88；N，8．67；Cl，14．62；S，6．61．实测值C，54．64；H，4．95；N，8．52；Cl，14．59；S，6．70．[实施例47]1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[3—[N—(1—吡咯啉—2—基)氨基甲基]苯甲酰基]哌嗪盐酸盐将2—甲氧基—1—吡咯啉(35mg)溶解于二甲基甲酰胺(2ml)中，随后加入1—[3—(氨甲基)苯甲酰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪盐酸盐(0．10g)和三乙胺(44μl)。将形成的混合物在室温下搅拌3天。在将反应混合物减压浓缩后，用甲醇稀释浓缩物，再加入1N盐酸。然后减压蒸出溶剂。残余物用凝胶渗透色谱进行纯化(“Sephadex LH—20，φ15*300mm，甲醇)，再在甲醇与乙醚的混合溶剂中固化，从而获得无色固体(0．11g，91％)。
1H—NMR(DMSO—d6)δ2．04(2H，m)，2．81(2H，t，J=7．8Hz)，3．18(4H，br)，3．20—3．80(5H，m)，4．10(1H，br)，4．51(2H，d，J=5．9Hz)，7．30—7．50(4H，m)，7．72(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．82(1H，d，J=8．8Hz)，8．18(1H，d，J=8．8Hz)，8．20—8．30(2H，m)，8．50(1H，s)，10．01(1H，t，J=5．9Hz)，10．06(1H，s)．MS(FAB)m／z511[(M+H)+，Cl35]，513[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C26H27ClN4O3S·HCl·CH3OH·4／5H2O计算值C，54．60；H，5．70；N，9．43；Cl，11．94；S，5．40．实测值C，54．84；H，5．47；N，9．13；Cl，11．86；S，5．48．[实施例48]1—[4—(2—氨乙基)苯甲酰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪盐酸盐以与实施例7类似的方式进行反应，用1—[4—(2—(叔丁氧羰基氨基)乙基)苯甲酰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪作原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ2．90—3．20(8H，m)，3．40—3．90(4H，br)，7．28(4H，s)，7．72(1H，dd，J=8．8，2．4Hz)，7．81(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，8．02(3H，br)，8．17(1H，d，J=8，3Hz)，8．20—8．30(2H，m)，8．49(1H，s)．MS(FAB)m／z458[(M+H)+，Cl35]，460[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C23H24ClN3O3S·HCl·1／2CH3OH·1／2H2O计算值C，54．34；H，5．43；N，8．09；Cl，13．65；S，6．17．实测值C，54．43；H，5．26；N，7．92；Cl，13．58；S，6．24．[实施例49]1—[[(6RS)—6—氨甲基—5，6，7，8—四氢萘—2—基]羰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪盐酸盐以与实施例7类似的方式进行反应，用1—[[(6RS)—6—(N—叔丁氧羰基氨基甲基)—5，6，7，8—四氢萘—2—基]羰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪作原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ1．30—1．50(1H，m)，1．90—2．10(2H，m)，2．40—2．60(1H，m)，2．60—3．00(5H，m)，3．03(4H，m)，3．40—3．80(4H，br)7．00—7．10(3H，m)，7．73(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．81(1H，dd，J=8．8，1．5Hz)，8．05(3H，br)，8．18(1H，d，J=8．3Hz)，8．20—8．30(2H，m)，8．49(1H，s)．MS(FAB)m／z498[(M+H)+，Cl35]，500[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C26H28ClN3O3S·HCl·3／2H2O计算值C，55．61；H，5．74；N，7．48；Cl，12．63； S，5．71．实测值C，55．64；H，5．53；N，7．77；Cl，12．79；S，5．76．[实施例50]1—[[(6RS)—6—氨甲基—5，6，7，8—四氢萘—2—基]甲基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪盐酸盐以与实施例7类似的方式进行反应，用1—[[(6RS)—6—(N—叔丁氧羰基氨基甲基)—5，6，7，8—四氢萘—2—基]甲基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪作原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ1．30—1．50(1H，m)，2．00—2．10(2H，m)，2．40—2．60(1H，m)，2．60—3．00(7H，m)，3．00—3．20(2H，m)，3．30—
3．50(2H，m)，3．82(2H，m)，4．22(2H，br)，7．00—7．10(1H，m)，7．25(2H，s)，7．73(1H，dd，J=8．8，2．4Hz)，7．81(1H，dd，J=8．8，1．5Hz)，8．00—8．40(6H，m)，8．52(1H，s)，11．08(1H，br)．MS(FAB)m／z484[(M+H)+，Cl35]，486[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C26H30ClN3O2S·2HCl计算值C，56．07；H，5．79；N，7．54；Cl，19．10；S，5．76．实测值C，56．04；H，5．79；N，7．52；Cl，18．95；S，5．80．[实施例51]1—[[(2RS)—6—氨甲基—1，2，3，4—四氢萘—2—基]甲基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪盐酸盐以与实施例7类似的方式进行反应，用1—[[(2RS)—6—(N—叔丁氧羰基氨基甲基)—1，2，3，4—四氢萘—2—基]甲基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪作原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ1．30—1．50(1H，m)，2．00—2．20(1H，m)，2．20—2．40(1H，m)，2．40—2．60(1H，m)，2．75(2H，m)，2．90—3．30(7H，m)，3．60—3．70(2H，m)，3．70—4．00(4H，m)，7．04(1H，d，J=7．8Hz)，7．10—7．30(2H，m)，7．74(1H，m)，7．86(1H，d，J=8．8Hz)，8．20—8．50(6H，m)，8．56(1H，s)，10．69(1H，br)．MS(FAB)m／z484[(M+H)+，Cl35]，486[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C26H30ClN3O2S·2HCl·1／2H2O计算值C，55．18；H，5．88；N，7．42；Cl，18．79；S，5．66．实测值C，55．34；H，5．70；N，7．31；Cl，18．76；S，5．85．[实施例52]1—[[(2RS)—6—氨甲基—1，2，3，4—四氢萘—2—基]羰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪盐酸盐以与实施例7类似的方式进行反应，用1—[[(2RS)—6—(N—叔丁氧羰基氨基甲基)—1，2，3，4—四氢萘—2．—基]羰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪作原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ1．55(1H，m)，1．80—1．90(1H，m)，2．60—2．90(4H，m)，2．90—3．10(5H，m)，3．50—3．80(4H，m)，3．90(2H，s)，7．05(1H，d，J=7．8Hz)，7．10—7．20(2H，m)，7．71(1H，d，J=8．8Hz)，7．82(1H，d，J=8．3Hz)，8．10—8．40(6H，m)，8．50(1H，s)．MS(FAB)m／z498[(M+H)+，Cl35]，500[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C26H28ClN3O3S·1．2HCl·0．8H2O计算值C，56．15；H，5．58；N，7．55；Cl，14．02；S，5．76．实测值C，55．93；H，5．22；N，7．37；Cl，14．26；S，5．70．[实施例53]1—[(7—氨甲基萘—2—基)羰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪盐酸盐以与实施例7类似的方式进行反应，用1—[[(7—N—叔丁氧羰基氨基甲基)萘—2—基]羰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪作原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ3．10(4H，br)，3．30—3．90(4H，br)，4．18(2H，s)，7．46(1H，d，J=8．8Hz)，7．69(1H，d，J=8．8Hz)，7．73(1H，d，J=8．8Hz)，7．83(1H，d，J=8．8Hz)，7．89(1H，s)，7．90—8．00(3H，m)，8．19(1H，d，J=8．8Hz)，8．20—8．30(2H，m)，8．50(4H，brs)．Ms(FAB)m／z494[(M+H)+，Cl35]，496[(M+H)+，Cl37]．
元素分析 C26H24ClN3O3S·HCl·3／4H2O计算值C，57．41；H，4．91；N，7．72；Cl，13．03；S，5．89．实测值C，57．40；H，4．87；N，7．71；Cl，13．09；S，5．89．[实施例54]1—[(7—氨甲基萘—2—基)甲基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪盐酸盐以与实施例7类似的方式进行反应，用1—[[(7—N—叔丁氧羰基氨基甲基)萘—2—基]甲基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪作原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ2．92(2H，m)，3．22(2H，m)，3．83(2H，m)，4．20(2H，d，J=5．4Hz)，4．51(2H，br)，7．60—7．90(4H，m)，7．90—8．40(7H，m)，8．52(1H，s)，8．57(3H，br)，11．52(1H，br)．MS(FAB)m／z480[(M+H)+，Cl35]，482[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C26H26ClN3O2S·2HCl·1／4H2O计算值C，56．02；H，5．15；N，7．54；Cl，19．08；S，5．75．实测值C，55．88；H，5．45；N，7．34；Cl，18．90；S，5．69．[实施例55]1—[(6—氨甲基萘—2—基)羰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪盐酸盐以与实施例3、4和7类似的方式进行反应，用2—(N—叔丁氧羰基氨基甲基)—6—甲氧基羰基萘作原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ3．09(4H，br)，3．40—3．90(4H，br)，4．19(2H，s)，7．47(1H，d，J=8．3Hz)，7．66(1H，d，J=8．3Hz)，7．73(1H，d，J=9．3Hz)，7．83(1H，d，J=8．8Hz)，7．90—8．10(4H，m)，
8．19(1H，d，J=8．8Hz)，8．20—8．30(2H，m)，8．40—8．60(4H，m)．MS(FAB)m／z494[(M+H)+，Cl35]，496[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C26H24ClN3O3S·HCl·3／4H2O·1／5Et2O计算值C，57．60；H，5．14；N，7．52；Cl，12．69；S，5．74．实测值C，57．64；H，5．10；N，7．12；Cl，12．69；S，5．82．[实施例56]1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[4—[[(3S)—吡咯烷—3—基]氧基]苯甲酰基]哌嗪盐酸盐以与实施例7类似的方式进行反应，用1—[4—[[(3S)—1—叔丁氧羰基吡咯烷—3—基]氧基]苯甲酰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪作原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ2．05—2．25(2H，m)，3．00—3．10(4H，m)，3．20—3．70(8H，m)，5．16(1H，br s)，6．95(2H，d，J=8．8Hz)，7．31(2H，d，J=8．3Hz)，7．70—7．75(1H，m)，7．82(1H，dd，J=8．5，1．7Hz)，8．18(2H，d，J=8．8Hz)，8．20—8．30(2H，m)，8．50(1H，s)．MS(FAB)m／z500[(M+H)+，Cl35]，502[(M+H)+，Cl37]．[实施例57]1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[3—[[(3S)—吡咯烷—3—基]氧基]苯甲酰基]哌嗪盐酸盐以与实施例56类似的方式进行反应，用1—[3—[[(3S)—1—叔丁氧羰基吡咯烷—3—基]氧基]苯甲酰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪盐酸盐作原料，获得标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ2．00—2．20(2H，m)，2．95—3．15(4H，m)，3．20—3．80(8H，m)，5．11(1H，br s)，6．90—6．95(3H，m)，7．00—7．05(1H，m)，7．30—7．35(1H，m)，7．72(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，
7．81(1H，dd，J=8．5，1．7Hz)，8．18(2H，d，J=8．8Hz)，8．25—8．30(2H，m)，8．50(1H，s)．MS(FAB)m／z500[(M+H)+，Cl35]，502[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C25H26ClN3O4S·HCl·H2O计算值C，54．15；H，5．27；N，7．58；Cl，12．79；S，5．78．实测值C，53．84；H，5．19；N，7．33；Cl，12．72；S，5．86．[实施例58]1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[4—[[(3R)—吡咯烷—3—基]氧基]苯甲酰基]哌嗪盐酸盐以与实施例56类似的方式进行反应，用1—[4—[[(3R)—1—叔丁氧羰基吡咯烷—3—基]氧基]苯甲酰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪作原料，获得标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ2．05—2．25(2H，m)，3．00—3．10(4H，m)，3．20—3．70(8H，m)，5．16(1H，br s)，6．96(2H，d，J=8．8Hz)，7．31(2H，d，J=8．8Hz)，7．74(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．82(1H，dd，J=8．8，1．5Hz)，8．18(1H，d，J=8．8Hz)，8．25—8．30(2H，m)，8．50(1H，s)．MS(FAB)m／z500[(M+H)+，Cl35]，502[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C25H26ClN3O4S·1．2HCl·0．8H2O计算值C，53．80；H，5．20；N，7．53；Cl，13．97；S，5．74．实测值C，53．84；H，5．05；N，7．51；Cl，13．79；S，5．74．[实施例59]1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[3—[[(3R)—吡咯烷—3—基]氧基]苯甲酰基]哌嗪盐酸盐以与实施例56类似的方式进行反应，用1—[3—[[(3R)—1—叔丁氧羰基吡咯烷—3—基]氧基]苯甲酰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪作原料，获得标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ2．00—2．20(2H，m)，2．95—3．15(4H，m)，3．20—3．80(8H，m)，5．11(1H，br s)，6．90—6．95(2H，m)，7．00—7．05(1H，m)，7．30—7．35(1H，m)，7．74(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．82(1H，dd，J=8．8，1，5Hz)，8．18(2H，d，J=8．8Hz)，8．25—8．30(2H，m)，8．50(1H，s)．MS(FAB)m／z500[(M+H)+，Cl35]，502[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C25H26ClN3O4S·HCl·H2O计算值C，54．15；H，5．27；N，7．58；Cl，12．79；S，5．78．实测值C，53．91；H，5．14；N，7．37；Cl，12．62；S，5．67．[实施例60]1—[4—(2—氨基嘧啶—5—基)苯甲酰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪盐酸盐以与实施例4类似的方式进行反应，用4—(2—氨基—5—嘧啶基)苯甲酸和1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪盐酸盐作原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ3．06(4H，br)，3．56和(各2H，br)，4．70—5．45(3H，br)，7．40(2H，d，J=8．8Hz)，7．67(2H，d，J=8．8Hz)，7．73(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．82(1H，d，J=8．8Hz)，8．18(1H，d，J=8．8Hz)，8．27(1H，s)，8．28(1H，d，J=8．8Hz)，8．50(1H，s)，8．72(1H，s)．MS(FAB)m／z508[(M+H)+，Cl35]，510[(M+H)+，Cl37]．
元素分析 C25H22ClN5O3S·1．1HCl·0．7H2O计算值C，53．55；H，4．40；Cl，13．28；N，12．49；S，5．72．实测值C，53．59；H，4．58；Cl，13．02；N，12．58；S，5．89．[实施例61]1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[(哌啶—4—基)乙酰基]哌嗪盐酸盐以与实施例7类似的方式进行反应，用1—[(1—叔丁氧羰基哌啶—4—基)乙酰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪作原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ1．25(2H，m)，1．71(2H，m)，1．87(1H，m)，2．20(2H，d，J=6．8Hz)，2．78(2H，br)，2．96(4H，br s)，3．14(2H，m)，3．52(4H，br s)，4．02(2H，br)，7．73(1H，dd，J=88，2．0Hz)，7．81(1H，d，J=8．8Hz)，8．17(1H，d，J=8．8Hz)，8．28(1H，d，J=8．8Hz)，8．26(1H，s)，8．50(1H，s)，8．54(1H，br)，8．75(1H，br)．MS(FAB)m／z436[(M+H)+，Cl35]，438[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C21H26ClN3O3S·1．1HCl·1．1H2O计算值C，50．86；H，5．96；Cl，15．01；N，8．47；S，6．47．实测值C，51．07；H，5．74；Cl，14．75；N，8．36；S，6．50．[实施例62]1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[3—(哌啶—4—基)丙酰基]哌嗪盐酸盐以与实施例7类似的方式进行反应，用1—[3—(1—叔丁氧羰基哌啶—4—基)丙酰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪作原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(CD3OD)δ1．29(2H，m)，1．50(1H，m)，1．51(2H，m)，1．89(2H，m)，2．36(2H，m)，2．88(2H，m)，3．08(4H，m)，3．64(4H，m)，4．04(2H，br)，7．58(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．82(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，8．05(1H，d，J=8．8Hz)，8．06(1H，s)，8．09(1H，d，J=8．8Hz)，8．42(1H，s)．MS(FAB)m／z450[(M+H)+，Cl35]，452[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C22H28ClN3O3S·1．8HCl·0．9H2O计算值C，49．68；H，5．99；Cl，18．66；N，7．90；S，6．03．实测值C，49．45；H，5．70；Cl，18．63；N，7．72；S，6．04．[实施例63]1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[(E)—3—(吡啶—3—基)丙烯酰基]哌嗪盐酸盐以与实施例4类似的方式进行反应，用(E)—3—(3—吡啶基)丙烯酸和1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪盐酸盐作原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ3．03(4H，m)，3．69(2H，br)，3．85(2H，br)，7．51(2H，s)，7．70(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．83(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．89(1H，dd，J=7．8，5．4Hz)，8．16(1H，d，J=8．8Hz)，8．22(1H，d，J=2．0Hz)，8．26(1H，d，J=8．8Hz)，8．51(1H，s)，8．67(1H，d，J=7．8Hz)，8．77(1H，d，J=5．4Hz)，9．13(1H，s)．MS(FAB)m／z442[(M+H)+，Cl35]，444[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C22H20ClN3O3S·HCl·1／4H2O计算值C，54．72；H，4．49；N，8．70；Cl，14．68；S，6．64．实测值C，54．81；H，4．43；N，8．54；Cl，14．68；S，6．74．[实施例64]1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[(E)—3—(吡啶—4—基)丙烯酰基]哌嗪盐酸盐以与实施例4类似的方式进行反应，用(E)—3—(4—吡啶基)丙烯酸和1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪盐酸盐作原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ3．03(4H，m)，3．68(2H，br)，3．82(2H，br)，5．76(1H，s)，7．48(1H，d，J=15．1Hz)，7．65(1H，d，J=15．1Hz)，7．72(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．83(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，8．11(2H，br s)，8．16(1H，d，J=8．8Hz)，8．24(1H，s)，8．27(1H，d，J=8．8Hz)，8．52(1H，s)，8．82(2H，d，J=5．9Hz)．MS(FAB)m／z442[(M+H)+，Cl35]，444[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C22H20ClN3O3S·HCl·1／5H2O计算值C，54．82；H，4．48；Cl，14．71；N，8．72；S，6．65．实测值C，54．77；H，4．41；Cl，14．71；N，8．50；S，6．77．[实施例65]1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[(吡啶—4—基)乙酰基]哌嗪盐酸盐以与实施例4类似的方式进行反应，用4—吡啶基乙酸酐和1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪盐酸盐作原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ2．99(2H，br)，3．04(2H，br)，3．57(2H，br)，3．62(2H，br)，4．00(2H，s)，7．71(2H，d，J=5．9Hz)，7．74(1H，dd，J=8．8，3．0Hz)，7．83(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，8．18(1H，d，J=8．8Hz)，8．27(1H，s)，8．29(1H，d，J=8．8Hz)，8．53(1H，s)，8．72(2H，d，J=5．9Hz)．
MS(FAB)m／z430[(M+H)+，Cl35]，432[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C21H20ClN3O3S·HCl·0．3H2O计算值C，53．46；H，4．61；Cl，15．03；N，8．91；S，6．80．实测值C，53．28；H，4．49；Cl，15．18；N，8．91；S，6．75．[实施例66]1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[4—[(3RS)—吡咯烷—3—基]苯甲酰基]哌嗪盐酸盐以与实施例7类似的方式进行反应，用1—[4—[(3RS)—1—叔丁氧羰基吡咯烷—3—基]苯甲酰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪盐酸盐作原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ1．85—1．95(1H，m)，2．30—2．40(1H，m)，3．00—3．90(13H，m)，7．72(1H，dd，J=8．6，2．2Hz)，7．80(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．29(2H，d，J=8．3Hz)，7．35(2H，d，J=8．3Hz)，8．18(1H，d，J=8．8Hz)，8．25—8．30(2H，m)，8．49(1H，s)．MS(FAB)m／z484[(M+H)+，Cl35]，486[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C25H26ClN3O3S·HCl·3／2H2O计算值C，54．84；H，5．52；N，7．67；Cl，12．95；S，5．86．实测值C，55．00；H，5．53；N，7．48；Cl，13．23；S，5．97．[实施例67]1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[(异喹啉—7—基)羰基]哌嗪盐酸盐将7—异喹啉甲酸甲酯(206mg)溶解于4N盐酸中，并在回流下加热4小时。以与实施例4类似的方式进行反应，用通过减压蒸馏除去溶剂获得的残余物和1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪盐酸盐作原料，从而获得标题化合物(298mg，62％)。
1H—NMR(DMSO—d6)δ2．95—3．25(4H，m)，3．40—3．60(2H，m)，3．70—3．90(2H，m)，7．73(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．84(1H，d，J=8．8Hz)，8．05(1H，d，J=7．3Hz)，8．20(1H，d，J=8．8Hz)，8．25—8．35(3H，m)，8．41(1H，d，J=6．4Hz)，8．45(1H，s)，8．52(1H，s)，8．71(1H，d，J=6．4Hz)，9．79(1H，s)．MS(FAB)m／z465[(M+H)+，Cl35]，467[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C24H20ClN3O3S·HCl·2．2H2O计算值C，53．18；H，4．72；N，7．75；Cl，13．08；S，5．92．实测值C，53．11；H，4．70；N，7．60；Cl，13．01；S，6．16．[实施例68]1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[(喹啉—2—基)羰基]哌嗪盐酸盐以与实施例4类似的方式进行反应，用喹啉—2—甲酸和1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪盐酸盐作原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ3．05(2H，m)，3．17(2H，m)，3．62(2H，m)，3．83(2H，m)，7．61(1H，d，J=8．3Hz)，7．60—7．80(2H，m)，7．80—7．90(2H，m)，7．95(1H，d，J=8．3Hz)，8．00(1H，d，J=7．3Hz)，8．18(1H，d，J=8．8Hz)，8．20—8．40(2H，m)，8．43(1H，d，J=8．3Hz)，8．51(1H，s)．元素分析 C24H20ClN3O3S计算值C，61．87；H，4．33；N，9．02；Cl，7．61；S，6．88．实测值C，61．76；H，4．20；N，8．73；Cl，7．65；S，6．99．[实施例69]1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[(4—羟基喹啉—2—基)羰基]哌嗪盐酸盐以与实施例4类似的方式进行反应，用4—羟基喹啉—2—甲酸和1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪盐酸盐作原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ3．00—3．30(4H，br)，3．53(2H，br)，3．77(2H，br)，6．45(1H，s)，7．48(1H，t，J=7．3Hz)，7．70—7．90(4H，m)，8．10—8．40(4H，m)，8．52(1H，s)．MS(FAB)m／z482[(M+H)+，Cl35]，484[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C24H20ClN3O4S·9／10HCl·1／3CH3OH·3／2H2O计算值C，52．90；H，4．60；N，7．61；Cl，12．19；S，5．80．实测值C，53．17；H，4．59；N，7．39；Cl，12．31；S，6．07．[实施例70]1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[(8—羟基喹啉—7—基)羰基]哌嗪盐酸盐以与实施例4类似的方式进行反应，用8—羟基喹啉—7—甲酸和1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪盐酸盐作原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ2．90—3．30(4H，br)，3．35(2H，br)，3．79(2H，br)，7．39(1H，d，J=8．3Hz)，7．53(1H，d，J=8．3Hz)，7．60—7．90(3H，m)，8．10—8．40(3H，m)，8．50(1H，s)，8．60(1H，d，J=7．8Hz)，8．96(1H，d，J=4．4Hz)．MS(FAB)m／z482[(M+H)+，Cl35]，484[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C21H20ClN3O4S·HCl·CH3OH·1／4H2O计算值C，54．11；H，4．63；N，7．57；
Cl，12．78；S，5．78．实测值C，54．40；H，4．84；N，7．66；Cl，13．04；S，5．99．[实施例71]1—[(苯并咪唑—5—基)羰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪盐酸盐以与实施例3、4或10类似的方式进行反应，用N—三苯甲基—5—苯并咪唑甲酸甲酯和1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪盐酸盐作原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ3．08(4H，br)，3．30—4．00(4H，br)，7．48(1H，d，J=8，3Hz)，7．60—7．90(4H，m)，8．10—8．30(3H，m)，8．50(1H，s)，9．51(1H，s)．MS(FAB)m／z455[(M+H)+，Cl35]，457[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C22H19ClN4O3S·HCl·5／4H2O计算值C，51．42；H，4．41；N，10．90；Cl，13．80；S，6．24．实测值C，51．53 H，4．40；N，10．71；Cl，13．61；S，6．40．[实施例72]1—[(苯并咪唑—5—基)羰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]高哌嗪盐酸盐以与实施例71类似的方式进行反应，用N—三苯甲基—5—苯并咪唑甲酸甲酯和1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]高哌嗪盐酸盐作原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ1．67(1H，m)，1．93(1H，m)，3．20—3．90(8H，m)，7．44(1／2H，m)，7．54(1／2H，m)，7．68(1H，m)，7．80—8．00(3H，m)，8．10—8．30(3H，m)，8．49(1／2H，s)，8．55(1／2H，s)，9．56和9．57(1H，各s)．
MS(FAB)m／z469[(M+H)+，Cl35]，471[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C23H21ClN4O3S·HCl·0．3CH3OH·H2O计算值C，52．50；H，4．76；N，10．51；Cl，13．30；S，6．01．实测值C，52．31；H，4．66；N，10．50；Cl，13．34；S，6．01．[实施例73]1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[(噻唑并[5，4—c]吡啶—2—基)羰基]哌嗪盐酸盐以与实施例4类似的方式进行反应，用噻唑并[5，4—c]吡啶—2—甲酸钠和1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪盐酸盐作原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ3．10—3．30(4H，m)，3．84(2H，m)，4．32(2H，m)，7．69(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．83(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，8．10—8．30(4H，m)，8．51(1H，s)，8．79(1H，d，J=5．9Hz)，9．62(1H，s)．MS(FAB)m／z473[(M+H)+，Cl35]，475[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C21H17ClN4O3S2·HCl计算值C，49．51；H，3．56；N，11．00；Cl，13．92；S，12．59．实测值C，49．45；H，3．71；N，11．20；Cl，13．67；S，12．55．[实施例74]1—[(E)—4—氯苯乙烯基磺酰基]—4—[(噻唑并[5，4—c]吡啶—2—基)羰基]哌嗪盐酸盐以与实施例4类似的方式进行反应，用噻唑并[5，4—c]吡啶—2—甲酸钠和1—[(E)—4—氯苯乙烯基磺酰基]哌嗪盐酸盐作原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ3．30(4H，m)，3．87(2H，m)，4．35(2H，m)，7．35(1H，d，J=15．6Hz)，7．40—7．50(3H，m)，7．79(1H，d，J=8．3Hz)，8．2(1H，d，J=5．9Hz)，8．77(1H，d，J=5．9Hz)，9．59(1H，s)．MS(FAB)m／z449[(M+H)+，Cl35]，451[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C19H17ClN4O3S2·1／2HCl计算值C，48．85；H，3．78；N，11．99；Cl，11．38；S，13．73．实测值C，49．18；H，3．80；N，12．20；Cl，11．05；S，13．84．[实施例75]1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—2—基)甲基]哌嗪盐酸盐以与实施例7类似的方式进行反应，用1—[5—叔丁氧羰基—4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—2—基)甲基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪作原料，获得标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ2．82—2．88(4H，m)，2．91—2．99(4H，m)，3．28—3．36(2H，m)，3．47—3．55(4H，m)，4．02(2H，br s)，6．58(1H，s)，7．71(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．81(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．23—7．28(3H，m)，8．49(1H，s)，9．42(2H，br s)．MS(FAB)m／z462[(M+H)+，Cl35]，464[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C22H2Cl4N3O2S2·2HCl·1．5H2O计算值C，47．02；H，5．20；Cl，18．93；N，7．48；S，11．41．实测值C，47．18；H，5．41；Cl，18．59；N，7．37；S，11．33．[实施例76]1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[反—3—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—2—基)丙烯酰基]哌嗪盐酸盐以与实施例7类似的方式进行反应，用1—[反—3—(5—叔丁氧羰基—4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—2—基)丙烯酰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪作原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ2．95—3．10(6H，m)，3，32—3．51(3H，m)，3．60—3．80(3H，m)，4．12(2H，s)，6．75(1H，d，J=15．1Hz)，7．19(1H，s)，7．50(1H，d，J=15．1Hz)，7．70(1H，dd，J=8．8，2．4Hz)，7．81(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，8．15(1H，d，J=8．8Hz)，8．22(1H，d，J=2．0Hz)，8．50(1H，s)，9．53(2H，br s)．MS(FAB)m／z502[(M+H)+，Cl35]，504[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C24H24ClN3O3S2·HCl·0．5H2O计算值C，52．65；H，4．79；Cl，12．95；N，7．67；S，11．71．实测值C，52．36；H，4．88；Cl，12．63；N，8．01；S，11．39．[实施例77]1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[3—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—2—基)丙酰基]哌嗪盐酸盐以与实施例7类似的方式进行反应，用1—[3—(5—叔丁氧羰基—4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—2—基)丙酰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪作原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ2．80—3．60(16H，m)，4．12(2H，br s)，7．11(1H，br s)，7．74(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．83(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，8．20(1H，s)，8．25—8．30(2H，m)，8．53(1H，s)，9．67(2H，br s)．
MS(FAB)m／z504[(M+H)+，Cl35]，506[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C24H26ClN3O3S2·1．2HCl·1．3H2O计算值C，50．46；H，5．26；Cl，13．65；N，7．36．实测值C，50．83；H，5．26；Cl，13．43；N，6．97．[实施例78]1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[3—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—2—基)丙基]哌嗪盐酸盐以与实施例7类似的方式进行反应，用1—[3—(5—叔丁氧羰基—4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—2—基)丙基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪作原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ1．90—2．07(2H，m)，2．72—2．80(2H，m)，2．82—3．21(8H，m)，3．35(2H，br s)，3．51(2H，d，J=11．5Hz)，3．82(2H，d，J=11．5Hz)，4．06(2H，s)，6．66(1H，s)，7．74(1H，dd，J=8．8，1．5Hz)，7．85(1H，dd，J=8．8，1．5Hz)，8．20(1H，d，J=8．8Hz)，8．25—8．39(2H，m)，8．55(1H，s)，9．50(2H，brs)，11．26(1H，br s)．MS(FAB)m／z490[(M+H)+，Cl35]，492[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C24H28ClN3O2S2·2HCl·1．6H2O计算值C，48．71；H，5．65；Cl，17．97；N，7．10；S，10．84．实测值C，49．01；H，5．77；Cl，17．62；N，6．96；S，10．82．[实施例79]1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[N—[(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—2—基)甲基]氨基甲酰基]哌嗪盐酸盐以与实施例7类似的方式进行反应，用1—[N—[(5—叔丁氧羰基—4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—2—基)甲基]氨基甲酰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪作原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ2．78—2．86(2H，br s)，2．88—2．94(4H，m)，3．29—3．35(2H，m)，3，37—3．42(4H，m)，4．03(2H，br s)，4．19(2H，d，J=5．4Hz)，6．62(1H，s)，7．25(1H，t，J=5．4Hz)，7．72(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．82(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，8．16(1H，d，J=8．8Hz)，8．22—8．26(2H，m)，8．50(1H，s)，9．27(2H，brs)．元素分析 C23H25ClN4O3S2·HCl·1．3H2O计算值C，48．90；H，5．10；Cl，12．55；N，9．92．实测值C，49．02；H，5．20；Cl，12．50；N，9．76．[实施例80]1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—2—基)羰基]哌嗪盐酸盐以与实施例7类似的方式进行反应，用1—[(5—叔丁氧羰基—4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—2—基)羰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪作原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ2．99—3．05(2H，m)，3．08(4H，t，J=4．6Hz)，3．35—3．40(2H，m)，3．71(4H，t，J=4．6Hz)，4．11(2H．s)，7．17(1H，s)，7．71(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．82(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，8．22—8．28(3H，m)，8．50(1H，s)，9．38(2H，br s)．MS(FAB)m／z476[(M+H)+，Cl35]，478[(M+H)+，Cl37]．
元素分析 C22H23ClN3O3S2·HCl·3／2H2O计算值C，48．98；H，4．86；Cl，13．14；N，7．79；S，11．89．实测值C，48．96；H，4．67；Cl，13．21；N，7．74；S，11．93．[实施例81]4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—2—乙氧羰基—1—[(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—2—基)羰基]哌嗪盐酸盐以与实施例7类似的方式进行反应，用1—[(5—叔丁氧羰基—4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—2—基)羰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—2—乙氧羰基哌嗪作原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ1．22(3H，t，J=7．0Hz)，2．38—2．58(1H，m)，2．65—2．72(1H，m)，3．04(2H，br s)，3．29—3．43(3H，m)，3．70(1H，brs)，4．01—4．30(6H，m)，5．18(1H，br s)，7．27(1H，s)，7．73(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．82(1H，d，J=8．8Hz)，8．26(1H，s)，8．29(1H，s)，8．54(1H，s)，9．59(2H，br s)．MS(FAB)m／z548[(M+H)+，Cl35]，550[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C25H26N3ClO5S2·1．2HCl·0．6H2O计算值C，49．83；H，4．75；Cl，12．94；N，6．97；S，10．64．实测值C，49．62；H，4．71；Cl，13．30；N，7．19；S，10．56．[实施例82]2—羧基—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—1—[(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—2—基)羰基]哌嗪盐酸盐以与实施例3类似的方式进行反应，用4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—2—乙氧羰基—1—[(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—2—基)羰基]哌嗪作原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ2．30—2．53(1H，m)，2．58—2．69(1H，m)，3．04(2H，br s)，3．29—3．83(4H，m)，4．07—4．32(4H，m)，4．90—5．20(1H，m)，7．03—7．30(1H，m)，7．71(1H，dd，J=8．8，2．4Hz)，7．81(1H，d，J=8．8Hz)，8．81(1H，d，J=8．8Hz)，8．20—8．29(2H，m)，8．52(1H，s)，9．58(2H，br s)MS(FAB)m／z520[(M+H)+，Cl35]，522[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C23H22N3ClO5S2·1．2HCl·0．8H2O计算值C，47．78；H，4．32；Cl，13．49；N，7．27；S，11．09实测值C，47．41；H，4．36；Cl，13．81；N，7．14；S，11．01[实施例83]1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[(5—氨基羟基亚氨甲基—4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—2—基)羰基]哌嗪向甲醇(4ml)中加入1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[(5—氰基—4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—2—基)羰基]哌嗪(41mg)的二氯甲烷(二氯甲烷1ml)溶液，随后加入盐酸羟胺(28mg)和三乙胺(0．55ml)。将形成的混合物在室温下搅拌2小时。减压浓缩混合物获得的残余物用硅胶柱色谱进行纯化(二氯甲烷～二氯甲烷∶甲醇=100∶3)，从而获得标题化合物(14mg，32％)。
1H—NMR(DMSO—d6)δ2．74—2．79(2H，m)，3．06(4H，s)，3．35—3．38(2H，m)，3．71(4H，s)，4．07(2H，s)，5．32(2H，s)，7．08(1H，s)，7．71(1H，dd，J=8．8，1．6Hz)，7．81(1H，dd，J=8．8，1．6Hz)，8．16(1H，s)，8．23—8．25(2H，m)，8．33(1H，br s)，8．49(1H，s)．MS(FAB)m／z534[(M+H)+，Cl35]，536[(M+H)+，Cl37]．[实施例84]1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[N—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—2—基)氨基甲酰基]哌嗪盐酸盐以与实施例7类似的方式进行反应，用1—[N—(5—叔丁氧羰基—4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—2—基)氨基甲酰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪作原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ2．83(2H，br s)，2．99(4H，br s)，3．30(2H，br s)，3．54(4H，br s)，4．00(2H，s)，6．33(1H，s)，7．70(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．82(1H，d，J=8．8Hz)，8．16(1H，d，J=8．8Hz)，8．22(1H，s)，8．26(1H，d，J=8．8Hz)，8．50(1H，s)，9．18(2H，br s)，9．82(1H，s)．MS(FAB)m／z491[(M+H)+，Cl35]，493[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C22H23N4ClO3S2·HCl·0．3H2O计算值C，49．59；H，4．65；Cl，13．31；N，10．51；S，12．03．实测值C，49．32；H，4．63；Cl，13．34；N，10．81；S，12．03．[实施例85]1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[N—甲基—N—(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—2—基)氨基甲酰基]哌嗪盐酸盐以与实施例7类似的方式进行反应，用1—[N—(5—叔丁氧羰基—4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—2—基)—N—甲基氨基甲酰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪作原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ2．83(2H，t，J=5．4Hz)，2．97(4H，br s)，3．10(3H，s)，3．28—3．41(6H，m)，4．00(2H，s)，6．35(1H，s)，7．72(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．81(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，8．17(1H，d，J=8．8Hz)，8．23—8．31(2H，m)，8．50(1H，s)，9．28(2H，brs)．
MS(FAB)m／z505[(M+H)+，Cl35]，507[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C23H25N4ClO3S2·1．1HCl·0．5H2O计算值C，49．85；H，4．93；Cl，13．43；N，10．11；S，11．57．实测值C，49．55；H，4．92；Cl，13．23；N，10．13；S，11．83．[实施例86]1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[[5—(1—吡咯啉—2—基)—4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—2—基]羰基]哌嗪盐酸盐以与实施例47类似的方式进行反应，用1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—2—基)羰基]哌嗪盐酸盐作原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ2．07—2．18(2H，m)，2．90—3．11(8H，m)，3．62(2H，t，J=6．8Hz)，3．72(4H，br)，3．80(2H，t，J=5．9Hz)，3．99(2H，t，J=5．9Hz)，4．62(1H，br s)，4．73(1H，br s)，7．10(1H，s)，7．50(1H，s)，7．72(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．82(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，8．18(1H，d，J=8．8Hz)，8．22—8．28(2H，m)，8．51(1H，s)，10．37(1H，br s)，10．53(1H，br s)．MS(FAB)m／z542[(M+H)+，Cl35]，544[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C26H27ClN4O3S2·1．3HCl·0．4H2O计算值C，52．25；H，4．91；Cl，13．64；N，9．37；S，10．73．实测值C，52．34；H，5．03；Cl，13．56；N，9．36；S，10．74．[实施例87]1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[(4，5，6，7—四氢噻唑并[5，4—c]吡啶—2—基]羰基]哌嗪盐酸盐以与实施例7类似的方式进行反应，用1—[(6—叔丁氧羰基—4，5，6，7—四氢噻唑并[5，4—c]吡啶—2—基)羰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪作原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ3．01(2H，t，J=5．9Hz)，3．11(4H，br)，3．44(2H，br s)，3．74(2H，br s)，4．32—4．46(4H，m)，7．71(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．83(1H，dd，J=8．8Hz，2．0Hz)，8．15(1H，d，J=8．8Hz)，8．23(1H，s)，8．26(1H，d，J=8．8Hz)，8．30(1H，s)．MS(FAB)m／z477[(M+H)+，Cl35]，479[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C21H21ClN4O3S2·HCl·0．2H2O计算值C，48．78；H，4．37；Cl，13．71；N，10．84；S，12．40．实测值C，48．60；H，4．50；Cl，13．58；N，10．62；S，12．29．[实施例88]1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[(6—氨基羟基亚氨甲基—4，5，6，7—四氢噻唑并[5，4—c]吡啶—2—基]羰基]哌嗪盐酸盐；和1—[(6—氨基甲酰基—4，5，6，7—四氢噻唑并[5，4—c]吡啶—2—基)羰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪以与参考实施例112和实施例83类似的方式进行反应，用1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[(4，5，6，7—四氢噻唑并[5，4—c]吡啶—2—基]羰基]哌嗪盐酸盐作原料，从而获得1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[(6—氨基羟基亚氨甲基—4，5，6，7—四氢噻唑并[5，4—c]吡啶—2—基]羰基]哌嗪盐酸盐；和1—[(6—氨基甲酰基—4，5，6，7—四氢噻唑并[5，4—c]吡啶—2—基)羰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪。1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[(6—氨基羟基亚氨甲基—4，5，6，7—四氢噻唑并[5，4—c]吡啶—2—基]羰基]哌嗪盐酸盐1H—NMR(DMSO—d6)δ2．77(2H，br s)，3．09(4H，br)，3．48(2H，t，J=5．4Hz)，3．73(2H，br s)，4．30—4．50(4H，m)，5．61(1H，br s)，7．71(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．82(1H，dd，J=8．8Hz，2．0Hz)，8．15(1H，d，J=8．8Hz)，8．22(1H，d，J=1．5Hz)，8．25(1H，d，J=8．8Hz)，8．50(1H，s)，8．53 (1H，br s)．MS(FAB)m／z535[(M+H)+，Cl35]，537[(M+H)+，Cl37]．1—[(6—氨基甲酰基—4，5，6，7—四氢噻唑并[5，4—c]吡啶—2—基]羰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪1H—NMR(DMSO—d6)δ2．75(2H，br s)，3．09(4H，br)，3．63(2H，t，J=5．9Hz)，3．73(2H，br s)，4．39(2H，br s)，4．59(2H，s)，6．17(2H，s)，7．70(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．82(1H，dd，J=8．8Hz，2．0Hz)，8．14(1H，d，J=8．8Hz)，8．21(1H，d，J=1．5Hz)，8．25(1H，d，J=8．8Hz)，8．50(1H，s)．MS(FAB)m／z520[(M+H)+，Cl35]，522[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C22H22ClN5O4S2·H2O计算值C，49．11；H，4．50；N，13．02．实测值C，48．98；H，4．12；N，12．83．[实施例89]1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[[6—(1—吡咯啉—2—基)—4，5，6，7—四氢噻唑并[5，4—c]吡啶—2—基]羰基]哌嗪盐酸盐以与实施例47类似的方式进行反应，用1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[(4，5，6，7—四氢噻唑并[5，4—c]吡啶—2—基)羰基]哌嗪盐酸盐作原料，获得标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ2．07—2．15(2H，m)，2．94—3．16(8H，m)，3．63(2H，t，J=7．3Hz)，3．75(2H，br s)，3．90(2H，br s)，
4．39(2H，br s)，4．93(2H，s)，7．70(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．83(1H，dd，J=8．8Hz，2．0Hz)，8．15(1H，d，J=8．8Hz)，8．22(1H，d，J=2．0Hz)，8．25(1H，d，J=8．8Hz)，8．50(1H，s)．MS(FAB)m／z544[(M+H)+，Cl35]，546[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C25H26ClN5O3S2·1．4HCl·CH3OH计算值C，49．79；H，5．05；Cl，13．57；N，11．17；S，10．23．实测值C，49．44；H，4．78；Cl，13．63；N，l0．83；S，10．15．[实施例90]1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[(6—甲酰基—4，5，6，7—四氢噻唑并[5，4—c]吡啶—2—基)羰基]哌嗪以与实施例4类似的方式进行反应，用1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[(4，5，6，7—四氢噻唑并[5，4—c]吡啶—2—基)羰基]哌嗪盐酸盐和甲酸作原料，从而获得标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ2．74—2．88(2H，m)，3．10(4H，br)，3．31(2H，s)，3．66—3．86(4H，m)，4．64—4．73(2H，m)，7．69(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．82(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，8．14(1H，d，J=8．8Hz)，8．15—8．22(2H，m)，8．24(1H，d，J=8．8Hz)，8．50(1H，s)．MS(FAB)m／z505[(M+H)+，Cl35]，507[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C22H21ClN4O4S2·1／5H2O计算值C，51．95；H，4．24；Cl，6．97；N，11．02；S，12．61．实测值C，52．18；H，4．30；Cl，6．69；N，10．71；S，12．21．[实施例91]1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[(6—甲基—4，5，6，7—四氢噻唑并[5，4—c]吡啶—2—基)羰基]哌嗪盐酸盐将1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[(4，5，6，7—四氢噻唑并[5，4—c]吡啶—2—基]羰基]哌嗪盐酸盐(400mg)悬浮于二氯甲烷(10ml)中，随后加入三乙胺(0．22ml)和乙酸(0．05ml)。将形成的混合物在室温下搅拌5分钟。向反应混合物中加入30％甲醛水溶液(0．08ml)和三乙酰氧基硼氢化钠(264mg)，随后在室温下搅拌10分钟。在将反应混合物减压浓缩后，向残余物中加入乙酸乙酯。将形成的混合物用水和饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。此后，减压蒸出溶剂。将残余物溶解于饱和氯化氢的乙醇溶液(1ml)，然后将形成的溶液进行减压浓缩。再将残余物用己烷和乙酸乙酯进行结晶，从而获得标题化合物(298mg，71％)。
1H—NMR(DMSO—d6)δ2．89(3H，s)，3．10(6H，br)，3．32—3．81(4H，m)，4．30—4．81(4H，m)，7．71(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．82(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，8．15(1H，d，J=8．8Hz)，8．20—8．28(2H，m)，8．50(1H，s)，11．28(1H，br s)．MS(FAB)m／z491[(M+H)+，Cl35]，493[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C22H23ClN4O3S2·HCl·0．6H2O计算值C，49．09；H，4．72；Cl，13．17；N，10．41；S，11．91．实测值C，48．88；H，4．78；Cl，13．26；N，10．42；S，12．03．[实施例92]2—[[4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪—1—基]羰基]—6，6—二甲基—4，5，6，7—四氢噻唑并[5，4—c]碘化吡啶鎓将1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[(6—甲基—4，5，6，7—四氢噻唑并[5，4—c]吡啶—2—基)羰基]哌嗪盐酸盐(200mg)溶解于N，N—二甲基甲酰胺(20ml)中，随后加入甲基碘(0．05ml)和碳酸钾(79mg)。将反应混合物在80℃下搅拌过夜。在将反应混合物减压浓缩后，向残余物中加入水，过滤收集形成的沉淀。再将沉淀溶解于二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(1∶1)中，再加入乙酸乙酯。过滤收集形成的沉淀，从而获得标题化合物(144mg，56％)。
1H—NMR(DMSO—d6)δ3．05—3．23(12H，m)，3．77(2H，t，J=5．9Hz)，4．40(2H，br s)，4．79(2H，br s)，7．71(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．83(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，8．15(1H，d，J=8．8Hz)，8．20—8．27(2H，m)，8．52(1H，s)．MS(FD)m／z505(M+，Cl35)，507(M+，Cl37)．元素分析 C23H26ClIN4O3S2·1／2CH3CO2CH2CH3计算值C，44．35；H，4．47；N，8．28．实测值C，44．52；H，4．23；N，8．01．[实施例93]2—[[4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪—1—基]羰基]—6—甲基—4，5，6，7—四氢噻唑并[5，4—c]吡啶N—氧化物将1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[(6—甲基—4，5，6，7—四氢噻唑并[5，4—c]吡啶—2—基)羰基]哌嗪盐酸盐(400mg)悬浮于丙酮(10ml)中，随后加入1N氢氧化钠水溶液(0．38ml)和30％过氧化氢水溶液(3．50ml)。将形成的混合物在室温下搅拌8天。在将反应混合物减压浓缩后，将残余物通过合成吸附剂(“Diaion HP—20”，水～水∶乙腈=2∶5)进行色谱纯化，从而获得标题化合物(84mg，39％)。
1H—NMR(DMSO—d6)δ2．83—2．90(1H，m)，3．10(5H，br)，3．20—3．47(4H，m)，3．61—3．83(3H，m)，4．28—4．50(3H，m)，4．78—4．85(1H，m)，7．69(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，
7．82(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，8．14(1H，d，J=8．8Hz)，8．19—8．27(2H，m)，8．50(1H，s)．MS(FD)m／z506(M+，Cl35)，508(M+，Cl37)．[实施例94]2—氨基甲酰基—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—1—[(4，5，6，7—四氢噻唑并[5，4—c]吡啶—2—基)羰基]哌嗪三氟乙酸盐将溶解于二氯甲烷(1ml)中的1—[(6—叔丁氧羰基—4，5，6，7—四氢噻唑并[5，4—c]吡啶—2—基)羰基]—2—氨基甲酰基—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪(303mg)加至三氟乙酸(1ml)中，随后进行减压浓缩。过滤收集形成的沉淀并用乙醚洗涤，从而获得标题化合物(263mg，83％)。
1H—NMR(DMSO—d6)δ2．39—2．70(2H，m)，2．92—3．06(2H，m)，3．42—3．77(4H，m)，4．25—4．50(7／2H，m)，4．97(1／2H，br s)，5．35—5．44(1／2H，m)，6．14(1／2H，br s)，7．30—7．39(1H，m)，7．66—7．73(2H，m)，7．77—7．82(1H，m)，8．16(1H，d，J=8．8Hz)，8．21—8．28(2H，m)，8．49(1H，s)，9．26(2H，br s)．MS(FAB)m／z520[(M+H)+，Cl35]，522[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C22H22ClN5O4S2·CF3CO2H·0．6H2O计算值C，44．29；H，3．73；Cl，5．40；F，9．55；N，10．67；S，9．77．实测值C，44．59；H，3．79；Cl，5．26；F，9．54；N，10．28；S，9．72．[实施例95]2—氨基甲酰基—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—1—[(6—甲基—4，5，6，7—四氢噻唑并[5，4—c]吡啶—2—基)羰基]哌嗪盐酸盐以与实施例91类似的方式进行反应，用2—氨基甲酰基—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—1—[(4，5，6，7—四氢噻唑并[5，4—c]吡啶—2—基)羰基]哌嗪三氟乙酸盐作原料，获得标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ2．37—2．70(2H，m)，2．9l(3H，s)，3．00—3．78(6H，m)，4．28—4．77(7／2H，m)，4．97(1／2H，br s)，5．40—5．50(1／2H，m)，6．14(1／2H，br s)，7．32—7．40(1H，m)，7．68—7．75(2H，m)，7．77—7．83(1H，m)，8．15(1H，d，J=8．8Hz)，8．21—8．28(2H，m)，8．49(1H，s)．MS(FAB)m／z534[(M+H)+，Cl35]，536[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C23H24ClN5O4S2·HCl·2．5H2O计算值C，44．88；H，4．91；Cl，11．52；N，11．38；S，10．42．实测值C，44．83；H，4．89；Cl，11．65；N，11．31；S，10．46．[实施例96]1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[[6—(2—羟乙基)—4，5，6，7—四氢噻唑并[5，4—c]吡啶—2—基)羰基]哌嗪盐酸盐按照与实施例91相似的方式，用1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[(4，5，6，7—四氢噻唑并[5，4—c]吡啶—2—基)羰基]哌嗪盐酸盐(132mg)和乙醛酸水合物(82mg)作为原料进行反应，由此得到粗产物。将产物悬浮在四氢呋喃(50ml)中，然后在用冰冷却下加入三乙胺(0．22ml)和氯甲酸乙酯(0．03ml)。室温搅拌15分钟后，加入硼氢化钠(50mg)和水(10ml)并将形成的混合物室温搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩。将浓缩物用二氯甲烷稀释，用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。将减压蒸除溶剂得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷～二氯甲烷∶甲醇=100∶3)。将纯化的产物溶于饱和氯化氢乙醇溶液(1ml)，然后减压浓缩。将浓缩物粉碎并用乙酸乙酯洗涤，由此得到标题化合物(52mg，33％)。
1H—NMR(DMSO—d6)δ3．11(4H，br s)，3．20—3．57(6H，m)，3．69—3．87(4H，m)，4．34—4．82(4H，m)，5．38(1H，br s)，
7．71(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．82(1H，dd，J=8．8Hz，2．0Hz)，8．15(1H，d，J=8．8Hz)，8．22(1H，s)，8．25(1H，d，J=8．8Hz)，8．50(1H，s)，10．48(1H，br s)．MS(FAB)m／z521[(M+H)+，Cl35]，523[(M+H)+，Cl37]．按照与实施例91相似的方式，用1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[(4，5，6，7—四氢噻唑并[5，4—c])吡啶—2—基)羰基]哌嗪盐酸盐作为原料进行反应，得到实施例97、98和99的化合物。[实施例97]1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[[6—(吡啶—2—基)甲基—4，5，6，7—四氢噻唑并[5，4—c]吡啶—2—基]羰基]哌嗪盐酸盐1H—NMR(DMSO—d6)δ3．07—3．17(6H，m)，3．63(2H，t，J=6．3Hz)，3．74(2H，br s)，4．39(2H，br s)，4．58(2H，s)，4，61(2H，s)，7．50—7．64(1H，m)，7．67—7．73(2H，m)，7．82(1H，dd，J=8．8，1．5Hz)，7．97(1H，m)，8．15(1H，d，J=8．8Hz)，8．22(1H，d，J=1．5Hz)，8．25(1H，d，J=8．8Hz)，8．50(1H，s)，8．69(1H，d，J=4．9Hz)．MS(FAB)m／z568[(M+H)+，Cl35]，570[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C27H26ClN5O3S2·2HCl·0．8H2O计算值C，49．48；H，4．55；Cl16．23；N，10．68；S，9．78．实测值C，49．72；H，4．48；Cl，16．31；N，10．86；S，9．53．[实施例98]1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[[6—(吡啶—3—基)甲基—4，5，6，7—四氢噻唑并[5，4—c]吡啶—2—基]羰基]哌嗪盐酸盐1H—NMR(DMSO—d6)δ3．03—3．27(6H，m)，3．40—3．81(4H，m)，3．74(2H，br s)，4．40(2H，br s)，4．50(2H，s)，4，70(2H，s)，7．70(1H，dd，J=8．8，2．4Hz)，7．82(1H，dd，J=8．8)，8．15(1H．d，J=8．8Hz)，8．22(1H，s)，8．25(1H，d，J=8．8Hz)，
8．50(1H，s)，8．73(1H，d，J=7．8Hz)，8．93(1H，d，J=4．4Hz)．MS(FAB)m／z568[(M+H)+，Cl35]，570[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C27H26ClN5O3S2·2．9HCl·4．5H2O计算值C，42．96；H，5．06；Cl，18．32；N，9．28．实测值C，42．97；H，4．84；Cl，18．19；N，9．23．[实施例99]1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[[6—(吡啶—4—基)甲基—4，5，6，7—四氢噻唑并[5，4—c]吡啶—2—基]羰基]哌嗪盐酸盐1H—NMR(DMSO—d6)δ3．1l(4H，br s)，3．19(2H，br s)，3．64(2H，br s)，3．74(2H，br s)，4．41(2H，br s)，4．49(2H，s)，4．80(2H，s)，7．69(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．82(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，8．15(1H，d，J=8．8Hz)，8．21(1H，d，J=2．0Hz)，8．25(1H，d，J=8．8Hz)，8．41(2H，d，J=6．3Hz)，8．50(1H，s)，9．04(2H，d，J=6．3Hz)．MS(FAB)m／z568[(M+H)+，Cl35]，570[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C27H26ClN5O3S2·2．7HCl·6．0H2O计算值C，41．86；H，5．30；Cl，16．93；N，9．04；S，8．28．实测值C，42．05；H，4．98；Cl，16．92；N，9．37；S，8．61．[实施例100]1—[(E)—4—氯苯乙烯基磺酰基]—4—[(4，5，6，7—四氢噻唑并[5，4—c]吡啶—2—基)羰基]哌嗪盐酸盐按照与实施例7相似的方式，用1—[(6—叔丁氧羰基—4，5，6，7—四氢噻唑并[5，4—c]吡啶—2—基)羰基]—4—[(E)—4—氯苯乙烯基磺酰基]哌嗪作为原料制得标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ3．04(2H，br s)，3．23(4H，br)，3．47(2H，brs)，3．77(2H，br s)，4．35—4．50(2H，m)，7．33(1H，d，J=15．6Hz)，7．43(1H，d，J=15．6Hz)，7．49(1H，d，J=8．3Hz)，7．79(1H，d，J=8．3Hz)，9．57(2H，br s)．MS(FAB)m／z453[(M+H)+，Cl35]，455[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C19H21ClN4O3S2·HCl·0．3H2O计算值C，46．12；H，4．60；Cl，14．33；N，11．32；S，12．96．实测值C，46．42；H，4．66；Cl，14．38；N，11．02；S，13．02．[实施例101]1—[(E)—4—氯苯乙烯基磺酰基]—4—[(6—甲基—4，5，6，7—四氢噻唑并[5，4—c]吡啶—2—基)羰基]哌嗪盐酸盐按照与实施例91相似的方式，用[(E)—4—氯苯乙烯基磺酰基]—4—[(4，5，6，7—四氢噻唑并[5，4—c]吡啶—2—基)羰基]哌嗪盐酸盐作为原料制得标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ2．92(3H，s)，3．01—3．32(6H，br)，3．35—3．88(4H，m)，4．29—4．84(4H，m)，7．33(1H，d，J=15．6Hz)，7．49(1H，d，J=15．6Hz)，7．49(1H，d，J=8．3Hz)，7．79(1H，d，J=8．3Hz)，11．31(1H，br s)．MS(FAB)m／z467[(M+H)+，Cl35]，469[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C20H23ClN4O3S2·HCl·0．2H2O计算值C，47．37；H，4．85；Cl，13．98；N，11．05；S，12．65．实测值C，47．30；H，4．92；Cl，14．05；N，11．03；S，12．49．[实施例102](3S)—3—[(6—氯萘—2—基)磺酰胺]—1—[(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—2—基)甲基]吡咯烷盐酸盐按照与实施例7相似的方式，用(3S)—1—[(5—叔丁氧羰基—4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—2—基)甲基]—3—[(6—氯萘—2—基)磺酰胺]吡咯烷作为原料制得标题化合物。[α]D=—69．72°(25℃，c=1．00，CH3OH)。
1H—NMR(DMSO—d6at 100℃)δ1．88—1．89(1H，m)，2．10—2．25(1H，m)，3．02—3．07(2H，m)，3．10—3．50(6H，m)，4．02(1H，s)，4．12(2H，s)，4．45(2H，s)，7．12(1H，s)，7．65(1H，d，J=8．3Hz)，7．91(1H，d，J=8．3Hz)，8．10(1H，d，J=8．3Hz)，8．14(1H，s)，8．16(1H，d，J=8．3Hz)，8．18(1H，br s)，8．48(1H，s)，9．65(2H，brs)．MS(FD)m／z461(M+，Cl35)，463(M+，Cl37)．元素分析 C22H24ClN3O2S2·2．1HCl·H2O计算值C，47．47；H，5．09；Cl，19．74；N，7．55；S，11．52．实测值C，47．55；H，5．13；Cl，19．85；N，7．45；S，11．48．[实施例103](3S)—3—[(6—氯萘—2—基)磺酰胺]—1—[(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—2—基)羰基]吡咯烷盐酸盐按照与实施例7相似的方式，用(3S)—1—[(5—叔丁氧羰基—4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—2—基)羰基]—3—[(6—氯萘—2—基)磺酰胺]吡咯烷作为原料制得标题化合物。
D=—62．70°(25℃，c=1．00，CH3OH)．1H—NMR(DMSO—d6，100℃)δ1．82—1．90(1H，m)，1．96—2．05(1H，m)，3．05(2H，t，J=6．0Hz)，3．42—3．57(2H，m)，3．60—3．72(2H，m)，3．84—3．90(1H，m)，4．12(2H，s)，4．45(2H，s)，
7．25(1H，s)，7．64(1H，dd，J=8．3，1．6Hz)，7．90(1H，dd，J=8．3，1．6Hz)，7．97(1H，d，J=5．6Hz)，8．08(1H，d，J=8．7Hz)，8．12(1H，s)，8．14(1H，d，J=8．7Hz)，8．47(1H，s)，9．55(2H，br s)．MS(FAB)m／z476[(M+H)+，Cl35]，478[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C22H22ClN3O3S2·HCl计算值C，5l．56；H，4．52；Cl，13．84；N，8．20；S，12．51．实测值C，51．25；H，4．61；Cl，13．68；N，7．98；S，12．36．[实施例104](3S)—1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—3—[[(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—2—基)甲基]氨基]吡咯烷盐酸盐按照与实施例7相似的方式，用(3S)—3—[[(5—叔丁氧羰基—4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—2—基)甲基]氨基]—1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]吡咯烷作为原料制得标题化合物。
D=+34．82°(25℃，c=1．00，CH3OH)．1H—NMR(DMSO—d6)δ1．98—2．20(2H，m)，2．99—3．04(2H，m)，3．19—3．26(1H，m)，3．30—3．50(3H，m)，3．61—3．72(1H，m)，3．52—3．60(1H，m)，4．13(2H，s)，4．29(2H，s)，7．09(1H，s)，7．71(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．89(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，8．17(1H，d，J=8．8Hz)，8．25(1H，d，J=2．0Hz)，8．30(1H，s)，8．57(1H，s)，9．55(2H，br s)，9．7—10．0(1H，m)．MS(FD)m／z461(M+，Cl35)，463(M+，Cl37)．元素分析 C22H24ClN3O2S2·2HCl·0．2H2O计算值C，49．06；H，4．94；Cl，19．75；N，7．80；S，11．91．
实测值C，48．88；H，4．97；Cl，19．65；N，7．67；S，11．84．[实施例105](3S)—3—[(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—2—基)羰基氨基]—1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]吡咯烷盐酸盐按照与实施例7相似的方式，用(3S)—3—[(5—叔丁氧羰基—4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—2—基)羰基氨基]—1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]吡咯烷作为原料制得标题化合物。
D=+33．56°(25°，c=1．00，CH3OH)．1H—NMR(DMSO—d6)δ1．85—1．95(1H，m)，1．95—2．05(1H，m)，3．04(2H，m)，3．24—3．40(1H，m)，3．41—3．53(3H，m)，4．04—4．24(3H，m)，7．34(1H，s)，7．67(1H，d，J=8．8Hz)，7．84(1H，d，J=8．8Hz)，8．03(1H，d，J=8．8Hz)，8．17(1H，s)，8．22(1H，d，J=8．8Hz)，8．27(1H，d，J=5．7Hz)，8．50(1H，s)，9．59(1H，br s)，9．71(1H，br s)．MS(FAB)m／z476[(M+H)+，Cl35]，478[(M+H)+，Cl37]．[实施例106]1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—2—基)羰基]高哌嗪盐酸盐按照与实施例7相似的方式，用1—[(5—叔丁氧羰基—4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—2—基)羰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]高哌嗪作为原料制得标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ1．83(2H，br s)，3．04(2H，t，J=5．4Hz)，3．30—3．59(6H，m)，3．60—3．88(4H，m)，4．14(2H，s)，7．20(1H，brs)，7．69(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．84(1H，d，J=8．8Hz)，8．10(1H，d，J=8．8Hz)，8．17—8．21(2H，m)，8．50(1H，s)，9．57(2H，brs)．MS(FAB)m／z490[(M+H)+，Cl35]，492[(M+H)+，Cl37]．
元素分析 C23H25ClN3O3S2·1．1HCl·0．2H2O计算值C，51．66；H，4．99；Cl，13．92；N，7．86．实测值C，51．46；H，4．61；Cl，13．55；N，8．05．[实施例107]4—[(6—氯萘—2—基)磺酰氨基]—1—[(4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—2—基)羰基]哌啶盐酸盐按照与实施例4相似的方式，用5—叔丁氧羰基—4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶—2—甲酸和4—[(6—氯萘—2—基)磺酰氨基]哌啶三氟乙酸盐作为原料进行反应，由此制得标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ1．26—1．38(2H，m)，1．58—1．65(2H，m)，2．93—3．13(4H，m)，3．29—3．40(3H，m)，3．90—4．05(2H，m)，4．11(2H，s)，7．16(1H，s)，7．68(1H，dd，J=8．0，2．0Hz)，7．92(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，8．07(1H，d，J=7．3Hz)，8．13(2H，d，J=8．8Hz)，8．20(1H，d，J=7．3Hz)，8．23(1H，s)，8．51(1H，s)，9．71(2H，br s)．MS(FAB)m／z490[(M+H)+，Cl35]，492[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C23H25ClN3O3S2·2．4HCl·3H2O计算值C，43．67；H，5．32；Cl，19．05；N，6．64．实测值C，43．85；H，5．10；Cl，19．07；N，6．63．[实施例108]1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[(6—氨基羟基亚氨甲基苯并呋喃—2—基)羰基]哌嗪按照与实施例83相似的方式，用1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[(6—氰基苯并呋喃—2—基)羰基]哌嗪作为原料制得标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ3．11(4H，s)，3．83(4H，br)，5．90(2H，br s)，7．34(1H，s)，7．64—7．75(3H，m)，7．83(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．89(1H，s)，8．17(1H，d，J=8．8Hz)，8．23(1H，d，J=1．5Hz)，8．26(1H，d，J=8．8Hz)，8．51(1H，s)，9．77(1H，s)．MS(FAB)m／z513[(M+H)+，Cl35]，515[(M+H)+，Cl37]．
元素分析 C24H21ClN4O5S·1／5H2O计算值C，55．80；H，4．18；Cl，6．86；N，10．70；S，6．21．实测值C，55．65；H，4．25；Cl，6．81；N，10．70；S，6．37．[实施例109]1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[(5—氨基羟基亚氨甲基苯并噻吩—2—基)羰基]哌嗪按照与实施例83相似的方式，用1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[(5—氰基苯并噻吩—2—基)羰基]哌嗪作为原料制得标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ3．11(4H，s)，3．77(4H，s)，5．87(2H，br s)，7．67(1H，s)，7．71(1H，d，J=2．0Hz)，7．75(1H，d，J=8．8Hz)，7．83(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．94(1H，d，J=8．8Hz)，8．15(1H，s)，8．17(1H，d，J=8．8Hz)，8．25(1H，d，J=8．8Hz)，8．29(1H，d，J=8，3Hz)，8．50(1H，s)，9．68(1H，s)．MS(FAB)m／z529[(M+H)+，Cl35]，531[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C24H21N4ClO4S2·0．3H2O计算值C，53．94；H，4．07；N，10．48．实测值C，54．22；H，4．17；N，10．23．[实施例110]1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[[(1RS)—4—(吡啶—4—基)—3—环己烯]羰基]哌嗪盐酸盐按照与实施例12相似的方式，用(1RS)—4—(吡啶—4—基)—3—环己烯甲酸和1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪盐酸盐作为原料进行反应，由此制得标题化合物．1H—NMR(DMSO—d6)δ1．50—1．60(1H，m)，1．80—1．90(1H，m)，2．25—2．58(5H，m)，2．80—2．90(1H，m)，2．91—3．10(1H，m)，3．46—3．72(4H，m)，6．94(1H，br s)，7．71(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，
7．82(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．96(2H，d，J=6．8Hz)，8．15(1H，J=8．8Hz)，8．24(1H，J=2．0Hz)，8．27(1H，J=8．8Hz)，8．50(1H，s)，8．76(2H，d，J=6．8Hz)．MS(FAB)m／z496[(M+H)+，Cl35]，498[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C26H26ClN3O3S·HCl·1．3H2O计算值C，56．18；H，5．37；Cl，12．75；N，7．56；S，5．77．实测值C，56．03；H，5．29；Cl，12．67；N，7．41；S，5．77．[实施例111]1—[(E)—4—氯苯乙烯基磺酰基]—4—[[(1RS)—4—(吡啶—4—基)—3—环己烯]羰基]哌嗪盐酸盐按照与参考实施例12相似的方式，用(1RS)—4—(4—吡啶基)—3—环己烯甲酸和1—[(E)—4—氯苯乙烯基磺酰基]哌嗪盐酸盐作为原料进行反应，由此制得标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ1．59—1．70(1H，m)，1．90—1．98(1H，m)，2．31—2．56(4H，m)，2．90—3．00(1H，m)，3．13(4H，br s)，3．50—3．63(4H，m)，6．98(1H，br s)，7．35(1H，d，J=15．6Hz)，7．44(1H，d，J=15．6Hz)，7．51(2H，d，J=8．3Hz)，7．80(1H，J=8．3Hz)，7．97(1H，J=6．8Hz)，8．77(1H，J=6．8Hz)．MS(FAB)m／z472[(M+H)+，Cl35]，474[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C24H26ClN3O3S·0．9HCl·2．3H2O计算值C，52．77；H，5．81；Cl，12．33；N，7．69；S，5．87．实测值C，52．61；H，5．80；Cl，12．54；N，7．44；S，6．05．[实施例112]顺—，反—1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[[4—(吡啶—4—基)环己烷]羰基]哌嗪盐酸盐按照与参考实施例12相似的方式，用顺—，反—4—(4—吡啶基)环己烷甲酸和1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪盐酸盐作为原料进行反应，由此制得标题化合物。
MS(FAB)m／z498[(M+H)+，Cl35]，500[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C26H28ClN3O3S·1．3HCl·2H2O计算值C，53．71；H，5．77；Cl，14．02；N，7．23；S，5．51．实测值C，53．70；H，5．70；Cl，14．21；N，7．13；S，5．72．[实施例113]顺—，反—1—[(E)—4—氯苯乙烯基磺酰基]—4—[[4—(吡啶—4—基)环己烷]羰基]哌嗪盐酸盐按照与参考实施例12相似的方式，用顺—，反—4—(4—吡啶基)环己烷甲酸和1—[(E)—4—氯苯乙烯基磺酰基]哌嗪盐酸盐作为原料进行反应，由此制得标题化合物。
MS(FAB)m／z474[(M+H)+，Cl35]，476[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C24H28ClN3O3S·1．2HCl·0．8H2O计算值C，54．17；H，5．83；Cl，14．66；N，7．80；S，6．03．实测值C，54．21；H，6．20；Cl，15．03；N，7．51；S，6．18．[实施例114]1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[(1，2，3，4—四氢异喹啉—6—基)羰基]哌嗪盐酸盐按照与实施例7相似的方式，用1—[(2—叔丁氧羰基—1，2，3，4—四氢异喹啉—6—基)羰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪作为原料制得标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ2．89—3．29(4H，m)，3．20—3．83(8H，m)，4．25(2H，s)，7．10—7．25(3H，m)，7．71(1H，d，J=8．3Hz)，
7．81(1H，d，J=8．3Hz)，8．17(1H，d，J=8．8Hz)，8．15—8．25(2H，m)，8．49(1H，s)，9．54(2H．brs)．MS(FAB)m／z470[(M+H)+，Cl35]，472[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C24H24ClN3O3S·HCl·2．0H2O计算值C，53．14；H，5．39；Cl，13．07；N，7．75；S，5．91．实测值C，53．43；H，5．43；Cl，13．15；N，8．07；S，5．55．[实施例115]1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[(2—甲基—1，2，3，4—四氢异喹啉—6—基)羰基]哌嗪盐酸盐按照与实施例91相似的方式，用1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[(1，2，3，4—四氢异喹啉—6—基)羰基]哌嗪盐酸盐作为原料进行反应，由此制得标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ2．88(3H，s)，2．90—3．80(13H，m)，4．12—4．56(1H，m)，7．19(1H，s)，7．20(2H，d，J=6，8Hz)，7．72(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．81(1H，d，J=8．8Hz)，8．17(1H，d，J=8．8Hz)，8．24—8．28(2H，m)，8．49(1H．s)，10．93(1H，brs)．MS(FAB)m／z484[(M+H)+，Cl35]，486[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C24H24ClN3O3S·HCl·2．3H2O计算值C，53．44；H，5．67；Cl，12．62；N，7．48；S，5．71．实测值C，53．71；H，5．81；Cl，12．37；N，7．26；S，5．62．[实施例116]6—[[4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪—1—基]羰基]—2，2—二甲基—1，2，3，4—碘化四氢异喹啉鎓按照与实施例92相似的方式，用1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[(2—甲基—1，2，3，4—四氢异喹啉—6—基)羰基]哌嗪盐酸盐作为原料制得标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ2．90—3．85(18H，m)，4．61(2H，s)，7．19(1H，d，J=7．8Hz)，7．24(1H，d，J=7．8Hz)，7．28(1H，s)，7．72(1H，dd，J=8．8，1．5Hz)，7．81(1H，d，J=8．8Hz)，8．17(1H，d，J=8．8Hz)，8．20—8．31(2H，m)，8．50(1H．s)．元素分析 C26H29ClIN3O3S·H2O计算值C，48．49；H，4．85；N，6．53．实测值C，48．66；H，4．96；N，6．39．[实施例117]1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[4—(1，2，3，6—四氢吡啶—4—基)苯甲酰基]哌嗪盐酸盐按照与参考实施例7相似的方式，用1—[4—(1—叔丁氧羰基—1，2，3，6—四氢吡啶—4—基)苯甲酰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪作为原料制得标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ2．67(2H，br s)，3．05(4H，br)，3．30(2H，brs)，3．35—3．78(6H，m)，6．24(1H，br s)，7．32(2H，d，J=8．3Hz)，7．47(2H，d，J=8．3Hz)，7．71(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．81(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，8．17(1H，d，J=8．8Hz)，8．22—8．28(2H，m)，8．49(1H，s)，9．25(2H，br s)．MS(FAB)m／z496[(M+H)+，Cl35]，498[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C27H26ClN3O3S·HCl·2／5H2O计算值C，57．86；H，5．19；Cl，13．14；N，7．79；S，5．94．实测值C，57．91；H，5．19；Cl，12．91；N，7．75；S，5．78．[实施例118]1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[4—(哌啶—4—基)苯甲酰基]哌嗪盐酸盐按照与参考实施例7相似的方式，用1—[4—(1—叔丁氧羰基哌啶—4—基)苯甲酰基]—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪作为原料制得标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ1．78—1．94(4H，m)，2．80—3．21(7H，m)，3．30—3．84(6H，m)，7．23(2H，d，J=8．3Hz)，7．28(2H，d，J=8．3Hz)，7．71(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．80(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，8．17(1H，d，J=8．8Hz)，8．22—8．27(2H，m)，8．49(1H，s)，8．78—9．00(2H，m)．MS(FAB)m／z498[(M+H)+，Cl35]，500[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C26H28ClN3O3S·HCl·3／5H2O计算值C，57．27；H，5．58；Cl，13．00；N，7．71；S，5．88．实测值C，57．23；H，5．52；Cl，12．90；N，7．60；S，5．83．[实施例119](3RS)—3—[(6—氯萘—2—基)磺酰氨基]—1—[4—(吡啶—4—基)苯甲酰基]吡咯烷盐酸盐将(3RS)—1—叔丁氧羰基—3—[(6—氯萘—2—基)磺酰氨基]—吡咯烷溶于饱和氯化氢的乙醇溶液中，然后室温搅拌8小时。减压蒸除溶剂。按照与实施例4相似的方式，用以上得到的残余物和4—(4—吡啶基)苯甲酸作为原料进行反应，由此得到标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ1．70—2．10(2H，m)，3．00—3．65(4H，m)，3．75—3．90(1H，m)，7．50—8．40(13H，m)，8．95—9．05(2H，m)．MS(FAB)m／z492[(M+H)+，Cl35]，494[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C26H22ClN3O3S·HCl·1．8H2O计算值C，55．68；H，4．78；N，7．49；Cl，12．64；S，5．72．
实测值C，55．62；H，4．94；N，7．67；Cl，12．76；S，5．79．[实施例120](3RS)—1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—3—[4—(吡啶—4—基)苯甲酰氨基]吡咯烷盐酸盐将(3RS)—1—叔丁氧羰基—3—[4—(4—吡啶基)苯甲酰氨基]吡咯烷溶于饱和氯化氢的乙醇溶液中，然后室温搅拌4小时。减压蒸除溶剂。按照与参考实施例1相似的方式，用以上得到的残余物和6—氯—2—萘磺酰氯作为原料进行反应，由此得到标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ1．90—2．10(2H，m)，3．00—3．60(4H，m)，4．15—4．25(1H，m)，7．57(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．73(2H，d，J=8．8Hz)，7．85(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．90(2H，d，J=8．8Hz)，7．95—8．05(2H，m)，8．18(1H，d，J=8．8Hz)，8．30—8．40(3H，m)，8．50(1H，s)，8．98(2H，d，J=6．4Hz)．MS(FAB)m／z492[(M+H)+，Cl35]，494[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C26H22ClN3O3S·0．8HCl·0．8H2O计算值C，58．31；H，4．59；N，7．85；Cl，11．92；S，5．99．实测值C，58．27；H，4．68；N，7．80；Cl，11．94；S，6．04．[实施例121]1—[[(E)—2—(6—氯吡啶—3—基)亚乙基]磺酰基]—4—[4—(吡啶—4—基)苯甲酰基]哌嗪按照与实施例7相似的方式，用1—叔丁氧羰基—4—[[(E)—2—(6—氯吡啶—3—基)亚乙基]磺酰基]哌嗪作为原料，脱除叔丁氧羰基。将残余物按照参考实施例116进行反应，由此得到标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ3．10—3．31(4H，br)，3．40—3．84(4H，br)，7．50(1H，d，J=15．9Hz)，7．52(1H，d，J=15．9Hz)，7．46(3H，d，J=8．3Hz)，8．06(2H，d，J=8．3Hz)，8．28—8．33(3H，m)，8．79(1H，d，J=2．0Hz)，8．94(2H，d，J=6．4Hz)．MS(FAB)m／z469[(M+H)+，Cl35]，471[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C23H21ClN4O3S·HCl·0．4H2O计算值C，53．89；H，4．48；N，10．93；Cl，13．83；S，6．26．实测值C，53．95；H，4．47；N，11．02；Cl，13．91；S，6．39．[实施例122]1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[2—甲基—4—(吡啶—4—基)苯甲酰基]哌嗪盐酸盐按照与参考实施例7相似的方式，用1—(4—溴—2—甲基苯甲酰基)—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪作为原料进行反应，由此得到标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ2．20(3H，s)，2．80—4．00(8H，m)，7．36(1H，d，J=8．3Hz)，7．73(1H，dd，J=8．8，2．4Hz)，7．75—7．85(2H，m)，7．88(1H，s)，8．18(1H，d，J=8．8Hz)，8．20—8．30(4H，m)，8．50(1H，br s)，8．90(2H，d，J=6．8Hz)．MS(FAB)m／z506[(M+H)+，Cl35]，508[(M+H)+，Cl37]．[实施例123]4—[4—[[4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪—1—基]羰基]—3—甲基苯基]吡啶N—氧化物按照与实施例6相似的方式，用1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[2—甲基—4—(吡啶—4—基)苯甲酰基]哌嗪作为原料进行反应，由此得到标题化合物。
1H—NMR(CDCl3)δ2．27(3H，s)，2．80—4．20(8H，m)，7．16(1H，d，J=8．3Hz)，7．38(1H，J=8．3Hz)，7．41(1H，br s)，
7．48(2H，d，J=6．8Hz)，7．61(1H，dd，J=8．8，1．5Hz)，7．75(1H，d，J=8．8Hz)，7．91—7．97(3H，m)，8．28(2H，d，J=6．8Hz)，8．31(1H，br s)．MS(FAB)m／z522[(M+H)+，Cl35]，524[(M+H)+，Cl35]．元素分析 C27H24ClN3O4S·H2O计算值C，60．05；H，4．85；Cl，6．56；N，7．78；S，5．94．实测值C，59．98；H，4．89；Cl，6．51；N，7．48；S，5．92．[实施例124]1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[3—甲基—4—(吡啶—4—基)苯甲酰基]哌嗪盐酸盐按照与实施例4相似的方式，用3—甲基—4—(4—吡啶基)苯甲酸盐酸盐作为原料进行反应，由此得到标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ2．27(3H，s)，3．08(4H，br)，3．47(2H，br)，3．72(2H，br)，7．26—7．37(3H，m)，7．73(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．83(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．86(2H，d，J=6．8Hz)，8．18(1H，d，J=8．8Hz)，8．25—8．29(2H，m)，8．50(1H，br s)，8．87(2H，d，J=6．8Hz)．MS(FAB)m／z506[(M+H)+，Cl35]，508[(M+H)+，Cl35]．元素分析 C27H24ClN3O3S·0．9HCl·1．7H2O计算值C，56．95；H，5．01；Cl，11．83；N，7．38；S，5．63．实测值C，57．08；H，5．04；Cl，11．75；N，7．37；S，5．49．[实施例125]4—[4—[[4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪—1—基]羰基]—2—甲基苯基]吡啶N—氧化物按照与实施例6相似的方式，用1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[3—甲基—4—(吡啶—4—基)苯甲酰基]哌嗪作为原料进行反应，由此得到标题化合物。
1H—NMR(CDCl3)δ2．28(3H，s)，3．13(4H，br)，3．63(2H，br)，3．86(2H，br)，7．15—7．28(5H，m)，7．60(1H，d，J=8．8Hz)，7．76(1H，d，J=8．8Hz)，7．90—7．96(3H，m)，8．26(2H，d，J=6．8Hz)，8．31(1H，s)．MS(FAB)m／z522[(M+H)+，Cl35]，524[(M+H)+，Cl35]．元素分析 C27H24ClN3O4S·H2O计算值C，60．05；H，4．85；Cl，6．56；N，7．78；S，5．94．实测值C，59．71；H，4．68；Cl，6．87；N，7．63；S，5．91．[实施例126]1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[4—(2—甲基吡啶—4—基)苯甲酰基]哌嗪盐酸盐按照与实施例4相似的方式，用4—(2—甲基—4—吡啶基)苯甲酸盐酸盐作为原料进行反应，由此得到标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ2．76(3H，s)，3．00—3．90(8H，m)，7．56(2H，d，J=8．3Hz)，7．74(1H，dd，J=8．8，2．4Hz)，7．83(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，8．00(2H，d，J=8．3Hz)，8．14(1H，d，J=6．4Hz)，8．19(1H，d，J=8．8Hz)，8．22—8．29(3H，m)，8．51(1H，br s)，8．80(1H，d，J=6．4Hz)．MS(FAB)m／z506[(M+H)+，Cl35]，508[(M+H)+，Cl35]．元素分析 C27H24ClN3O3S·HCl·2H2O计算值C，56．06；H，5．05；Cl，12．26；N，7．26；S，5．54．实测值C，55．84；H，5．03；Cl，12．26；N，6．87；S，5．54．[实施例127]4—[4—[[4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪—1—基]羰基]苯基]—2—甲基苯基吡啶N—氧化物按照与实施例6相似的方式，用1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—4—[4—(2—甲基吡啶—4—基)苯甲酰基]哌嗪作为原料进行反应，由此得到标题化合物。
1H—NMR(CDCl3)δ2．58(3H，s)，3．13(4H，br)，3．65(2H，br)，3．84(2H，br)，7．34(1H，dd，J=6．8，2．4Hz)，7．41(2H，d，J=8．3Hz)，7．45(1H，d，J=2．4Hz)，7．56—7．62(3H，m)，7．76(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．91—7．96(3H，m)，8．28—8．32(2H，m)．MS(FAB)m／z522[(M+H)+，Cl35]，524[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C27H24ClN3O4S·H2O·0．05CH2Cl2计算值C，59．69；H，4．83；Cl，7．16；N，7．72；S，5．89．实测值C，59．47；H，4．87；Cl，6．98；N，7．48；S，6．10．[实施例128]4—[4—[[4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—2—[[2—(吗啉—4—基)乙氨基]羰基]哌嗪—1—基]羰基]苯基]吡啶N—氧化物按照与实施例4相似的方式，用4—[4—[[2—羧基—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪—1—基]羰基]苯基]吡啶N—氧化物和4—(2—氨乙基)吗啉作为原料进行反应，由此得到标题化合物。
1H—NMR(CDCl3)δ2．22(4H，s)，2．35—2．80(6H，br)，3．20—3．90(3H，br)，3．74(4H，s)，4．20—4．60(1H，br)，5．25—5．50(1H，br)，6．80—7．20(1H，br)，7．45—7．70(7H，m)，7．76(1H，d，J=8．8Hz)，7．85—7．95(3H，m)，8．26(2H，d，J=6．9Hz)，
8．32(1H，s)．MS(FAB)m／z664[(M+H)+，Cl35]，666[(M+H)+，Cl37]．[实施例129]4—[4—[[4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—2—[[2—(二甲氨基)乙氨基]羰基]哌嗪—1—基]羰基]苯基]吡啶N—氧化物按照与实施例4相似的方式，用4—[4—[[2—羧基—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]哌嗪—1—基]羰基]苯基]吡啶N—氧化物和2—(二甲氨基)乙胺作为原料进行反应，由此得到标题化合物。
1H—NMR(CDCl3)δ2．29(6H，s)，2．35—2．75(6H，br)，3．35—3．90(3H，br)，4．40—4．60(1H，br)，5．25—5．50(1H，br)，7．00—7．20(1H，br)，7．45—7．65(7H，m)，7．77(1H，dd，J=8．8，1．4Hz)，7．85—7．95(3H，m)，8．26(2H，d，J=7．3Hz)，8．34(1H，s)．MS(FAB)m／z622[(M+H)+，Cl35]，624[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C31H32N5O5S·0．05CH2Cl2·2H2O计算值C，56．30；H，5．49；N，10．57；Cl，5．89；S，4．84．实测值C，56．27；H，5．37；N，10．39；Cl，6．01；S，4．91．[实施例130]4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—2—甲氧羰基甲基—1—[4—(吡啶—2—基)苯甲酰基]哌嗪按照与参考实施例116相似的方式，用1—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—3—甲氧羰基甲基哌嗪和4—(2—吡啶基)苯甲酸盐酸盐作为原料进行反应，由此得到标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ2．30—4．50(11H，m)，5．06(1H，br s)，7．30—7．50(3H，m)，7．72(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．80—7．85(1H，m)，7．85—7．95(1H，m)，7．98(1H，d，J=7．8Hz)，8．10(2H，d，J=8．3Hz)，8．18(1H，d，J=8．8Hz)，8．25—8．30(2H，m)，8．51(1H，s)，8．65—
8．70(1H，m)．MS(FAB)m／z564[(M+H)+，Cl35]，566[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C29H26ClN3O5S·1．1H2O计算值C，59．66；H，4．87；N，7．20；Cl，6．07；S，5．49．实测值C，59．53；H，4．61；N，7．05；Cl，6．33；S，5．70．[实施例131]4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—2—羧甲基—1—[4—(吡啶—2—基)苯甲酰基]哌嗪盐酸盐按照与参考实施例3相似的方式，用4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—2—甲氧羰基甲基—1—[4—(吡啶—2—基)苯甲酰基]哌嗪作为原料进行反应，由此得到标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ2．30—4．50(8H，m)，5．05(1H，br s)，7．35—7．40(1H，m)，7．43(2H，d，J=8．8Hz)，7．72(1H，d，J=8．3Hz)，7．81(1H，d，J=8．8Hz)，7．85—7．90(1H，m)，7．97(1H，d，J=7．8Hz)，8．08(2H，d，J=8．8Hz)，8．17(1H，d，J=8．8Hz)，8．25—8．30(2H，m)，8．49(1H，s)，8．65—8．70(1H，m)．MS(FAB)m／z550[(M+H)+，Cl35]，552[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C28H24ClN3O5S·0．4HCl·0．9H2O计算值C，57．90；H，4．55；N，7．23；Cl，8．55；S，5．52．实测值C，57．76；H，4．26；N，7．02；Cl，8．44；S，5．27．[实施例132]2—氨基甲酰基甲基—4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—1—[4—(吡啶—2—基)苯甲酰基]哌嗪盐酸盐按照与参考实施例35相似的方式，用4—[(6—氯萘—2—基)磺酰基]—2—羧甲基—1—[4—(吡啶—2—基)苯甲酰基]哌嗪盐酸盐作为原料进行反应，由此得到标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ2．20—4．50(8H，m)，5．10(1H，br s)，6．96(2H，br s)，7．45—7．55(3H，m)，7．70—7．85(3H，m)，8．05—8．35(6H，m)，8．50(1H，s)，8．81(1H，d，J=4．9Hz)．MS(FAB)m／z549[(M+H)+，Cl35]，551[(M+H)+，Cl37]．元素分析 C28H25ClN4O4S·1．3HCl·1．5H2O计算值C，53．94；H，4．74；N，8．99；Cl，13．08；S，5．14．实测值C，53．85；H，4．87；N，8．80；Cl，13．19；S，5．27．[实施例133]1—[(Z)—4—氯—β—(2—羟基乙—1—基)—β—苯乙烯基磺酰基]—4—[4—(吡啶—2—基)苯甲酰基]哌嗪盐酸盐冷却下，将4—叔丁氧羰基—1—[(Z)—4—氯—β—[2—(甲氧基甲氧基)乙基]—β—苯乙烯基磺酰基]哌嗪(355mg)溶于乙醇(3ml)中，然后加入饱和氯化氢的乙醇溶液(6ml)。将形成的混合物室温搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩后，将残余物进行与实施例4相似的反应，得到标题化合物(285mg，65％)。
1H—NMR(DMSO—d6)δ2．58(2H，t，J=6．6Hz)，3．06(4H，br s)，3．15—3．60(4H，br)，3．68(2H，t，J=6．6Hz)，7．24(1H，s)，7．38(2H，d，J=8．6Hz)，7．40(2H，d，J=8．6Hz)，7．47—7．57(3H，m)，8．02—8．10(2H，m)，8．14(2H，d，J=8．3Hz)，8．74(1H，d，J=4．4Hz)．MS(FAB)m／z512(M+H)+．[实施例134]1—[(E)—4—氯—β—(2—羟基乙—1—基)—β—苯乙烯基磺酰基]—4—[4—(吡啶—2—基)苯甲酰基]哌嗪盐酸盐按照与实施例133相似的方式，用4—叔丁氧羰基—1—[(E)—4—氯—β—[2—(甲氧基甲氧基)乙基]—β—苯乙烯基磺酰基]哌嗪作为原料制得标题化合物。
1H—NMR(DMSO—d6)δ2．74(2H，t，J=7．3Hz)，3．27(4H，br s)，3．37—3．85(6H，m)，7．45(1H，s)，7．50—7．60(5H，m)，7．68(2H，d，J=8．3Hz)，8．06—8．17(4H，m)，8．75(1H，d，J=4．9Hz)．MS(FAB)m／z512(M+H)+．元素分析 C26H26ClN3O4S·1．1HCl·0．8H2O计算值C，55．12；H，5．11；N，7．42；Cl，13．14；S，5．66．实测值C，55．22；H，5．21；N，7．20；Cl，12．97；S，5．66．[试验1]测量对FXa的Ki值在96孔微滴定板中，倒入5μl样品溶液、5μl纯净水、40μl 100mMTris—200mM氯化钠—0．2％BSA(pH7．4)缓冲液和10μl 0．05U／ml人类FXa(Enzyme Research的产品，用测量缓冲液溶解并稀释)，然后加入40μl S2222(Chromogenix的产品，终浓度75，150，300和600μM)。室温测定405nm处吸收值的增加15分钟。从抑制剂浓度和反应速率的倒数建立四个一次回归方程(Y=aX+b)(Dixon图)。通过解联立方程可获得的6个值的中值被指定为Ki值。
实施例91和93制得的化合物对FXa的Ki值分别为6．6nM和10．9nM。[试验2]测量对凝血酶的Ki值在96孔微滴定板中，倒入5μl样品溶液、5μl纯净水、40μl 100mMTris—200mM氯化钠—0．2％BSA(pH7．4)缓冲液和10μl 5U／ml人凝血酶(Sigma Chemical的产品，用测量缓冲液溶解并稀释)，然后加入40μl S2226(Chromogenix的产品，终浓度50，100，200和400μM)。室温测定405nm处吸收值的增加15分钟。从抑制剂浓度和反应速率的倒数建立四个一次回归方程(Y=aX+b)(Dixon图)。通过解联立方程可获得的6个值的中值被指定为Ki值。
实施例91和93制得的化合物对凝血酶的Ki值分别为0．4μM和3．3μM。[试验3]测量FXa的抑制作用(IC50)1)反应速率法在96孔微滴定板中，倒入10μl样品溶液、40μl 100mM Tris—200mM 氯化钠—0．2％BSA(pH7．4)缓冲液和10μl 0．05U／ml人FXa(“Cosmobio—ERL HFXa—1011”，用测量缓冲液溶解并稀释)，然后加入40μl S2222(Chromogenix的产品)。室温测定405nm处吸收值的增加(mOD／分钟)。从下述方程测定各样品的抑制率％。在对数概率纸上，分别沿着横座标和纵坐标的方向绘制样品终浓度和抑制率％，由此测定50％抑制浓度(IC50)。
抑制率(％)=(1—样品OD值÷对照的OD值)×100实施例92的化合物的FXa 50％抑制浓度为7．8nM。2)终点法将样品溶液(100μl)、280μl 100mM Tris—200mM氯化钠(pH 7．4)缓冲液和100μl 1mM S2222(Chromogenix公司)溶液混合并于37℃下加热。向形成的混合物中加入20μl 0．625U／ml人FXa(“Cosmobio—ERL HFXa—1011”，用测量缓冲液溶解并稀释)，然后于37℃加热15分钟。向形成的混合物中加入100μl 1M柠檬酸，然后测定405nm处的吸收值。用仅加入样品溶剂而不加样品的混合物作为空白，用在加入FXa之前加入1M柠檬酸的混合物作为对照。测定抑制FXa活性50％时的样品浓度(IC50)并将其作为FXa抑制作用的指标。
实施例6和19的化合物的FXa 50％抑制浓度分别为125nM和72nM。[试验4]测量凝血酶的抑制作用(IC50)1)反应速率法在96孔微滴定板中，倒入10μl样品溶液、40μl 100mM Tris—200mM 氯化钠—0．2％ BSA(pH7．4)缓冲液和10μl 4U／ml人凝血酶(Sigma Chemical的产品，用测量缓冲液溶解并稀释)，然后加入40μl500μM S2266(Chromogenix的产品)。室温测定405nm处吸收值的增加(mOD／分钟)。从下述方程测定各样品的抑制率％。在对数概率纸上，分别沿着横座标和纵坐标的方向绘制样品终浓度和抑制率％，由此测定50％抑制浓度(IC50)。
抑制率(％)=(1—样品OD值÷对照的OD值)×100实施例19的化合物的凝血酶50％抑制浓度为1．9μM。2)终点法将样品溶液(100μl)、280μl 100mM Tris—200mM氯化钠(pH 7．4)缓冲液和100μl 1mM S2238(Chromogenix公司)溶液混合并于37℃下加热。向形成的混合物中加入20μl 1U／ml人凝血酶(SigmaChemical的产品，用测量缓冲液溶解并稀释)，然后于37℃加热10分钟。向形成的混合物中加入100μl 1M柠檬酸，然后测定405nm处的吸收值。用仅加入样品溶剂而不加样品的混合物作为空白，用在加入凝血酶之前加入1M柠檬酸的混合物作为对照。测定抑制凝血酶活性50％时的样品浓度(IC50)并将其作为凝血酶抑制作用的指标。
实施例92的化合物的凝血酶50％抑制浓度低于200μM。[试验5]凝集延长作用的测量(前凝血酶时间的测量)将血浆(20μl)和20μl样品溶液混合。向形成的混合物中加入40ml cynplastin(Organon Teknika的产品)并测定凝血时间。记录使血浆凝集时间增加两倍的样品浓度(CT2)并将其作为抗凝作用的指标。
实施例92的化合物的CT2为0．35μM。[试验6]口服给药试验1)方法将样品溶解或悬浮液在0．5％(w／v)甲基纤维素溶液中，然后将形成的溶液或悬浮液对禁食过夜的8—11周龄的大鼠(Wistar雄性大鼠(Nippon SLC株式会社))口服给药(10ml／kg)。在样品给药后，从颈静脉采血并在血液中加入1／10重量份3．13％(w／v)的柠檬酸钠。除了采血过程外，大鼠均保持清醒。采血6小时后重新开始喂食。对于每一血液样品，通过离心分离血浆并测定血液中的抗FXa活性和前凝血酶时间延长作用。2)测量方法2—1)血浆中的抗—FXa活性的测量在96孔微滴定板中，倒入5μl血浆，然后加入55μl 8∶1∶2 100mMTris—200mM氯化钠—0．2％BSA(pH 7．4)缓冲液、水和0．1U／ml人因子Xa溶液(用测量缓冲液溶解并稀释)的混合物以及40μl 750μMS—2222。在平板混合器上搅拌10秒钟后，室温测定405nm处吸收值的增加(mOD／分钟)。按照如下方法计算抑制率％抑制率(％)=(1—样品OD值÷相对于样品采血时间的平均对照OD值)×1002—2)口服给药凝集延长作用的测定(前凝血酶时间的测量)向20μl血浆中，加入40μl cynplastin(Organon Teknika／USA)并测定凝血时间。将样品给药后的前凝血酶时间与样品给药前的前凝血酶时间的比值作为凝集延长作用的指标。3)结果以30mg／kg样品给药1小时后，实施例110的化合物在血浆中显示出70％的抗FXa活性。它使前凝血酶时间延长了1．18倍。[试验7]在促凝血酶原激酶衍生的大鼠DIC模型中测试抗血栓作用的方法将大鼠用氟烷麻醉。使用1／10重量份3．13％(w／v)柠檬酸钠从大鼠的颈静脉采血(测定血小板的数量、抗—FXa活性和TAT)，然后将样品口服给药。在给药后的适当时间，将大鼠用戊巴比妥(50mg／ml戊巴比妥钠，Abott Laboratories)腹膜内麻醉，然后以2．5—3．0ml／kg／分钟的速度从股静脉静脉内滴注0．2U／ml组织凝血激酶(凝血激酶C+，Dade Diagnostics of P．R．Inc．)一分钟。静脉内滴注10分钟后从颈静脉采血(测定血小板的数量和抗—FXa活性)并在采血20分钟后从颈静脉采血(测定TAT)。测定各血样的血小板数量、血浆中的抗—FXa活性和TAT浓度。血小板数量通过自动血细胞计数器测量，血浆中的抗—FXa活性按照与试验7所述相似的方式测量。
为了测定TAT(凝血酶—抗凝血酶=配合物)，采用EnzygnostRTAT微量试剂盒(Boering Verke)。
口服给药30mg／kg实施例95的化合物后，在血浆中发现了明显的抗—FXa作用，并且抑制了血小板数量的减少和TAT浓度的增加(促凝血酶原激酶在样品给药1小时后施用)。
工业实用性本发明的磺酰基衍生物所显示出的抗凝作用是基于优良的FXa抑制作用，从而对血小板没有作用，它可预防或治疗由血栓或栓塞所引起的各种疾病，例如脑梗塞、脑栓塞、心肌梗塞、肺梗塞、肺栓塞、血栓闭塞性脉管炎、深静脉血栓形成、弥散性血管内凝血综合征、更换瓣膜后的血栓形成、再血管化后的再闭塞、体外循环时的血栓形成或采血时的凝血。
权利要求
1．下式(Ⅰ)所示的磺酰基衍生物、其盐或其溶剂化物
[其中R1表示氢原子、羟基、硝基、氰基、卤原子、烷基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羧基、羧基烷基、烷基羰基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基羰基氧基或基团A1—B1—(其中A1表示可带有一个或两个取代基的氨基、可带有取代基的饱和或不饱和5或6元环状烃基或可带有取代基的饱和或不饱和5或6元杂环基团，B1表示单键、羰基、亚烷基、羰基烷基、羰基烷氧基或亚烷基羰基氧基)，R2和R3彼此独立地表示氢原子、卤原子、烷基、羟烷基或烷氧基烷基，或者R2或R3可以和R1连接在一起形成C1—3亚烷基或亚烯基，R4和R5彼此独立地表示氢原子、羟基、卤原子、烷基或烷氧基(条件是R4和R5不同时表示氢原子)，Q1表示可带有取代基的饱和或不饱和5或6元环状烃基、可带有取代基的饱和或不饱和5或6元杂环基团或可带有取代基的饱和或不饱和二环或三环稠合环状基团，Q2表示单键、氧原子、硫原子、直链或支链的C1—6亚烷基、直链或支链的C2—6亚烯基、直链或支链的C2—6亚炔基、基团—N(R6)—CO—(其中R6表示氢原子或烷基)、基团—N(R7)—(CH2)m—(其中R7表示氢原子或烷基，m是0—6的整数)或下式的基团
(该基团表示可带有取代基的二价饱和或不饱和的5或6元环状烃基、可带有取代基的二价饱和或不饱和5或6元杂环基团或可带有取代基的二价饱和或不饱和二环稠合环状基团，←C表示该基团的碳原子与Q1的键连)，Q3表示下列基团之一
(其中，当与R8、R9、R10、R11、R12、R13、R15和R16键连的碳原子不与氮原子相邻时，R8、R9、R10、R11、R12、R13、R15和R16彼此独立地表示氢原子，羟基，烷基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，羟烷基，羟基烷氧基，羟烷基羰基，羟烷基磺酰基，甲酰基，甲酰基烷基，甲酰基烷基羰基，甲酰基烷基磺酰基，烷基羰基，烷基磺酰基，烷基羰基烷基，烷基磺酰基烷基，羧基，羧基烷基，羧基烷氧基，羧基烷基羰基，羧基烷基磺酰基，羧基烷基羰基烷基，羧基烷基磺酰基烷基，烷氧羰基，烷氧羰基烷基，烷氧羰基烷氧基，烷氧羰基烷基羰基，烷氧羰基烷基磺酰基，可带有一个或两个取代基的氨基，在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基烷基，在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基烷氧基，在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基烷基羰基，在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基烷基羰基氧基，在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基羰基，在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基羰基烷基，在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基羰基烷氧基，或基团A2—B2—(其中A2表示可带有取代基的饱和或不饱和5或6元环状烃基或可带有取代基的饱和或不饱和5或6元杂环基团，B2表示单键、羰基或亚烷基)，当与R8、R9、R10、R11、R12、R13、R15和R16键连的碳原子与氮原子相邻时，R8、R9、R10、R11、R12、R13、R15和R16彼此独立地表示氢原子，烷基，羟烷基，羟烷基羰基，羟烷基磺酰基，甲酰基，甲酰基烷基，甲酰基烷基羰基，甲酰基烷基磺酰基，烷基羰基，烷基磺酰基，烷基羰基烷基，烷基磺酰基烷基，羧基，羧基烷基，羧基烷基羰基，羧基烷基磺酰基，羧基烷基羰基烷基，羧基烷基磺酰基烷基，烷氧基烷基，烷氧羰基，烷氧羰基烷基，烷氧羰基烷基羰基，烷氧羰基烷基磺酰基，在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基烷基，在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基烷基羰基，在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基羰基，在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基羰基烷基，或基团A3—B3—(其中A3表示可带有取代基的饱和或不饱和5或6元环状烃基或可带有取代基的饱和或不饱和5或6元杂环基团，B3表示单键、羰基或亚烷基)，R8和R9、R10和R11、R12和R13、R15和R16分别可以与构成环的碳原子连接在一起表示可带有取代基的饱和或不饱和5—7元环状烃基或可带有取代基的饱和或不饱和5—7元杂环基团，R14和R17彼此独立地表示氢原子，烷基，羟烷基，羟烷基羰基，羟烷基磺酰基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷基羰基，烷氧基烷基磺酰基，甲酰基，甲酰基烷基，甲酰基烷基羰基，甲酰基烷基磺酰基，烷基羰基，烷基羰基烷基，烷基磺酰基，烷基磺酰基烷基，羧基烷基，羧基烷基羰基，羧基烷基磺酰基，羧基烷基羰基烷基，羧基烷基磺酰基烷基，烷氧羰基，烷氧羰基烷基，烷氧羰基烷基羰基，烷氧羰基烷基磺酰基，可带有一个或两个取代基的氨基，在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基烷基，在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基烷氧基，在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基烷基羰基，在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基烷氧羰基，在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基羰基，在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基羰基烷基，在氨基部分可带有一个或两个取代基的氨基羰基氧基烷基，R14和R12或R13可以与构成环的碳原子以及与R14键连的氮原子连接在一起形成可带有取代基的饱和或不饱和5—7元杂环基团，R17和R15或R16可以与构成环的碳原子以及与R17键连的氮原子连接在一起形成可带有取代基的饱和或不饱和5—7元杂环基团，a、b、d、e和g彼此独立地表示0或1的整数，c表示0—3的整数，f、h和i彼此独立地表示1—3的整数，条件是a、b和c的总和表示2或3的整数，d和e的总和表示0或1的整数，f、g和h的总和表示3—5的整数)，T1表示羰基，基团—CH(R18)—(其中R18表示氢原子、烷基、羟烷基、烷氧基烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基或氨基部分可带有取代基的氨基烷基)或基团—C(=NOR19)—(其中R19表示氢原子、烷基、羧基烷基、烷氧羰基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基或氨基部分可带有取代基的氨基烷基)，X1和X2彼此独立地表示次甲基或氮原子]。
2．权利要求1的磺酰基衍生物、其盐或其溶剂化物，其中，式(Ⅰ)的下述基团
是下式所示的基团
(其中R2、R4、R5、X1和X2具有与以上定义相同的含义)。
3．权利要求1或2的磺酰基衍生物、其盐或其溶剂化物，其中R4表示卤原子。
4．权利要求1—3中任意一项所述的磺酰基衍生物、其盐或其溶剂化物，其中Q1表示可带有取代基的苯基、可带有取代基的咪唑基、可带有取代基的吡啶基、可带有取代基的嘧啶基、可带有取代基的吡咯烷基、可带有取代基的四氢噻吩并吡啶基或可带有取代基的四氢噻唑并吡啶基。
5．权利要求1—4中任意一项所述的磺酰基衍生物、其盐或其溶剂化物，其中Q2表示单键、亚苯基、亚环己基或亚环己烯基。
6．权利要求1—5中任意一项所述的磺酰基衍生物、其盐或其溶剂化物，其中Q3表示下式的基团
[其中R8、R9、a、b和c具有与以上定义相同的含义]。
7．权利要求1—6中任意一项所述的磺酰基衍生物、其盐或其溶剂化物，其中T1表示羰基。
8．含有权利要求1—7中任意一项所述的磺酰基衍生物、其盐或其溶剂化物作为有效成分的药物。
9．含有权利要求1—7中任意一项所述的磺酰基衍生物、其盐或其溶剂化物作为有效成分的激活的凝血因子Ⅹ的抑制剂。
10．含有权利要求1—7中任意一项所述的磺酰基衍生物、其盐或其溶剂化物作为有效成分的凝血抑制剂。
11．用于血栓形成或栓塞的预防剂和／或治疗剂，其含有权利要求1—7中任意一项所述的磺酰基衍生物、其盐或其溶剂化物作为有效成分。
12．用于脑梗塞、脑栓塞、心肌梗塞、肺梗塞、肺栓塞、血栓闭塞性脉管炎、深静脉血栓形成、弥散性血管内凝血综合征、更换瓣膜后的血栓形成、再血管化后的再闭塞、体外循环时的血栓形成或采血时的凝血的预防剂和／或治疗剂，其含有权利要求1—7中任意一项所述的磺酰基衍生物、其盐或其溶剂化物作为有效成分。
13．药物组合物，含有权利要求1—7中任意一项所述的磺酰基衍生物、其盐或其溶剂化物和可药用载体。
14．权利要求1—7中任意一项所述的磺酰基衍生物、其盐或其溶剂化物作为药物的用途。
15．权利要求1—7中任意一项所述的磺酰基衍生物、其盐或其溶剂化物作为激活的凝血因子Ⅹ的抑制剂的用途。
16．权利要求1—7中任意一项所述的磺酰基衍生物、其盐或其溶剂化物作为凝血抑制剂的用途。
17．权利要求1—7中任意一项所述的磺酰基衍生物、其盐或其溶剂化物作为血栓形成或栓塞的预防剂和／或治疗剂的用途。
18．治疗由血栓形成或栓塞所引起的疾病的方法，该方法包括，向患有所述疾病的患者给药权利要求1—7中任意一项所述的磺酰基衍生物、其盐或其溶剂化物。
19．治疗脑梗塞、脑栓塞、心肌梗塞、肺梗塞、肺栓塞、血栓闭塞性脉管炎、深静脉血栓形成、弥散性血管内凝血综合征、更换瓣膜后的血栓形成、再血管化后的再闭塞、体外循环时的血栓形成或采血时的凝血的方法，该方法包括，向患有疾病的患者给药权利要求1—7中任意一项所述的磺酰基衍生物、其盐或其溶剂化物。
全文摘要
本发明描述了通式(Ⅰ)所示的磺酰基衍生物、其盐或其溶剂化物,以及它们作为药物的应用:[其中R
文档编号C07D233/64GK1278793SQ98810557
公开日2001年1月3日 申请日期1998年9月30日 优先权日1997年9月30日
发明者小林祥三, 小森谷聪, 伊藤昌之, 永田勉, 望月明庆, 萩野谷宪康, 永原孝恭, 堀野治彦 申请人:第一制药株式会社