专利名称：哌啶衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及下式的新型化合物及其可药用酸加成盐 其中X为-O-或-CH2-；Y为-C(O)-，-(CH2)n-或-N(CH3)-；n为1或2；或X和Y一起为-CH=CH-；Z为-NH-，-CH2-，-O-或=CH-；A1为基团 或 B为-(CH2)m-；m为0，1或2；R1和R2各自独立地为氢或低级烷基；R3为氢或卤素；R4为氢或羟基，以及虚线为任选的-CH2-CH2-基团。
式Ⅰ-1化合物及其盐的特征在于有价值的治疗性能。已惊人地发现本发明化合物是OFQ受体的拮抗剂。因此它们可用于治疗记忆和注意力缺陷、精神病、神经和生理疾病，尤其是但不限于改善焦虑和紧张疾病、抑郁、因阿尔茨海默疾病或其他痴呆引起的记忆缺失、癫痫和惊厥的症状、急性和／或慢性疼痛病症、药瘾戒断的症态、水平衡控制、Na+排泄和动脉血压疾病以及代谢疾病如肥胖。
孤独素(Orphanin)FQ(OFQ)是一种十七氨基酸肽(F-G-G-F-T-G-A-R-K-S-A-R-K-L-A-N-Q)，业已从大鼠脑中分离且为在脑组织中以高浓度存在的G-蛋白偶联受体(OFQ-R)的天然配体。
OFQ在体内和体外均对OFQ-R产生激动活性。
Julius(自然，377，476，)讨论了OFQ的发现，提到该肽与强啡肽A-一种阿片样物质受体的已知内源性配体-具有最大的序列相似性。OFQ在脑室内给药于小鼠时在培养物中的CHO(LC 132+)细胞中抑制腺苷酸环化酶且诱发痛觉过敏。结果表明该十七肽是LC132受体的内源性激动剂且似乎具有原感受伤害(pro-nociceptive)性能。其描述到，当脑室内给药于小鼠时，OFQ减缓运动活性且诱发痛觉过敏，因此结论是OFQ可以用作脑神经递质来调节感受伤害行为和运动行为。
本发明的目的是提供式Ⅰ-1的新化合物本身以及其可药用加成盐，外消旋混合物和对应的对映体，制备上述化合物的方法，包含它们的药物及其制备方法以及上述化合物在控制或预防疾患，尤其是前面提及的疾患中的用途。
本发明的另一目的是如下通式的化合物及其可药用盐在治疗或预防记忆和注意力缺陷、精神病、神经和生理疾病，尤其是但不限于改善紧张疾病、因阿尔茨海默疾病或其他痴呆引起的记忆缺失、癫痫和惊厥的症状、药瘾戒断的症状、水平衡控制、Na+排泄、动脉血压疾病和代谢疾病如肥胖或制备相应药物中的用途 其中A2为二苯基甲基且所有其他取代基如上所定义。
其中X为O且A2为二苯基甲基的式Ⅰ-2化合物一般性地描述于US3，985，889和DE-24 58 176中，它们可用作安定药、抗抑郁药和镇痛药。
本说明书中所用通用术语使用下列定义，不论所述术语单独出现还是组合出现。
本文所用的术语“低级烷基”表示含1-6个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基。
术语“卤素”表示氯、碘、氟和溴。
“离去基团”指在化学反应中由另一基团替换的不稳定基团。离去基团的实例是氯、溴、碘、三氟甲基磺酸根、甲磺酸根或甲苯磺酸根。
本发明涉及一组下式的新化合物及其可药用酸加成盐 其中X为-O-或-CH2-；Y为-C(O)-，-(CH2)n-或-N(CH3)-；n为1或2；或X和Y一起为-CH=CH-；Z为-NH-，-CH2-，-O-或=CH-；B为-(CH2)m-；m为0，1或2；R1和R2各自独立地为氢或低级烷基；R3为氢或卤素；R4为氢或羟基；和虚线为任选的-CH2-CH2-基团；以及一组下式化合物及其可药用加成盐 其中X为-O-或-CH2-；Y为-C(O)-，-(CH2)n-或-N(CH3)-；n为1或2；或X和Y一起为-CH=CH-；Z为-NH-，-CH2-，-O-或=CH-；B为-(CH2)m-；m为0，1或2；R1和R2各自独立地为氢或低级烷基；R3为氢或卤素；R4为氢或羟基；和虚线为任选的-CH2-CH2-基团。
优选的示例化合物为下式化合物 其中X为O或-CH2-；Y为-C(O)-或-CH2-；Z为NH或-CH2-；B为-(CH2)m-；m为0或2；例如下列化合物1’-[2-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基氨基)乙基]-螺[异苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮，(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)-[2-(3H-螺[异苯并呋喃-1．4’-哌啶]-1’-基)乙基]胺，(9H-芴-9-基)-[2-(3H-螺[异苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)乙基]胺，1’-[3-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)丙基]-3H-螺[异苯并呋喃-1，4’-哌啶]，1’-[3-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)丙基]-2，3-二氢螺[茚-1，4’-哌啶]。
式Ⅰ-1的本发明化合物及其可药用盐可以通过本领域已知的方法制备，例如通过下述方法，所述方法包括a)将式Ⅱ化合物 用式Ⅲ的烷基化试剂烷基化 得到式Ⅰ-1化合物，其中X，Y，R1，R2，Z和A1如上所述且L为离去基团，或b)将式Ⅱ化合物用式Ⅳ的醛还原胺化 其中A1和Z如上所定义，或c)将其中Y为-C(O)-的式Ⅰ-1化合物还原为其中Y为-CH2-的式Ⅰ-1化合物，和d)若需要，将得到的式Ⅰ-1化合物转化为可药用酸加成盐。
按照工艺步骤a)的烷基化反应在碱如三乙胺、吗啉、碳酸锂、碳酸钠或碳酸钾存在下在惰性溶剂如乙腈、异丁基甲基酮、二甲基甲酰胺或二甲亚砜中进行。
烷基化试剂可通过已知方法制备，例如由相应的醇， 或由相应的胺与α-卤代乙酸衍生物如氯乙酰氯或氯乙酰溴反应，然后使所得酰胺还原，得到相应的2-卤代乙基胺。作为还原剂可以使用硼烷或其配合物。 按照工艺变体b)的还原性胺化以常规方式在溶剂如四氢呋喃、1，2-二氯乙烷、甲醇或乙醇中在还原剂如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠存在下进行。
另一方法是由Ⅱ与Ⅳ反应，第一步失去水，得到烯胺，然后在第二步中还原该烯胺得到式Ⅰ-1化合物。此时可能的还原剂是硼氢化物、氰基硼氢化钠和在至少一种氢化催化剂如碳载钯、铂或钌存在下的氢。
此外，带有3H-螺[异苯并呋喃-1，4’-哌啶]结构的化合物可以通过还原由相应的螺[异苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮制备。合适的还原剂例如为硼烷，氢化铝锂，三氟化硼与复合氢化物如硼氢化钠或氢化铝锂、酸性溶液中的硼氢化钠、锂、苯基硅烷或三氯硅烷的混合物，以及在至少一种催化剂如二氧化铂或Raney镍存在下的氢。
若需要，可以将式Ⅰ化合物转化为可药用酸加成盐。成盐反应在室温下通过身本已知且本领域熟练技术人员所熟知的方法进行。不仅可以考虑与无机酸的盐，而且可以考虑与有机酸的盐。此类盐的实例有盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。
用作原料的式Ⅱ胺是已知化合物或根据《有机化学杂志》，41(1976)，2628通过2-溴苯甲酸的锂化并与相应的1-苄基哌啶-4-酮反应、随后脱苄基而制备，该制备过程如下所示反应方案1 如前所述，式Ⅰ化合物及其可药用加成盐具有有价值的药效性能。已发现本发明化合物是OFQ受体的拮抗剂且在患有如下疾病的动物模型中有效记忆和注意力缺陷，精神病，神经和生理疾病，如焦虑、紧张疾病、抑郁、因阿尔茨海默疾病或其他痴呆引起的记忆缺失、癫痫和惊厥、急性和／或慢性疼痛病症、药瘾戒断的症状、水平衡控制、Na+排泄、动脉血压疾病和代谢疾病如肥胖。
根据下述试验研究化合物OFQ-R结合分析方法细胞培养将适于悬浮生长的HEK-293细胞(293s)在加有2％FBS的HL培养基中培养。使用脂质转染试剂(Life Technologies，Bethesha，MD，USA)将细胞用克隆在表达载体pCEP4(Invitrogen，SanDiego，CA，USA)中的大鼠OFQ受体cDNA(LC132)转染(FEBS Lett．347，284-288，1994)。在潮霉素(1000U／ml)(Calbiochem，SanDiego，CA，USA)存在下选取转染的细胞。通过[3H]-OFQ(Amersham PLC，Buckinghamshire，英国)的结合来测试一池抗性细胞的OFQ-R表达。使这些细胞(293s-OFQ-R)膨胀以用于大规模培养和制备膜。膜制备通过离心收集293s-OFQ-R细胞，用磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤3次，然后再悬浮于缓冲液A(50mM Tris-HCl，pH7．8，5mM MgCl2，1mM EGTA)中并用组织匀浆器破坏(30秒，设定为4，Pt20，Kinematica，Kriens-Lucern，瑞士)。通过于4℃在49，000xg下离心得到总的膜级分。重复该程序两次并将所得沉淀再悬浮于缓冲液A中。将等份试样储存在-70℃下并使用BCATM蛋白分析试剂(Pierce，Rockford，IL)按照制造商的推荐测定蛋白浓度。结合分析使用77μg膜蛋白在最终分析体积为O．5ml、含0．1％BSA和0．01％杆菌肽(Boehringer-Mannheim，Mannheim，德国)的缓冲液A中于室温下进行1小时的[3H]-OFQ竞争研究。使用50nM未标记的OFQ定义非特异性结合。通过滤过Whatman GF／C过滤器(Unifilter-96，Canberra PackardS．A．，苏黎士，瑞士)而终止分析，该过滤器用0．3％聚乙烯亚胺(Sigma，St．Louis，MO，USA)和0．1％BSA(Sigma)预处理1小时。过滤器用1ml冰冷的50nM Tris-HCl(pH7．5)洗涤6次。加入40μl Microscint 40(CanberraPackard)后在Packard Top-Count微滴板闪烁计数器上计数残留放射性。使用至少6个浓度一式三份地测量化合物的效果，测量两次。通过曲线拟合确定IC50值，通过Cheng和Prusoff的方法(Biochem．Pharmacol．，22，3099，1973)将这些值转化为Ki值。
对OFQ受体的亲和性(以pKi给出)在6．7-8．2范围内，例如下述化合物的pKi如下 A／l 1’-[2-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基氨基)乙基]-螺[异苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮甲磺酸盐(1∶2)B／5[2-(3H-螺[异苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)乙基]-(5，6，7，8-四氢-4H-苯并环庚烯-4-基)胺盐酸盐(1∶2)C 1’-(2-二苯甲氧基乙基)-3H-螺[异苯并呋喃-1，4’-哌啶]盐酸盐(1∶1)式Ⅰ化合物及其可药用酸加成盐可用作药物，例如以药物制剂形式。该药物制剂可以口服给药，例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳液或悬浮液形式。但也可以直肠给药，例如以栓剂形式，或经非肠道给药，例如以注射溶液形式。
式Ⅰ化合物及其可药用酸加成盐可以与用于生产片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的药物上呈惰性的无机或有机赋型剂一起加工。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等可以用作例如用于片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的此类赋型剂。
软明胶胶囊的合适赋型剂例如为植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。
用于制备溶液和糖浆的合适赋型剂例如为水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
用于注射溶液的合适赋型剂例如为水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
用于栓剂的合适赋型剂例如为天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂、加溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩盖剂或抗氧剂。它们也可含有其他治疗上有价值的物质。
剂量可以在宽范围内变化，当然在各种特定情况下适于个体要求。通常而言，在口服给药时，每人约10-1000mg通式Ⅰ化合物的日剂量是合适的，但在需要时也可超过上一上限。
下列实施例说明本发明，但并不以任何方式限制本发明。
实施例11’-[2-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基氨基)乙基]-螺[异苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮甲磺酸盐(1∶2)将5-氨基-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯(10mmol)溶于丙酮(25ml)中并加入碳酸钠(1．6g)。冷却混合物(0-5℃)并缓慢加入氯乙酰氯(15mmol)。室温搅拌1小时后，加入水(25ml)和乙酸乙酯(25ml)。分离有机相，用饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩得到88％氯乙酰胺，其不经进一步提纯而使用。将粗氯乙酰胺(4mmol)溶于THF(10ml)中。在氩气下于0-5℃缓慢加入硼烷-THF配合物(1M THF溶液，12ml)。室温搅拌混合物2小时。加入盐酸(4M，8ml)后，将混合物搅拌15分钟，然后浓缩。将残余物分配于二氯甲烷(10ml)和饱和NaHCO3(10ml)之间，用浓NaOH溶液将水相pH调至8-9。分离有机层，水层用二氯甲烷萃取几次，干燥(MgSO4)合并的有机相。蒸发得到粗2-氯乙基胺。将该化合物溶于DMF(15ml)中，然后加入螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮(4mmol)、碳酸钾(5．5mmol)和碘化钾(0．2mmol)。140℃下3小时后，减压蒸发溶剂。加入饱和NaHCO3溶液并用二氯甲烷萃取混合物。将合并的有机层干燥(MgSO4)并浓缩。残余物在硅胶上层析(乙酸乙酯)。将甲磺酸加入该产物的乙酸乙酯／乙醇溶液中得到1’-[2-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基氨基)乙基]-螺[异苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮甲磺酸盐(1．06g，42％)，无色固体，m．p．196℃。
实施例21’-[2-(3-氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基氨基)乙基]-螺[异苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮盐酸盐(1∶2)按照实施例1的通用方法由5-氨基-3-氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯、氯乙酰氯、螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮和HCl制备标题化合物，m．p．228℃和MSm／e=473(M+H+)。
实施例3(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)-[2-(3H-螺[异苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)乙基]胺盐酸盐(1∶2)按照实施例1的通用方法由5-氨基-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯、氯乙酰氯、螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]和HCl制备标题化合物，m．p．215℃和MSm／e=425．3(M+H+)。
实施例4(9H-芴-9-基)-[2-(3H-螺[异苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)乙基]胺盐酸盐(1∶2)按照实施例1的通用方法由9-氨基芴、氯乙酰氯、螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]和HCl制备标题化合物，m．p．244℃和MSm／e=397．3(M+H+)。
实施例5[2-(3H-螺[异苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)乙基]-(5，6，7，8-四氢-4H-苯并环庚烯-4-基)胺盐酸盐(1∶2)按照实施例1的通用方法由(5，6，7，8-四氢-4H-苯并环庚烯-4-基)胺、氯乙酰氯、螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]和HCl制备标题化合物，m．p．220℃和MSm／e=377．3(M+H+)。
实施例6(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)-[2-(2，3-二氢-螺[茚-1，4’-哌啶]-1’-基)乙基)胺盐酸盐(1∶2)按照实施例1的用通方法由5-氨基-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯、氯乙酰氯、2，3-二氢-螺[1H-茚-1，4’-哌啶]和HCl制备标题化合物，m．p．170℃和MSm／e=423．4(M+H+)。
实施例7(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)-[2-(螺[茚-1,4’-哌啶]-1’-基)乙基]胺盐酸盐(1∶2)按照实施例1的通用方法由5-氨基-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯、氯乙酰氯、螺[1H-茚-1，4’-哌啶]和HCl制备标题化合物，m．p．186℃和MSm／e=421．3(M+H+)。
实施例81’-[3-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)丙基]-螺[异苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮盐酸盐(1∶1)
将3-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)丙-3-醇(1mmol)和三乙胺(1．5mmol)在二氯甲烷中的溶液冷却至0-5℃。滴加甲磺酰氯(1．5mmol)在二氯甲烷(1．5ml)中的溶液。于0-5℃下搅拌1小时后，减压浓缩混合物，得到油状粗甲磺酸盐。将其与螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮(1mmol)和碳酸钾(2．5mmol)一起溶于乙腈中，然后回流20小时。蒸发溶剂之后，加入饱和NaHCO3溶液并用二氯甲烷萃取混合物。合并的有机层用MgSO4干燥并浓缩。残余物在硅胶上层析(乙酸乙酯)。将乙醇中的HCl加入产物的乙酸乙酯／乙醇溶液中得到无色固体状1’-[3-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)丙基]-螺[异苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮盐酸盐(0．25g，53％)，m．p．210℃和MSm／e=438．4(M+H+)。
实施例91’-(3-(5-羟基-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)丙基]-螺[异苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮盐酸盐(1∶1)按照实施例8的通用方法由3-(5-羟基-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)丙-3-醇和螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮制备标题化合物，m．p．178℃和MSm／e=454．5(M+H+)。
实施例101’-[3-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)丙基]-3H-螺[异苯并呋喃-1，4’-哌啶]盐酸盐(1∶1)按照实施例8的通用方法由3-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)丙-3-醇和螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]制备标题化合物，m．p．235℃和MSm／e=424．3(M+H+)。
实施例115-[3-(3H-螺[异苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’基)丙基]-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-醇盐酸盐(1∶1)按照实施例8的通用方法由5-[3-羟丙基]-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-醇和螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]制备标题化合物，m．p．201℃和MSm／e=440．3(M+H+)。
实施例121’-[3-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)丙基]-3H-螺[异苯并呋喃-1，4’-哌啶]盐酸盐(1∶1)按照实施例8的通用方法由3-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)丙-3-醇和螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]制备标题化合物，m．p．231℃和MSm／e=422．3(M+H+)。
实施例131’-[3-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)丙基]-2，3-二氢-螺[茚-1，4’-哌啶]盐酸盐(1∶1)按照实施例8的通用方法由3-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)丙-3-醇和2，3-二氢-螺[茚-1，4’-哌啶]制备标题化合物，m．p．220℃和MSm／e=422．3(M+H+)。
实施例141’-[3-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)丙基]-螺[茚-1，4’-哌啶]盐酸盐(1∶1)按照实施例8的通用方法由3-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)丙-3-醇和螺[茚-1，4’-哌啶]制备标题化合物，m．p．227℃和MSm／e=420．3(M+H+)。
实施例15(1RS，3’SR)-1’-[3-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)丙基]-3’-甲基-螺[异苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮盐酸盐(1∶1)按照实施例8的通用方法由3-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)丙-3-醇和(1RS，3’SR)-3’-甲基-螺[异苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮制备标题化合物，m．p．214℃和MSm／e=452．4(M+H+)。
实施例16(1RS，3’SR)-1’-[3-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)丙基)-3’-甲基-螺[异苯并呋喃-1，4’-哌啶]盐酸盐(1∶1)将(1RS，3’SR)-1’-[3-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)丙基]-3’-甲基-螺[异苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮(0．5mmol)溶于四氢呋喃中并在氩气下加入硼烷-THF配合物(1M THF溶液，3mmol)。回流加热所得混合物18小时。将其冷却至0℃并滴加1M HCl直至不再观察到气体放出。真空浓缩反应混合物并将HCl(1N，5ml)加入所得白色泡沫中，所得混合物于100℃搅拌1小时。然后冷却溶液并用浓氨水溶液碱化。将产物萃取到二氯甲烷中并在硅胶上柱层析而纯化(乙酸乙酯)。将乙醇中的HCl加入该产物的乙酸乙酯／乙醇溶液中得到无色固体状(1RS，3’SR)-1’-[-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)丙基]-3’-甲基-螺[异苯并呋喃-1，4’-哌啶]盐酸盐(0．18g，82％)，m．p．225℃和MSm／e=438．4(M+H+)。
实施例17(1R，3’R，5’S)-1’-[3-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)丙基]-3’，5’-二甲基-3H-螺[异苯并呋喃-1，4’-哌啶]盐酸盐(1∶1)按照实施例8的通用方法，然后根据实施例16进行硼烷还原，由3-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基]丙-3-醇和(1R，3’R，5’S)-3’，5’-二甲基-3H-螺[异苯并呋喃-1，4’-哌啶]制备标题化合物，m．p．237℃和MSm／e=452．5(M+H+)。
实施例181’-[3-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)丙基]-1-甲基-1，2-二氢-螺[吲哚-3，4’-哌啶]盐酸盐(1∶1)为了合成标题化合物，m．p．222℃和MSm／e=437．4(M+H+)，根据实施例16用硼烷还原1-甲基-螺[3H-吲哚-3，4’-哌啶]-2(1H)-酮，得到1-甲基-1，2-二氢-螺[吲哚-3，4’-哌啶]，按照实施例8的通用方法将其进一步与3-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)丙-3-酮反应。
实施例19(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)-[2-(螺[异苯并二氢吡喃-1，4’哌啶]-1’-基)乙基]胺盐酸盐(1∶2)按照实施例1的通用方法由5-氨基-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯、氯乙酰氯、螺[异苯并二氢吡喃-1，4’-哌啶]和HCl制备标题化合物，m．p．190℃和MSm／e=439．4(M+H+)。
实施例201’-[3-(9，10-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)丙基]-螺[异苯并二氢吡喃-1，4’-哌啶]盐酸盐(1∶1)按照实施例8的通用方法由3-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)丙-3-醇和螺[异苯并二氢吡喃-1，4’-哌啶]制备标题化合物，m．p．243℃和MSm／e=438．4(M+H+)。
实施例21(1RS，5SR)-8-[3-(9，10-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)丙基]-螺[8-氮杂双环[3．2．1]辛烷-3，1’-异苯并呋喃]-3’-酮盐酸盐(1∶1)按照实施例8的通用方法由3-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)丙-3-醇和(1RS，5SR)-螺[8-氮杂双环[3．2．1]辛烷-3，1’-异苯并呋喃]-3’-酮-1RS，3’SR)-3’-甲基-螺[异苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮制备标题化合物，m．p．284℃和MSm／e=464．3(M+H+)。
新中间体的合成实施例22(1RS，3’SR)-3’-甲基-螺[异苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮将2-溴苯甲酸(70mmol)加入装有加料漏斗、低温温度计、惰性气体入口和机械搅拌器的干燥三颈烧瓶中。加入无水四氢呋喃(250ml)并将溶液冷却至-78℃。缓慢加入正丁基锂(2小时)，同时保持混合物低于-70℃并将所得溶液另外搅拌1小时。在30分钟内加入在己烷和四氢呋喃混合物(25ml／25ml)中的1-苄基-3-甲基哌啶-4-酮(98mmol)，同时维持混合物低于-70℃(1小时内)且将混合物温热至室温。搅拌一夜后，将混合物倾入水(300ml)中，用乙醚萃取并用浓HCl酸化(至pH2-3)，用乙醚萃取。使酸性溶液沸腾1小时，然后冷却(0-5℃)并用NaOH水溶液调为碱性(至pH9-10)。用二氯甲烷萃取该冷溶液。干燥(MgSO4)合并的有机萃取液并浓缩得到黄色油状物(7．0g)。将其在硅胶上层析(乙酸乙酯)，得到6．35g(1RS，3’SR)-1’苄基-3’-甲基-螺[异苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮，为无色油状物(20．6mmol，30％)。为了脱去苄基，将该化合物溶于乙醇(250ml)中并加入碳载钯(10％，0．64g)。将该悬浮液搅拌并氢化(1巴)一夜。滤出催化剂后浓缩溶液。剩余的固体从乙酸乙酯中重结晶，得到(1RS，3’SR)-3’-甲基-螺[异苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮，为无色固体(2．7g，60％)，m．p．131℃和MSm／e=218．3(M+H+)。
实施例23(1R，3’R，5’S)-3’，5’-二甲基-3H-螺[异苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮按照合成(1RS，3’SR)-3’-甲基-螺[异苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮的方法，使用1-苄基-3，5-二甲基哌啶-4-酮制备标题化合物，m．p．125℃和MSm／e=231(M+)。
实施例A具有下列组成的片剂以常见方式制造mg／片剂活性物质 5乳糖 45玉米淀粉 15微晶纤维素34硬脂酸镁 1片剂重量 100实施例B制造具有下列组成的胶囊mg／胶囊活性物质 10乳糖 155玉米淀粉 30滑石 5胶囊填充重量 200首先将活性物质、乳糖和玉米淀粉在混合器中混合，然后在粉碎机中混合。将混合物送回混合器中，往其中加入滑石并彻底混合。通过机器将混合物填充至硬明胶胶囊中。
实施例C制造具有如下组成的栓剂mg／栓剂活性物质15栓剂基质 1285总计 1300在玻璃或钢制容器中熔化栓剂基质，彻底混合并冷却至45℃。然后往其中加入细粉状活性物质并搅拌直至完全分散。将混合物倾入合适尺寸的栓剂模具中，冷却，然后从模具中取出栓剂并单独包装在蜡纸或金属箔中。
权利要求
1．下式的化合物及其可药用酸加成盐 其中X为-O-或-CH2-；Y为-C(O)-，-(CH2)n-或-N(CH3)-；n为1或2；或X和Y一起为-CH=CH-；Z为-NH-，-CH2-，-O-或=CH-；A1为基团 或 B为-(CH2)m-；m为0，1或2；R1和R2各自独立地为氢或低级烷基；R3为氢或卤素；R4为氢或羟基，以及虚线为任选的-CH2-CH2-基团。
2．根据权利要求1的下式化合物及其可药用酸加成盐 其中X为-O-或-CH2-；Y为-C(O)-，-(CH2)n-或-N(CH3)-；n为1或2；或X和Y一起为-CH=CH-；Z为-NH-，-CH2-，-O-或=CH-；B为-(CH2)m-；m为0，1或2；R1和R2各自独立地为氢或低级烷基；R3为氢或卤素；R4为氢或羟基，以及虚线为任选的-CH2-CH2-基团。
3．根据权利要求1或2的下式化合物及其可药用酸加成盐 其中X为O或-CH2-；Y为-C(O)-或-CH2-；Z为NH或-CH2-；B为-(CH2)m-；m为0或2。
4．根据权利要求1～3中任一项的化合物，其中化合物为1’-[2-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基氨基)乙基]-螺-[异苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮，(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)-[2-(3H-螺[异苯并呋喃-1，4’-哌啶-1’-基)乙基]胺，(9H-芴-9-基)-[2-(3H-螺[异苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)乙基]胺，1’-[3-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)丙基]-3H-螺[异苯并呋喃-1，4’-哌啶]，1’-[3-(10，11-二氢-5H-二-苯并[a，d]环庚烯-5-基)丙基]-2，3-二氢螺[茚-1，4’-哌啶]。
5．根据权利要求1的下式化合物及其可药用加成盐 其中X为-O-或-CH2-；Y为-C(O)-，-(CH2)n-或-N(CH3)-；n为1或2；或X和Y一起为-CH=CH-；Z为-NH-，-CH2-，-O-或=CH-；B为-(CH2)m-；m为0，1或2；R1和R2各自独立地为氢或低级烷基；R3为氢或卤素；R4为氢或羟基；和虚线为任选的-CH2-CH2-基团。
6．根据权利要求1或5的化合物，其中该化合物为[2-(3H-螺[异苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)乙基]-(5，6，7，8-四氢-4H-苯并环庚烯-4-基)胺。
7．一种药物，其含有一种或多种权利要求1-6中任一项的化合物或其可药用盐且用于治疗疾病。
8．根据权利要求7的药物，用于治疗孤独素FQ(OFQ)受体相关疾病，包括记忆和注意力缺陷，精神病，神经和生理疾病，如焦虑和紧张疾病、抑郁、因阿尔茨海默疾病或其他痴呆引起的记忆缺失、癫痫和惊厥、急性和／或慢性疼痛病症、药瘾戒断的症状、水平衡控制、Na+排泄、动脉血压疾病和代谢疾病如肥胖。
9．一种制备权利要求1的化合物的方法，该方法包括a)将下式化合物 用下式的烷基化试剂烷基化 得到式Ⅰ-1化合物，其中X，Y R1，R2，Z和A1如权利要求1所定义且L为离去基团，或b)用下式的醛还原胺化式Ⅱ化合物 其中A1和Z如权利要求1所定义，或c)将其中Y为-C(O)-的式Ⅰ-1化合物还原为其中Y为-CH2-的式Ⅰ-1化合物，和d)若需要，将所得式Ⅰ-1化合物转化为可药用酸加成盐。
10．根据权利要求1-6中任一项的化合物，由权利要求9的方法或由等同方法制备。
11．权利要求1-6中任一项的化合物在治疗孤独素FQ(OFQ)受体相关疾病中的用途，所述疾病包括记忆和注意力缺陷，精神病，神经和生理疾病，如焦虑和紧张疾病、抑郁、因阿尔茨海默疾病或其他痴呆引起的记忆缺失、癫痫和惊厥、急性和／或慢性疼痛病症、药瘾戒断的症状、水平衡控制、Na+排泄、动脉血压疾病和代谢疾病如肥胖。
12．如下通式化合物及其可药用酸加成盐在控制或治疗疾病或制备相应药物中的用途 其中，X为-O-或-CH2-；Y为-C(O)-，-(CH2)n-或-N(CH3)-；n为1或2；或X和Y一起为-CH=CH-；Z为-NH-，-CH2-，-O-或=CH-；A2为二苯基甲基；m为0，1或2；R1和R2为氢或低级烷基；R3为氢或卤素；R4为氢或羟基；和虚线为任选的-CH2-CH2-基团；所述疾病如记忆和注意力缺陷，精神病，神经和生理疾病，尤其是但不限于改善紧张疾病，因阿尔茨海默疾病或其他痴呆引起的记忆缺失，癫痫和惊厥的症状，药瘾戒断的症状，水平衡控制，Na+排泄，动脉血压疾病和代谢疾病如肥胖。
全文摘要
本发明涉及式(Ⅰ－1)化合物及其可药用酸加成盐,其中X为－O－或－CH
文档编号C07D451/04GK1281459SQ98812049
公开日2001年1月24日 申请日期1998年12月3日 优先权日1997年12月11日
发明者G·阿达姆, A·塞苏拉, G·盖雷, F·詹克, S·罗沃, J·维赫曼 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司