专利名称：氯嘧啶的制备方法
技术领域：
本发明涉及从羟基嘧啶化合物制备氯嘧啶化合物的改进方法。氯嘧啶化合物是许多种终产物，尤其是农业和药物领域使用的产品在制备过程中的有价值的中间体。这种化合物，特别是2-，4-和6-氯嘧啶化合物，一般是通过相应的羟基嘧啶化合物与磷酰氯反应制成。D.J.Brown在“杂环化合物化学”专题论文系列(第162-167页，1962年)中的“嘧啶”一文中论述了一般方法，很多其他的公知的出版物上也有所论述。该方法有时是在叔胺存在下进行，叔胺的作用是作为酸的受体和反应的促进剂。而且，现有技术中所述的方法是在大量过量磷酰氯或有机溶剂如乙腈或邻二氯苯存在下进行的，其中有机溶剂的作用是作为稀释剂以保持反应混合物的流动性。需要过量的磷酰氯和/或有机溶剂无疑将增加氯化反应的原料成本，所用稀释剂再循环利用也要花费较大成本，而且降低了生产设备的能力。在实验室规模的操作(例如，美国专利5，057，517)和较早的现有技术中，通过羟基嘧啶化合物与磷酰氯反应制成的氯嘧啶化合物可以通过用水水解副产物氯磷酸化合物和过量磷酰氯，然后通过过滤或萃取从所得混合物中分离出氯嘧啶化合物来回收。有时，在这种操作前通过蒸馏除去一部分过量的磷酰氯。这种方法产生大量不需要的磷酸盐含水废弃物。最近几年，例如在美国专利3，845，194中所述，通过与五氯化磷或与三氯化磷和氯反应将副产物氯磷酸转化成磷酰氯的方法已经普遍被用来降低成本和使废物处理问题最小化。如果采用这种回收方法，磷酰氯的反应通常如上所述进行，接下来的步骤是加入五氯化磷或三氯化磷和氯。然后，通过蒸馏将这种方式产生和在此方法中过量使用的磷酰氯从混合物中分离出来。有时要在蒸馏过程中加入高沸点溶剂如二苯醚以便于蒸馏。然后采用回收氯嘧啶化合物的进一步蒸馏过程从上步蒸馏的剩余物中回收所要的氯嘧啶化合物(EP747364，公开于1997年5月28日)，直接或在加入有机溶剂之后(美国专利5，525，724)进行过滤从(液体)氯嘧啶化合物中除去不溶性胺盐，或加水稀释后进行过滤，分离各相，或用有机溶剂萃取。经过这些操作形成的副产物三烷基胺盐酸盐化合物一般要经过碱化再循环进行回收。但是，这些回收方法中没有一种完全令人满意，因为存在着热分解、产品损失和分离过程中的困难，以及其他产率降低的问题。
现在已经发现，在不用有机溶剂和减少磷酰氯用量的情况下，在三烷基胺化合物和磷酰氯存在下，通过相应的羟基嘧啶化合物与磷酰氯反应，可以良好的产率和良好的纯度制得氯嘧啶化合物。而且，在所得反应混合物中加入氯，以这种改进的方式可以回收产生的氯嘧啶化合物，它是将氯磷酸副产物转化成磷酰氯，通过添加另外产生的一定量的氯嘧啶化合物来稀释该混合物，然后经过蒸馏除去磷酰氯，加水和碱到剩余物中，在减压情况下从所得混合物中蒸馏出三烷基胺化合物，然后除去水相。
本发明包括制备式Ⅰ氯嘧啶化合物的方法， 其中X和X’各自分别代表C1-C4烷基，C1-C4氟烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，CN或Cl，条件是X和X’中至少一个代表Cl；Y代表C1-C4烷基，C1-C4氟烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，CN或Cl；及Z代表H，C1-C4烷基，C1-C4氟烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，CN，F，Cl或Br；其特征是将式Ⅱ羟基嘧啶化合物 其中Q和Q’各自分别代表C1-C4烷基，C1-C4氟烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4氟烷氧基，C1-C4烷硫基，CN，Cl或OH，条件是Q和Q’中至少一个代表OH；Y代表C1-C4烷基，C1-C4氟烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4氟烷氧基，C1-C4烷硫基，CN或Cl；及Z代表H，C1-C4烷基，C1-C4氟烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4氟烷氧基，C1-C4烷硫基，CN，F，Cl或Br；根据羟基嘧啶化合物中羟基的摩尔数量，与1-2摩尔磷酰氯、至少1摩尔三氯化磷和至少1摩尔式Ⅲ三烷基胺化合物反应，R3NⅢ其中各R独立地代表C1-C8烷基，而所说三烷基胺化合物至多含有15个碳原子，并加热。
通常使用的最优选用量是对于起始原料羟基嘧啶中每摩尔羟基，磷酰氯的用量为1.5摩尔，三氯化磷的用量为1.01-1.05摩尔。三乙胺是优选的三烷基胺化合物。通常优选的反应温度是40-100℃。
在本发明制备方面一般更优选分成多段进行，即通过数个连续的步骤进行制备，a)将占所用羟基嘧啶化合物总量20-80％的羟基嘧啶与磷酰氯和三氯化磷混合，b)加入占所用三烷基胺化合物总量与a)相同百分比的三烷基胺并使反应进行一段时间，c)加入占所用羟基嘧啶化合物总量另一百分比的羟基嘧啶，d)加入占所用三烷基胺化合物总量与c)相同百分比的三烷基胺并使反应进行一段时间，e)重复步骤c)和d)直到加入全部所用羟基嘧啶和三烷基胺化合物。
通常最优选分别在步骤a)和b)中加入50％羟基嘧啶和三烷基胺，在步骤c)和d)中各加入剩下的50％。
本发明还包括回收式Ⅰ氯嘧啶化合物的方法， 其中X和X’各自独立地代表C1-C4烷基，C1-C4氟烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4氟烷氧基，C1-C4烷硫基，CN或Cl，条件是X和X’中至少一个代表Cl；Y代表C1-C4烷基，C1-C4氟烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4氟烷氧基，C1-C4烷硫基，CN或Cl；及Z代表H，C1-C4烷基，C1-C4氟烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4氟烷氧基，C1-C4烷硫基，CN，F，Cl或Br；即从式Ⅱ羟基嘧啶化合物 其中Q和Q’各自独立地代表C1-C4烷基，C1-C4氟烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4氟烷氧基，C1-C4烷硫基，CN，Cl或OH，条件是Q和Q’中至少一个代表OH；Y代表C1-C4烷基，C1-C4氟烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4氟烷氧基，C1-C4烷硫基，CN或Cl；及Z代表H，C1-C4烷基，C1-C4氟烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4氟烷氧基，C1-C4烷硫基，CN，F，Cl或Br；与磷酰氯和式Ⅲ三烷基胺化合物R3NⅢ其中各R独立地代表C1-C8烷基，而所说三烷基胺化合物至多含有15个碳原子，反应所得混合物中回收式Ⅰ氯嘧啶化合物，该方法包括下列连续步骤a)通过与三氯化磷和氯在30-150℃下反应将所说混合物中的副产物氯磷酸转化成磷酰氯，b)加入补充量的要回收的氯嘧啶化合物并通过蒸馏除去磷酰氯，c)将蒸馏产生的剩余物与水和碱金属氢氧化物碱混合，得到两液相体系，其中水相的pH值为11或更高，d)蒸馏除去三烷基胺化合物，及e)除去水相。
协同使用本发明方法中的制备和回收方面一般是优选的。
用本发明方法由4，6-二羟基-2-乙氧基嘧啶制备4，6-二氯-2-乙氧基嘧啶比较有利。
本发明方法通常涉及由在4-和/或6-位具有羟基取代基的嘧啶化合物制备在4-和/或6-位具有氯取代基的嘧啶化合物的方法。所制备的化合物可以具有其他取代基，包括其他氯取代基。所制备的氯嘧啶化合物包括式Ⅰ化合物， 其中X和X’各自独立地代表C1-C4烷基，C1-C4氟烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4氟烷氧基，C1-C4烷硫基，CN或Cl，条件是X和X’中至少一个代表Cl；Y代表C1-C4烷基，C1-C4氟烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4氟烷氧基，C1-C4烷硫基，CN或Cl；以及Z代表H，C1-C4烷基，C1-C4氟烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4氟烷氧基，C1-C4烷硫基，CN，F，Cl或Br。
X和X’均代表氯的式Ⅰ化合物有时是优选产物，而X和X’之一代表氯，另一个代表甲基的化合物也是优选的。Z代表H或F的化合物通常是优选的。而且，Y代表甲氧基或乙氧基的化合物常常也是优选的。本方法尤其适用于2-甲氧基和2-乙氧基氯嘧啶化合物的制备，因为这些化合物通常在相关方法所要求的反应条件下是不稳定的，所得产物通常也很少。X和X’之一代表氯，另一个代表氯或甲基；Y代表甲氧基或乙氧基；以及Z代表氟或氢的式Ⅰ化合物一般是更优选的产物。本发明方法特别适用于制备4，6-二氯-2-乙氧基嘧啶，它是一种可用于制备有价值的除草剂的中间体。
用作本方法起始原料的羟基嘧啶化合物包括式Ⅱ的那些化合物， 其中Q和Q’各自独立地代表C1-C4烷基，C1-C4氟烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4氟烷氧基，C1-C4烷硫基，CN，Cl或OH，条件是Q和Q’中至少一个代表OH；Y代表C1-C4烷基，C1-C4氟烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4氟烷氧基，C1-C4烷硫基，CN或Cl；以及Z代表H，C1-C4烷基，C1-C4氟烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4氟烷氧基，C1-C4烷硫基，CN，F，Cl或Br。
式Ⅱ化合物可以是现有技术中所述的式ⅡA所示的酮异构体之一 起始原料式Ⅱ的羟基和酮的形式以及其他可能的酮形式之间具有互变异构体关系，以易于平衡方式存在，并且从化学反应的观点来看是不可区分的。本说明书中所述的所有式Ⅱ羟基嘧啶化合物显然包括式ⅡA的互变异构体形式和其他可能的互变异构体形式。
本发明方法在制备方面一般是通过将式Ⅱ化合物与磷酰氯、三氯化磷和三烷基胺化合物混合并加热该混合物来实现的。所产生的反应混合物中主要含有所要的式Ⅰ氯嘧啶化合物，其次还有一些包括氯磷酸的三烷基胺盐和氯磷酸酐在内的其他成分。
将羟基嘧啶化合物中每摩尔羟基取代基转化成氯取代基，通常优选使用1-2摩尔磷酰氯、至少1摩尔三氯化磷和至少1摩尔三烷基胺化合物。
反应混合物中磷酰氯的作用是使起始原料嘧啶化合物的羟基取代基转化成氯取代基，并有助于混合物保持流动性。通常对起始原料羟基嘧啶中每摩尔羟基取代基更优选使用1.3-1.7摩尔的磷酰氯，最优选1.5摩尔。
反应混合物中三氯化磷的作用开始时是作为溶剂或稀释剂以协助混合物保持流动。三氯化磷尤其适用于此目的，因为三氯化磷以后在优选的回收氯嘧啶产物的方法中可以被用作试剂(将氯磷酸和酸酐转化成磷酰氯用于再循环)。使用三氯化磷可以避免使用大量过量的磷酰氯或在反应混合物中使用其它溶剂。对于起始原料羟基嘧啶中每摩尔羟基取代基，至少要加入1摩尔三氯化磷，优选添加1.0-1.2摩尔，最优选使用1.01-1.05摩尔。添加过量的三氯化磷对反应过程应该不会有损害，但从经济上考虑一般要避免这种情况出现。如果所用的三氯化磷少于1摩尔，那么，在上述方法可任选的回收方面和相关回收方法中就不是所有的氯磷酸副产物都能转化成磷酰氯。
三烷基胺化合物的添加量通常是足以与反应中产生的基本上所有的酸反应并能催化反应的量。要达到这个目的，对于每摩尔要转化成氯取代基的羟基取代基基本上需要1摩尔三烷基胺化合物。对每摩尔要转化成氯取代基的羟基取代基使用过量2摩尔的三烷基胺化合物通常并不能改善反应过程，而且是禁忌的。
合适的三烷基胺化合物包括式Ⅲ所示的那些化合物，R3NⅢ其中各R独立地代表C1-C8烷基，条件是该化合物至多含有15个碳原子。这里所用术语“烷基”包括支链的和环状的烷基。合适的三烷基胺化合物包括三乙胺、三丁胺、二丁基乙胺，己基二甲胺等。一般优选三乙胺。
本方法之化学反应通常是在足够高的温度下进行，以提高反应速率，至多达到反应混合物的沸点温度。通常优选40-100℃，更优选40-80℃。反应过程中还要充分搅拌，以保证混合均匀，而且，一般还要排除湿气。本发明方法优选在常压下进行，但也可以在常压以上的压力下进行。
通常，本发明的制备过程要分几个阶段进行，为的是使维持流动性所需的磷酰氯用量最少，并利于混合。例如，该反应优选通过下列连续步骤进行a)将占所用羟基嘧啶化合物总量20-80％的羟基嘧啶与磷酰氯和三氯化磷混合，b)加入占所用三烷基胺化合物总量与a)相同百分比的三烷基胺并使反应进行一段时间，c)加入占所用羟基嘧啶化合物总量另一百分比的羟基嘧啶，d)加入占所用三烷基胺化合物总量与c)相同百分比的三烷基胺并使反应进行一段时间，e)重复步骤c)和d)直到加入全部羟基嘧啶和三烷基胺化合物。步骤b)和d)的反应时间要长到反应混合物於浆的粘稠度明显降低的程度。步骤d)最后进行的反应时间要长到反应基本上完成的程度。反应时间1-8小时、常常2-4小时就足够了。
在本发明多阶段实施方案中，第一阶段加入的羟基嘧啶化合物和三烷基胺的比例一般是在保持充分流动性以使混合物得以充分混合和传热比较快的同时使这些试剂的溶液尽可能浓的比例。一般更优选在步骤a)和b)中加入分别占总量40-65％的羟基嘧啶和三烷基胺，而在接下来的各单个步骤c)和d)中加入各成分总量剩余物。一般最优选在步骤a)和b)中加入分别占总量45-60％的羟基嘧啶和三烷基胺，而在接下来的各单个步骤c)和d)中加入剩余物。在步骤b)完成后冷却反应物常常是有利的，为的是在步骤c)添加羟基嘧啶化合物期间减少磷酰氯和三氯化磷蒸汽。在步骤b)和d)中缓慢加入三烷基胺化合物也比一次全部加入更有利。
本发明方法的回收方面尤其适用于回收低熔点的式Ⅰ氯嘧啶化合物， 其中X和X’各自独立地代表C1-C4烷基，C1-C4氟烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4氟烷氧基，C1-C4烷硫基，CN或Cl，条件是X和X’中至少一个代表Cl；Y代表C1-C4烷基，C1-C4氟烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4氟烷氧基，C1-C4烷硫基，CN或Cl；以及Z代表H，C1-C4烷基，C1-C4氟烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4氟烷氧基，C1-C4烷硫基，CN，F，Cl或Br；即从式Ⅱ羟基嘧啶化合物 其中Q和Q’各自独立地代表C1-C4烷基，C1-C4氟烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4氟烷氧基，C1-C4烷硫基，CN，Cl或OH，条件是Q和Q’中至少一个代表OH；Y代表C1-C4烷基，C1-C4氟烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4氟烷氧基，C1-C4烷硫基，CN或Cl；以及Z代表H，C1-C4烷基，C1-C4氟烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4氟烷氧基，C1-C4烷硫基，CN，F，Cl或Br；与磷酰氯和式Ⅲ三烷基胺化合物R3NⅢ其中各R分别代表C1-C8烷基，而所说三烷基胺化合物至多含有15个碳原子，反应所得混合物中回收式Ⅰ氯嘧啶化合物。该方法尤其适用于回收采用上述本发明制备方法和相关方法制备的氯嘧啶化合物。
方法包括下列连续步骤a)通过与氯和作为溶剂或稀释剂而存在或加入的三氯化磷在30-150℃下反应将所说混合物中的副产物氯磷酸转化成磷酰氯，接着b)加入补充量的要回收的氯嘧啶化合物并通过蒸馏除去磷酰氯，c)将蒸馏产生的剩余物与水和碱金属氢氧化物碱混合，得到两液相体系，其中水相的pKa值为11或更高，d)蒸馏除去三烷基胺化合物，及e)除去水相。
通过与三氯化磷和氯反应将副产物氯磷酸转化成三氯化磷的方法已经是本领域成熟的技术了。一般认为，先形成五氯化磷，而且它才是真正的反应物。参与反应的三氯化磷最终转化成磷酰氯。本发明这种反应的优点在于用于本方法的几乎所有含磷化合物都可以以磷酰氯的形式回收。本发明整个方法用磷酰氯作试剂，但它又产生纯的这种化合物。还产生了所用三烷基胺化合物的盐酸盐形式的氯化氢。该反应过程一般是加热反应混合物，并向其中加入氯。该反应一般在30-150℃进行，更优选在40-80℃进行。优选搅拌反应混合物以达到充分混合。氯一般是以气体形式加入的，常常需要分散而且要加到液体反应混合物液面之下。
在混合物中加入补充量的所产生的氯嘧啶化合物以保证蒸馏除去磷酰氯和所有残余的三氯化磷之后混合物仍然能够流动。加入足够的氯嘧啶化合物是为了达到这一目的。一般，加入的氯嘧啶化合物的量是此方法中产生的氯嘧啶化合物的0.3-2.0倍。优选加入的氯嘧啶化合物的量与该方法中产生的氯嘧啶的量大约相等。氯嘧啶化合物可以在蒸馏之前或期间加入，也可以在蒸馏之前和期间分批加入。而且，一部分补充量的氯嘧啶化合物还可以在蒸馏之后加入。为除去磷酰氯和所有残余的三氯化磷而进行的蒸馏可以在大气压下或减压状态下进行，优选减压进行。
步骤c)中与蒸馏的剩余物混合的水和碱金属氢氧化物是伴随着搅拌缓慢加入的。所加的水可以单独加入，也可以作为碱金属氢氧化物水溶液之一部分加入。一般是单独在碱金属氢氧化物之前加入。足够的碱金属氢氧化物用以将基本上全部存在的三烷基胺盐酸盐化合物转化成游离的三烷基胺化合物。pH值在11以上一般足以达到这个目的，而pH值在12以上基本上就足够了。达到此目的所需的最小pH值是存在的三烷基胺盐酸盐的pKa的函数。加入大量过量的碱金属氢氧化物通常是不利的，因为这会引起氯嘧啶产物的分解。氢氧化钠和氢氧化钾通常是优选的碱金属氢氧化物。通常，首先将足够的水与蒸馏的残余物混合以溶解其中存在的三烷基胺盐，然后加入浓的碱金属氢氧化物水溶液以中和三烷基胺盐酸盐。此方法有利于三烷基胺盐酸盐化合物的完全中和。尤其在大规模生产时，一般优选将蒸馏的剩余物加到水中，为的是控制正常情况下都要发生的放热反应。此混合物的温度最好保持在70℃以下以使氯嘧啶产物的水解最小化。为达到这个目的常常要对反应容器进行冷却。
Y也代表氯的式Ⅰ氯嘧啶化合物在这种碱性水介质中尤其易于水解，而且在制备Y不是氯的氯嘧啶化合物的过程中这种化合物以杂质的形式出现。它们有时可以通过限制发生分解的量来除去。例如，在由4，6-二羟基-2-乙氧基嘧啶与磷酰氯反应制备4，6-二氯-2-乙氧基嘧啶的过程中形成的任何副产物2，4，6-三氯嘧啶一般在回收步骤中通过部分水解使之成为水溶性的。然后，在本方法回收步骤e)中从有机相除去水相的过程时从含有所要产物4，6-二氯-2-乙氧基嘧啶的混合物中除去水溶性分解物。
蒸馏步骤c)所得两液相混合物以除去由于添加碱金属氢氧化物而产生的三烷基胺化合物，同时还要蒸馏掉其中的一些水。蒸馏步骤d)可以在大气压下或减压状态下进行，但一般在减压状态下进行。一般反应压力在100mmHg(13kPa)以下从而可使蒸馏锅的温度在60℃以下为优选条件。为了较好地控制温度一般在蒸馏期间都要搅拌混合物。对回收方法步骤c)中水解的讨论同样适用于步骤d)。通过与水一起共蒸馏蒸出的所有式Ⅰ氯嘧啶混合物可以作为不溶性(不溶于水)油回收，并再循环到以后的蒸馏过程中或到以后的步骤b)中。蒸除的三烷基胺化合物一般都被回收，作为本发明制备方法的试剂进行再利用。
蒸馏步骤d)产生的两液相剩余物在步骤e)中利用标准工艺如滗析被分离成水相和有机相。有时，在进行分离之前加入补充量的水以便易于两个连续相的形成。
利用上述方法得到的有机相主要是所要的式Ⅰ氯嘧啶化合物。这种粗产物的纯度一般达到87-97％，可以不做进一步纯化而直接作为中间体或终产物使用。或者，用现有技术中纯化高沸点、水不溶性液体或低熔点固体的任何已知方法进行纯化。例如，可以用水、稀酸水溶液、稀碱水溶液或在其中不溶的有机溶剂萃取粗产物，在减压状态下加热、或共沸蒸馏或与吸湿性固体接触进行干燥，经减压蒸馏或色谱分离进行纯化。
一般优选协同采用本发明方法的制备和回收方面。式Ⅰ氯嘧啶化合物的总回收率可以达到理论的75-95％。
将装有循环液体加热套、机械搅拌器、冷凝器、带特氟隆(Teflon)螺旋加料器的固体加料管、液体加料管、氮气入口和出口的1.5L玻璃反应器用氮气清洗，并装入461g(3.00mol)磷酰氯和274g(2.00mol)三氯化磷。再通过固体加料管用17分钟边搅拌边加入82.2g(0.50mol)2-乙氧基-4，6-二羟基-嘧啶。利用加热套将反应器加热到50℃，然后通过液体加料管用49分钟加入101g(1.00mol)三乙胺。混合物先变得浓稠和浑浊，之后变得清澈，然后变成半透明状；温度升至约58℃。在用加热套保持50℃下，使混合物再反应107分钟。用87分钟使反应器冷却到19℃，搅拌的同时用14分钟加入另外的82.2g(0.50mol)2-乙氧基-4，6-二羟基-嘧啶。将反应器加热到45℃，用46分钟加入另外的101g(1.00mol)三乙胺。温度升至55℃。将保持流动性的混合物加热到75℃并搅拌4小时，然后冷却到室温并搅拌过夜。用液相色谱对反应混合物进行定量分析，结果表明反应已完全。
将反应混合物加热到65℃，搅拌的同时用98分钟在反应物的表面之下通入142g(2.00mol)氯(气)。将温度降至50℃并反应过夜。用蒸馏头替换冷凝器，在50mmHg(6.7kPa)压力下边搅拌边简单地蒸馏混合物以除去约508g磷酰氯。将一份197g干燥的纯度为93.3％的4，6-二氯-2-乙氧基嘧啶加到蒸馏的剩余物中，并在34mmHg(4.5kPa)压力下继续蒸馏以除去另外160g磷酰氯。
将蒸馏的剩余物冷却到50℃，然后在搅拌的同时慢慢加入412g水。在添加开始时有一个放热过程，并形成两液相体系。之后在搅拌的同时用大约45分钟滴加478g(1.23mol)45％氢氧化钾水溶液。将所得混合物分成大约相等的两部分，将第一部分的808g(301g(50.6％)有机相)放在5塔板的Oldershaw柱中于86mmHg(11.4 kPa)压力下进行蒸馏，除去188g水和约80.2g三乙胺。用205g水稀释剩余物，分离各相，得到187g有机相，为纯度92.3％的4，6-二氯-2-乙氧基嘧啶(为理论值的81％)。用多孔玻璃滤器对其进行过滤以除去少量颗粒物。用类似的方法处理第二部分，得到158g纯度为89.1％的4，6-二氯-2-乙氧基嘧啶(为理论值的77％)。2.4，6-二氯-2-乙氧基嘧啶的回收基本上如实施例1所述由4，6-二羟基-2-乙氧基嘧啶制备4，6-二氯-2-乙氧基嘧啶，将氯磷酸副产物转化为磷酰氯并蒸馏该反应混合物以除去磷酰氯后所获得的蒸馏残余用液相色谱分析。用紫外吸收检测法测定蒸馏剩余物的成分发现，其中含有约91.8％所要产物和约4.1％2，4，6-三氯嘧啶。剧烈搅拌的同时将蒸馏剩余物加到水中，产生放热反应。然后边搅拌边加入足够的45％氢氧化钾水溶液，将混合物水相的pH提高到12.8，同时压力降到约80mmHg(约11kPa)，将混合物加热到50℃。通过加入氢氧化钾游离的三乙胺通过蒸馏除去。通过滗析将蒸馏剩余物的有机相与水相分离，然后用液相色谱分析有机相，发现有约96.8％未被2，4，6-三氯嘧啶污染(未检测到)的标题化合物。
权利要求
1．制备下式所示的氯嘧啶化合物的方法， 其中X和X’各自独立地代表C1-C4烷基，C1-C4氟烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4氟烷氧基，C1-C4烷硫基，CN或Cl，条件是X和X’中至少一个代表Cl；Y代表C1-C4烷基，C1-C4氟烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4氟烷氧基，C1-C4烷硫基，CN或Cl；以及Z代表H，C1-C4烷基，C1-C4氟烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4氟烷氧基，C1-C4烷硫基，CN，F，Cl或Br；其特征在于将下式所示的羟基嘧啶化合物 其中Q和Q’各自独立地代表C1-C4烷基，C1-C4氟烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4氟烷氧基，C1-C4烷硫基，CN，Cl或OH，条件是Q和Q’中至少一个代表OH；Y代表C1-C4烷基，C1-C4氟烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4氟烷氧基，C1-C4烷硫基，CN或Cl；以及Z代表H，C1-C4烷基，C1-C4氟烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4指烷氧基，C1-C4烷硫基，CN，F，Cl或Br；根据羟基嘧啶化合物中羟基的摩尔数量，与1-2摩尔磷酰氯、至少1摩尔三氯化磷和至少1摩尔式Ⅲ三烷基胺化合物反应，R3NⅢ其中各R独立地代表C1-C8烷基，而所说的三烷基胺化合物至多含有15个碳原子，并加热。
2．根据权利要求1的方法，其中所述羟基嘧啶化合物中每摩尔羟基使用1.3-1.7摩尔的磷酰氯。
3．根据权利要求1的方法，其中所述羟基嘧啶化合物中每摩尔羟基使用1.0-1.2摩尔的三氯化磷。
4．根据权利要求1的方法，其中所述三烷基胺化合物是三乙胺。
5．根据权利要求1的方法，其中反应混合物的加热范围是40-100℃。
6．根据权利要求1的方法，其中，在氯嘧啶化合物中，X和X’之一代表氯，另一个代表氯或甲基；Y代表甲氧基或乙氧基；以及Z代表氟或氢。
7．根据权利要求6的方法，其中所述羟基嘧啶化合物是2-乙氧基-4，6-二羟基-嘧啶，而所述氯嘧啶化合物是4，6-二氯-2-乙氧基嘧啶。
8．根据权利要求1-7任一项的方法，其特征在于该方法进行下列连续步骤a)将占所用羟基嘧啶化合物总量20-80％的羟基嘧啶与磷酰氯和三氯化磷混合，b)加入占所用三烷基胺化合物总量与a)相同百分比的三烷基胺并使反应进行一段时间，c)加入占所用羟基嘧啶化合物总量另一百分比的羟基嘧啶，d)加入占所用三烷基胺化合物总量与c)相同百分比的三烷基胺并使反应进行一段时间，e)重复步骤c)和d)直到加入全部所用羟基嘧啶和三烷基胺化合物。
9．根据权利要求8的方法，其中，在步骤a)和b)中，占所用羟基嘧啶化合物总量45-60％的羟基嘧啶与占所用三烷基胺化合物总量相同百分比的三烷基胺混合。
10．一种回收下式所示的氯嘧啶化合物的方法， 其中X和X’各自独立地代表C1-C4烷基，C1-C4氟烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4氟烷氧基，C1-C4烷硫基，CN或Cl，条件是X和X’中至少一个代表Cl；Y代表C1-C4烷基，C1-C4氟烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4氟烷氧基，C1-C4烷硫基，CN或Cl；以及Z代表H，C1-C4烷基，C1-C4氟烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4氟烷氧基，C1-C4烷硫基，CN，F，Cl或Br；它是从下式所示的羟基嘧啶化合物 其中Q和Q’各自独立地代表C1-C4烷基，C1-C4氟烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4氟烷氧基，C1-C4烷硫基，CN，Cl或OH，条件是Q和Q’中至少一个代表OH；Y代表C1-C4烷基，C1-C4氟烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4氟烷氧基，C1-C4烷硫基，CN或Cl；以及Z代表H，C1-C4烷基，C1-C4氟烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4氟烷氧基，C1-C4烷硫基，CN，F，Cl或Br；与磷酰氯和下式所示的三烷基胺化合物R3NⅢ其中各R独立地代表C1-C8烷基，而所说三烷基胺化合物至多含有15个碳原子，反应所得混合物中回收式Ⅰ氯嘧啶化合物，该方法特征在于进行下列连续步骤a)通过与三氯化磷和氯在30-150℃下反应将所说混合物中的副产物氯磷酸转化成磷酰氯，b)加入补充量的要回收的氯嘧啶化合物并通过蒸馏除去磷酰氯，c)将蒸馏产生的剩余物与水和碱金属氢氧化物碱混合，得到一种两液相体系，其中水相的pH值为11或更高，d)蒸馏除去三烷基胺化合物，以及e)除去水相。
11．根据权利要求10的方法，其中，步骤a)中的温度保持在40-80℃。
12．根据权利要求10的方法，其中，步骤b)中加入的补充氯嘧啶化合物的量是所要回收的氯嘧啶化合物的0.3-2倍。
13．根据权利要求10的方法，其中，步骤c)中水相的pH值是12或更高。
14．根据权利要求10-13任一项的方法，其中，在氯嘧啶化合物中，X和X’之一代表氯，另一个代表氯或甲基；Y代表甲氧基或乙氧基；以及Z代表氟或氢。
15．根据权利要求14的方法，其中回收的氯嘧啶化合物是4，6-二氯-2-乙氧基嘧啶。
16．根据权利要求15的方法，其中要回收的4，6-二氯-2-乙氧基嘧啶中的任何2，4，6-三氯嘧啶副产物是通过水解除去的。
全文摘要
在不用有机溶剂和减少磷酰氯用量的情况下通过在三烷基胺化合物和磷酰氯存在下进行反应,可以良好的产率和良好的纯度从对应的羟基嘧啶化合物制得氯嘧啶化合物,如4,6－二氯－2－乙氧基嘧啶。
文档编号C07D239/34GK1284067SQ98813335
公开日2001年2月14日 申请日期1998年12月18日 优先权日1997年12月19日
发明者R·B·兰格, J·W·伦格, J·L·莫瑞尔 申请人:道农业科学公司