专利名称：螺[哌啶－4,1′－吡咯并[3,4－c]吡咯]的制作方法
技术领域：
本发明涉及通式I的化合物及其可药用酸加成盐
其中R1为C5-12环烷基，其未被取代或被低级烷基取代；十氢-萘-1-基；十氢-萘-2-基；二氢茚-1-基(indan-1-yl)或二氢茚-2-基，其未被取代或被低级烷基取代；十氢-甘菊环-2-基；二环〔6.2.0〕癸-9-基；苊-1-基；二环〔3.3.1〕壬-9-基；2，3-二氢-1H-非那烯-1-基(phenalen-1-yl)；2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-非那烯-1-基；八氢-茚-2-基；1，2，3，4-四氢-萘-1-基；1，2，3，4-四氢-萘-2-基；萘-低级烷基-1-基；萘-低级烷基-2-基；苊-1-基和5-异丙基-2-甲基-二环〔3.1.O〕己-3-基；R2、R3为氢；羟基；低级烷基；＝O；或苯基，其未被取代或被低级烷基、卤素或烷氧基取代；R4为氢；低级烷基；-(CH2)nCH(OH)CF3；-(CH2)nC3-6-环烷基；苯基；苯甲基；四氢呋喃-3-基；-(CH2)nOCH2C6H5；-(CH2)n吗啉基；3-甲基-氧杂环丁烷(oxetan)-3-基-甲基；-(CH2)nCH2OH；-S(O)2-低级烷基；-C(O)-低级烷基；-C(O)CF3；-C(O)(CH2)nOCH3；-(CH2)nC(O)N(低级烷基)2；-S(O)2杂芳基；-C(O)杂芳基；-S(O)2苯基；-S(O)2N(低级烷基)2；-C(O)C3-6-环烷基；-C(O)O-苯基或-C(O)O低级烷基；R5为氢；卤素；低级烷基；三氟甲基或低级烷氧基；n为0-3。
式I化合物及其盐的特征在于具有有价值的治疗特性。惊奇地发现本发明化合物是孤独蛋白(orphanin)FQ(OFQ)受体的激动剂和/或拮抗剂。因此，它们可用于治疗精神病、神经病和生理疾病，特别是但不限于改善焦虑和紧张疾病的症状、忧郁症、外伤、因阿耳茨海默氏疾病或其它痴呆引起的记忆丧失、认知和学习障碍、癫痫和惊厥、急性和/或慢性疼痛疾病、上瘾药物戒断症状、水平衡控制、Na+排泄、动脉血压疾病和代谢疾病如肥胖。
在下列参考文献中描述了这些适应症-Nociceptin/孤独蛋白FQ和类似阿片样受体(opioid receptor-like)的ORL1受体，《欧洲药理学杂志》，3401-15，1997；-孤独阿片样受体及其内源性配体nociceptin/孤独蛋白FQ，《药理科学进展》(Trends Pharmacol.Sci.)，18293-300，1997；-孤独蛋白FQ是一种功能性抗阿片样物质(anti-opioid)的肽，神经科学(Neuroscience)，75333-337，1996；-在对小鼠或大鼠进行脑室内(intracerebroventricular)或鞘内给药后，在急性热或机械试验中缺乏防感受伤害效果、痛觉过敏效果或异常性疼痛(allodynic)效果的孤独蛋白FQ/nociceptin，《欧洲疼痛杂志》(Eur.J.Pain)，2267-280，1998；-孤独蛋白FQ起抗焦虑药的作用以减弱对紧张产生的行为反应，《美国国家科学院院报》，USA，9414854-14858，1997；-孤独蛋白FQ，一种孤独阿片样受体ORL1激动剂，刺激大鼠进食，神经报道(Neuroreport)，8369-371，1996；-在缺乏nociceptin受体的小鼠中助长长时程增强和记忆，《自然》，394577-581，1998；-人中枢神经系统和免疫细胞中nociceptin/孤独蛋白FQ受体转录的分布，《神经免疫学杂志》，81184-192，1998。
OFQ是一种十七肽，已经从大鼠脑中分离出来，并且是G-蛋白偶合受体(OFQ-R，发现在脑组织具有高的浓度)的天然配体。OFQ在体外和体内对OFQ-R显示激动活性。
Julius(《自然》，377，476，1995)讨论了OFQ的发现，注意到该肽与强啡肽A(一种阿片样受体的确定的内源性配体)享有最大的序列同源性。OFQ抑制培养液中的CHO(LC132+)细胞的腺苷酸环化酶，并且经脑室内给予小鼠时诱导痛觉过敏。所得结果表明这种十七肽是LC132受体的内源性激动剂，并且似乎具有促感受伤害(pro-nociceptive)特性。已经描述脑室注射给小鼠时，OFQ减慢运动活性并诱导痛觉过敏，已经推断OFQ可用作脑神经递质来调节感受伤害(nociceptive)和运动行为。
本发明的目的是式I化合物及其可药用加成盐、外消旋混合物及其相应的对映体、制备上述化合物的方法、含有它们的药物和药物的制备以及所述化合物在控制或预防疾病，特别是上文所述各种疾病中的应用或在制备相应药物中的应用。
本说明书中一般术语的下列定义的使用与该术语是单独使用还是组合使用无关，如低级烷基和低级烷氧基。
本文中，术语“低级烷基”表示含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的低级烷基是具有1-4个碳原子的烷基。
术语“环烷基”表示含有5-12个碳原子的饱和的碳环基团，优选环己基、环辛基、环壬基和环癸基。
术语“杂芳基”包括含有1-4个杂原子的芳香族5-6元环，杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基的实例为呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、吡唑基、吡啶基和嘧啶基。
术语“卤原子”表示氯、碘、氟和溴。
术语“可药用酸加成盐”包括与药物领域公知的无机和有机酸，如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等的盐。
本发明优选的化合物是式I的那些化合物，其中R1为(C5-12)环烷基，其未被取代或被低级烷基取代，例如下列化合物(3’aRS，6’aSR)-1-环壬基-5’-甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]；(3’aRS，6’aSR)-1-环癸基-5’-甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮；(3’aRS，6’aSR)-1-环癸基-5’-乙基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]；(3’aRS，6’aSR)-1-(顺-4-异丙基-环己基)-5’-甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]；(3’aRS，6’aSR)-1-(顺-4-异丙基-环己基)-5’-乙基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]；(3’aRS，6’aSR)-4-(顺-4-异丙基-环己基)-5’-丁基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]；(3’aRS，6’aSR)-4-(顺-4-异丙基-环己基)-5’-环丙基甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]；(3’aRS，4’S R，6’aRS)-1-(顺-4-异丙基-环己基)-4’，5’-二甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]；(3’aRS，6’aSR)-4-(顺-4-异丙基-环己基)-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]；(3’aRS，6’aSR)-1-环癸基-5’-甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]；(3’aRS，6’aSR)-1-环壬基-5’-乙基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]；(3’aRS，6’aSR)-1-(顺-4-异丙基-环己基)-5’-甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮；(3’aRS，6’aSR)-1-(顺-4-异丙基-环己基)-5’-苄基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮；(3’aRS，6’aSR)-4-(顺-4-异丙基-环己基)-5’-苄基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]；(3’aRS，6’aSR)-4-(顺-4-异丙基-环己基)-5’-环己基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]；(3’aS，6’aR)-1-(顺-4-异丙基-环己基)-5’-甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]；(3’aR，6’aS)-1-(顺-4-异丙基-环己基)-5’-甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]；(3’aRS，6’aRS)-1-(顺-4-异丙基-环己基)-5’-(2-羟基-乙基)-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]；(3’aRS，6’aSR)-2-[1-(顺-4-异丙基-环己基)-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-5’-基]-N，N-二甲基乙酰胺；(3’aRS，6’aRS)-[1-(顺-4-异丙基-环己基)-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-5’-基]-吡啶-3-基-甲酮；(3’aRS，6’aSR)-2’-(3-氟-苯基)-1-(顺-4-异丙基-环己基)-5’-甲基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮；(3’aS，6’aR)-1-环壬基-5’-甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]；(3’aS，6’aR)-1-环癸基-2’-(2-氟-苯基)-5’-甲基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]；(3’aRS，6’aSR)-1-环壬基-2’-(4-氟-苯基)-5’-甲基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]；(3’aRS，6’aSR)-1-环壬基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]；(3’aRS，6’aSR)-(1-环壬基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-5’-基)-环丙基-甲酮；和(3’aRS，6’aSR)-(1-环癸基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-5’-基)-环丙基-甲酮；(3’aRS，6’aRS)-[1-(顺-4-异丙基-环己基)-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-5’-基]-噻吩-2-基-甲酮进一步优选的是其中R1为十氢萘-2-基的式I化合物。
这些化合物的实例为(3’aSR，6’aRS)-和(3’aRS，6’aSR)-1-[(2RS，4aSR，8aRS)-十氢萘-2-基]-5’-甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]的混合物；(3’aSR，6’aRS)-和(3’aRS，6’aSR)-1-[(2RS，4aSR，8aRS)-十氢萘-2-基]-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]的混合物；(3’aSR，6’aRS)-和(3’aRS，6’aSR)-5’-乙基-1-[(2RS，4aSR，8aRS)-十氢萘-2-基]-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮的混合物；(3’aSR，6’aRS)-和(3’aRS，6’aSR)-5’-甲基-1-[(2RS，4aSR，8aRS)-十氢萘-2-基]-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮的混合物；(3’aSR，6’aRS)-和(3’aRS，6’aSR)-1-[(2RS，4aSR，8aRS)-十氢萘-2-基]-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮的混合物；和(3’aSR，6’aRS)-和(3’aRS，6’aSR)-5’-乙基-1-[(2RS，4aSR，8aRS)-十氢萘-2-基]-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]的混合物。
式I的其他优选化合物例如为(3’aRS，6’aSR)-和(3’aSR，6’aRS)-5’-甲基-1-[(RS)-4-甲基-二氢茚-2-基]-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]的混合物；(3’aRS，6’aSR)-和(3’aSR，6’aRS)-1-[(RS)-4-甲基-二氢茚-2-基]-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]的混合物；(3’aS，6’aR)-5’-乙基-2’-苯基-1-[(R)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]；(3’aS，6’aR)-5’-甲基-2’-苯基-1-[(R)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]；(3’aSR，6’aRS)-1-[(RS)-苊-1-基]-5’-甲基-1’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]；(3’aRS，6’aSR)-1-[(1RS，3aRS)-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-非那烯-1-基]-5’-甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]；和(3’aRS，6’aSR)-和(3’aSR，6’aRS)-1-[(RS)-2，3-二氢-1H-非那烯-1-基]-5’-甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯的混合物。
通过本领域已知的方法可制备本发明式I化合物及其可药用盐，例如，通过下文所述方法，该方法包括a)用式III化合物还原性胺化式II化合物
其中R1-R5定义同上，或b)将式I-1化合物还原为式I-2、I-3或I-4的化合物之一
其中R1、R4和R5定义同上，或c)将式I-5化合物酰化或磺酰化为式I-6化合物
其中R1-R3和R5定义同上，并且Q为-S(O)2-低级烷基；-C(O)-低级烷基；-C(O)CF3；-C(O)(CH2)nOCH3；-C(O)N(低级烷基)2；-S(O)2-杂芳基；-C(O)-杂芳基；-S(O)2-苯基；-C(O)-C3-6-环烷基；或-C(O)O-低级烷基并且n为0-3，或d)将式I-7化合物脱苄基为式I-5化合物
其中R1-R3和R5定义同上，但R2和R3不为＝O或羟基，e)使式VI的酮与下式的N-苯基-甘氨酸反应
并且在式I-1化合物中捕获形成的下式甲亚胺-内鎓盐
其中取代基定义同上，或者，如果需要，将外消旋混合物转化为其对映体成分，由此获得光学纯化合物，并且将所获得的式I化合物转化为可药用酸加成盐。
根据方法a)，通过用脱水剂在分子筛(4埃)存在下，在惰性溶剂如甲苯或四氢呋喃(THF)中于回流温度下搅拌来用式III的胺还原性胺化式II的酮基化合物。另外一种方法是在酸性催化剂存在下除去水，例如共沸除去水或用在THF中的原钛酸四异丙基酯来脱水。
然后，将所得中间体烯胺或亚胺用还原剂，如金属氢化物或氢在氢化催化剂存在下，优选使用氰基硼氢化钠在质子溶剂中例如在THF和乙醇的混合物中于酸性pH下还原。
式II的相应酮基化合物的实例如下2-二氢茚酮、二环〔6.2.0〕癸-9-酮或C5-12-环烷酮，其未被取代或被低级烷基取代。
根据方法b)，将式I-1化合物还原为式I-2、I-3和I-4化合物之一。以常规方式用还原剂，优选金属氢化物，如氢化铝锂或硼氢化钠在非质子传递溶剂，例如乙醚、四氢呋喃或二氯甲烷中进行该过程。
根据方法c)，在三乙胺存在下在溶剂如二氯甲烷中，用相应的酰氯、酸酐、磺酰氯、氨基甲酰氯或碳酰氯酰化或磺酰化式I-5化合物。
根据方法d)制备式I-5化合物的过程以常规方式在1大气压下在甲醇和乙酸(优选10∶1的比例)中用催化量的10％披钯碳和氢进行。
方法e)是通过酮与稍微过量的N-苯基-甘氨酸在惰性溶剂如甲苯中于升高的温度下并存在有碱如三乙胺的情况下反应，然后用所需的式I-1亲偶极化合物就地捕获形成的甲亚胺-内鎓盐来进行。
通过常规方式，例如通过制备性HPLC或通过非对映盐来将外消旋混合物转化为它们的对映体成分。
根据本身已知的并且任何本领域技术人员所熟悉的方法在室温下来完成盐的形成。不仅可考虑无机酸的盐，也可以考虑有机酸的盐。盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐等是这类盐的例子。
用作原料的式II、III和IV的化合物是已知的化合物或可通过本身已知的方法来制备。
制备方案1
在该制备方案中，R1、R4和R5定义同上并且E为吸电子基团，例如E/E为-C(O)N(CH3)C(O)-。
与甲亚胺-内鎓盐的环加成在Doepp等人的《化学研究》(Chem.Ber.)121，1988，1651-1655中进行了描述。通过用等摩尔量的三氟甲烷磺酸(三甲基甲硅烷基)甲基酯和氟化铯在惰性溶剂，优选1，2-二甲氧基乙烷中处理亚胺来进行该过程。用亲偶极试剂，例如用N-甲基马来酰亚胺、马来酸二甲基酯或乙炔二羧酸二甲基酯就地捕获甲亚胺-内鎓盐。适于制备这些化合物的另一方法在Tsuge等人的《化学快报》(Chem.Lettt.)，1986，S.973中进行了描述。
制备方案2
通过使式VI酮与稍微过量的N-苯基-甘氨酸在惰性溶剂如甲苯中于升高的温度下并存在有碱如三乙胺的情况下反应，然后用所需的亲偶极试剂就地捕获形成的内鎓盐来进行。
制备方案3
制备方案3描述制备式I-9化合物的方法，其中用格利雅试剂(R3MgCl或R3MgBr)在惰性溶剂，如乙醚或四氢呋喃中处理式I-1化合物。然后，用氰基硼氢化钠在甲醇和三氟乙酸溶液中还原所得的式VII化合物。
如上所述，式I化合物及其可药用盐具有有价值的药效特性。发现本发明化合物是OFQ受体的激动剂和/或拮抗剂，并且在精神病、神经病和生理疾病，如焦虑、紧张疾病、忧郁症、外伤、因阿耳茨海默氏疾病或其它痴呆引起的记忆丧失、认知和学习障碍、癫痫和惊厥、急性和/或慢性疼痛疾病、上瘾药物戒断症状、水平衡控制、Na+排泄、动脉血压疾病和代谢疾病如肥胖的动物模型中是有效的。
根据下文所述方法试验化合物的药理活性OFQ-R结合测定方法细胞培养适于悬浮生长的HEK-293细胞(293s)在加有2％FBS的HL培养基中培养。该细胞用大鼠OFQ受体cDNA(LC132)转染，FEBS Lett.347，284-288，1994，使用脂质转染试剂(lipofectin)(Life Technologies，Bethesda，MD，USA)在表达载体pCEP4(Invitrogen，SanDiego，CA，USA)中克隆。在潮霉素(1000U/ml，Calbiochem，SanDiego，CA，USA)存在下选择转染的细胞。通过结合〔3H〕-OFQ试验所有抗性细胞的OFQ-R表达(AmershamPLC，Buckinghamshire，英国)。大规模培养这些细胞(293s-OFQ-R)并制备膜。膜制备通过离心收获293s-OFQ-R细胞，用磷酸盐缓冲的盐水(PBS)洗涤三次，然后重新悬浮在缓冲液A(50mM Tris-HCL，pH7.8，5mM MgCL2，1mMEGTA)中并用组织匀化器分裂(30秒，4档，Pt20，Kinematica，Kriens-Lucern，瑞士)。通过在4℃下以49000xg离心获得总膜部分。将该过程重复两次并将团块重新悬浮在缓冲液A中。等分试样在-70℃下储存并使用BCATM蛋白质测定试剂(Pierce，Rockford，IL)按照制造商的推荐方法测定蛋白质的浓度。结合测定在室温下，使用在最终测定体积为0.5ml且加有0.1％BSA和0.01％杆菌肽(Boehringer-Mannheim，Mannheim，德国)的缓冲液A中的77μg膜蛋白进行〔3H〕-OFQ竞争研究1小时。50nM未标记的OFQ用于确定非特异性结合。通过滤过Whatman GF/C滤器(Unifilter-96，CanberraPackard S.A.，Zurich，瑞士)终止测定，所述滤器预先使用0.3％聚乙烯亚胺(Sigma，St.Louis，MO，USA)和0.1％BSA(Sigma)处理1小时。滤器用1ml冰冷的50mM Tris-HCL pH7.5洗涤6次。加入40μl Microscint40(Canberra Packard)后，在Packard Top-Count微滴定板闪烁计数器上记录留存的放射活性。使用至少6个浓度测定化合物的作用，并重复3次，每次测定两次。通过曲线拟合确定IC50值并通过Cheng和Prusoff，《生化药理学》，22，3099，1973所述的方法将这些值转化为Ki值。
由pKi表示的与OFQ-受体的亲和性在7.5到10.0的范围之内。
在实施例1-166中描述下列化合物的制备
式I化合物及其可药用酸加成盐可用作药物，例如药物制剂的形式。该药物制剂可通过口服给药，如以片剂、包衣片、糖锭剂、硬或软明胶胶囊、溶液、乳剂或悬浮剂形式。然而，也可以通过直肠给药，如以栓剂形式，或肠胃外给药，如以注射液的形式。
式I化合物及其可药用酸加成盐可与药用惰性的无机或有机赋形剂一起制成片剂、包衣片、糖锭剂和硬明胶胶囊。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等可用作这些赋形剂，例如用于片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊。
软明胶胶囊的合适赋形剂如可以是植物油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
制备溶液和糖浆的合适赋形剂如可以是水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
注射溶液的合适赋形剂例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。栓剂的合适赋形剂例如天然的或硬化的油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
而且，药物制剂可含有防腐剂、加溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、芳香剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧剂。也可以含有其它治疗上有价值的物质。
剂量可以在宽的范围内变化，当然将适于每一个体特定情况的要求。一般来说，对于所有描述的适应症，口服或肠胃外给药的剂量为0.01-20mg/kg/天，优选剂量为0.1-10mg/kg/天。所以，70kg重的成年人日剂量在0.7-1400mg/天之间，优选为7-700mg/天，但需要时也可以超过上述上限。
下列实施例说明本发明而不限定本发明的范围。所有温度均为摄氏度。实施例1(3’aRS，6’aSR)-5’-甲基-1-[(RS)-和-[(SR)-4-甲基-二氢化茚-2-基]-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮盐酸盐的混合物(1∶1)将(3’aRS，6’aSR)-5’-甲基-1’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮(0.51g，1.7mmol)，1，3-二氢-4-甲基-2H-茚-2-酮(1.7mmol)和分子筛(4，5.0g)于甲苯(120ml)中的混合物煮沸16小时。将该混合物趁热过滤，将分子筛用热的甲苯彻底洗涤，并将滤液蒸发。将残余物溶解在THF(45ml)和乙醇(5ml)的混合物中，加入氰基硼氢化钠(1.7mmol)并将pH调至4。将该混合物在室温下搅拌16小时。加入冰-水(30ml)和碳酸钾溶液(50％，10ml)。将该混合物用二氯甲烷(3×60ml)萃取，收集有机相，用盐水(40ml)洗涤，用Na2SO4干燥并将溶剂蒸发。在硅胶上色谱层析(二氯甲烷/甲醇，2％)得到所需产物(0.65g，83％)，将其在乙酸乙酯中结晶得到其HCl盐的无色固体，m.p.＞250℃并且MSm/e＝430.5(M+H+)。实施例2(3’aRS，6’aSR)-1-[(RS)-和-[(SR)-4-甲基-二氢化茚-2-基]-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮富马酸盐的混合物(1∶1)按照实施例1的一般方法，从1，3-二氢-4-甲基-2H-茚-2-酮和(3’aRS，6’aSR)-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮开始制备标题化合物，m.p.＞250℃(分解)并且MSm/e＝416.3(M+H+)。实施例3(3’aRS，6’aSR)-1-[(RS)-和-[(SR)-二氢化茚-1-基]-5’-甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮盐酸盐的混合物(1∶1)在室温下，将(3’aRS，6’aSR)-5’-甲基-1’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮(0.5g，1.7mmol)，1-二氢茚酮(1.7mmol)和原钛酸四异丙基酯(2.1mmol)在THF(30ml)中的混合物搅拌16小时。真空除掉溶剂并将残余物溶解在乙醇(10ml)中，加入氰基硼氢化钠并将该混合物在室温下搅拌16小时。加入水，将悬浮液过滤并将滤液蒸发。在硅胶上色谱层析(二氯甲烷/甲醇，2％)得到所需产物(0.35g，50％)，将其在乙酸乙酯中结晶得到其HCl盐的无色固体，m.p.＞171℃(分解)并且MSm/e＝416.2(M+H+)。实施例4(3’aRS，6’aSR)-1-[(RS)-和-[(SR)-二氢化茚-1-基]-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮富马酸盐的混合物(1∶1)按照实施例3的一般方法，从1-二氢茚酮和(3’aRS，6’aSR)-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮开始制备标题化合物，m.p.＞148℃(分解)并且MSm/e＝492.5(M+H+)。实施例5(3’aS，6’aR)-5’-乙基-1-[(R)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮将(R)-1-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-哌啶-4-酮(0.75g，3.2mmol)，苯胺(3.2mmol)和对甲苯磺酸(10mg)在甲苯(30ml)中的混合物煮沸20小时，同时分离出水。真空除掉溶剂并将残余物溶解在二甲氧基乙烷(25ml)中并冷却至0℃。向该冷却的溶液中加入三氟甲磺酸(三甲基甲硅烷基)甲基酯(3.2mmol)，将该混合物温热至室温并在室温下搅拌2小时。加入氟化铯(3.2mmol)和N-乙基马来酰亚胺(9mmol)并将该混合物在室温下搅拌20小时。真空除掉溶剂并将残余物在碳酸氢钠和二氯甲烷之间分配。收集有机相，用Na2SO4干燥并蒸发。在硅胶上色谱层析(乙酸乙酯/己烷，1∶2)得到所需产物(0.64g，45％)，黄色泡沫状物，MSm/e＝444.4(M+H+)。实施例6(3’aR，6’aS)-5’-乙基-2’-苯基-1-[(R)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮富马酸盐(1∶1)按照实施例5的一般方法，从(R)-1-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-哌啶-4-酮，苯胺，三氟甲磺酸(三甲基甲硅烷基)甲基酯和N-乙基马来酰亚胺开始制备并通过在硅胶上用乙酸乙酯/己烷(1∶2)进行色谱层析从其非对映体(实施例5)中分离出标题化合物，m.p.222-224℃并且MSm/e＝444.4(M+H+)。实施例7(3’aS，6’aR)-5’-甲基-2’-苯基-1-[(R)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮按照实施例5的一般方法，从(R)-1-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-哌啶-4-酮，苯胺，三氟甲磺酸(三甲基甲硅烷基)甲基酯和N-甲基马来酰亚胺开始制备标题化合物，MSm/e＝430.5(M+H+)。实施例8(3’aR，6’aS)-5’-甲基-2’-苯基-1-[(R)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮按照实施例5的一般方法，从(R)-1-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-哌啶-4-酮，苯胺，三氟甲磺酸(三甲基甲硅烷基)甲基酯和N-甲基马来酰亚胺开始制备并通过在硅胶上用乙酸乙酯/己烷(1∶2)进行色谱层析从其非对映体(实施例7)中分离出标题化合物，MSm/e＝430.5(M+H+)。实施例9(3’aS，6’aR)-2’-苯基-1-[(R)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮按照实施例5的一般方法，从(R)-1-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-哌啶-4-酮，苯胺，三氟甲磺酸(三甲基甲硅烷基)甲基酯和马来酰亚胺开始制备标题化合物，MSm/e＝416.2(M+H+)。实施例10(3’aR，6’aS)-2’-苯基-1-[(R)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮按照实施例5的一般方法，从(R)-1-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-哌啶-4-酮，苯胺，三氟甲磺酸(三甲基甲硅烷基)甲基酯和马来酰亚胺开始制备并通过在硅胶上用乙酸乙酯/己烷(1∶2)进行色谱层析从其非对映体(实施例9)中分离出标题化合物，MSm/e＝416.2(M+H+)。实施例11(3’aSR，6’aRS)-和-(3’aRS，6’aSR)-5’-乙基-1-[(2RS，4aSR，8aRS)-十氢-萘-2-基]-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮富马酸盐的混合物(1∶1)按照实施例5的一般方法，从(2RS，4aSR，8aRS)-1-(十氢-萘-2-基)-哌啶-4-酮，苯胺，三氟甲磺酸(三甲基甲硅烷基)甲基酯和N-乙基-马来酰亚胺开始制备标题化合物，m.p.177-180℃并且MSm/e＝450.4(M+H+)。实施例12(3’aSR，6’aRS)-和-(3’aRS，6’aSR)-5’-甲基-1-[(2RS，4aSR，8aRS)-十氢-萘-2-基]-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮盐酸盐的混合物(1∶1)按照实施例5的一般方法，从(2RS，4aSR，8aRS)-1-(十氢-萘-2-基)-哌啶-4-酮，苯胺，三氟甲磺酸(三甲基甲硅烷基)甲基酯和N-甲基-马来酰亚胺开始制备标题化合物，m.p.168-171℃并且MSm/e＝436.5(M+H+)。实施例13(3’aSR，6’aRS)-和-(3’aRS，6’aSR)-1-[(2RS，4aSR，8aRS)-十氢-萘-2-基]-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮富马酸盐的混合物(1∶1)按照实施例5的一般方法，从(2RS，4aSR，8aRS)-1-(十氢-萘-2-基)-哌啶-4-酮，苯胺，三氟甲磺酸(三甲基甲硅烷基)甲基酯和马来酰亚胺开始制备标题化合物，m.p.247-250℃(分解)并且MSm/e＝422.5(M+H+)。实施例14(3’aRS，6’aSR)-和-(3’aSR，6’aRS)-5’-乙基-1-[(RS)-4-甲基-二氢化茚-2-基]-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]富马酸盐的混合物(1∶2)按照实施例1的一般方法，从1，3-二氢-4-甲基-2H-茚-2-酮和(3’aRS，6’aSR)-5’-乙基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]开始制备标题化合物，m.p.＞165℃(分解)并且MSm/e＝416.3(M+H+)。实施例15(3’aRS，6’aSR)-和-(3’aSR， 6’aRS)-5’-甲基-1-[(RS)-4-甲基-二氢化茚-2-基]-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]富马酸盐的混合物(1∶2)在室温下，将(3’aRS，6’aSR)-5’-甲基-1-[(RS)-和-[(SR)-4-甲基-二氢化茚-2-基]-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮(0.49g，1.1mol)和氢化铝锂(3.4mmol)在乙醚(12ml)和THF(10ml)中的混合物搅拌0.5小时并煮沸1.5小时。将反应混合物用水(40μl)，氢氧化钠溶液(15％，40μl)和水(120μl)淬灭，搅拌1小时，过滤并将滤液蒸发。在用三乙胺减活的硅胶上色谱层析(二氯甲烷/甲醇5％)，得到所需产品(0.37g，81％)，该产品在乙酸乙酯中结晶得到其富马酸盐的无色固体，m.p.＞146℃(分解)并且MSm/e＝402.5(M+H+)。实施例16(3’aRS，6’aSR)-和-(3’aSR，6’aRS)-1-[(RS)-4-甲基-二氢化茚-2-基]-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]富马酸盐的混合物(1∶2.1)按照实施例15的一般方法，从(3’aRS，6’aSR)-1-[(RS)-和-[(SR)-4-甲基-二氢化茚-2-基]-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮开始制备标题化合物，m.p.＞181℃(分解)并且MSm/e＝388.4(M+H+)。实施例17(3’aR，6’aS)-5’-乙基-2’-苯基-1-[(R)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]按照实施例15的一般方法，从(3’aS，6’aR)-5’-乙基-1-[(R)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮开始制备标题化合物，MSm/e＝416.3(M+H+)。实施例18(3’aS，6’aR)-5’-乙基-2’-苯基-1-[(R)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]按照实施例15的一般方法，从(3’aR，6’aS)-5’-乙基-1-[(R)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮开始制备标题化合物，MSm/e＝416.3(M+H+)。实施例19(3’aR，6’aS)-5’-甲基-2’-苯基-1-[(R)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]按照实施例15的一般方法，从(3’aS，6’aR)-5’-甲基-2’-苯基-1-[(R)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮开始制备标题化合物，MSm/e＝402.5(M+H+)。实施例20(3’aS，6’aR)-5’-甲基-2’-苯基-1-[(R)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]按照实施例15的一般方法，从(3’aR，6’aS)-5’-甲基-2’-苯基-1-[(R)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮开始制备标题化合物，MSm/e＝402.5(M+H+)。实施例21(3’aS，6’aR)-2’-苯基-1-[(R)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]按照实施例15的一般方法，从(3’aR，6’aS)-2’-苯基-1-[(R)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮开始制备标题化合物，MSm/e＝388.3(M+H+)。实施例22(3’aR，6’aS)-2’-苯基-1-[(R)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]按照实施例15的一般方法，从(3’aS，6’aR)-2’-苯基-1-[(R)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮开始制备标题化合物，MSm/e＝388.3(M+H+)。实施例23(3’aR，6’aS)-2’-苯基-1-[(R)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-5’-[(S)-4，4，4-三氟-3-羟基-丁基]-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]将(3’aR，6’aS)-2’-苯基-1-[(R)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯](45mg，0.12mmol)，(S)-甲苯-4-磺酸4，4，4-三氟-3-羟基-丁基酯(0.13mmol)和碳酸钾(0.23mmol)在2-丁酮(2ml)中的混合物煮沸16小时。加入水(10ml)并将该混合物用乙酸乙酯(2×10ml)萃取。收集有机相，用Na2SO4干燥并将溶剂蒸发。在硅胶上色谱层析(二氯甲烷/甲醇2％)，得到所需产品(32mg，54％)的米色泡沫状物，MSm/e＝514.4(M+H+)。实施例24(3’aRS，6’aSR)-和(3’aSR，6’aRS)-5’-乙基-1-[(RS)-二氢化茚-1-基]-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]富马酸盐的混合物(1∶1.75)按照实施例3的一般方法，从1-二氢茚酮和(3’aRS，6’aSR)-5’-乙基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]开始制备标题化合物，m.p.＞132℃(分解)并且MSm/e＝402.5(M+H+)。实施例25(3’aRS，6’aSR)-1-[(RS)-或[(SR)-二氢化茚-1-基]-5’-甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]富马酸盐(1∶3)按照实施例15的一般方法，将(3’aRS，6’aSR)-1-[(RS)-和[(SR)-二氢化茚-1-基]-5’-甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮的混合物通过在硅胶上用二氯甲烷/甲醇2％色谱层析分离成其非对映异构体并还原，得到标题化合物，m.p.＞128℃(分解)并且MSm/e＝388.3(M+H+)。实施例26(3’aRS，6’aSR)-1-[(SR)-或[(RS)-二氢化茚-1-基]-5’-甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]按照实施例15的一般方法，将(3’aRS，6’aSR)-1-[(RS)-和[(SR)-二氢化茚-1-基]-5’-甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮的混合物通过在硅胶上用二氯甲烷/甲醇2％色谱层析分离成其非对映异构体并还原，得到标题化合物，MSm/e＝388.3(M+H+)。实施例27(3’aSR，6’aRS)-和(3’aRS，6’aSR)-5’-乙基-1-[(2RS，4aSR，8aRS)-十氢-萘-2-基]-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]富马酸盐的混合物(1∶2.3)按照实施例15的一般方法，从(3’aSR，6’aRS)-和(3’aRS，6’aSR)-5，-乙基-1-[(2RS，4aSR，8aRS)-十氢-萘-2-基]-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮的混合物开始制备标题化合物，m.p.＞130℃(分解)并且MSm/e＝422.5(M+H+)。实施例28(3’aSR，6’aRS)-和(3’aRS，6’aSR)-1-[(2RS，4aSR，8aRS)-十氢-萘-2-基]-5’-甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]富马酸盐的混合物(1∶2.4)按照实施例15的一般方法，从(3’aSR，6’aRS)-和(3’aRS，6’aSR)-5’-甲基-1-[(2RS，4aSR，8aRS)-十氢-萘-2-基]-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮的混合物开始制备标题化合物，m.p.＞152℃(分解)并且MSm/e＝408.5(M+H+)。实施例29(3’aSR，6’aRS)-和(3’aRS，6’aSR)-1-[(2RS，4aSR，8aRS)-十氢-萘-2-基]-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]的混合物按照实施例15的一般方法，从(3’aSR，6’aRS)-和(3’aRS，6’aSR)-1-[(2RS，4aSR，8aRS)-十氢-萘-2-基]-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮的混合物开始制备标题化合物，MSm/e＝394.4(M+H+)。实施例30(3’aRS，6’aSR)-1-(2-萘甲基)-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮盐酸盐在搅拌下，将2-溴甲基萘(1mmol)，(3’aRS，6’aSR)-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮(1mmol)和碳酸氢钠(2mmol)在2-丁酮(10ml)中的混合物煮沸过夜。真空除掉溶剂并将残余物通过在硅胶上色谱层析(乙酸乙酯)纯化，得到所需产物(0.29g，97％)，将该产物在乙酸乙酯中结晶，得到其HCl盐的无色固体，m.p.＞234℃(分解)并且MSm/e＝426.4(M+H+)。实施例31(3’aR，6’aS)-1-环壬基-5’-甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]富马酸盐(1∶3.2)按照实施例89的一般方法，通过将(3’aR，6’aS)-1-环壬基-5’-甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮还原和随后形成富马酸盐来制备标题化合物，淡红色固体，m.p.178℃(分解)；[α]D20＝+76.40(c＝0.0772，在甲醇中)并且MSm/e＝396.6(M+H+)。
按照实施例3的一般方法，从(3’aR，6’aS)-5’-甲基-1’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮和环壬酮开始制备(3’aR，6’aS)-1-环壬基-5’-甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮。实施例32(3’aSR，6’aRS)-1-(2-萘甲基)-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]富马酸盐(1∶2)在搅拌下，将氢化铝锂(3.8mmol)加到(3’aRS，6’aSR)-1-(2-萘甲基)-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮(0.5mmol)的THF(10ml)溶液中。将该混合物在室温下搅拌半小时，然后在搅拌下煮沸过夜。通过加入水(0.41ml)，氢氧化钠溶液(0.28ml，15％)和水(0.42ml)将该冷却的混合物水解并通过加入Na2SO4干燥。过滤并将溶剂真空除掉得到残余物，将该残余物通过在硅胶上色谱层析(二氯甲烷/甲醇5％)纯化，得到所需产物(0.11g，59％)的无色固体，该固体在乙酸乙酯/乙醇中以其富马酸盐的形式结晶，得到无色固体，m.p.＞161℃(分解)并且MSm/e＝398.5(M+H+)。实施例33(3’aSR，6’aRS)-1-(1-萘甲基)-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]富马酸盐(1∶1.5)按照实施例32的一般方法，从(3’aRS，6’aSR)-1-(1-萘甲基)-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮开始制备标题化合物，m.p.192-194℃(分解)并且MSm/e＝398.5(M+H+)。实施例34(3’aSR，6’aRS)-1-[(RS)-苊-1-基]-5’-甲基-1’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮富马酸盐(1∶3)按照实施例5的一般方法，从(SR)-1-苊-1-基-哌啶-4-酮，苯胺和N-甲基-马来酰亚胺开始和随后形成富马酸盐制备标题化合物，白色固体，m.p.199℃(分解)并且MSm/e＝452.4(M+H+)。实施例35(3’aRS，6’aSR)-1-[(RS)-苊-1-基]-5’-甲基-1’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮富马酸盐(1∶0.72)按照实施例5的一般方法，从(RS)-1-苊-1-基-哌啶-4-酮，苯胺和N-甲基-马来酰亚胺开始和随后形成富马酸盐制备标题化合物，白色固体，m.p.234℃(分解)并且MSm/e＝452.4(M+H+)。实施例36(3’aRS，6’aSR)-1-[(RS)-苊-1-基]-5’-甲基-1’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]富马酸盐(1∶2.5)按照实施例15的一般方法，通过将(3’aSR，6’aRS)-1-[(RS)-苊-1-基]-5’-甲基-1’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮还原和形成富马酸盐来制备标题化合物，白色固体，m.p.180℃(分解)并且MSm/e＝424.4(M+H+)。实施例37(3’aSR，6’aRS)-1-[(RS)-苊-1-基]-5’-甲基-1’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]富马酸盐(1∶2)按照实施例15的一般方法，通过将(3’aRS，6’aSR)-1-[(RS)-苊-1-基]-5’-甲基-1’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮还原和形成富马酸盐来制备标题化合物，淡红色固体，m.p.180℃(分解)并且MSm/e＝424.5(M+H+)。实施例38(3’aRS，6’aSR)-1-[(1RS，3aRS)-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-非那烯-1-基]-5’-甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮富马酸盐(1∶2)按照实施例5的一般方法，从(1RS，3aRS)-1-(2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-非那烯-1-基)-哌啶-4-酮，苯胺和N-甲基-马来酰亚胺开始和随后形成富马酸盐来制备标题化合物，白色固体，m.p.181℃并且MSm/e＝470.3(M+H+)。实施例39(3’aSR，6’aRS)-1-[(1RS，3aRS)-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-非那烯-1-基]-5’-甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮富马酸盐(1∶4)按照实施例5的一般方法，从(1RS，3aRS)-1-(2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-非那烯-1-基)-哌啶-4-酮，苯胺和N-甲基-马来酰亚胺开始和随后形成富马酸盐来制备标题化合物，白色固体，m.p.219℃并且MSm/e＝470.3(M+H+)。实施例40(3’aSR，6’aRS)-1-[(1RS，3aRS)-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-非那烯-1-基]-5’-甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]富马酸盐(1∶2.35)按照实施例15的-般方法，通过将(3’aRS，6’aSR)-1-[(1RS，3aRS)-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-非那烯-1-基]-5’-甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮还原和随后形成富马酸盐来制备标题化合物，淡黄色固体，m.p.158℃(分解)并且MSm/e＝442.4(M+H+)。实施例41(3’aRS，6’aSR)-1-[(1RS，3aRS)-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-非那烯-1-基]-5’-甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]富马酸盐(1∶2.2)按照实施例15的一般方法，通过将(3’aSR，6’aRS)-1-[(1RS，3aRS)-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-非那烯-1-基]-5’-甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮还原和随后形成富马酸盐来制备标题化合物，灰白色固体，m.p.184℃并且MSm/e＝442.5(M+H+)。实施例42(3’aRS，6’aSR)-1-环辛基-5’-甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮富马酸盐(1∶1)按照实施例3的一般方法，从(3’aRS，6’aSR)-5’-甲基-1’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮和环辛酮开始和随后形成富马酸盐来制备标题化合物，淡黄色固体，m.p.213℃(分解)并且MSm/e＝410.5(M+H+)。实施例43(3’aRS，6’aSR)-1-环庚基-5’-甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮富马酸盐(1∶1.17)按照实施例3的一般方法，从(3’aRS，6’aSR)-5’-甲基-1’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮和环庚酮开始和随后形成富马酸盐来制备标题化合物，白色固体，m.p.211℃(分解)并且MSm/e＝396.3(M+H+)。实施例44(3’aRS，6’aSR)-1-环辛基-5’-甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]富马酸盐(1∶2.27)按照实施例15的一般方法，通过将(3’aRS，6’aSR)-1-环辛基-5’-甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮还原和随后形成富马酸盐来制备标题化合物，淡粉色固体，m.p.235℃并且MSm/e＝382.4(M+H+)。实施例45(3’aRS，6’aSR)-1-环壬基-5’-甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮富马酸盐(1∶1)按照实施例3的一般方法，从(3’aRS，6’aSR)-5’-甲基-1’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮和环壬酮开始和随后形成富马酸盐来制备标题化合物，白色固体，m.p.238℃(分解)并且MSm/e＝424.5(M+H+)。实施例46(3’aRS，6’aSR)-1-环壬基-5’-甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]富马酸盐(1∶2.25)按照实施例15的一般方法，通过将(3’aRS，6’aSR)-1-环壬基-5’-甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮还原和随后形成富马酸盐来制备标题化合物，白色固体，m.p.242℃(分解)并且MSm/e＝396.4(M+H+)。实施例47(3’aRS，6’aSR)-1-环癸基-5’-甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮富马酸盐(1∶1)按照实施例3的一般方法，从(3’aRS，6’aSR)-5’-甲基-1’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮和环癸酮开始和随后形成富马酸盐来制备标题化合物，白色固体，m.p.234℃并且MSm/e＝438.5(M+H+)。实施例48(3’aRS，6’aSR)-和(3’aSR，6’aRS)-1-[(RS)-2，3-二氢-1H-非那烯-1-基]-5’-甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4， 1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]富马酸盐的混合物(1∶3)按照实施例15的一般方法，通过将(3’aRS，6’aSR)-和(3’aSR，6’aRS)-1-[(RS)-2，3-二氢-1H-非那烯-1-基]-5’-甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮还原和随后形成富马酸盐来制备标题化合物，淡棕色固体，m.p.173℃并且MSm/e＝438.5(M+H+)。实施例49(3’aRS，6’aSR)-1-环癸基-5’-甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]富马酸盐(1∶2.2)按照实施例15的一般方法，通过将(3’aRS，6’aSR)-1-环癸基-5’-甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮还原和随后形成富马酸盐来制备标题化合物，淡粉色固体，m.p.240℃并且MSm/e＝410.5(M+H+)。实施例50(3’aRS，6’aSR)-1-环十一烷基-5’-甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮富马酸盐(1∶1.1)按照实施例3的一般方法，从(3’aRS，6’aSR)-5’-甲基-1’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮和环十一烷酮开始和随后形成富马酸盐来制备标题化合物，白色固体，m.p.209℃并且MSm/e＝452.5(M+H+)。实施例51(3’aRS，6’aSR)-1-环庚基-5’-甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]富马酸盐(1∶2.4)按照实施例15的一般方法，通过将(3’aRS，6’aSR)-1-环庚基-5’-甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮还原和随后形成富马酸盐来制备标题化合物，橙色固体，m.p.172℃(分解)并且MSm/e＝368.4(M+H+)。实施例52(3’aRS，6’aSR)-1-环十一烷基-5’-甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]富马酸盐(1∶2)按照实施例15的一般方法，通过将(3’aRS，6’aSR)-1-环十一烷基-5’-甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮还原和随后形成富马酸盐来制备标题化合物，白色固体，m.p.237℃(分解)并且MSm/e＝424.5(M+H+)。实施例53(3’aRS，6’aSR)-1-环十二烷基-5’-甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮富马酸盐(1∶1)按照实施例3的一般方法，从(3’aRS，6’aSR)-5’-甲基-1’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮和环十二烷酮开始和随后形成富马酸盐来制备标题化合物，白色固体，m.p.206℃并且MSm/e＝466.4(M+H+)。实施例54(3’aRS，6’aSR)-1-环十二烷基-5’-甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]富马酸盐(1∶2)按照实施例15的一般方法，通过将(3’aRS，6’aSR)-1-环十二烷基-5’-甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮还原和随后形成富马酸盐来制备标题化合物，白色固体，m.p.220℃并且MSm/e＝438.5(M+H+)。实施例55(3’aRS，6’aSR)-1-(顺式-八氢-茚-2-基)-5’-甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮富马酸盐(1∶1)按照实施例3的一般方法，从(3’aRS，6’aSR)-5’-甲基-1’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮和顺式-八氢-茚-2-酮开始和随后形成富马酸盐来制备标题化合物，白色固体，m.p.204℃(分解)并且MSm/e＝422.4(M+H+)。实施例56(3’aRS，6’aSR)-1-(顺式-八氢-茚-2-基)-5’-甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]富马酸盐(1∶2.2)按照实施例15的一般方法，通过将(3’aRS，6’aSR)-1-(顺式-八氢-茚-2-基)-5’-甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮还原和随后形成富马酸盐来制备标题化合物，橙色固体，m.p.150℃(分解)并且MSm/e＝394.4(M+H+)。实施例57(3’aRS，6’aSR)-1-(十氢-甘菊环-2-基)-5’-甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮富马酸盐(1∶1)(在甘菊环部分存在顺式和反式构型)按照实施例3的一般方法，从(3’aRS，6’aSR)-5’-甲基-1’-苯基-六氢-螺[哌啶-4， 1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮和十氢-甘菊环-2-酮(顺式-和反式-的混合物)开始和随后形成富马酸盐来制备标题化合物，白色固体，m.p.225℃(分解)并且MSm/e＝436.4(M+H+)。实施例58(3’aRS，6’aSR)-1-(十氢-甘菊环-2-基)-5’-甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]富马酸盐(1∶2)(在甘菊环部分存在顺式和反式构型)按照实施例15的一般方法，通过将(3’aRS，6’aSR)-1-(十氢-甘菊环-2-基)-5’-甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮(在甘菊环部分存在顺式和反式)还原和随后形成富马酸盐来制备标题化合物，白色固体，m.p.170℃(分解)并且MSm/e＝408.5(M+H+)。实施例59(3’aRS，6’aSR)-1-二环[3.3.1]壬-9-基-5’-环己基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮富马酸盐(1∶1.2)按照实施例5的一般方法，从1-二环[3.3.1]壬-9-基-哌啶-4-酮，苯胺和N-甲基-马来酰亚胺开始和随后形成富马酸盐来制备标题化合物，淡棕色固体，m.p.241℃(分解)并且MSm/e＝422.4(M+H+)。实施例60(3’aRS，6’aSR)-1-二环[3.3.1]壬-9-基-5’-环己基-2’-笨基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]富马酸盐(1∶2.2)按照实施例15的一般方法，通过将(3’aRS，6’aSR)-1-二环[3.3.1]壬-9-基-5’-环己基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4， 1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮还原和随后形成富马酸盐来制备标题化合物，淡棕色固体，m.p.229℃(分解)并且MSm/e＝394.4(M+H+)。实施例61(3’aRS，6’aSR)-1-(八氢-茚-2-基)-5’-甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮富马酸盐(1∶1.7)(非对映异构体的混合物；茚部分的C3a和C7a为顺式构型)按照实施例3的一般方法，从(3’aRS，6’aSR)-5’-甲基-1’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮和顺式-八氢-茚-2-酮开始和随后形成富马酸盐来制备标题化合物，淡黄色固体，m.p.160℃(分解)并且MSm/e＝422.4(M+H+)。实施例62(3’aRS，6’aSR)-1-(八氢-茚-2-基)-5’-甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]富马酸盐(1∶1.9)(非对映异构体的混合物；茚部分的C3a和C7a为顺式构型)按照实施例15的一般方法，通过将(3’aRS，6’aSR)-1-(八氢-茚-2-基)-5’-甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮(非对映异构体的混合物；茚部分的C3a和C7a为顺式构型)还原和随后形成富马酸盐来制备标题化合物，淡橙色固体，m.p.190℃(分解)并且MSm/e＝394.4(M+H+)。实施例63(3’aRS，6’aSR)-1-二环[6.2.0]癸-9-基-5’-甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]富马酸盐(1∶2.52)(非对映异构体的混合物；二环癸烷部分的C1和C8为顺式构型)按照实施例15的一般方法，通过将(3’aRS，6’aSR)-1-二环[6.2.0]癸-9-基-5’-甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮(非对映异构体的混合物；二环癸烷部分的C1和C8为顺式构型)还原和随后形成富马酸盐来制备标题化合物，淡棕色固体，m.p.177℃(分解)并且MSm/e＝339.4(M+H+)。
按照实施例3的一般方法，从(3’aRS，6’aSR)-5’-甲基-1’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮和顺式-二环[6.2.0]癸-9-酮开始制备(3’aRS，6’aSR)-1-二环[6.2.0]癸-9-基-5’-甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮(非对映异构体的混合物；二环癸烷部分的C1和C8为顺式构型)。实施例64(3’aRS，6’aSR)-和(3’aSR，6’aRS)-5’-甲基-2’-苯基-1-[(RS)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮富马酸盐的混合物(1∶1)按照实施例3的一般方法，从(3’aRS，6’aSR)-5’-甲基-1’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮和1，2，3，4-四氢-萘-2-酮开始和随后形成富马酸盐来制备标题化合物，白色固体，m.p.206℃并且MSm/e＝430.5(M+H+)。实施例65(3’aRS，6’aSR)-和(3’aRS，6’aSR)-5’-甲基-2’-苯基-1-[(RS)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]富马酸盐的混合物(1∶2.2)
按照实施例15的一般方法，通过将(3’aRS，6’aSR)-和(3’aSR，6’aRS)-5’-甲基-2’-苯基-1-[(RS)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮的混合物还原和随后形成富马酸盐来制备标题化合物，白色固体，m.p.166℃(分解)并且MSm/e＝402.5(M+H+)。实施例66(3a’RS，6’aSR)-1-(5-异丙基-2-甲基-二环[3.1.0]己-3-基)-5’-甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮富马酸盐(1∶3)(非对映异构体的混合物)按照实施例3的一般方法，从(3a’RS，6’aSR)-5’-甲基-1’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮和5-异丙基-2-甲基-二环[3.1.0]己-3-酮(非对映异构体的混合物)开始和随后形成富马酸盐来制备标题化合物，淡黄色固体，m.p.197℃(分解)并且MSm/e＝436.5(M+H+)。实施例67(3a’RS，6’aSR)-1-(5-异丙基-2-甲基-二环[3.1.0]己-3-基)-5’-甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]富马酸盐(1∶2.2)(非对映异构体的混合物)按照实施例15的一般方法，通过将(3a’RS，6’aSR)-1-(5-异丙基-2-甲基-二环[3.1.0]己-3-基)-5’-甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮(非对映异构体的混合物)还原和随后形成富马酸盐来制备标题化合物，橙色固体，m.p.182℃(分解)并且MSm/e＝408.5(M+H+)。实施例68(3’aRS，6’aSR)-1-环癸基-5’-乙基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮富马酸盐(1∶1)按照实施例3的一般方法，从(3’aRS，6’aSR)-5’-乙基-1’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮和环癸酮开始和随后形成富马酸盐来制备标题化合物，白色固体，m.p.235℃并且MSm/e＝452.5(M+H+)。实施例69(3’aRS，6’aSR)-1-环癸基-5’-乙基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]富马酸盐(1∶2.2)按照实施例15的一般方法，通过将(3’aRS，6’aSR)-1-环癸基-5’-乙基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮还原和随后形成富马酸盐来制备标题化合物，淡橙色固体，m.p.232℃(分解)并且MSm/e＝424.5(M+H+)。实施例70(3’aRS，6’aSR)-1-环壬基-5’-乙基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮富马酸盐(1∶1.2)按照实施例3的一般方法，从(3’aRS，6’aSR)-5’-乙基-1’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮和环壬酮开始和随后形成富马酸盐制备标题化合物，白色固体，m.p.238℃(分解)并且MSm/e＝438.5(M+H+)。实施例71(3’aRS，6’aSR)-1-环壬基-5’-乙基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]富马酸盐(1∶2)按照实施例15的一般方法，通过将(3’aRS，6’aSR)-1-环壬基-5’-乙基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮还原和随后形成富马酸盐来制备标题化合物，橙色固体，m.p.229℃(分解)并且MSm/e＝410.5(M+H+)。实施例72(3’aRS，6’aSR)-5’-环己基-1-环壬基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]富马酸盐(1∶2.2)按照实施例15的一般方法，通过将(3’aRS，6’aSR)-5’-环己基-1-环壬基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮还原和随后形成富马酸盐来制备标题化合物，白色固体，m.p.164℃(分解)并且MSm/e＝378.5(M+H+)。
按照实施例5的一般方法，从N-环壬基-哌啶-4-酮，苯胺和N-环己基-马来酰亚胺开始制备(3’aRS，6’aSR)-5’-环己基-1-环壬基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮和随后形成富马酸盐。实施例73(3’aS，6’aR)-1-[(R)-苊-1-基]-2’-甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]富马酸盐(1)按照实施例15的一般方法，通过将(3’aS，6’aR)-1-[(R)-苊-1-基]-5’-甲基-1’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮还原和随后形成富马酸盐来制备标题化合物，淡红色固体，m.p.180℃(分解)；[α]D20＝-48.50(c＝0.1030，在甲醇中)并且MSm/e＝424.4(M+H+)。
按照实施例5的一般方法，从(R)-1-苊-1-基-哌啶-4-酮，苯胺和N-甲基-马来酰亚胺开始制备(3’aS，6’aR)-1-[(R)-苊-1-基]-5’-甲基-1’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮。实施例74(3’aR，6’aS)-1-[(R)-苊-1-基]-2’-甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]富马酸盐(1∶2.6)按照实施例15的一般方法，通过将(3’aR，6’aS)-1-[(R)-苊-1-基]-5’-甲基-1’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮还原和随后形成富马酸盐来制备标题化合物，淡红色固体，m.p.150℃(分解)；[α]D20＝+41.30(c＝0.1091，在甲醇中)并且MSm/e＝424.4(M+H+)。
按照实施例5的一般方法，从(R)-1-苊-1-基-哌啶-4-酮，苯胺和N-甲基-马来酰亚胺开始制备(3’aR，6’aS)-1-[(R)-苊-1-基]-5’-甲基-1’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮。实施例75(3’aRS，6’aSR)-5’-苄基-1-环癸基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮富马酸盐(1∶1)按照实施例5的一般方法，从1-环癸基-哌啶-4-酮，苯胺和N-苄基-马来酰亚胺开始和随后形成富马酸盐来制备标题化合物，淡黄色固体，m.p.174℃并且MSm/e＝514.4(M+H+)。实施例76(3’aRS，6’aSR)-5’-苄基-1-环癸基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]富马酸盐(1∶1)按照实施例15的一般方法，通过将(3’RS，SR)-5’-苄基-1-环癸基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮还原和随后形成富马酸盐来制备标题化合物，白色固体，m.p.215℃(分解)并且MSm/e＝486.5(M+H+)。实施例77(3’aRS，6’aSR)-(顺式-4-异丙基-环己基)-5’-甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮盐酸盐(1∶1.6)将顺式-[1-(4-异丙基-环己基)-亚哌啶-4-基]苯胺(2.00g，6.70mmol)溶解在1，2-二甲氧基乙烷(35ml)中并在0℃下用三氟甲烷磺酸(三甲基甲硅烷基)甲基酯(1.90g，8.04mmol)处理。在室温下搅拌2小时后，加入N-甲基马来酰亚胺(2.10g，18.0mmol)和氟化铯(1.2g，8.04mmol)并将反应混合物在室温下搅拌40小时。从反应混合物中沉淀出所需产物(960mg，34％)，m.p.184℃(碱性化合物)并且MSm/e＝424.5(M+H+)。通过在乙醚中用过量HCl处理该游离碱的乙醚溶液得到HCl盐。实施例78(3’aRS，6’aSR)-1-(顺式-4-异丙基-环己基)-2’，5’-二苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮富马酸盐(1∶0.9)按照实施例77的一般方法，从顺式-[1-(4-异丙基-环己基)-亚哌啶-4-基]苯胺和N-苯基马来酰亚胺开始制备标题化合物，m.p.155℃并且MSm/e＝468.4(M+H+)。实施例79(3’aRS，6’aSR)-1-(顺式-4-异丙基-环己基)-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮富马酸盐(1∶0.9)按照实施例77的一般方法，从顺式-[1-(4-异丙基-环己基)-亚哌啶-4-基]苯胺和马来酰亚胺开始制备标题化合物，dec＞200℃并且MSm/e＝410.5(M+H+)。实施例80(3’aRS，6’aSR)-1-(顺式-4-异丙基-环己基)-5’-乙基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮富马酸盐(1∶1.15)按照实施例77的一般方法，从顺式-[1-(4-异丙基-环己基)-亚哌啶-4-基]苯胺和N-乙基马来酰亚胺开始制备标题化合物，m.p.214℃并且MSm/e＝438.4(M+H+)。实施例81(3’aRS，6’aSR)-1-(顺式-4-异丙基-环己基)-5’-环丙基甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮富马酸盐(1∶1)将1.0g(2.44mmol)(3’aRS，6’aSR)-1-(顺式-4-异丙基-环己基)-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮溶解在15ml无水四氢呋喃中。相继加入三苯基膦(640mg，2.44mmol)，羟甲基环丙烷(176mg，2.44mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(425mg，2.44mmol)在5ml四氢呋喃中的溶液并将该混合物在室温下搅拌24小时。将四氢呋喃蒸发掉并将残余物通过柱色谱层析(己烷/乙酸乙酯/三乙胺40∶10∶1)纯化。得到所需产物的黄色固体(725mg，64％)，它以富马酸盐的形式从乙醚中沉淀出来，m.p.184℃(盐)并且MSm/e＝464.4(M+H+)。实施例82(3’aRS，6’aSR)-1-(顺式-4-异丙基-环己基)-5’-环己基-2’--苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮富马酸盐(1∶1.1)按照实施例81的一般方法，从(3’aRS，6’aSR)-1-(顺式-4-异丙基-环己基)-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮和环己醇开始制备标题化合物，dec＞195℃并且MSm/e＝492.4(M+H+)。实施例83(3’aRS，6’aSR)-1-(顺式-4-异丙基-环己基)-5’-苄基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮富马酸盐(1∶1)按照实施例81的一般方法，从(3’aRS，6’aSR)-1-(顺式-4-异丙基-环己基)-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮和苯甲醇开始制备标题化合物，m.p.103℃并且MSm/e＝492.4(M+H+)。实施例84(3’aRS，6’aSR)-1-(顺式-4-异丙基-环己基)-5’-丁基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮富马酸盐(1∶1)按照实施例81的一般方法，从(3’aRS，6’aSR)-1-(顺式-4-异丙基-环己基)-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮和正丁醇开始制备标题化合物，m.p.184℃并且MSm/e＝466.4(M+H+)。实施例85(3’aRS，6’aSR)-1-(顺式-4-异丙基-环己基)-2’-苯基-5’-(四氢呋喃-3-基)-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮富马酸盐(1∶1)按照实施例81的一般方法，从(3’aRS，6’aSR)-1-(顺式-4-异丙基-环己基)-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮和rac-3-羟基-四氢呋喃开始制备标题化合物，m.p.188-190℃并且MSm/e＝480.5(M+H+)。实施例86(3’aRS，6’aSR)-5’-(2-苄氧基-乙基)1-(顺式-4-异丙基-环己基)-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮富马酸盐(1∶1)按照实施例81的一般方法，从(3’aRS，6’aSR)-1-(顺式-4-异丙基-环己基)-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮和2-苄氧基乙醇开始制备标题化合物，m.p.155℃并且MSm/e＝544.3(M+H+)。实施例87(3’aRS，6’aSR)-4-(顺式-4-异丙基-环己基)-5’-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮富马酸盐(1∶1)按照实施例81的一般方法，从(3’aRS，6’aSR)-1-(顺式-4-异丙基-环己基)-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮和3-羟基-甲基-3-甲基-氧杂环丁烷开始制备标题化合物，m.p.171℃并且MSm/e＝494.4(M+H+)。实施例88(3’aRS，6’aSR)-1-(顺式-4-异丙基-环己基)-5’-2-吗啉-4-基-乙基)-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮富马酸盐(1∶2.2)按照实施例81的一般方法，从(3’aRS，6’aSR)-1-(顺式-4-异丙基-环己基)-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮和N-(2-羟乙基)-吗啉开始制备标题化合物，m.p.170-175℃并且MSm/e＝523.3(M+H+)。实施例89(3’aRS，6’aSR)-1-(顺式-4-异丙基-环己基)-5’-甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]富马酸盐(1∶1.5)将(3’aRS，6’aSR)-1-(顺式-4-异丙基-环己基)-5’-甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮(212mg，0.5mmol)溶解在二氯甲烷(4ml)和乙醚(5ml)中并加入氢化铝锂(55mg，1.45mmol)。室温搅拌反应混合物1.5小时。然后，将该反应混合物相继用0.05ml水，0.05ml 15％的氢氧化钠溶液和0.15ml水处理。将固体物质过滤掉并将滤液蒸发。将残余物柱色谱层析(己烷/乙酸乙酯/三乙胺10∶10∶1)得到所需产物(140mg，70％)，该产物以其富马酸盐的形式从甲醇和乙醚的混合物中沉淀出来，dec＞165℃，MSm/e＝396.4(M+H+)。实施例90(3’aRS，6’aSR)-1-(顺式-4-异丙基-环己基)-5’-乙基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]富马酸盐(1∶1.5)按照实施例89的一般方法，从(3’aRS，6’aSR)-1-(顺式-4-异丙基-环己基)-5’-乙基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮开始制备标题化合物，dec＞200℃并且MSm/e＝410.5(M+H+)。实施例91(3’aRS，6’aSR)-1-(顺式-4-异丙基-环己基)-2’5’-二苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]富马酸盐(1∶1.5)
按照实施例89的一般方法，从(3’aRS，6’aSR)-1-(顺式-4-异丙基-环己基)-2’5’-二苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮开始制备标题化合物，dec＞255℃并且MSm/e＝410.5(M+H+)。实施例92(3’aRS，6’aRS)-1-(顺式-4-异丙基-环己基)-5’-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基甲基)-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]富马酸盐(1∶1)按照实施例89的-般方法，从(3’aRS，6’aSR)-4-(顺式-4-异丙基-环己基)-5’-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基甲基)-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮开始制备标题化合物，m.p.213-215℃并且MSm/e＝466.4(M+H+)。实施例93(3’aRS，6’aRS)-5’-(2-苄氧基-乙基)-1-(顺式-4-异丙基-环己基)-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]富马酸盐(1∶2.05)按照实施例89的一般方法，从(3’aRS，6’aSR)-5’-(2-苄氧基-乙基)-1-(顺式-4-异丙基-环己基)-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮开始制备标题化合物，m.p.168-170℃并且MSm/e＝516.4(M+H+)。实施例94(3’aRS，6’aSR)-4-(顺式-4-异丙基-环己基)-5’-苄基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]盐酸盐(1∶2.3)按照实施例89的一般方法，从(3’aRS，6’aSR)-1-(顺式-4-异丙基-环己基)-5’-苄基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮开始制备标题化合物，dec＞190℃并且MSm/e＝427.4(M+H+)。实施例95(3’aRS，6’aRS)-1-(顺式-4-异丙基-环己基)-2’-苯基-5’-(四氢呋喃-3-基)-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]富马酸盐(1∶2)按照实施例89的一般方法，从(3’aRS，6’aSR)-1-(顺式-4-异丙基-环己基)-2’-苯基-5’-(四氢呋喃-3-基)-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮开始制备标题化合物，dec＞205℃并且MSm/e＝452.6(M+H+)。实施例96(3’aRS，6’aSR)-4-(顺式-4-异丙基-环己基)-5’-环己基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]富马酸盐(1∶2.18)按照实施例89的一般方法，从(3’aRS，6’aSR)-1-(顺式-4-异丙基-环己基)-5’-环己基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮开始制备标题化合物，dec＞190℃并且MSm/e＝464.5(M+H+)。实施例97(3’aRS，6’aSR)-4-(顺式-4-异丙基-环己基)-5’-丁基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]富马酸盐(1∶2.2)按照实施例89的一般方法，从(3’aRS，6’aSR)-1-(顺式-4-异丙基-环己基)-5’-丁基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮开始制备标题化合物，dec＞220℃并且MSm/e＝438.5(M+H+)。实施例98(3’aRS，6’aSR)-4-(顺式-4-异丙基-环己基)-5’-环丙基甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]富马酸盐(1∶1.8)按照实施例89的一般方法，从(3’aRS，6’aSR)-1-(顺式-4-异丙基-环己基)-5’-环丙基甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮开始制备标题化合物，dec＞215℃并且MSm/e＝436.5(M+H+)。实施例99(3’aS，6’aR)-1-(顺式-4-异丙基-环己基)-5’-甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]富马酸盐(1∶2.1)将3.04g(7.68mmol)外消旋混合物(3’aSR，6’aRS)-1-(顺式-4-异丙基-环己基)-5’-甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]溶解在70ml甲醇和水(95∶5)中并加入1.65g(4.61mmol)(-)-O，O-二苯甲酰基-L-酒石酸。将该混合物加热回流直至完全成为溶液并蒸馏掉部分溶剂直至产生最初的沉淀。缓慢冷却得到1.3g(22％)结晶沉淀。通过手性HPLC测定对映体过量98.6％，[α]58920＝+101.08，[α]55620＝+124.22(富马酸盐，c＝0.9982，甲醇)。实施例100(3’aR，6’aS)-1-(顺式-4-异丙基-环己基)-5’-甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]富马酸盐(1∶1.85)按照实施例99的一般方法，从(3’aSR，6’aRS)-1-(顺式-4-异丙基-环己基)-5’-甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]和(+)-O，O-二苯甲酰基-D-酒石酸开始制备标题化合物。通过手性HPLC测定对映体过量98.4％，[α]58920＝-112.49，[α]54620＝-137.91(富马酸盐，c＝0.7947，甲醇)。实施例101(3’aRS，4’RS，6’aSR)-和(3’aRS，4’SR，6’aSR)-4’-羟基-1-(顺式-4-异丙基-环己基)-5’-甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-6’-酮盐酸盐(1∶1)，非对映异构体的混合物将(3’aRS，6’aSR)-1-(顺式-4-异丙基-环己基)-5’-甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮(846mg，2.0mmol)溶解在异丙醇(12ml)中并加入硼氢化钠(515mg，13.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将固体物质过滤掉并将滤液蒸发。将残余物进行柱色谱层析(二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵250∶10∶1)得到所需产物(450mg，53％)的无色油状物，该油状物以其HCl形式从甲醇和乙醚的混合物中沉淀出来，dec.＞115℃，MSm/e＝426.5(M+H+)。实施例102(3’aRS，6’aSR)-1-(顺式-4-异丙基-环己基)-5’-甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-6’-酮将(3’aRS，4’RS，6’aSR)-和(3’aRS，4’SR，6’aSR)-4’-羟基-1-(顺式-4-异丙基-环己基)-5’-甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-6’-酮(非对映异构体的混合物，3.02g，7.10mmol)溶解在30ml二氯甲烷中并相继加入8.25g(71.0mmol)三乙基硅烷和40.5g(355mmo)三氟乙酸。在室温下搅拌3天后，将反应混合物倾入100ml 2N碳酸钠溶液中并用二氯甲烷萃取。将有机相用MgSO4干燥并浓缩。在硅胶上色谱层析(己烷/乙酸乙酯/三乙胺10∶10∶1)得到2.6g(89％)所需产物的白色固体，m.p.153℃，MSm/e＝410.6(M+H+)。实施例103(3’aRS，4’RS，6’aSR)-1-(顺式-4-异丙基-环己基)-4’，5’-二甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-6’-酮和(3’aRS，4’SR，6’aSR)-1-(顺式-4-异丙基-环己基)-4’，5’-二甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-6’-酮将(3’aRS，6’aSR)-1-(顺式-4-异丙基-环己基)-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮(1.0g，2.36mmol)溶解在25ml四氢呋喃中并在室温下用甲基氯化镁(1.73ml，3M的四氢呋喃溶液)处理。在室温下搅拌16小时后，加入10ml 1N HCl和20ml 1N NaOH溶液，然后用二氯甲烷萃取。将有机相用MgSO4干燥并浓缩。将粗产物溶解在25ml甲醇中并加入氰基硼氢化钠(148mg，2.36mmol)和3滴亚甲红(指示剂)。滴加三氟乙酸直至反应混合物变成红色并连续搅拌2小时，在此过程中，有必要再加入三氟乙酸(混合物必须是红色的)。加入1N NaOH溶液直至pH8-9并将甲醇蒸发。将残余物溶解在二氯甲烷中并用水萃取。将有机相用MgSO4干燥并浓缩。在硅胶上色谱层析(己烷/乙酸乙酯/三乙胺50∶10∶1)得到36mg(3.6％)纯品(3’aRS，4’RS，6’aSR)-1-(顺式-4-异丙基-环己基)-4’，5’-二甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-6’-酮，dec.＞180℃，MSm/e＝424.5(M+H+)和207mg(21％)纯品(3’aRS，4’SR，6’aSR)-1-(顺式-4-异丙基-环己基)-4’，5’-二甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-6’-酮，m.p.135℃，MSm/e＝424.5(M+H+)。实施例104(3’aRS，4’RS，6’aSR)-1-(顺式-4-异丙基-环己基)-5’-甲基-2’4’-二苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-6’-酮富马酸盐(1∶1)按照实施例103的一般方法，从(3’aRS，6’aSR)-1-(顺式-4-异丙基-环己基)-2，-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮和苯基氯化镁开始制备标题化合物，dec＞203℃并且MSm/e＝486.6(M+H+)。实施例105(3’aRS，4’SR，6’aRS)-1-(顺式-4-异丙基-环己基)-4’，5’-二甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]富马酸盐(1∶4)按照实施例89的一般方法，从(3’aRS，4’SR，6’aSR)-1-(顺式-4-异丙基-环己基)-4’，5’-二甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-6’-酮开始制备标题化合物，dec＞132℃并且MSm/e＝410.5(M+H+)。实施例106(3’aRS，6’aSR)-4-(顺式-4-异丙基-环己基)-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]将(3’aRS，6’aSR)-4-(顺式-4-异丙基-环己基)-5’-苄基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯](5.5g，11.6mmol)和10％Pd/C(0.67g)在67ml甲醇和6.7m1冰醋酸中的溶液用1atm氢气氢化20小时。将Pd/C过滤掉并将甲醇和乙酸与甲苯一起共蒸发。将残余物进行色谱层析(二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵140∶10∶1)得到3.77g(85％)所需产物，m.p.127℃并且MSm/e＝382.4(M+H+)。实施例107(3’aRS，6’aRS)-1-(顺式-4-异丙基-环己基)-5’-(2-羟基-乙基)-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]富马酸盐(1∶1)将(3’aRS，6’aRS)-5’-(2-苄氧基-乙基)-1-(顺式-4-异丙基-环己基)-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯](430mg，0.833mmol)和10％Pd/C(50mg)在10ml甲醇和5ml 2.7N HCl/MeOH中的溶液用1atm氢气氢化20小时。将Pd/C过滤掉并将甲醇蒸发。将残余物溶解在乙酸乙酯中并用2N NaOH溶液萃取。将有机相用MgSO4干燥并浓缩。进行柱色谱层析(二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵140∶10∶1)得到170mg(48％)所需化合物，该化合物以其富马酸盐的形式从乙醚和甲醇的混合物中沉淀出来，m.p.194℃并且MSm/e＝426.6(M+H+)。实施例108(3’aRS，6’aRS)-1-(顺式-4-异丙基-环己基)-5’-甲磺酰基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]富马酸盐(1∶1)将(3’aRS，6’aSR)-4-(顺式-4-异丙基-环己基)-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯](500mg，1.31mmol)溶解在10ml二氯甲烷中并在0℃下用三乙胺(166mg，1.64mmol)和甲磺酰氯(158mg，1.38mmol)处理。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物用50ml二氯甲烷稀释并用水萃取。将有机相用MgSO4干燥并浓缩。在硅胶上进行色谱层析(己烷/乙酸乙酯/三乙胺70∶30∶4)得到440mg(73％)所需化合物，该化合物以其富马酸盐的形式从乙醚和甲醇的混合物中沉淀出来，dec＞243℃并且MSm/e＝460.5(M+H+)。实施例109(3’aRS，6’aRS)-1-[1-(顺式-4-异丙基-环己基)-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]15’-基]-乙酮富马酸盐(1∶1)按照实施例108的一般方法，从(3’aRS，6’aSR)-4-(顺式-4-异丙基-环己基)-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]和乙酸酐开始制备标题化合物，dec＞218℃并且MSm/e＝424.5(M+H+)。实施例110(3’aRS，6’aRS)-1-[1-(顺式-4-异丙基-环己基)-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]15’-基]-2，2，2-三氟乙酮富马酸盐(1∶1)按照实施例108的一般方法，从(3’aRS，6’aSR)-4-(顺式-4-异丙基-环己基)-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]和三氟乙酸酐开始制备标题化合物，dec＞190℃并且MSm/e＝478.5(M+H+)。实施例111(3’aRS，6’aRS)-1-[1-(顺式-4-异丙基-环己基)-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-5’-基]-2-甲氧基乙酮富马酸盐(1∶1.05)按照实施例108的一般方法，从(3’aRS，6’aSR)-4-(顺式-4-异丙基-环己基)-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]和甲氧基乙酰氯开始制备标题化合物，dec＞238℃并且MSm/e＝454.6(M+H+)。实施例112(3’aRS，6’aRS)-1-(顺式-4-异丙基-环己基)-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]5’-羧酸二乙基酰胺富马酸盐(1∶1)按照实施例108的一般方法，从(3’aRS，6’aSR)-4-(顺式-4-异丙基-环己基)-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]和二甲基氨基甲酰氯开始制备标题化合物，dec＞224℃并且MSm/e＝481.5(M+H+)。实施例113(3’aRS，6’aSR)-2-[1-(顺式-4-异丙基-环己基)-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-5’-基]-N，N-二甲基乙酰胺富马酸盐(1∶1.6)按照实施例108的一般方法，从(3’aRS，6’aSR)-4-(顺式-4-异丙基-环己基)-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]和二甲基氨基甲酰氯开始制备标题化合物，dec＞228℃并且MSm/e＝467.4(M+H+)。实施例114(3’aRS，6’aRS)-1-(顺式-4-异丙基-环己基)-2’-苯基-5’-(噻吩-2-磺酰基)-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]富马酸盐(1∶1)按照实施例108的一般方法，从(3’aRS，6’aSR)-4-(顺式-4-异丙基-环己基)-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]和2-噻吩磺酰氯开始制备标题化合物，dec＞254℃并且MSm/e＝528.3(M+H+)。实施例115(3’aRS，6’aRS)-[1-(顺式-4-异丙基-环己基)-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-5’-基]-吡啶-3-基-甲酮富马酸盐(1∶1)按照实施例108的一般方法，从(3’aRS，6’aSR)-4-(顺式-4-异丙基-环己基)-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]和烟酰氯开始制备标题化合物，dec＞248℃并且MSm/e＝487.4(M+H+)。实施例116(3’aRS，6’aRS)-5-苯磺酰基-1-(顺式-4-异丙基-环己基)-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]富马酸盐(1∶1)按照实施例108的一般方法，从(3’aRS，6’aSR)-4-(顺式-4-异丙基-环己基)-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]和苯磺酰氯开始制备标题化合物，dec＞243℃并且MSm/e＝522.3(M+H+)。实施例117(3’aRS，6’aRS)-环丙基-[1-(顺式-4-异丙基-环己基)-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-5’-基]-甲酮富马酸盐(1∶1.1)按照实施例108的一般方法，从(3’aRS，6’aSR)-4-(顺式-4-异丙基-环己基)-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]和环丙酰氯开始制备标题化合物，dec＞247℃并且MSm/e＝476.3(M+H+)。实施例118(3’aRS，6’aSR)-呋喃-2-基-[1-(顺式-4-异丙基-环己基)-5’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]5’-基]-甲酮富马酸盐(1∶1.5)按照实施例108的一般方法，从(3’aRS，6’aSR)-4-(顺式-4-异丙基-环己基)-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]和呋喃-2-甲酰氯开始制备标题化合物，dec＞250℃并且MSm/e＝476.3(M+H+)。实施例119(3’aRS，6’aRS)-1-(顺式-4-异丙基-环己基)-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-5’-羧酸叔丁基酯富马酸盐(1∶1.05)将(3’aRS，6’aSR)-4-(顺式-4-异丙基-环己基)-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯](1.4g，3.67mmol)溶解在40ml 1，4-二噁烷和20ml水中并在室温下用碳酸钠(620mg，7.34mmol)和二碳酸二叔丁基酯(di-tert.-butyl dicarbonate)(960mg，4.40mmol)处理。在室温下搅拌16小时后，将反应混合物用100ml乙酸乙酯稀释并用水萃取。将有机相用MgSO4干燥并浓缩。在硅胶上进行色谱层析(己烷/乙酸乙酯/三乙胺40∶10∶1)得到1.15g(65％)所需化合物，该化合物以其富马酸盐的形式从乙醚和甲醇的混合物中沉淀出来，dec＞244℃并且MSm/e＝482.5(M+H+)。实施例120(3’aRS，6’aSR)-1-环癸基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]富马酸盐(1∶2)按照实施例106的一般方法，通过将(3’aRS，6’aSR)-5’-苄基-1-环癸基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]还原和随后形成富马酸盐来制备标题化合物，白色固体，m.p.200℃并且MSm/e＝396.4(M+H+)。实施例121(3’aRS，6’aSR)-1-环癸基-2’-(4-氟-苯基)-5’-甲基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮富马酸盐(1∶1)按照实施例5的一般方法，从1-环癸基-哌啶-4-酮，对-氟-苯胺和N-甲基-马来酰亚胺开始和随后形成富马酸盐来制备标题化合物，白色固体，m.p.244℃并且MSm/e＝456.5(M+H+)。实施例122(3’aRS，6’aSR)-2’-(4-氟-苯基)-1-(顺式-4-异丙基-环己基)-5’-甲基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮富马酸盐(1∶1)按照实施例5的一般方法，从顺式-1-(4-异丙基-环己基)-哌啶-4-酮，对-氟-苯胺和N-甲基-马来酰亚胺开始和随后形成富马酸盐来制备标题化合物，白色固体，m.p.220℃并且MSm/e＝442.4(M+H+)。实施例123(3’aRS，6’aSR)-2’-(4-氟-苯基)-1-(顺式-4-异丙基-环己基)-5’-甲基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]富马酸盐(1∶1)按照实施例15的一般方法，通过将(3’aRS，6’aSR)-2’-(4-氟-苯基)-1-(顺式-4-异丙基-环己基)-5’-甲基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮还原和随后形成富马酸盐来制备标题化合物，淡红色固体，m.p.200℃(分解)并且MSm/e＝414.5(M+H+)。实施例124(3’aRS，6’aSR)-1-环癸基-2’-(3-氟-苯基)-5’-甲基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]富马酸盐(1∶2)按照实施例15的一般方法，通过将(3’aRS，6’aSR)-1-环癸基-2’-3-氟-苯基)-5’-甲基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮还原和随后形成富马酸盐来制备标题化合物，淡橙色固体，m.p.234℃(分解)并且MSm/e＝428.6(M+H+)。
按照实施例5的一般方法，从1-环癸基-哌啶-4-酮，间-氟-苯胺和N-甲基-马来酰亚胺开始制备(3’aRS，6’aSR)-1-环癸基-2’-(3-氟-苯基)-5’-甲基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮。实施例125(3’aRS，6’aSR)-1-环癸基--2’-(4-氟-苯基)-5’-甲基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]富马酸盐(1∶2)按照实施例89的一般方法，通过将(3’aRS，6’aSR)-1-环癸基-2’-(4-氟-苯基)-5’-甲基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮还原和随后形成富马酸盐来制备标题化合物，淡黄色固体，m.p.236℃(分解)并且MSm/e＝428.6(M+H+)。实施例126(3’aRS，6’aSR)-2’-(3-氟-苯基)-1-(顺式-4-异丙基-环己基)-5’-甲基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮富马酸盐(1∶1)按照实施例5的一般方法，从顺式-1-(4-异丙基-环己基)-哌啶-4-酮，间-氟-苯胺和N-甲基-马来酰亚胺开始和随后形成富马酸盐来制备标题化合物，白色固体，m.p.242℃(分解)并且MSm/e＝442.4(M+H+)。实施例127(3’aRS，6’aSR)-1-环癸基-5’-甲基-2’-(4-甲基-苯基)-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮富马酸盐(1∶1)按照实施例5的一般方法，从1-环癸基-哌啶-4-酮，对-甲基-苯胺和N-甲基-马来酰亚胺开始和随后形成富马酸盐来制备标题化合物，白色固体，m.p.243℃并且MSm/e＝452.5(M+H+)。实施例128(3’aRS，6’aSR)-2’-(3-氟-苯基)-1-(顺式-4-异丙基-环己基)-5’-甲基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮富马酸盐(1∶2)按照实施例89的一般方法，通过将(3’aRS，6’aSR)-2’-(3-氟-苯基)-1-(顺式-4-异丙基-环己基)-5’-甲基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮还原和随后形成富马酸盐来制备标题化合物，白色固体，m.p.210℃(分解)并且MSm/e＝414.5(M+H+)。实施例129(3’aS，6’aR)-1-环壬基-5’-甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]富马酸盐(1∶2.3)按照实施例89的一般方法，通过将(3’aS，6’aR)-1-环壬基-5’-甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮还原和随后形成富马酸盐来制备标题化合物，淡橙色固体，m.p.132℃(分解)；[α]D20＝-78.60(c＝0.1044，在甲醇中)并且MSm/e＝396.4(M+H+)。
按照实施例3的一般方法，从(3’aS，6’aR)-5’-甲基-1’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮和环壬酮开始制备(3’aS，6’aR)-1-环壬基-5’-甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮。实施例130(3’aS，6’aR)-1-环癸基-2’-(2-氟-苯基)-5’-甲基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]富马酸盐(1∶2.1)按照实施例89的一般方法，通过将(3’aRS，6’aSR)-1-环癸基-2’-(2-氟-苯基)-5’-甲基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮还原和随后形成富马酸盐来制备标题化合物，淡橙色固体，m.p.223℃(分解)并且MSm/e＝428.6(M+H+)。
按照实施例5的一般方法，从1-环癸基-哌啶-4-酮，邻-氟-苯胺和N-甲基-马来酰亚胺开始制备(3’aRS，6’aSR)-1-环癸基-2’-(2-氟-苯基)-5’-甲基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮。实施例131(3’aRS，6’aSR)-1-环癸基-5’-甲基-2’-(4-甲基-苯基)-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]富马酸盐(1∶2.2)按照实施例89的一般方法，通过将(3’aRS，6’aSR)-1-环癸基-2’-(4-甲基-苯基)-5’-甲基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮还原和随后形成富马酸盐来制备标题化合物，淡粉色固体，m.p.249℃(分解)并且MSm/e＝424.5(M+H+)。实施例132(3’aRS，6’aSR)-1-环壬基-2’-(4-氟-苯基)-5’-甲基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮富马酸盐(1∶1)按照实施例5的一般方法，从1-环壬基-哌啶-4-酮，对-氟-苯胺和N-甲基-马来酰亚胺开始和随后形成富马酸盐来制备标题化合物，白色固体，m.p.247℃并且MSm/e＝442.4(M+H+)。实施例133(3’aRS，6’aSR)-1-环癸基-5’-甲基-2’-(3-甲基-苯基)-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮富马酸盐(1∶1)按照实施例5的一般方法，从1-环癸基-哌啶-4-酮，间-甲基-苯胺和N-甲基-马来酰亚胺开始和随后形成富马酸盐来制备标题化合物，灰白色固体，m.p.249℃(分解)并且MSm/e＝452.5(M+H+)。实施例134(3’aRS，6’aSR)-2’-(4-氯-苯基)-1-环癸基-5’-甲基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮富马酸盐(1∶1)按照实施例5的一般方法，从1-环壬基-哌啶-4-酮，对-氯-苯胺和N-甲基-马来酰亚胺开始和随后形成富马酸盐来制备标题化合物，淡黄色固体，m.p.241℃(分解)并且MSm/e＝472.3(M+H+)。实施例135(3’aRS，6’aSR)-2’-(4-氯-苯基)-1-环癸基-5’-甲基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]富马酸盐(1∶2)按照实施例89的一般方法，通过将(3’aRS，6’aSR)-1-环癸基-2’-(4-氯-苯基)-5’-甲基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮还原和随后形成富马酸盐来制备标题化合物，淡粉色固体，m.p.243℃(分解)并且MSm/e＝444.4(M+H+)。实施例136(3’aRS，6’aSR)-1-(顺式-4-异丙基-环己基)-5’-甲基-2’-(4-甲基-苯基)-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]富马酸盐(1∶2.3)按照实施例89的一般方法，通过将(3’aRS，6’aSR)-2’-(4-甲基-苯基)-1-(顺式-4-异丙基-环己基)-5’-甲基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮还原和随后形成富马酸盐来制备标题化合物，淡红色固体，m.p.256℃(分解)并且MSm/e＝410.6(M+H+)。
按照实施例5的一般方法，从顺式-1-(4-异丙基-环己基)-哌啶-4-酮，对-甲基-苯胺和N-甲基-马来酰亚胺开始制备(3’aRS，6’aSR)-2’-(4-甲基-苯基)-1-(顺式-4-异丙基-环己基)-5’-甲基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮。实施例137(3’aRS，6’aSR)-2’-(2-氟-苯基)-1-(顺式-4-异丙基-环己基)-5’-甲基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]富马酸盐(1∶2.3)按照实施例89的一般方法，通过将(3’aRS，6’aSR)-2’-(2-氟-苯基)-1-(顺式-4-异丙基-环己基)-5’-甲基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮还原和随后形成富马酸盐来制备标题化合物，淡橙色固体，m.p.160℃(分解)并且MSm/e＝414.4(M+H+)。
按照实施例5的一般方法，从顺式-1-(4-异丙基-环己基)-哌啶-4-酮，邻-氟-苯胺和N-甲基-马来酰亚胺开始制备(3’aRS，6’aSR)-2’-(2-氟-苯基)-1-(顺式-4-异丙基-环己基)-5’-甲基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮。实施例138(3’aRS，6’aSR)-1-环癸基-5’-甲基-2’-(3-甲基-苯基)-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]富马酸盐(1∶2)按照实施例89的一般方法，通过将(3’aRS，6’aSR)-1-环癸基-2’-(3-甲基-苯基)-5’-甲基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮还原和随后形成富马酸盐来制备标题化合物，淡粉色固体，m.p.219℃并且MSm/e＝424.5(M+H+)。实施例139(3’aRS，6’aSR)-1-环壬基-2’-(4-氟-苯基)-5’-甲基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]富马酸盐(1∶2)按照实施例89的一般方法，通过将(3’aRS，6’aSR)-1-环壬基-2’-(4-氟-苯基)-5’-甲基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮还原和随后形成富马酸盐来制备标题化合物，淡粉色固体，m.p.225℃并且MSm/e＝414.4(M+H+)。实施例140(3’aRS，6’aSR)-5’-苄基-1-环壬基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]富马酸盐(1∶2)按照实施例89的一般方法，通过将(3’aRS，6’aSR)-5’-苄基-1-环壬基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮还原和随后形成富马酸盐来制备标题化合物，灰白色固体，m.p.210℃(分解)并且MSm/e＝472.4(M+H+)。
按照实施例5的一般方法，从1-环壬基-哌啶-4-酮，苯胺和N-苄基-马来酰亚胺开始制备(3’aRS，6’aSR)-5’-苄基-1-环壬基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮。实施例141(3’aRS，6’aSR)-1-环壬基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]富马酸盐(1∶3.5)按照实施例106的一般方法，通过将(3’aRS，6’aSR)-5’-苄基-1-环壬基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]氢化和随后形成富马酸盐来制备标题化合物，灰白色固体，m.p.173℃并且MSm/e＝382.4(M+H+)。实施例142(3’aRS，6’aSR)-1-环癸基-2’-(4-氟-苯基)-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮富马酸盐(1∶1)按照实施例5的一般方法，从1-环癸基-哌啶-4-酮，对-氟-苯胺和马来酰亚胺开始和随后形成富马酸盐来制备标题化合物，淡黄色固体，m.p.246℃(分解)并且MSm/e＝442.4(M+H+)。实施例143(3’aRS，6’aSR)-2’-(4-氯-苯基)-1-(顺式-4-异丙基-环己基)-5’-甲基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮富马酸盐(1∶1)按照实施例5的一般方法，从顺式-1-(4-异丙基-环己基)-哌啶-4-酮，间-氯-苯胺和N-甲基-马来酰亚胺开始和随后形成富马酸盐来制备标题化合物，白色固体，m.p.219℃并且MSm/e＝458.4(M+H+)。实施例144(3’aRS，6’aSR)-2’-(4-氯-苯基)-1-(顺式-4-异丙基-环己基)-5’-甲基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]富马酸盐(1∶2.1)按照实施例89的一般方法，通过将(3’aRS，6’aSR)-2’-(4-氯-苯基)-1-(顺式-4-异丙基-环己基)-5’-甲基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮还原和随后形成富马酸盐来制备标题化合物，淡红色固体，m.p.241℃(分解)并且MSm/e＝430.5(M+H+)。实施例145(3’aRS，6’aSR)-1-(顺式-4-异丙基-环己基)-2’-(4-甲氧基-苯基)-5’-甲基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮富马酸盐(1∶1)按照实施例5的一般方法，从顺式-1-(4-异丙基-环己基)-哌啶-4-酮，对-甲氧基-苯胺和N-甲基-马来酰亚胺开始和随后形成富马酸盐来制备标题化合物，白色固体，m.p.205℃并且MSm/e＝454.5(M+H+)。实施例146(3’aRS，6’aSR)-1-(顺式-4-异丙基-环己基)-2’-(4-甲氧基-苯基)-5’-甲基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]富马酸盐(1∶2)按照实施例89的一般方法，通过将(3’aRS，6’aSR)-2’-(4-甲氧基-苯基)-1-(顺式-4-异丙基-环己基)-5’-甲基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮还原和随后形成富马酸盐来制备标题化合物，淡橙色固体，m.p.245℃(分解)并且MSm/e＝426.6(M+H+)。实施例147(3’aRS，6’aSR)-1-环癸基-5’-环丙基甲基-2’-(4-氟-苯基)-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮富马酸盐(1∶1)按照实施例81的一般方法，通过将(3’aRS，6’aSR)-1-环癸基-2’-(4-氟-苯基)-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮和环丙基-甲醇一起进行Mitsunobu-反应和随后形成富马酸盐来制备标题化合物，淡黄色固体，m.p.247℃(分解)并且MSm/e＝496.3(M+H+)。实施例148(3’aRS，6’aSR)-1-环癸基-5’-环丁基甲基-2’-(4-氟-苯基)-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮富马酸盐(1∶1)按照实施例81的一般方法，通过将(3’aRS，6’aSR)-1-环癸基-2’-(4-氟-苯基)-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮和环丁基-甲醇一起进行Mitsunobu-反应和随后形成富马酸盐来制备标题化合物，淡黄色固体，m.p.245℃(分解)并且MSm/e＝510.5(M+H+)。实施例149(3’aRS，6’aSR)-1-环癸基-5’-环丁基甲基-2’-(4-氟-苯基)-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]富马酸盐(1∶2.3)按照实施例89的一般方法，通过将(3’aRS，6’aSR)-1-环癸基-5’-环丁基甲基-2’-(4-氟-苯基)-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮还原和随后形成富马酸盐来制备标题化合物，淡粉色固体，m.p.249℃(分解)并且MSm/e＝482.5(M+H+)。实施例150(3’aRS，6’aSR)-1-环癸基-5’-环丙基甲基-2’-(4-氟-苯基)-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]富马酸盐(1∶2)按照实施例89的一般方法，通过将(3’aRS，6’aSR)-1-环癸基-5’-环丙基甲基-2’-(4-氟-苯基)-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮还原和随后形成富马酸盐来制备标题化合物，淡粉色固体，m.p.242℃(分解)并且MSm/e＝468.4(M+H+)。实施例151(3’aRS，6’aSR)-5’-叔丁基-1-环壬基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]富马酸盐(1∶2.5)按照实施例89的一般方法，通过将(3’aRS，6’aSR)-5’-叔丁基-1-环壬基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮还原和随后形成富马酸盐来制备标题化合物，淡红色固体，m.p.220℃(分解)并且MSm/e＝438.5(M+H+)。
按照实施例5的一般方法，从1-环壬基-哌啶-4-酮，苯胺和N-叔丁基-马来酰亚胺开始制备(3’aRS，6’aSR)-5’-叔丁基-1-环壬基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮。实施例152(3’aRS，6’aSR)-(1-环壬基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-5’-基)-环丙基-甲酮富马酸盐(1∶1)按照实施例108的一般方法，通过将(3’aRS，6’aSR)-1-环壬基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]与环丙酰氯反应和随后形成富马酸盐来制备标题化合物，淡红色固体，m.p.236℃(分解)并且MSm/e＝450.4(M+H+)。实施例153(3’aRS，6’aSR)-1-环壬基--5’-甲磺酰基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]富马酸盐(1∶1)按照实施例108的一般方法，通过将(3’aRS，6’aSR)-1-环壬基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]与甲磺酰氯反应和随后形成富马酸盐来制备标题化合物，淡红色固体，m.p.179℃(分解)并且MSm/e＝460.4(M+H+)。实施例154(3’aRS，6’aSR)-5’-环丙基甲基-2’-(4-氟-苯基)-1-(顺式-4-异丙基-环己基)-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]富马酸盐(1∶2)按照实施例89的一般方法，通过将(3’aRS，6’aSR)-5’-环丙基甲基-2’-(4-氟-苯基)-1-(顺式-4-异丙基-环己基)-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮还原和随后形成富马酸盐来制备标题化合物，白色固体，m.p.209℃并且MSm/e＝454.6(M+H+)。实施例155(3’aRS，6’aSR)-5’-环丙基甲基-2’-(3-氟-苯基)-1-(顺式-4-异丙基-环己基)-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]富马酸盐(1∶2)按照实施例89的一般方法，通过将(3’aRS，6’aSR)-5’-环丙基甲基-2’-(3-氟-苯基)-1-(顺式-4-异丙基-环己基)-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮还原和随后形成富马酸盐来制备标题化合物，淡红色固体，m.p.235℃(分解)并且MSm/e＝454.6(M+H+)。实施例156(3’aRS，6’aSR)-1-环癸基-5’-环丙基甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮富马酸盐(1∶1)按照实施例81的一般方法，通过将(3’aRS，6’aSR)-1-环癸基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮与环丙基-甲醇一起进行Mitsunobu-反应和随后形成富马酸盐来制备标题化合物，淡黄色固体，m.p.236℃(分解)并且MSm/e＝478.5(M+H+)。实施例157(3’aRS，6’aSR)-(1-环癸基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-5’-基)-苯基-甲酮富马酸盐(1∶1)按照实施例108的一般方法，通过将(3’aRS，6’aSR)-1-环癸基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]与苯甲酰氯反应和随后形成富马酸盐来制备标题化合物，淡粉色固体，m.p.203℃(分解)并且MSm/e＝500.4(M+H+)。实施例158(3’aRS，6’aSR)-(1-环癸基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-5’-基)-环丙基-甲酮富马酸盐(1∶1)按照实施例108的一般方法，通过将(3’aRS，6’aSR)-1-环癸基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]与环丙酰氯反应和随后形成富马酸盐来制备标题化合物，白色固体，m.p.225℃(分解)并且MSm/e＝464.4(M+H+)。实施例159(3’aRS，6’aSR)-1-(1-环癸基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-5’-基)-乙酮富马酸盐(1∶1)按照实施例108的一般方法，通过将(3’aRS，6’aSR)-1-环癸基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]与乙酰氯反应和随后形成富马酸盐来制备标题化合物，淡黄色固体，m.p.200℃(分解)并且MSm/e＝438.5(M+H+)。实施例160(3’aRS，6’aSR)-1-环癸基-5’-环丙基甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]富马酸盐(1∶2.1)按照实施例89的一般方法，通过将(3’aRS，6’aSR)-1-环癸基-5’-环丙基甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮还原和随后形成富马酸盐来制备标题化合物，淡红色固体，m.p.219℃(分解)并且MSm/e＝450.5(M+H+)。实施例161(3’aRS，6’aSR)-1-环癸基-5’-甲磺酰基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]富马酸盐(1∶1)按照实施例108的一般方法，通过将(3’aRS，6’aSR)-1-环癸基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]与甲磺酰氯反应和随后形成富马酸盐来制备标题化合物，白色固体，m.p.252℃(分解)并且MSm/e＝474.4(M+H+)。实施例162(3’aRS，6’aSR)-1-环癸基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-5’-羧酸苯基酰胺富马酸盐(1∶0.8)按照实施例108的一般方法，通过将(3’aRS，6’aSR)-1-环癸基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]与异氰酸苯基酯反应和随后形成富马酸盐来制备标题化合物，白色固体，m.p.202℃(分解)并且MSm/e＝515.3(M+H+)。实施例163(3’aRS，6’aSR)-1-(1-环癸基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-5’-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮富马酸盐(1∶0.9)按照实施例108的一般方法，通过将(3’aRS，6’aSR)-1-环癸基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]与新戊酰氯反应和随后形成富马酸盐来制备标题化合物，白色固体，m.p.232℃(分解)并且MSm/e＝480.5(M+H+)。实施例164(3’aRS，6’aSR)-1-环癸基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-5’-羧酸乙酯富马酸盐(1∶1)按照实施例108的一般方法，通过将(3’aRS，6’aSR)-1-环癸基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]与氯甲酸乙酯反应和随后形成富马酸盐来制备标题化合物，白色固体，m.p.260℃(分解)并且MSm/e＝468.4(M+H+)。实施例165(3’aRS，6’aSR)-1-环癸基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-5’-磺酸二甲基酰胺富马酸盐(1∶1)按照实施例108的一般方法，通过将(3’aRS，6’aSR)-1-环癸基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]与N，N-二甲基氨磺酰氯反应和随后形成富马酸盐来制备标题化合物，白色固体，m.p.253℃(分解)并且MSm/e＝503.4(M+H+)。实施例166(3’aRS，6’aSR)-1-环癸基-2’-苯基-5’-苯磺酰基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]富马酸盐(1∶1)按照实施例108的一般方法，通过将(3’aRS，6’aSR)-1-环癸基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]与苯磺酰氯反应和随后形成富马酸盐来制备标题化合物，白色固体，m.p.235℃(分解)并且MSm/e＝536.4(M+H+)。实施例167(3’aRS，6’aSR)-[1-(顺式-4-异丙基-环己基)-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-5’-基]-吡啶-2-基-甲酮富马酸盐(1∶1.12)按照实施例108的一般方法，从(3’aRS，6’aSR)-4-(顺式-4-异丙基-环己基)-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]和2-吡啶甲酰氯开始制备标题化合物，dec＞240℃并且MSm/e＝487.5(M+H+)。实施例168(3’aRS，6’aRS)-1-(顺式-4-异丙基-环己基)-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-5’-基]-噻吩-2-基-甲酮富马酸盐(1∶1.1)
按照实施例108的一般方法，从(3’aRS，6’aSR)-4-(顺式-4-异丙基-环己基)-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]和2-噻吩碳酰氯开始制备标题化合物，dec＞243℃并且MSm/e＝492.4(M+H+)。实施例169(3’aRS，6’aRS)-1-(顺式-4-异丙基-环己基)-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-5’-基]-吗啉-4-基-甲酮富马酸盐(1∶1)按照实施例108的一般方法，从(3’aRS，6’aSR)-4-(顺式-4-异丙基-环己基)-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]和吗啉N-碳酰氯开始制备标题化合物，dec＞253℃并且MSm/e＝495.5(M+H+)。实施例170(3’aRS，6’aRS)-1-(顺式-4-异丙基-环己基)-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-5’-基]-吡啶-4-基-甲酮富马酸盐(1∶1)按照实施例108的一般方法，从(3’aRS，6’aSR)-4-(顺式-4-异丙基-环己基)-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]和异烟酰氯开始制备标题化合物，dec＞250℃并且MSm/e＝487.5(M+H+)。实施例171(3’aRS，6’aRS)-1-(顺式-4-异丙基-环己基)-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-5’-羧酸苯基酯富马酸盐(1∶1)按照实施例108的一般方法，从(3’aRS，6’aSR)-4-(顺式-4-异丙基-环己基)-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]和氯甲酸苯基酯开始制备标题化合物，dec＞225℃并且MSm/e＝502.4(M+H+)。实施例172(3’aRS，6’aSR)-[1-(顺式-4-异丙基-环己基)-2’-(4-氟-苯基)-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-5’-基]-吡啶-3-基-甲酮富马酸盐(1∶1)按照实施例108的一般方法，从(3’aRS，6’aSR)-1-(顺式-4-异丙基-环己基)-2’-苯基-(4-氟-苯基)-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]和烟酰氯开始制备标题化合物，dec＞230℃并且MSm/e＝505.4(M+H+)。中间体的合成实施例AA顺式-[1-(4-异丙基-环己基)-亚哌啶-4-基]苯胺在室温下，将顺式-[1-(4-异丙基-环己基)-哌啶-4-酮(5.0g，23.4mmol)，苯胺(3.3g，35.3mmol)和分子筛(20g，4)在100ml戊烷中搅拌6天。将分子筛过滤掉并将溶剂蒸发。粗产物不必进一步纯化即可用于下一步中。实施例AB(3’aRS，6’aSR)-1-苄基-5’-甲基-1’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮按照实施例5的一般方法，从1-苄基-哌啶-4-酮，苯胺和N-甲基-马来酰亚胺开始制备标题化合物，淡棕色泡沫状物，MSm/e＝390.3(M+H+)。实施例AC(3’aRS，6’aSR)-5’-甲基-1’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮按照实施例106的一般方法，通过将(3’aRS，6’aSR)-5’-甲基-2’-苯基-1-[(R)-1-苯基-乙基]-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮氢化来制备标题化合物，淡棕色泡沫状物，MSm/e＝300.3(M+H+)。实施例AD1-环癸基-哌啶-4-酮向环癸胺(6.78g，44mmol)的乙醇(80ml)溶液中加入碳酸钾(0.6g，3.9mmol)和1-乙基-1-甲基-4-氧代-哌啶鎓碘化物(16.2g，60mmol)的水(40ml)溶液并将混合物回流100分钟。将反应混合物倾入饱和NaHCO3溶液(100ml)/冰(400ml)中，用乙酸乙酯(2×300ml)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并蒸发。在硅胶上柱色谱层析(甲苯/乙酸乙酯2∶1)产生标题化合物(8.8g，85％)，为淡棕色油状物，MSm/e＝238.4(M+)。实施例AE1-环壬基-哌啶-4酮按照实施例AD的一般方法，通过将环壬胺与1-乙基-1-甲基-4-氧代-哌啶鎓碘化物反应来制备标题化合物，黄色油状物，MSm/e＝223(M+)。实施例AF(R)-1-(1-苯基-乙基)-哌啶-4-酮按照实施例AD的一般方法，通过将环壬胺与1-乙基-1-甲基-4-氧代-哌啶鎓碘化物反应来制备标题化合物，淡棕色油状物，[α]D20＝+13.30(c＝0.4286，在CHCl3中)并且MSm/e＝203(M+)。实施例AG(3’aS，6’aR)-5’-甲基-2’-苯基-1-[(R)-1-苯基-乙基]-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮按照实施例5的一般方法，从(R)-1-(1-苯基-乙基)-哌啶-4-酮，苯胺和N-甲基-马来酰亚胺开始制备标题化合物，白色泡沫状物，[α]D20＝-143.30(c＝0.2855，在CHCl3中)并且MSm/e＝404.4(M+H+)。实施例AH(3’aR，6’aS)-5’-甲基--2’-苯基-1-[(R)-1-苯基-乙基]-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮按照实施例5的一般方法，从(R)-1-(1-苯基-乙基)-哌啶-4-酮，苯胺和N-甲基-马来酰亚胺开始制备标题化合物，白色泡沫状物，[α]D20＝+104.70(c＝0.2751，在CHCl3中)并且MSm/e＝404.5(M+H+)。实施例AI(3’aS，6’aR)-5’-甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮按照实施例106的一般方法，通过将(3’aS，6’aR)-5’-甲基-2’-苯基-1-[(R)-1-苯基-乙基]-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮氢化来制备标题化合物，白色固体，m.p.159℃；[α]D20＝-124.00(c＝0.2862，在CHCl3中)并且MSm/e＝300.3(M+H+)。实施例AJ(3’aR，6’aS)-5’-甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮按照实施例106的一般方法，通过将(3’aR，6’aS)-5’-甲基-2’-苯基-1-[(R)-1-苯基-乙基]-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮氢化来制备标题化合物，白色固体，m.p.160℃；[α]D20＝+117.00(c＝0.2862，在CHCl3中)并且MSm/e＝300.3(M+H+)。实施例AK(3’aRS，6’aSR)-5’-乙基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]富马酸盐(1∶1.4)按照实施例15的一般方法，从(3’aRS，6’aSR)-5’-乙基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮开始制备标题化合物，m.p.＞190℃(分解)并且MSm/e＝286.2(M+H+)。实施例AL(4-氟-苯基)-[1-(顺式-4-异丙基-环己基)-亚哌啶-4-基]-胺在室温下，将顺式-1-(4-异丙基-环己基)-哌啶-4-酮(5.0g，23.4mmol)，4-氟-苯胺(3.3g，35.3mmol)和分子筛(20g，4A)在100ml戊烷中搅拌6天。将分子筛过滤掉并将溶剂蒸发。粗产物不必进一步纯化即可用于下一步中。实施例A以常规方式制备下列组成的片剂mg/片活性物质 5乳糖 45玉米淀粉 15微晶纤维素 34硬脂酸镁 1片重 100实施例B制备下列组成的胶囊mg/胶囊活性物质 10乳糖 155玉米淀粉 30滑石粉5胶囊填充重量 200首先在混合器中将活性物质、乳糖和玉米淀粉混合，然后在粉碎机中粉碎。混合物再返回混合器中，向其中加入滑石粉并彻底混合。通过机器将混合物填充到硬明胶胶囊中。实施例C制备下列组成的栓剂mg/栓剂活性物质 15栓剂基质 1285总量 1300在玻璃或钢制容器中将栓剂基质熔化，彻底混合并冷却到45℃。随后向其中加入粉状活性物质并搅拌直到完全分散。将混合物倾入合适大小的栓剂模具中、放置冷却，然后从模具中取出栓剂并分别在蜡纸或金属箔中包装。
权利要求
1.通式I的化合物、外消旋混合物及其相应的对映体和可药用酸加成盐
其中R1为C5-12环烷基，其未被取代或被低级烷基取代；十氢-萘-1-基；十氢-萘-2-基；二氢茚-1-基或二氢茚-2-基，其未被取代或被低级烷基取代；十氢-甘菊环-2-基；二环〔6.2.0〕癸-9-基；苊-1-基；二环〔3.3.1〕壬-9-基；2，3-二氢-1H-非那烯-1-基；2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-非那烯-1-基；八氢-茚-2-基；1，2，3，4-四氢-萘-1-基；1，2，3，4-四氢-萘-2-基；萘-低级烷基-1-基；萘-低级烷基-2-基；苊-1-基和5-异丙基-2-甲基-二环〔3.1.0〕己-3-基；R2、R3为氢；羟基；低级烷基；＝O；或苯基，其未被取代或被低级烷基、卤素或烷氧基取代；R4为氢；低级烷基；-(CH2)nCH(OH)CF3；-(CH2)nC3-6-环烷基；苯基；苯甲基；四氢呋喃-3-基；-(CH2)nOCH2C6H5；-(CH2)n吗啉基；3-甲基-氧杂环丁烷-3-基-甲基；-(CH2)nCH2OH；-S(O)2-低级烷基；-C(O)-低级烷基；-C(O)CF3；-C(O)(CH2)nOCH3；-(CH2)nC(O)N(低级烷基)2；-S(O)2杂芳基；-C(O)杂芳基；-S(O)2苯基；-S(O)2N(低级烷基)2；-C(O)C3-6-烷基；-C(O)O-苯基或-C(O)O低级烷基；R5为氢；卤素；低级烷基；三氟甲基或低级烷氧基；n为0-3。
2.权利要求1的化合物，其中R1为C5-12环烷基，其未被取代或被低级烷基取代。
3.权利要求2的化合物，为(3’aRS，6’aSR)-1-环壬基-5’-甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]；(3’aRS，6’aSR)-1-环癸基-5’-甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮；(3’aRS，6’aSR)-1-环癸基-5’-乙基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]；(3’aRS，6’aSR)-1-(顺-4-异丙基-环己基)-5’-甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]；(3’aRS，6’aSR)-1-(顺-4-异丙基-环己基)-5’-乙基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]；(3’aRS，6’aSR)-4-(顺-4-异丙基-环己基)-5’-丁基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]；(3’aRS，6’aSR)-4-(顺-4-异丙基-环己基)-5’-环丙基甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]；(3’aRS，4’SR，6’aRS)-1-(顺-4-异丙基-环己基)-4’，5’-二甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]；(3’aRS，6’aSR)-4-(顺-4-异丙基-环己基)-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4， 1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]；(3’aRS，6’aSR)-1-环癸基-5’-甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]；(3’aRS，6’aSR)-1-环壬基-5’-乙基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]；(3’aRS，6’aSR)-1-(顺-4-异丙基-环己基)-5’-甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮；(3’aRS，6’aSR)-1-(顺-4-异丙基-环己基)-5’-苄基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮；(3’aRS，6’aSR)-4-(顺-4-异丙基-环己基)-5’-苄基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]；(3’aRS，6’aSR)-4-(顺-4-异丙基-环己基)-5’-环己基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]；(3’aS，6’aR)-1-(顺-4-异丙基-环己基)-5’-甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]；(3’aR，6’aS)-1-(顺-4-异丙基-环己基)-5’-甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]；(3’aRS，6’aRS)-1-(顺-4-异丙基-环己基)-5’-(2-羟基-乙基)-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]；(3’aRS，6’aSR)-2-[1-(顺-4-异丙基-环己基)-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-5’-基]-N，N-二甲基乙酰胺；(3’aRS，6’aRS)-[1-(顺-4-异丙基-环己基)-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-5’-基]-吡啶-3-基-甲酮；(3’aRS，6’aSR)-2’-(3-氟-苯基)-1-(顺-4-异丙基-环己基)-5’-甲基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮；(3’aS，6’aR)-1-环壬基-5’-甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]；(3’aS，6’aR)-1-环癸基-2’-(2-氟-苯基)-5’-甲基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]；(3’aRS，6’aSR)-1-环壬基-2’-(4-氟-苯基)-5’-甲基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]；(3’aRS，6’aSR)-1-环壬基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]；(3’aRS，6’aSR)-(1-环壬基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-5’-基)-环丙基-甲酮；(3’aRS，6’aRS)-1-(顺式-4-异丙基-环己基)-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-5’-基)噻吩-2-基甲酮；或(3’aRS，6’aSR)-(1-环癸基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-5’-基)-环丙基-甲酮。
4.权利要求1的化合物，其中R1为十氢-萘-2-基。
5.权利要求4的化合物，为(3’aSR，6’aRS)-和(3’aRS，6’aSR)-1-[(2RS，4aSR，8aRS)-十氢萘-2-基]-5’-甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]的混合物；(3’aSR，6’aRS)-和(3’aRS，6’aSR)-1-[(2RS，4aSR，8aRS)-十氢萘-2-基]-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]的混合物；(3’aSR，6’aRS)-和(3’aRS，6’aSR)-5’-乙基-1-[(2RS，4aSR，8aRS)-十氢萘-2-基]-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮的混合物；(3’aSR，6’aRS)-和(3’aRS，6’aSR)--5’-甲基-1-[(2RS，4aSR，8aRS)-十氢萘-2-基]-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮的混合物；(3’aSR，6’aRS)-和(3’aRS，6’aSR)-1-[(2RS，4aSR，8aRS)-十氢萘-2-基]-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-4’，6’-二酮的混合物；或(3’aSR，6’aRS)-和(3’aRS，6’aSR)-5’-乙基-1-[(2RS，4aSR，8aRS)-十氢萘-2-基]-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]的混合物。
6.权利要求1的化合物，为(3’aRS，6’aSR)-和(3’aSR，6’aRS)-5’-甲基-1-[(RS)-4-甲基-二氢茚-2-基]-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]的混合物；(3’aRS，6’aSR)-和(3’aSR，6’aRS)-1-[(RS)-4-甲基-二氢茚-2-基]-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]的混合物；(3’aS，6’aR)-5’-乙基-2’-苯基-1-[(R)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]；(3’aS，6’aR)-5’-甲基-2’-苯基-1-[(R)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-六氢-螺[哌啶-4，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]；(3’aSR，6’aRS)-1-[(RS)-苊-1-基]-5’-甲基-1’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]；(3’aRS，6’aSR)-1-[(1RS，3aRS)-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-非那烯-1-基]-5’-甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯]；或(3’aRS，6’aSR)-和(3’aSR，6’aRS)-1-[(RS)-2，3-二氢-1H-非那烯-1-基]-5’-甲基-2’-苯基-六氢-螺[哌啶-4，1’(2’H)-吡咯并[3，4-c]吡咯的混合物。
7.一种药物，含有一种或多种上述权利要求1-6任一项的化合物和可药用赋形剂。
8.权利要求7的药物用于治疗与孤独蛋白FQ(OFQ)受体相关的疾病，这些疾病包括精神病、神经病和生理疾病，如焦虑和紧张疾病、忧郁症、外伤、因阿耳茨海默氏疾病或其它痴呆引起的记忆丧失、认知和学习障碍、癫痫和惊厥、急性和/或慢性疼痛疾病、上瘾药物戒断症状、水平衡控制、Na+排泄、动脉血压疾病和代谢疾病如肥胖。
9.一种制备权利要求1的式I化合物的方法，该方法包括a)用式III化合物还原性胺化式II化合物
其中R1-R5定义同权利要求1，或b)将式I-1化合物还原为式I-2、I-3或I-4的化合物之一
其中R1、R4和R5定义同权利要求1，或c)将式I-5化合物酰化或磺酰化为式I-6化合物
其中R1-R3和R5定义同上，并且Q为-S(O)，-低级烷基；-C(O)-低级烷基；-C(O)CF3；-C(O)(CH2)nOCH3；-C(O)N(低级烷基)2；-S(O)2-杂芳基；-C(O)-杂芳基；-S(O)2-苯基；-C(O)-C3-6-环烷基；或-C(O)O-低级烷基并且n为0-3，或d)将式I-7化合物脱苄基为式I-5化合物
其中R1-R4和R5定义同上，但R2和R3不为＝O或羟基，e)使式VI的酮与下式的N-苯基-甘氨酸反应
并且在式I-1化合物中捕获形成的下式甲亚胺-内鎓盐
其中取代基定义同权利要求1，或者，如果需要，将外消旋混合物转化为其对映体成分，由此获得光学纯化合物，并且将所获得的式I化合物转化为可药用酸加成盐。
10.权利要求1-6任一项的化合物在治疗与孤独蛋白FQ(OFQ)受体相关的疾病或制备可用于治疗疾病的药物中的应用，这些疾病包括精神病、神经病和生理疾病，如焦虑和紧张疾病的症状、忧郁症、外伤、因阿耳茨海默氏疾病或其它痴呆引起的记忆丧失、认知和学习障碍、癫痫和惊厥、急性和/或慢性疼痛疾病、上瘾药物戒断症状、水平衡控制、Na+排泄、动脉血压疾病和代谢疾病如肥胖。
全文摘要
本发明涉及通式Ⅰ的化合物及其可药用酸加成盐,其中取代基如说明书中所描述。本发明化合物可用于治疗与孤独蛋白FQ(OFQ)受体有关的疾病,所述疾病包括精神病、神经病和生理疾病,如焦虑和紧张疾病、忧郁症、外伤、因阿耳茨海默氏疾病或其它痴呆引起的记忆丧失、认知和学习障碍、癫痫和惊厥、急性和/或慢性疼痛疾病、上瘾药物戒断症状、水平衡控制、Na
文档编号C07D417/04GK1242367SQ9910837
公开日2000年1月26日 申请日期1999年6月11日 优先权日1998年6月12日
发明者G·阿达姆, F·达泽恩伯格, S·科尔泽斯基, S·罗维尔, J·威切曼 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司