专利名称：1－[2－(二甲氨基)－1－(4－甲氧基苯基)乙基]环已醇盐酸盐的制备方法
技术领域：
本发明属于抗抑郁药—文拉发新(venlafaxin)原料药制备技术领域，涉及文拉发新(venlafaxin)-1-[2-(二甲氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇盐酸盐的一种合成方法。
抗抑郁药—文拉发新(venlafaxin)，其化学名称为1-[2-(二甲氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇盐酸盐，其结构式为
英国专利2,227743报导了一种制备1-[2-(二甲氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇的方法，该方法首先以N，N-二甲基-4-甲氧基苯硫代乙酰胺为原料，在室温下与异丙基溴化镁反应，生成物再和环己醇加成，获得N，N-二甲基-α-(1-羟基环己基)-4-甲氧基苯硫代乙酰胺，然后在催化剂雷尼镍的作用下，经催化氢化获得目标产物1-[2-(二甲氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇。该制备方法存在着一个十分明显的缺陷起始原料N，N-二甲基-4-甲氧基苯硫代乙酰胺的制备相当困难，因此英国专利2,227743所报导的方法给工业化实施带来了一定的困难；美国专利4,535,186报导了一种以易燃、易爆且价格昂贵的的锂铝氢为还原剂的制备1-[2-(二甲氨基)-1-(苯基)乙基]环己醇的方法，该方法的工业化也有一定的困难。
美国专利4,535,186同时报导了一种制备1-[2-(二甲氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇盐酸盐的方法，该方法将1-[2-(二甲氨基)-1-(苯基)乙基]环己醇置于多种混合溶剂中进行盐酸化，给操作带来了一定的困难。
本发明的目的在于公开一种以4-甲氧基苯乙酸为起始原料、并以单一溶剂对1-[2-(二甲氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇进行盐酸化制备1-[2-(二甲氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇盐酸盐的方法，以克服现有技术的缺陷。
本发明的构思是这样的①本发明以4-甲氧基苯乙酸为原料，与氯化亚砜进行氯化反应，并加入过量的二甲胺水溶液进行胺化反应，制得N，N-二甲基-4-甲氧基苯乙酰胺，以避免工业上制备二甲胺苯溶液难度较大的问题，同时可以回收已经水解的4-甲氧基苯乙酸，有利于工业化的生产；②将N，N-二甲基-4-甲氧基苯乙酰胺与异丙基溴化镁反应后再与环己醇加成制得N，N-二甲基-α-(1-羟基环己基)-4-甲氧基苯乙酰胺；③最后由硼氢化钾-三氯化铝将N，N-二甲基-α-(1-羟基环己基)-4-甲氧基苯乙酰胺还原获得1-[2-(二甲氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇，该过程由还原剂硼氢化钾-三氯化铝取代了现有技术中易燃、易爆且价格昂贵的的锂铝氢，以降低生产成本，并使生产过程安全易行；④1-[2-(二甲氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇的盐酸化采用单一溶剂，以取代现有技术中使用甲醇-乙酸乙酯混合溶液的方法，使制备过程更为简单。
根据上述构思，本发明提出了如下的技术方案本发明所说的制备1-[2-(二甲氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇盐酸盐的方法主要包括如下步骤(1)4-甲氧基苯乙酸的氯化和胺化反应将4-甲氧基苯乙酸和氯化亚砜置于反应釜中，加热回流2～6小时，以2～4小时为最好，然后减压蒸去过量的氯化亚砜；加入溶剂和40％(wt％)的二甲胺水溶液进行胺化反应，在10～30℃下搅拌5～12小时，分出有机层进行蒸馏，除去苯，获得中间产物N，N-二甲基-4-甲氧基苯乙酰胺，其反应式为
各反应物的摩尔比为4-甲氧基苯乙酸∶氯化亚砜∶40％(wt％)的二甲胺水溶液＝1∶(1.2～1.4)∶(2～4)所说的溶剂为苯、氯仿或环己烷等。(2)N，N-二甲基-4-甲氧基苯乙酰胺的Ivanov反应和与环己醇的加成反应
将异丙基溴化镁、溶剂与N，N-二甲基-4-甲氧基苯乙酰胺置于反应釜中，在10～30℃下搅拌4～8小时，然后再加入环己酮，在40～45℃下反应5～12小时，优选的反应时间为10～12小时，用酸调节pH＝1～2，过滤，浓缩，加入苯和水进行萃取，用正己烷-四氢呋喃进行重结晶，获得中间产物-N，N-二甲基-α-(1-羟基环己基)-4-甲氧基苯乙酰胺。
所说的溶剂可以为四氢呋喃、乙二醇二甲醚或乙醚等有机溶剂，所说的酸可以采用盐酸、硫酸等无机酸。其反应式为
参加反应的各物料的摩尔比为N，N-二甲基-4-甲氧基苯乙酰胺∶异丙基溴化镁∶环己酮＝1∶(2～3)∶(2～3)。
(3)N，N-二甲基-α-(1-羟基环己基)-4-甲氧基苯乙酰胺的还原反应将N，N-二甲基-α-(1-羟基环己基)-4-甲氧基苯乙酰胺、溶剂、硼氢化钾置于反应釜中，慢慢加入三氯化铝，加毕，在10～30℃下搅拌反应2～4小时，减压蒸去溶剂，加入乙酸乙酯和水进行萃取，并用碱调节pH至碱性，分层获得1-[2-(二甲氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇。其反应式为
参加反应的各物料的摩尔比为N，N-二甲基-α-(1-羟基环己基)-4-甲氧基苯乙酰胺∶硼氢化钾∶三氯化铝＝1∶(5～7)∶(10～12)。
所说的溶剂为四氢呋喃、乙二醇二甲醚或乙醚等有机溶剂，所说的碱为氢氧化钠等。
4.1-[2-(二甲氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇的盐酸化将1-[2-(二甲氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇溶解于单一溶剂中，在20～25℃的条件下通入氯化氢气体，并调节溶液的pH至1～2，冷却至5～10℃，获得结晶物，即目标产物-1-[2-(二甲氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇盐酸盐。其结构式为
1-[2-(二甲氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇与溶剂的比例以5～7(v/v)为宜，所说的溶剂为异丙醇、乙醇或甲醇中的一种。
由上述公开的技术方案可见，本发明所说的方法具有十分显著的优点采用一步法合成N，N-二甲基-4-甲氧基苯乙酰胺，并以二甲胺水溶液取代苯-二甲胺溶液；以价格低廉，且使用安全的硼氢化钾和三氯化铝代替锂铝氢；以单一溶剂进行盐酸化，因此，制备过程较为简单易行、安全，生产成本较低，为一种易于工业化的制备文拉发新(venlafaxin)的方法。
下面将通过实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1(1)将0.12摩尔4-甲氧基苯乙酸和0.16摩尔氯化亚砜置于反应釜中，加热回流4小时，然后减压蒸去过量的氯化亚砜，加入苯100ml和40％(wt％)的二甲胺水溶液0.48摩尔，25℃搅拌12小时，分出有机层进行蒸馏，除去苯，获得中间产物N，N-二甲基-4-甲氧基苯乙酰胺16.6克，收率72％，熔点43℃，波谱数据如下IR(KBr cm-1)1640NMR(CDCl3)，7.16，6.74(q，4H)3.78(S，3H)3.58(S，2H)，2.98(S，6H)；(2)将N，N-二甲基-4-甲氧基苯乙酰胺0.1摩尔和四氢呋喃100ml置于反应器中，加入2M异丙基溴化镁四氢呋喃溶液100ml，25℃搅拌4小时，加入环己酮0.2摩尔，40℃下搅拌反应12小时，用盐酸调节pH＝1.5，过滤，浓缩，加入苯和水，分出有机层后，蒸干有机相，用正己烷-四氢呋喃溶液重结晶，获得中间产物-N，N-二甲基-α-(1-羟基环己基)-4-甲氧基苯乙酰胺20.8克，收率71.4％，熔点135.8℃，波谱数据如下NMR(CDCl3)，7.21，6.78(q，4H)5.49(S，1H)3.70(S，2H)，3.52(S，1H)2.86(d，6H)1.10-1.50(m，10H)；IR(Kbr cm-1)3610，1610(3)将0.1摩尔N，N-二甲基-α-(1-羟基环己基)-4-甲氧基苯乙酰胺、0.5摩尔硼氢化钾、200ml乙二醇二甲醚置于反应釜中，在25℃加入1摩尔三氯化铝乙二醇二甲醚溶液，加毕，搅拌反应4小时，减压蒸去溶剂，加入乙酸乙酯200ml和水200ml，并用20％(wt％)的氢氧化钠调节pH至11，分层，蒸干有机层，获得1-[2-(二甲氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇的粗品24.2克。将该粗品溶于150ml的异丙醇中，在25℃的温度下通入氯化氢气体，并调节溶液的pH至1，冷却至5℃，获得结晶物，即目标产物-1-[2-(二甲氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇盐酸盐23.2克。收率为74％。熔点216±0.5℃，波谱数据如下NMR(DMSO-d6)7.32，6.98(q，4H)3.78(S，3H)3.64(m，2H)，3.06(m，1H)2.74(s，6H)1.10-1.50(m，10H)。
实施例2～3采用与实施例1相同的操作过程，在步骤1中以氯仿或环己烷取代苯，获得的中间产物N，N-二甲基-4-甲氧基苯乙酰胺分别为15.8克和16.2克，收率分别为68％和70％。
实施例4～5采用与实施例1相同的操作过程，在步骤2中分别以乙二醇二甲醚或乙醚取代四氢呋喃，获得的中间产物-N，N-二甲基-α-(1-羟基环己基)-4-甲氧基苯乙酰胺分别为20.5克和20克，收率分别为74％和72.2％。
实施例6采用与实施例1相同的操作过程，在步骤3中分别以甲醇或乙醇取代异丙醇，获得的标产物-1-[2-(二甲氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇盐酸盐分别为20.2克和21.2克，收率分别为为64.4％和67.6％。
权利要求
1.一种1-[2-(二甲氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇盐酸盐的制备方法，其特征在于主要包括如下步骤(1)4-甲氧基苯乙酸的氯化和胺化反应4-甲氧基苯乙酸和氯化亚砜加热回流2～6小时，除去氯化亚砜，加入溶剂和40％(wt％)的二甲胺水溶液，在10～30℃下搅拌5-12小时，各反应物的摩尔比为4-甲氧基苯乙酸∶氯化亚砜∶40％(wt％)的二甲胺水溶液＝1∶(1.2～1.4)∶(2～4)；所说的溶剂为苯、氯仿或环己烷中的一种；(2)N，N-二甲基-4-甲氧基苯乙酰胺的Ivanov反应和与环己醇的加成反应异丙基溴化镁、溶剂与N，N-二甲基-4-甲氧基苯乙酰胺在10～30℃下反应4～8小时，然后再加入环己酮，在40～45℃下反应5～12小时从反应产物中收集反应产物-N，N-二甲基-α-(1-羟基环己基)-4-甲氧基苯乙酰胺；所说的溶剂为四氢呋喃、乙二醇二甲醚或乙醚中的一种，参加反应的各物料的摩尔比为N，N-二甲基-4-甲氧基苯乙酰胺∶异丙基溴化镁∶环己酮＝1∶(2～3)∶(2～3)；(3)N，N-二甲基-α-(1-羟基环己基)-4-甲氧基苯乙酰胺的还原反应N，N-二甲基-α-(1-羟基环己基)-4-甲氧基苯乙酰胺、溶剂、硼氢化钾和三氯化铝在10～30℃下反应2～4小时，从反应产物中收集反应产物1-[2-(二甲氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇；参加反应的各物料的摩尔比为N，N-二甲基-α-(1-羟基环己基)-4-甲氧基苯乙酰胺∶硼氢化钾∶三氯化铝＝1∶(5～7)∶(10～12)；所说的溶剂为四氢呋喃、乙二醇二甲醚或乙醚；(4).1-[2-(二甲氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇的盐酸化1-[2-(二甲氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇溶解于溶剂中，在25～30℃的条件下通入氯化氢气体，并调节溶液的pH至1～2，冷却至5～10℃，获得结晶物，即目标产物-1-[2-(二甲氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇盐酸盐；1-[2-(二甲氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇与溶剂的比例为5～7(v/v)，所说的溶剂为异丙醇、乙醇或甲醇中的一种。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于N，N-二甲基-α-(1-羟基环己基)-4-甲氧基苯乙酰胺的还原反应时，三氯化铝是在最后慢慢加入的。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于优选的4-甲氧基苯乙酸和氯化亚砜加热回流时间为2～4小时。
4.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于优选的环己醇的加成反应时间为10～12小时。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于优选的盐酸化的溶剂为异丙醇。
全文摘要
本发明公开了一种抗抑郁药—文拉发新(venlafaxin)－1－[2－(二甲氨基)－1－(4－甲氧基苯基)乙基]环已醇盐酸盐的制备方法。所说的方法采用一步法合成N,N－二甲基－4－甲氧基苯乙酰胺,并以二甲胺水溶液取代苯—二甲胺溶液;以价格低廉,且使用安全的硼氢化钾和三氯化铝代替锂铝氢;以单一溶剂进行盐酸化,因此,制备过程较为简单易行、安全,生产成本较低,为一种易于工业化的制备文拉发新(venlafaxin)的方法。
文档编号C07C217/74GK1240206SQ9911378
公开日2000年1月5日 申请日期1999年6月17日 优先权日1999年6月17日
发明者程国候, 卓超, 张巍巍, 唐海霞 申请人:华东理工大学