专利名称：制备鸟嘌呤的方法
技术领域：
本发明涉及用2，4-二氨基-5-甲酰氨基-6-羟基嘧啶(DAFHP)作为原料制备鸟嘌呤(2-氨基-1，9-二氢嘌呤-6-酮)的方法。
作为合成药理活性化合物、特别是有抗病毒活性的化合物的重要中间体，核酸碱基鸟嘌呤有重要价值。例如，鸟嘌呤是阿昔洛韦(acyclovir)必要的前体，而依据DE-A-3544461，阿昔洛韦适于治疗病毒感染。
从文献中可知，4，5-二氨基嘧啶硫酸盐与甲酰胺反应可得到相应的嘌呤(Robins等，《美国化学会志》(J.Am.Chem.Soc.)75(1953)263)。2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐(TAHP硫酸盐)被用来合成鸟嘌呤。根据DE-A-3729471，将TAHP硫酸盐在甲酰胺中的悬浮液加热到高达200℃，并且通过蒸馏除去反应形成的水，可获得鸟嘌呤。此方法的一个缺点是，甲酰胺在反应所需的高温下会部分分解，这使得除了生成一氧化碳和氨之外，还会导致生成染色的鸟嘌呤粗产物，必须在纯化方面付出昂贵的费用。因为其游离形式不稳定，TAPH需要以其硫酸盐的形式使用，这会引起高盐负荷，这是此方法的另一个缺点。
根据EP-A-0415028，用TAHP硫酸盐与碱金属甲酸盐和甲酸反应可得到鸟嘌呤。虽然此方法避免了使用甲酰胺带来的缺点，然而，在反应混合物中，它也产生了对经济和生态都不利的、碱金属硫酸盐形式的、不可避免的高盐负荷。
在上述基于TAHP硫酸盐的方法中，2，4-二氨基-5-甲酰氨基-6-羟基嘧啶(下文称为DAFHP)是制备过程中的中间体，其就地反应生成鸟嘌呤。
根据DE-A-4136114，用分离的DAFHP作为原料，通过在甲酰胺中加热到至少140℃，也可以获得鸟嘌呤。DAFHP与甲酰胺之间的比例是1∶2-1∶3。可向反应混合物中加入高达10％的甲酸。在此方法中使用的DAFHP可依据例如EP-A-0267594中的方法获得，其中将2，4-二氨基-6-羟基-5-硝基嘧啶催化氢化并且反应来生成TAHP硫酸盐。氢化后，将反应混合物用甲酸处理，如果适当的话加入无机酸，以定量获得DAFHP。虽然在DE-A-4136114中描述的方法是无盐的，然而，它也有上述伴随甲酰胺使用的缺点(例如分解、代价很高的终产物纯化)。依据DE-A-4136114所获得的鸟嘌呤纯度(HPLC)低于98.0％。纯化后，产率因此降低了。
因此，本发明的目的是提供制备鸟嘌呤的工业方法，其中不存在现有技术中的上述缺点，并且能以很高的时空产率和纯度获得鸟嘌呤。
依据本发明，通过用2，4-二氨基-5-甲酰氨基-6-羟基嘧啶(DAFHP)作为原料制备鸟嘌呤的方法，能达到本发明的目的，包括将分离的DAFHP在不存在甲酰胺下在甲酸中在加入或不加入水和在回流条件下反应来制备鸟嘌呤。其中的分离的DAFHP可容易地获得，例如依据在EP-A-0267594中描述的方法。
在本发明的方法中，基于DAFHP，使用优选最多2当量、特别优选0.5-1.5当量的水。使用超过2当量的水会增加纯化鸟嘌呤产物的费用，并且因此而不是权宜的。反应在常压下进行，并且反应温度确定为含水甲酸回流沸腾的温度。
令人惊奇和意料不到的是，本发明的方法可以使用高摩尔浓度的DAFHP，毫无疑问这是本发明的一个特别优点。在不加入水的实施方式中，质量摩尔浓度(基于DAFHP)最高为2.5，优选1.80-2.25。反应时间为12-24小时，优选15-18小时。较长的反应时间原则上是可以的，但对反应结果没有明显改善；此外还有背于本发明高的时空产率目标。较短的反应时间会由于DAFHP反应不完全而使产率明显降低。然而，特别令人惊奇的是，加入水的优选实施方式不仅可以使DAFHP的摩尔浓度又一次显著增加，还能使反应时间明显缩短。在此，质量摩尔浓度最高为5.0，优选3.2-4.2。反应时间为9-15小时，优选10-12小时。与EP-A-0415028(TAHP硫酸盐的质量摩尔浓度为0.9)相比，本发明方法的时空产率是其4倍以上。
在本发明的方法中，反应完全后，通过蒸馏除去甲酸和水，优选减压蒸馏。由此回收的含水甲酸非常纯并且可用在其它反应中。特别是，回收的含水甲酸可用于制备原料DAFHP，这是本发明的另一个优点。
获得的鸟嘌呤可用已知方法纯化。例如，可将粗产物溶在碱金属氢氧化物水溶液中并且用活性炭处理。然后通常用沉淀法对鸟嘌呤进行分离，优选依据DE-A-3723874，通过水解来沉淀。依据本发明的方法，能以很好的产率获得鸟嘌呤，例如，粗产物的产率为理论量的98％。纯化后，鸟嘌呤能以通常92％和92％以上的终产物产率获得。用本发明方法制备的鸟嘌呤纯度(HPLC)超过99.5％。
依据本发明方法制备的鸟嘌呤可用作合成药理活性化合物的中间体。
下面的实施例是为了更详细地说明本发明，但不是将本发明限制为这些实施例。
实施例1在搅拌下将67.6g(0.4mol)DAFHP分批加入到222.2g甲酸(98％-100％的强度)中(DAFHP质量摩尔浓度是1.8)。将混合物加热至沸腾，将此能轻易搅拌的悬浮液在回流状态下保持18小时。在水泵真空下通过蒸馏将甲酸和水差不多完全除去。用已知方法纯化获得的鸟嘌呤粗产物，即将其溶在碱金属氢氧化物水溶液中，用活性炭处理(15％重量)，随后通过水解将其沉淀。用此单一纯化方法纯化后，从10g粗产物(整分部分)中得到了9.61g(理论量的95.9％)纯度(HPLC)为99.8％的鸟嘌呤。
实施例2在搅拌下先将7.2g(0.4mol)水、然后将67.6g(0.4mol)DAFHP分批加入到111.1g甲酸(98％-100％的强度)中(DAFHP质量摩尔浓度是3.4)。将混合物加热至沸腾，将此能轻易搅拌的悬浮液在回流状态下保持12小时。在水泵真空下通过蒸馏将甲酸和水差不多完全除去。用与实施例1类似的方式纯化。以91.8％的产率得到了纯度(HPLC)为99.9％的鸟嘌呤。
对比例(依据EP-A-0415028)在本对比例中，TAHP硫酸盐在反应混合物中的浓度是EP-A-0415028中的2倍。
将111.1g甲酸(98％-100％的强度)、47.8g(0.2mol)TAHP硫酸盐和28.6g(0.42mol)甲酸钠的混合物加热至沸腾。达到回流温度后，反应混合物变得不能搅拌。在以后几个小时的过程中，可搅拌度逐渐改善。只有经过约5个小时以后，悬浮液才可以搅拌。将反应混合物在回流状态下保持总共18小时。在水泵真空下将水和甲酸蒸馏后，获得了粗产物，根据HPLC测定结果，除了含有84.2％的鸟嘌呤以外，还有14.3％未反应的DAFHP中间体。
权利要求
1.用2，4-二氨基-5-甲酰氨基-6-羟基嘧啶(DAFHP)作为原料制备鸟嘌呤的方法，包括将分离的DAFHP在不存在甲酰胺下在甲酸中在加或不加水下和在回流条件下反应来制备鸟嘌呤。
2.根据权利要求1的方法，其中基于DAFHP，使用优选最多2当量、特别优选0.5-1.5当量的水。
3.根据权利要求1和2的方法，其中在不加入水的实施方式中，反应时间为12-24小时，优选15-18小时，而在加入水的优选实施方式中，反应时间为9-15小时，优选10-12小时。
4.根据权利要求1-3的方法，其中反应在常压下进行，并且反应温度确定为含水甲酸回流沸腾的温度。
5.根据权利要求1-4的方法，其中在不加入水的实施方式中，DAFHP在反应混合物中的质量摩尔浓度最高为2.5，优选1.80-2.25，而在加入水的优选实施方式中，DAFHP在反应混合物中的质量摩尔浓度最高为5.0，优选3.2-4.2。
6.根据权利要求1-5的方法，其中反应完全后，优选通过减压蒸馏除去甲酸和水，把由此获得的鸟嘌呤以已知方法在碱的水溶液中用活性炭纯化，并随后使其沉淀、优选通过水解沉淀后将其分离。
7.如权利要求1-6任一权利要求中所要求保护的那样制备的鸟嘌呤在合成药理活性化合物中作为中间体的用途。
全文摘要
本发明涉及用2,4－二氨基－5－甲酰氨基－6－羟基嘧啶(DAFHP)与甲酸在不使用甲酰胺的情况下反应制备鸟嘌呤的方法。本发明的方法优选在加入水以及回流温度下实施。
文档编号C07D473/18GK1247866SQ9911814
公开日2000年3月22日 申请日期1999年8月26日 优先权日1998年8月27日
发明者C·泰斯, S·布鲁恩 申请人:克里安诺瓦特殊化学股份有限公司