专利名称：2－氨基噻唑衍生物氢溴酸盐的z－异构体的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种制备(Z)-2-氨基噻唑衍生物氢溴酸盐的工艺，该化合物可用作药物的中间体，例如用于构造公开于EP467647B1的抗体的侧链部分的中间体，该专利对应于JP2618119。
一种制备(Z)-2-氨基噻唑衍生物的氢溴酸盐的工艺公开于EP467647B1的制备方法6中，然而该工艺作为工业生产方法并不总令人满意，因为它没有公开关于如何控制放热反应的重现性细节。因此需要一种改进的工艺。
本发明的目的之一是提供一种制备如下文所述式I的(Z)-2-氨基噻唑衍生物的酸性盐的方法。
本发明的另一目的是提供一种工业上有利的反应方法，特别是一种连续方法，用于择优制备式I的2-氨基噻唑衍生物氢溴酸盐的Z-异构体，同时控制工业规模生产的放热反应。
本发明提供1.一种制备式I的(Z)-2-氨基噻唑化合物酸性盐的工艺
其中R1和R2各自代表含有1-5个碳原子的烷基，Y代表卤素原子、-OSO3H或-OPO(OH)2，m表示HY无机酸的化合价数和n表示整数1或2，
该工艺包括使式(II)的2-氨基噻唑化合物的酸性盐与式(III)的无机酸反应
其中R1和R2各自代表含1-5个碳原子的烷基，波浪线表示该化合物是E-和Z-异构体的混合物，和X代表溴原子或碘原子，HY(III)其中Y代表卤素原子、-OSO3H或-OPO(OH)2；2.一种择优制备式(IV)的2-氨基噻唑衍生物氢溴酸盐的Z-异构体的连续工艺，
其中R1和R2各自代表含1-5个碳原子的低级烷基，波浪线表示该化合物是E-和Z-异构体的混合物，该工艺包括将硫脲和式(V)的2-亚烷基-4-溴乙酰乙酸酯持续注入有至少一个搅拌器的反应器中，
其中R1和R2的含义如上所述，波浪线表示该化合物是E-和Z-异构体的混合物，硫脲和式(V)化合物一起在反应器中有足够的停留时间反应，使式(V)的化合物转化成式(IV)的化合物，并从反应器中抽取含式(IV)化合物的反应混合物作为流出物，和3.一种择优制备如上文所述式(IV)的2-氨基噻唑衍生物氢溴酸盐的Z-异构体的工艺，该工艺包括将硫脲和如上所述式(V)的2-亚烷基-4-溴乙酰乙酸酯反应，其中的反应温度保持在-10℃到+45℃，并且反应时间Rt由下列不等式确定60e(-0.15T)≤Rt≤180e(-0.1T)，其中“T”表示反应温度。
在本发明中，术语“Rt”代表“反应时间”(当涉及在反应器中的间歇反应)，和“停留时间”(当涉及在反应器中的连续反应)。优选实施方案的描述首先是本发明的第一方面关于制备式(I)的(Z)-2-氨基噻唑化合物酸性盐的工艺，该工艺包括将式(II)的2-氨基噻唑化合物酸性盐与式(III)的无机酸反应。
式(I)，(II)和(VI)中的R1和R2代表的1-5个碳原子的低级烷基的实例各自包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和新戊基。
本发明第二方面所述式(IV)和(V)中的R1和R2代表的1-5个碳原子的低级烷基的实例均如上所述。
式(I)和(III)的(Z)-2-氨基噻唑化合物酸性盐中的基团Y代表卤素原子如氯、溴等，或代表-OSO3H或-OPO(OH)2。
式(II)的2-氨基噻唑化合物的酸性盐中的X代表溴原子或碘原子。
式(II)的2-氨基噻唑化合物的酸性盐实例包括下列化合物的氢溴酸盐或碘化氢盐。
2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-丁烯酸甲酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-丁烯酸乙酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-丁烯酸正丙酯，
2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-丁烯酸异丙酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-丁烯酸正丁酯，2-(2-氨基噻唑-4基)-2-丁烯酸叔丁酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-丁烯酸正戊酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸甲酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸乙酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸正丙酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸异丙酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸正丁酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸叔丁酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸正戊酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-己烯酸甲酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-己烯酸乙酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-己烯酸正丙酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-己烯酸异丙酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-己烯酸正丁酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸叔丁酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸正戊酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-4-甲基-2-戊烯酸甲酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)4-甲基-2-戊烯酸乙酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-4-甲基-2-戊烯酸正丙酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-4-甲基-2-戊烯酸异丙酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-4-甲基-2-戊烯酸正丁酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-4-甲基-2-戊烯酸叔丁酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-4-甲基-2-戊烯酸正戊酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-庚烯酸甲酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-庚烯酸乙酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-庚烯酸正丙酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-庚烯酸异丙酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-庚烯酸正丁酯，
2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-庚烯酸叔丁酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-庚烯酸正戊酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-4，4-二甲基-2-戊烯酸甲酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-4，4-二甲基-2-戊烯酸乙酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-4，4-二甲基-2-戊烯酸正丙酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-4，4-二甲基-2-戊烯酸异丙酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-4，4-二甲基-2-戊烯酸正丁酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-4，4-二甲基-2-戊烯酸叔丁酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-4，4-二甲基-2-戊烯酸正戊酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-辛烯酸甲酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-辛烯酸乙酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-辛烯酸正丙酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-辛烯酸异丙酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-辛烯酸正丁酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-辛烯酸叔丁酯，2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-辛烯酸正戊酯和这些酸性盐的两种或多种的混合物。
上述的2-氨基噻唑衍生物的Z-异构体富氢溴酸盐在本发明工艺中优选使用并可由已知方法或下文所述本发明的方法而获得。
式(III)的无机酸的实例包括卤化氢如氯化氢和溴化氢，硫酸，磷酸等。优选氯化氢和溴化氢，并且氯化氢是最优选的。尽管通常单独使用无机酸，也可以使用两种或更多的无机酸的混合物。每摩尔2-氨基噻唑化合物(II)要使用的无机酸的量是0.3到10摩尔，优选是0.5到5摩尔。
尽管可以使用无水无机酸如气态无机酸，通常使用的是无机酸的水溶液。酸性水溶液的浓度通常为2-99％，优选4-70％。
作为选择，也可使用在有机溶剂中吸收的无水无机酸(III)溶液。有机溶剂的实例包括芳香烃类如苯、甲苯和二甲苯；脂族烃类如己烷和庚烷；卤代烃类如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、1-氯丁烷和氯苯；
醚类如乙醚、叔丁基甲醚、四氢呋喃、1，2-二甲氧乙烷、二甘醇二甲醚、三甘醇三甲醚；酮类如丙酮、甲基乙基酮和甲基异丁基酮；酰胺类如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮和1，3-二甲基-2-咪唑烷酮；醇类如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇和1-丁醇；和腈类如乙腈。这样的有机溶剂可以单独或两种或多种的混合物形式使用。
有机溶剂的用量通常为每重量份无机酸(III)用有机溶剂0.2-50份，优选0.5-20份。
式(II)的2-氨基噻唑混合物酸性盐和式(III)的无机酸间的反应通常在有溶剂存在的条件下进行。溶剂的实例包括上文所例用于吸收无机酸的溶剂以及水。
这样的溶剂可单独或以两种或多种结合的方式使用。优选使用与水可互溶的有机溶剂。
这种与水可互溶的有机溶剂的实例包括醚类如1，2-二甲氧乙烷、二甘醇二甲醚和三甘醇二甲醚；酮类如丙酮和甲基乙基酮；酰胺类如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和1，3-二甲基-2-咪唑烷酮；醇类如甲醇、乙醇和2-丙醇；腈类如乙腈。
有机溶剂或水的用量通常为每重量份2-氨基噻唑化合物(III)用有机溶剂或水0.5-100份，优选1-50份。
2-氨基噻唑化合物酸性盐(II)与无机酸(III)的反应的实施是例如向含2-氨基噻唑化合物酸性盐(II)的溶液中加入无机酸(III)的水溶液。作为选择，含2-氨基噻唑化合物酸性盐(II)的溶液可加入无机酸(III)的水溶液中。
反应进行的温度不能低于反应混合物的凝固点。反应温度通常为-40℃-40℃，优选-20℃-20℃。
反应时间没有特别限制，通常是大约0.5-48小时。
必要时可在2-氨基噻唑化合物酸性盐(II)和无机酸(III)混合前或后加入式(I)的(Z)-2-氨基噻唑化合物的酸性盐作为晶种。这样加入晶种可导致晶体从反应混合物中平稳沉淀出。
反应完后从混合物中过滤沉淀物分离得到式(I)的(Z)-2-氨基噻唑化合物酸性盐的晶体。
必要时可用溶剂洗如此得到的(Z)-2-氨基噻唑化合物的酸性盐晶体。可用于洗晶体的溶剂实例包括上述用于2-氨基噻唑化合物酸性盐(II)和无机酸(III)反应的溶剂。这种溶剂可单独或以两种或多种结合的方式使用。
溶剂的用量通常为每重量份2-氨基噻唑化合物的酸性盐(II)用溶剂0.1-20份，优选0.3-10份。
洗涤晶体通常在-40℃-40℃下进行，优选-20℃-20℃。
这样得到的式(I)的(Z)-2-氨基噻唑化合物酸性盐晶体可用常规方式干燥。作为选择，含有反应和/或清洗中所用有机溶剂的晶体无需干燥即可使用。
当使用含水的溶剂作为反应和/或清洗中所用溶剂时，得到的式(I)的(Z)-2-氨基噻唑化合物的酸性盐可能含结晶水。即使在这种情况下，也可以毫无问题地制备和使用(Z)-2-氨基噻唑化合物的酸性盐(I)。
这样就可获得式(I)的(Z)-2-氨基噻唑化合物的酸性盐。(Z)-2-氨基噻唑化合物的酸性盐(I)实例包括下列化合物的氯氢化物、溴氢化物、碘氢化物、二氯氢化物、二溴氢化物、二碘氢化物、酸式硫酸盐和1/3-磷酸式盐(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-丁烯酸甲酯，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-丁烯酸乙酯，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-丁烯酸正丙酯，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-丁烯酸异丙酯，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-丁烯酸正丁酯，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-丁烯酸叔丁酯，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-丁烯酸正戊酯，
(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸甲酯，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸乙酯，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸正丙酯，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸异丙酯，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸正丁酯，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸叔丁酯，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸正戊酯，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-己烯酸甲酯，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-己烯酸乙酯，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-己烯酸正丙酯，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-己烯酸异丙酯，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-己烯酸正丁酯，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-己烯酸叔丁酯，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-己烯酸正戊酯，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-4-甲基-2-戊烯酸甲酯，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-4-甲基-2-戊烯酸乙酯，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-4-甲基-2-戊烯酸正丙酯，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-4-甲基-2-戊烯酸异丙酯，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-4-甲基-2-戊烯酸正丁酯，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-4-甲基-2-戊烯酸叔丁酯，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-4-甲基-2-戊烯酸正戊酯，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-庚烯酸甲酯，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-庚烯酸乙酯，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-庚烯酸正丙酯，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-庚烯酸异丙酯，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-庚烯酸正丁酯，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-庚烯酸叔丁酯，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-庚烯酸正戊酯，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-4，4-二甲基-2-戊烯酸甲酯，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-4，4-二甲基-2-戊烯酸乙酯，
(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-4，4-二甲基-2-戊烯酸正丙酯，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-4，4-二甲基-2-戊烯酸异丙酯，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-4，4-二甲基-2-戊烯酸正丁酯，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-4，4-二甲基-2-戊烯酸叔丁酯，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-4，4-二甲基-2-戊烯酸正戊酯，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-辛烯酸甲酯，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-辛烯酸乙酯，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-辛烯酸正丙酯，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-辛烯酸异丙酯，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-辛烯酸正丁酯，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-辛烯酸叔丁酯和(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-辛烯酸正戊酯。
当式(II)的2-氨基噻唑化合物酸性盐中的取代基X与式(III)无机酸中的基团Y不同时，得到的式(I)的(Z)-2-氨基噻唑化合物酸性盐可能是上文所述的式(I)(Z)-2-氨基噻唑化合物的混合酸性盐。
必要时，例如可通过令式(I)的(Z)-2-氨基噻唑化合物酸性盐与碱如碳酸氢钠反应使其转化成游离的(Z)-2-氨基噻唑化合物。
上述的(Z)-2-氨基噻唑化合物酸性盐(I)可以毫无问题地制造和使用。
上述工艺中使用的式(II)的(Z)-2-氨基噻唑化合物酸性盐可通过例如将式(VI)的卤代化合物与硫脲在与下文相似的条件下反应而制得，但该盐的制备条件或方法并不特别限于此。
其中R1和R2各自代表含1-5个碳原子的烷基，X代表溴原子或碘原子并且波浪线表示该化合物是E-和Z-异构体的混合物。
接下来描述的是本发明的第二方面。关于由式(V)的2-亚烷基-4-溴乙酰乙酸酯择优制备式(IV)化合物的连续工艺。
尽管本发明第二方面所用的式(VI)的2-亚烷基-4-溴乙酰乙酸酯可通过例如根据EP0467647B1公开的方法制得，该化合物的生产方法并不限于该公开工艺。
式(VI)的2-亚烷基-4-溴乙酰乙酸酯的特殊实例包括2-亚乙基-4-溴乙酰乙酸甲酯，2-亚乙基-4-溴乙酰乙酸乙酯，2-亚乙基-4-溴乙酰乙酸正丙酯，2-亚乙基-4-溴乙酰乙酸异丙酯，2-亚乙基-4-溴乙酰乙酸正丁酯，2-亚乙基-4-溴乙酰乙酸叔丁酯，2-亚乙基-4-溴乙酰乙酸正戊酯，2-亚丙基-4-溴乙酰乙酸甲酯，2-亚丙基-4-溴乙酰乙酸乙酯，2-亚丙基-4-溴乙酰乙酸正丙酯，2-亚丙基-4-溴乙酰乙酸异丙酯，2-亚丙基-4-溴乙酰乙酸正丁酯，2-亚丙基-4-溴乙酰乙酸叔丁酯，2-亚丙基-4-溴乙酰乙酸正戊酯，2-亚丁基-4-溴乙酰乙酸甲酯，2-亚丁基-4-溴乙酰乙酸乙酯，2-亚丁基-4-溴乙酰乙酸正丙酯，2-亚丁基-4-溴乙酰乙酸异丙酯，2-亚丁基-4-溴乙酰乙酸正丁酯，2-亚丁基-4-溴乙酰乙酸叔丁酯，2-亚丁基-4-溴乙酰乙酸正戊酯，2-(2-甲基亚丙基)-4-溴乙酰乙酸甲酯，2-(2-甲基亚丙基)-4-溴乙酰乙酸乙酯，2-(2-甲基亚丙基)-4-溴乙酰乙酸正丙酯，2-(2-甲基亚丙基)-4-溴乙酰乙酸异丙酯，
2-(2-甲基亚丙基)-4-溴乙酰乙酸正丁酯，2-(2-甲基亚丙基)-4-溴乙酰乙酸叔丁酯，2-(2-甲基亚丙基)-4-溴乙酰乙酸正戊酯，2-亚戊基-4-溴乙酰乙酸甲酯，2-亚戊基-4-溴乙酰乙酸乙酯，2-亚戊基-4-溴乙酰乙酸正丙酯，2-亚戊基-4-溴乙酰乙酸异丙酯，2-亚戊基-4-溴乙酰乙酸正丁酯2-亚戊基-4-溴乙酰乙酸叔丁酯2-亚戊基-4-溴乙酰乙酸正戊酯，2-(2，2-二甲基亚丙基)-4-溴乙酰乙酸甲酯，2-(2，2-二甲基亚丙基)-4-溴乙酰乙酸乙酯，2-(2，2-二甲基亚丙基)-4-溴乙酰乙酸正丙酯，2-(2，2-二甲基亚丙基)-4-溴乙酰乙酸异丙酯，2-(2，2-二甲基亚丙基)-4-溴乙酰乙酸正丁酯，2-(2，2-二甲基亚丙基)-4-溴乙酰乙酸叔丁酯，2-(2，2-二甲基亚丙基)-4-溴乙酰乙酸正戊酯，2-亚己基-4-溴乙酰乙酸甲酯，2-亚己基-4-溴乙酰乙酸乙酯，2-亚己基-4-溴乙酰乙酸正丙酯，2-亚己基-4-溴乙酰乙酸异丙酯，2-亚己基-4-溴乙酰乙酸正丁酯，2-亚己基-4-溴乙酰乙酸叔丁酯，2-亚己基-4-溴乙酰乙酸正戊酯，等。
硫脲的用量通常为每摩尔式(VI)的2-亚烷基-4-溴乙酰乙酸酯用硫脲0.5-10摩尔，优选0.9-5摩尔。
在本发明的连续工艺中，优选进行该反应，这样使得到的混合物优选保持在预定温度下(例如-10℃到+45℃)从而使不希望的副反应减少，并且反应器要设计成具有足够停留时间用于原料反应物的转化。
2-亚烷基-4-溴乙酰乙酸酯溶液和硫脲溶液是通过泵如齿轮泵、活塞泵等连续不断地进入反应器中。
反应器通常包含输送管，前方连接到管式反应器上，该反应器可进一步连接到另一输送管线。反应物(硫脲和式(V)化合物)溶液通常连续输入前方连接有管式反应器的输送管中或直接输入到反应器中，在反应器中反应物被其中装配的搅拌器充分混合，并且必要时反应物的转化可进一步在其后的输送管线中进行。
本发明中使用的反应器的实例包括具有至少一个搅拌器的管式反应器。且搅拌器单独或串联排列以使装入的反应液产生充分的湍流。
搅拌器的实例包括一种静止混合器，其中能引起反应物溶液湍流的各种形状的叶片放置于圆筒形外壳中，一种搅拌器，将其中一片位于圆筒形外壳中的叶片旋转以便产生上述的湍流，一种搅拌器，具有一片固定在圆筒形外壳内壁上的叶片和固定在轴上并沿轴线方向往复运动的搅拌棒，该轴安装于圆筒形外壳中，和一种搅拌器，具有一片固定在轴上的螺旋状叶片，轴位于圆筒形外壳内且与振动源相连，其中的螺旋状叶片和圆筒形外壳形成反应物溶液的螺旋状通道。
在这些搅拌器中，优选使用的是一种静止混合器(例如Noritake有限公司制造Noritake静止混合器，Tokusyukika-kogyou有限公司制造的TK-ROSS LPD混合器和Motionless混合器，Sumitomo Heavy Industries有限公司制造的Sulzer混合器，Iken Kogyou有限公司制造的Myu混合器，Sakura Seisakusyo有限公司制造的Square混合器，Satake Kagaku Kikai Kogyou有限公司制造的Satake Multiline混合器，Shimazaki Seisakusyo有限公司制造的Pipeline搅拌器)，一种搅拌器，具有一片固定在位于圆筒形外壳中的轴上的螺旋状叶片且该轴连接于振动源或电机机轴，由此为反应物溶液形成了螺旋状的通道，该搅拌器公开于JP4-235729A和Journal of Fermentation andBioengineering Vol.78，No.4.pp293-297，1994，全部公开文献在本文引用为参考文献。
本发明的管式反应器可以进一步用许多打孔的隔板隔开，隔板设置在管线中以在多阶段混合反应液。
然后可以在管式反应器中加入并在管式反应器混合2-亚烷基-4-溴代乙酰乙酸酯溶液和硫脲溶液，将获得的混合反应液通过普通的管线，即，保留所需的停留时间(反应时间)的管子。
式(V)反应物和硫脲通常加入反应器作为在溶剂中的溶液。要使用的溶剂的例子包括在本发明的第一方面使用的那些有机溶剂。可以单独使用这些溶剂，也可以两个或更多地结合使用。使用的溶剂的量并不特定局限，通常从0.5到100份，优选从1到30份，以式(V)的2-亚烷基-4-溴代乙酰乙酸酯重量为一份。
要使用的用来溶解硫脲的溶剂的量是在下面所述的温度下不允许硫脲沉淀的量。优选用上述酰胺溶剂溶解硫脲。
反应优选在-10到45℃的温度范围进行，这样反应最好保持的控制温度维持在从-10到45℃的温度范围。更优选的反应在0到35℃的温度范围进行，这样反应最好保持的控制温度维持在从0到35℃的温度范围。
获得的反应混合物通常从反应器中作为流出物抽取，例如，然后将流出物迅速冷却以降低不需要的副反应，比如所要的(Z)-2-氨基噻唑衍生物氢溴酸盐异构为其E-异构体的异构反应。例如，通常可将反应混合物冷却到0℃或更低，优选为-10℃或更低，更优选为-30℃以有效抑制异构反应。或者是，逐滴向在本发明第一方面中使用的酸的水溶液中加入抽取的反应混合物。
因此，停留时间(反应时间)Rt优选设定在通过下面不等式确定的范围60e(-0.15T)≤Rt≤180e(-0.1T)，其中“T”是最好保持的控制温度。
冷却方法可以是，但不局限于，使用致冷剂间接冷却反应混合物，或通过直接把反应混合物注入已经冷却的溶剂中，例如1-氯代丁烷等，或通过向流出反应混合物中加入冷却的材料例如预先冷却的溶剂和/或干冰，等等。
或者是通过如上所述类似的反应条件下迅速混合式(IV)的2-亚烷基-4-溴代乙酰乙酸酯和硫脲溶液进行反应，但是考虑在上述优选的反应温度和时间内在单级反应中反应的发热量。
本发明的工艺可优选生产2-氨基噻唑衍生物的氢溴酸盐的Z-异构体，该异构体可作为药物的中间体，并且作为所需的Z-异构体通过本发明如上所述的方法有利于进一步纯化。
实施例将详细阐明本发明，但不能解释为本发明局限在此处的范围。
2-亚丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯的生产例1将35.6g(593毫摩尔)乙酸溶解在369克1-氯代丁烷中得到溶液，把三种成分，包括253.5g(1300毫摩尔)4-溴代乙酰乙酸甲酯、172.2g(2964毫摩尔)丙醛和12.6g(148毫摩尔)哌啶，分别在-25℃到-30℃ 6小时内同时加入。在这一温度保持2小时后，将反应混合物注入378g1.4％盐酸水溶液中。把混合物加热到5℃分成水和有机层。用426g亚硫酸氢钠水溶液(根据亚硫酸气是40.7g)在0到5℃洗涤有机层，再用363g水洗涤分离的油层就产生732g在1-氯代丁烷中含267g(1135毫摩尔，得率87％)2-亚丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯的溶液。
实施例1在生产例1获得18.7g在1-氯代丁烷中含2-亚丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯的溶液，该溶液含(6.79g，28.9毫摩尔纯2-亚丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯)，向溶液中加入9.8g 1-氯代丁烷和9.8g丙酮，把混合物冷却到-30℃。将通过把2.49g(32.8毫摩尔)硫脲溶解在10.3g N，N-二甲基甲酰胺中获得的溶液迅速注入到上面所得到的溶液中，并在20℃搅拌5分钟。将混合物注入到9.1g已经冷却到-10℃的1-氯代丁烷中，以产生60.2g含5.08g(17.3毫摩尔，得率59.9％)(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的氢溴酸盐和2.40g(8.2毫摩尔，得率28.4％)(E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的氢溴酸盐。(E/Z比率是32/68。)实施例2到12除了反应温度和反应时间设定到表1提供的值外，如实施例1以同样的方法进行反应，获得的结果在表1示出。
表1
实施例13在实施例1获得60.2g含5.08g(17.3毫摩尔)(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的氢溴酸盐和2.40g(8.2毫摩尔)(E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的氢溴酸盐的溶液，在-15到-10℃向溶液中加入6.9g水，混合物分成水和有机层。在30分钟内-10到-5℃向水层逐滴加入5.4g(53.6毫摩尔)36％的盐酸。在这一温度下保持2小时，在同样的温度下过滤反应混合物以产生晶体。将获得的晶体用已经冷却到-10℃到-5℃的两份10.5g丙酮洗涤，然后在减压下干燥以产生3.64g含一种(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的酸式盐的晶体。
在得到的晶体中所含的(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的酸式盐的量按盐酸盐算是3.26g(13.1毫摩尔)。(基于2-亚丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯得率是45.3％)在这些晶体中所含的(E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的酸式盐的量按盐酸盐算是0.01g。2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯酸式盐的E/Z比率是0.4/99.6。
实施例14到24除了使用实施例2-12中获得的反应溶液，而不是在实施例1中获得的后一反应溶液外，如实施例13以同样的方法进行反应，获得的结果在表2中示出。
表2<
>实施例25取一个有旁通管的烧瓶(容积22ml)以从烧瓶侧壁取出内容物，向烧瓶中同时以3.23g/min的速率加入把按生产例1同样的方法在1-氯代丁烷中获得的2-亚丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯的溶液(纯2-亚丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯含量31.9重量％)与1.4重量份(相对于纯2-亚丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯)1-氯代丁烷和1.4重量份(相对于纯2-亚丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯)丙酮混合制备的溶液，并以1.00g/min的速率加入通过在N，N-二甲基甲酰胺中溶解硫脲(硫脲含量19.5重量％)制备的溶液。将混合的反应溶液保持在25℃，平均停留时间是5分钟。当两种溶液搅拌并混合时，将所得的混合反应溶液从旁通管取出，并注入事先已冷却到-30℃的1-氯代丁烷以产生得率48.4％的(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的氢溴酸盐。(E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的氢溴酸盐的得率是23.8％。(E/Z比率是33/67。)实施例26取一个有旁通管的烧瓶(容积22ml)以从烧瓶侧壁取出内容物，向烧瓶中同时以1.61g/min的速率加入把按生产例1同样的方法在1-氯代丁烷中获得的2-亚丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯的溶液(纯2-亚丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯含量31.9重量％)与1.4重量份(相对于纯2-亚丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯)1-氯代丁烷和1.4重量份(相对于纯2-亚丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯)丙酮混合制备的溶液，并以0.51g/min的速率加入通过在N，N-二甲基甲酰胺中溶解硫脲(硫脲含量19.5重量％)制备的溶液。将混合的反应溶液保持在25℃，平均停留时间是10分钟。当两种溶液搅拌并混合时，将所得的混合反应溶液从旁通管取出，并注入事先已冷却到-30℃的1-氯代丁烷以产生得率45.9％的(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的氢溴酸盐。(E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的氢溴酸盐的得率是28.4％。(E/Z比率是36/64。)实施例27向一个连接到Reika Kogyo公司制造的VIBRO搅拌器(容积192ml)的管子(容积1116ml)同时逐滴以97.8g/min的速率加入把按生产例1同样的方法在1-氯代丁烷中获得的2-亚丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯的溶液(纯2-亚丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯含量32.3重量％)与1.56重量份(相对于纯2-亚丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯)1-氯代丁烷和1.56重量份(相对于纯2-亚丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯)丙酮混合制备的溶液，并以29.6g/min的速率加入通过在N，N-二甲基甲酰胺中溶解硫脲(硫脲含量19.8重量％)制备的溶液。将混合的反应溶液保持在25℃，平均停留时间是10分钟。当两种溶液搅拌并混合时，将所得的混合反应溶液从管子出口取出，并注入事先已冷却到-18到-15℃的1-氯代丁烷以产生得率58.7％的(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的氢溴酸盐。(E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的氢溴酸盐的得率是29.5％。(E/Z比率是33/67。)实施例28向一个连接到一个管子(容积4146ml)的有静止混合器的管式反应器(容积3.9ml，引起湍流流动的元件编号24)同时以297.5g/min的速率加入把按生产例1同样的方法在1-氯代丁烷中获得的2-亚丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯的溶液(纯2-亚丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯含量33.4重量％)与1.4重量份(相对于纯2-亚丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯)1-氯代丁烷和1.4重量份(相对于纯2-亚丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯)丙酮混合制备的溶液，并以87.9g/min的速率加入通过在N，N-二甲基甲酰胺中溶解硫脲(硫脲含量19.5重量％)制备的溶液。将混合的反应溶液保持在25℃，平均停留时间是10分钟。当两种溶液搅拌并混合时，将所得的混合反应溶液从管子出口取出，并注入事先已冷却到-20到-15℃的1-氯代丁烷以产生得率63.5％的(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的氢溴酸盐。(E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的氢溴酸盐的得率是25.0％。(E/Z比率是28/72。)实施例29向66.0g在实施例13获得的含4.39g(15.0毫摩尔)(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的氢溴酸盐和2.16g(7.4毫摩尔)(E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的氢溴酸盐在-15到-10℃加入5.1g水，所得的混合物分成水和有机层。在30分钟内-10到-5℃向水层加入5.6g(55.7毫摩尔)36％的盐酸。在这一温度下保持2小时，过滤反应混合物以产生晶体。将获得的晶体用已经冷却到-10℃到-5℃的两份10.9g丙酮洗涤，然后在真空下干燥以产生2.69g含一种(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的酸式盐的晶体。
在得到的晶体中所含的(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的酸式盐的量按盐酸盐算是2.42g(9.74毫摩尔)。(基于2-亚丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯得率是31.5％)。在这些晶体中所含的(E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的酸式盐的量按盐酸盐算是0.02g。2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯酸式盐的E/Z比率是0.7/99.3。
实施例30在-15到-10℃向64.1g在实施例14获得的含4.03g(13.8毫摩尔)(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的氢溴酸盐和3.32g(7.9毫摩尔)(E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的氢溴酸盐加入4.9g水，所得的混合物分成水和有机层。在30分钟内-10到-5℃向水层加入5.5g(53.9毫摩尔)36％的盐酸。在这一温度下保持2小时，过滤反应混合物以产生晶体。将获得的晶体用已经冷却到-10℃到-5℃的两份10.6g丙酮洗涤，然后在真空下干燥以产生2.57g含一种(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的酸式盐的晶体。
在得到的晶体中所含的(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的酸式盐的量按盐酸盐算是2.24g(8.99毫摩尔)。(基于2-亚丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯得率是30.0％)。在这些晶体中所含的(E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的酸式盐的量按盐酸盐算是0.02g。2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯酸式盐的E/Z比率是0.7/99.3。
实施例31在-18到-16℃向108.15kg按实施例15获得的含8.68kg(29.6摩尔)(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的氢溴酸盐和4.36kg(14.9摩尔)(E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的氢溴酸盐加入8.30kg水，所得的混合物分成水和有机层。在30分钟内-13到-7℃向水层加入8.88kg(85.2摩尔)36％的盐酸。在这一温度下保持2小时，过滤反应混合物以产生晶体。将获得的晶体用已经冷却到-10℃到-5℃的四份9.1kg丙酮洗涤，然后在真空下干燥以产生7.00kg含一种(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的酸式盐的晶体。
在得到的晶体中所含的(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的酸式盐的量按盐酸盐算是5.94kg(23.9摩尔)。(基于2-亚丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯得率是47.3％)。在这些晶体中所含的(E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的酸式盐的量按盐酸盐算是0.02kg。2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯酸式盐的E/Z比率是0.4/99.6。
实施例32在-20到-15℃向61.57g在实施例16获得的含5.54g(18.91毫摩尔)(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的氢溴酸盐和2.18g(7.44毫摩尔)(E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的氢溴酸盐加入4.90g水，所得的混合物分成水和有机层。在0.5小时内-10到-5℃先向水层加入3.53g丙酮，然后加入5.58g(53.60毫摩尔)36％的盐酸。在这一温度下保持2小时，过滤反应混合物以产生晶体。将获得的晶体用已经冷却到-10℃到-5℃的两份10.52g丙酮洗涤，然后在真空下干燥以产生4.22g含一种(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的酸式盐的晶体。
在得到的晶体中所含的(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的酸式盐的量按盐酸盐算是3.83g(15.41毫摩尔)。(基于2-亚丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯得率是51.7％)。在这些晶体中所含的(E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的酸式盐的量按盐酸盐算是0.015g。2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯酸式盐的E/Z比率是0.4/99.6。
2-亚丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯的生产例2将8.14g(136毫摩尔)乙酸溶解在81.6克甲基异丁酮中得到溶液，把在3.50g甲基异丁酮中的三种溶液，58.5g(300毫摩尔)4-溴代乙酰乙酸甲酯、39.4g(678毫摩尔)丙醛和2.89g(33.9毫摩尔)哌啶，在-25℃到-30℃ 6小时内并行(同时加入)逐滴加入。在这一温度保持3小时后，将反应混合物注入170g甲基异丁酮中，将得到的反应混合物注入86.5g 1.4％盐酸水溶液中。把混合物加热到5℃分成水和有机层。用45.1g亚硫酸氢钠水溶液(根据亚硫酸气是4.5g)在0到5℃洗涤有机层，再用86.5g水洗涤所得的油层就产生342g在甲基异丁酮中含61.6g(262毫摩尔，得率88％)2-亚丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯的溶液。这一溶液直接在下一步反应中使用而不需浓缩等。
实施例33在生产例2获得39.6g在甲基异丁酮中含2-亚丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯的溶液(7.0g，根据纯2-亚丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯算是30毫摩尔)，预先冷却到-30℃，将通过把2.5g(33毫摩尔)硫脲溶解在10.4g N，N-二甲基甲酰胺中获得的溶液迅速注入到上面所得到的溶液中。升高混合物的温度并在20℃搅拌10分钟。在52.5g得到的混合物中含有7.3g 2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的氢溴酸盐(E/Z比率＝33/67，Z-异构体得率56％)。
向40.9g已经冷却到-10℃的甲基乙基酮中注入前述反应混合物并冷却。在30分种内-10到-5℃先向得到的混合物中加入11.2g(49毫摩尔)16％的盐酸。在这一温度下保持2小时，在同样的温度下过滤反应混合物以产生晶体。将获得的晶体用一份已经冷却到-10℃到-5℃的10.5g甲基异丁酮和两份已经冷却到-10℃到-5℃的10.5g丙酮洗涤，然后在真空下干燥以产生3.57g含一种(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的酸式盐的晶体。
在得到的晶体中所含的(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的酸式盐的量按盐酸盐算是3.20g(12.9毫摩尔)。(基于2-亚丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯得率是43％)。在这些晶体中所含的(E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的酸式盐的量按盐酸盐算是0.02g。2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯酸式盐的E/Z比率是0.6/99.4。
实施例34如生产例2按同样方法获得59.4g在甲基异丁酮中含2-亚丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯的溶液(10.0g，根据纯2-亚丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯算是43毫摩尔)，预先冷却到-30℃，将通过把3.56g(47毫摩尔)硫脲溶解在14.7g N，N-二甲基甲酰胺中获得的溶液迅速注入到上面所得到的溶液中。升高混合物的温度，然后在20℃搅拌10分钟。在77.7g得到的反应混合物中含有10.8g 2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的氢溴酸盐(E/Z比率＝33/67，Z-异构体得率59％)。
在2分种内-8到-0℃向38.8g(77.6毫摩尔)7.3％的盐酸溶液中注入前述反应混合物。在-10℃到-5℃下保持2小时，在同样的温度下过滤反应混合物以产生晶体。将获得的晶体用一份已经冷却到-10℃到-5℃的17g甲基异丁酮和已经冷却到-10℃到-5℃的15g和10g两份丙酮洗涤，然后在真空下干燥以产生5.58g含一种(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的酸式盐的晶体。
在得到的晶体组成中按游离的(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸酯算是4.16g Z-异构体(在晶体中的含量74.6％，19.6毫摩尔，基于2-亚丙基-4-溴代乙酰乙酸酯得率是46％)，按游离的(E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸酯算是0.02g E-异构体(在晶体中的含量0.44％，0.11毫摩尔)。(E/Z比率是0.6/99.4。)至于酸组分在晶体中含0.59氯化氢(在晶体中的含量10.5％，16.2毫摩尔)和0.47g溴化氢(在晶体中的含量8.4％，5.9毫摩尔)。在晶体中含的水分是0.35g(在晶体中的含量6.2％，19.5毫摩尔)。
上述组分在晶体中的总含量为100％。
实施例35如生产例2按同样方法获得59.4g在甲基异丁酮中含2-亚丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯的溶液(10.0g，根据纯2-亚丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯算是43毫摩尔)，预先冷却到-30℃，将通过把3.56g(47毫摩尔)硫脲溶解在14.7g N，N-二甲基甲酰胺中获得的溶液迅速注入到上面所得到的溶液中。升高混合物的温度，然后在0℃搅拌5分钟。在2分种内-10到-3℃向38.8g(77.6毫摩尔)7.3％的盐酸溶液中注入上述77.7g反应混合物。在0℃下保持1.5小时后，在0.5小时将反应混合物冷却到-10℃并在-10℃保持0.5小时。在这一温度下过滤得到的反应混合物以产生晶体。将获得的晶体用一份已经冷却到-10℃的15g甲基异丁酮和两份已经冷却到-10℃的15g丙酮洗涤，然后在真空下干燥以产生5.50g含一种(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的酸式盐的晶体。
在晶体中，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的酸式盐按盐酸盐算是4.92g(19.8毫摩尔)。(基于(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯得率是46％。)在晶体中的(E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸酯按盐酸盐算是0.01g。2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸酯的酸式盐E/Z比率是0.2/99.8。
实施例36如生产例2按同样方法获得41.2g在甲基异丁酮中含2-亚丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯的溶液(7.0g，根据纯2-亚丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯算是30毫摩尔)，预先冷却到-30℃，将通过把2.49g(33毫摩尔)硫脲溶解在10.3g N，N-二甲基甲酰胺中获得的溶液迅速注入到上面所得到的溶液中。升高混合物的温度，然后在20℃搅拌10分钟。在30分种内-10到-5℃把12.5g(54毫摩尔)15.8％的盐酸溶液中注入到54.0g反应混合物中。在这一温度下保持2小时后，在这一温度下过滤得到的反应混合物以产生晶体。将获得的晶体用两份已经冷却到-10℃的10.5g丙酮洗涤，然后在真空下干燥以产生3.99g含一种(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的酸式盐的晶体。
在晶体中，按(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的盐酸酸式盐算是3.52g(14.2毫摩尔)。(基于(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯得率是48％。)在晶体中的(E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸酯按盐酸盐算是0.02g。2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸酯的酸式盐E/Z比率是0.7/99.3。
2-亚丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯的生产例3将27.5g(0.46摩尔)乙酸溶解在272克1-氯代丁烷中得到溶液，在-25℃到-30℃ 6小时内分别把195g(1.00摩尔)4-溴代乙酰乙酸甲酯、133g(2.29摩尔)丙醛和9.73g(0.11毫摩尔)哌啶同时逐滴加入到上述溶液中。在这一温度保持2小时后，将反应混合物注入292g 1.4％盐酸水溶液中。把混合物加热到5℃分成水和有机层。用358g亚硫酸氢钠水溶液(根据亚硫酸是35.8g)在0到5℃洗涤有机层分成两层。再用292g水洗涤所得的油层就产生551g在1-氯代丁烷中含207g(0.88摩尔，得率88％)2-亚丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯的溶液。这一溶液直接在下一步反应中使用而不需浓缩等。
实施例37在生产例3获得18.6g在1-氯代丁烷中含2-亚丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯的溶液(7.0g，根据纯2-亚丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯算是30毫摩尔)，加入9.8g 1-氯代丁烷和9.8g丙酮，将混合物冷却到-30℃，将通过把2.5g(33毫摩尔)硫脲溶解在10.3g N，N-二甲基甲酰胺中获得的溶液迅速注入到上面所得到的溶液中。升高混合物的温度并在20℃搅拌10分钟。在得到的混合物中含有7.8g 2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的氢溴酸盐(E/Z比率＝30/70，Z-异构体得率63％)。
向9.1g已经冷却到-10℃的1-氯代丁烷中注入前述反应混合物并冷却。在-3℃下加入6.9g水，混合物分成水和有机层。在30分种内-10到-5℃先向后面得到的含2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的氢溴酸盐的混合物中加入5.4g(54毫摩尔)36％的盐酸。在这一温度下保持2小时，在同样的温度下过滤反应混合物以产生晶体。将获得的晶体用两份已经冷却到-10℃到-5℃的10.5g丙酮洗涤，然后在真空下干燥以产生3.83g含一种(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的酸式盐的晶体。
在得到的晶体中所含的(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的酸式盐的量按盐酸盐算是3.36g(13.5毫摩尔)。(基于2-亚丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯得率是45％)。在这些晶体中所含的(E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的酸式盐的量按盐酸盐算是0.03g。2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯酸式盐的E/Z比率是0.9/99.1。
实施例38如实施例37按同样的方法获得含3.87g(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的酸式盐的晶体，除了在-10到-5℃向5.4g 36％的盐酸(54毫摩尔)水溶液中加入含2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的氢溴酸盐的溶液。
在得到的晶体中所含的(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的酸式盐的量按盐酸盐算是3.44g(13.8毫摩尔)。(基于2-亚丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯得率是46％)。在这些晶体中所含的(E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的酸式盐的量按盐酸盐算是0.02g。2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯酸式盐的E/Z比率是0.6/99.4。
实施例39如实施例37按同样的方法获得含3.82g(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的酸式盐的晶体，除了在-10到-5℃向含2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的氢溴酸盐的水溶液先加入3mg(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的盐酸盐，再加入1.8g 36％盐酸水溶液(18毫摩尔)，在这一温度下搅拌30分钟以形成晶体。然后在1小时内同一温度下加入3.6g 36％的盐酸水溶液(36毫摩尔)。
在得到的晶体中所含的(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的酸式盐的量按盐酸盐算是3.37g(13.5毫摩尔)。(基于2-亚丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯得率是45％)。在这些晶体中所含的(E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的酸式盐的量按盐酸盐算是0.02g。2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯酸式盐的E/Z比率是0.5/99.5。
实施例40如生产例3按同样方法获得18.0g在1-氯代丁烷中含2-亚丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯的溶液(7.0g，根据纯2-亚丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯算是30毫摩尔)，冷却到-30℃，将通过把2.5g(33毫摩尔)硫脲溶解在10.3g N，N-二甲基甲酰胺中获得的溶液迅速注入到上面所得到的溶液中。升高混合物的温度并在20℃搅拌10分钟。在5分种内-6到-5℃向27.2g 7.3％的盐酸水溶液(54毫摩尔)中加入得到的反应混合物，并在-10到5℃下保持2小时。在同样的温度下过滤反应混合物以产生晶体。将获得的晶体用两份已经冷却到-10℃到-5℃的10.5g丙酮洗涤，然后在真空下干燥以产生4.06g含一种(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的酸式盐的晶体。
在得到的晶体中所含的(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的酸式盐的量按盐酸盐算是3.54g(14.2毫摩尔)。(基于2-亚丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯得率是48％)。在这些晶体中所含的(E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的酸式盐的量按盐酸盐算是0.04g。2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯酸式盐的E/Z比率是1.0/99.0。
2-亚丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯的生产例4将75.01g甲基4-氯代乙酰乙酸、43.41g丙醛和2.99g乙酸溶解在105.76克甲基异丁酮中。把混合物冷却到-30℃后，在-27±2℃ 30分钟内加入2.54g哌啶和3.44g甲基异丁酮的混合溶液。在这一温度保持2小时后，向混合物加入295.5g 0.35％的盐酸水溶液和10.6g甲基异丁酮。把混合物加热到3℃分成水和有机层。用295.5g 1％的碳酸氢钠水溶液和295.5g水在0到5℃洗涤有机层，就产生192.03g在甲基异丁酮中含2-亚丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯的溶液。
向191.68g这一溶液中加入203.49g N，N-二甲基甲酰胺，并将混合物冷却到10℃。向混合物中加入122.80g溴化钠，把混合物加热到22℃，剧烈搅拌3小时。把所得的反应溶液冷却到5℃，用356g水洗涤，然后进行分离以产生202.27g溶于甲基异丁酮的2-亚丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯的溶液(溶液含80.83g2-亚丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯)。
实施例41按生产例4获得8.11g在甲基异丁酮中含2-亚丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯的溶液(根据纯2-亚丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯算是3.24g)，将通过把1.50g硫脲溶解在6.19g N，N-二甲基甲酰胺中获得的溶液迅速注入到上面所得到的溶液中，并在20℃搅拌5分钟。向预先已经冷却到0到5℃的29.15g 2.7％氢氧化钠水溶液和7.95g甲基异丁酮混合物中注入上述反应混合物，进而再加入4.65g甲基异丁酮。然后分离所得的混合物，以产生22.5g有机层和38.4g水层。高效液相色谱分析表明有机层含1.52g(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯和0.68g(E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯，水层含0.09g(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯和0.09g(E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯。分析也表明在有机层和水层的(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯总得率是56.4％，E/Z比率是32.4/67.6。
实施例42到52除了反应温度和反应时间设定到表3提供的值外，如实施例41以同样的方法进行反应和后处理，获得的结果在表3示出。
表3
对比例1到4
除了反应温度和反应时间设定到表4提供的值外，如实施例41以同样的方法进行反应和后处理，获得的结果在表4示出。
表4
2-亚丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯的生产例5将5.0g 4-溴代乙酰乙酸甲酯(纯度95.6％)、2.23g哌啶和0.15g乙酸溶解在34g二氯甲烷中。将混合物冷却到-30℃后，在-27±2℃ 30分钟内加入0.26g哌啶和1.18g二氯甲烷的混合溶液。在这一温度保持3.5小时后，向混合物加入15g 0.7％的盐酸水溶液。把混合物加热到3℃分成水和有机层。用15g 1％的碳酸氢钠水溶液和15g水在0到5℃按顺序洗涤有机层，在不高于15℃下真空浓缩，就产生8.57g 2-亚丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯的浓缩溶液(溶液含5.31g 2-亚丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯)。
实施例53在生产例5获得8.57g在二氯甲烷中含2-亚丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯的溶液(根据纯2-亚丙基-4-溴代乙酰乙酸甲酯算是5.31g)，向其中加入14.16g N，N-二甲基甲酰胺和7.97g二氯甲烷。向混合物中一次加入通过在10.49g N，N-二甲基甲酰胺中溶解1.87g哌啶获得的溶液，并在15℃搅拌10分钟。向预先已经冷却到0到5℃的36.4g 2.7％氢氧化钠水溶液和13.3g二氯甲烷混合物中注入上述反应混合物，所得的混合物分成水和有机层。将获得的有机层用两份47.7g 3％的盐溶液在0℃到5℃洗涤，并用13.3g二氯甲烷萃取水层。将得到的有机层合并，在不高于15℃真空下浓缩以产生6.85g 2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯的浓缩溶液。在这一溶液中含2.33g(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯(得率51.7％)和1.10g(E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2戊烯酸甲酯。E/Z比率是28/72。
权利要求
1.一种制备式(I)的(Z)-2-氨基噻唑化合物酸性盐的工艺
其中R1和R2各自代表含有1-5个碳原子的烷基，Y代表卤素原子、-OSO3H或-OPO(OH)2，m表示HY式(III)的无机酸的化合价数，和n表示整数1或2，该工艺包括使式(II)的2-氨基噻唑化合物的酸性盐与式(III)的无机酸反应
其中R1和R2各自代表含1-5个碳原子的烷基，X代表溴原子或碘原子，波浪线表示该化合物是E-和Z-异构体的混合物，和HY (III)其中Y代表卤素原子、-OSO3H或-OPO(OH)2。
2.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于通过硫脲和一种式(VI)的卤化化合物制备式(II)的2-氨基噻唑化合物的酸式盐
其中R1和R2和波浪线有与权利要求1中一样的含义，和X代表溴原子或碘原子。
3.根据权利要求2所述的工艺，其特征在于硫脲和式(VI)的卤化化合物的反应在-10℃到+45℃的反应温度下进行。
4.根据权利要求3所述的工艺，其特征在于该反应的反应停留时间Rt设定在通过下面不等式定义的范围60e(-0.15T)≤Rt≤180e(-0.1T)，其中“T”是该反应的反应温度。
5.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于在式(III)的无机酸中的Y是氯原子。
6.一种择优制备式(IV)的2-氨基噻唑衍生物氢溴酸盐的Z-异构体的连续工艺，
其中R1和R2各自代表含1-5个碳原子的低级烷基，波浪线表示该化合物是E-和Z-异构体的混合物，该工艺包括将硫脲和式(V)的2-亚烷基-4-溴乙酰乙酸酯持续注入含有至少一个搅拌器的反应器中
其中R1和R2有与上述同样的含义，波浪线表示该化合物是E-和Z-异构体的混合物，硫脲和式(V)化合物一起在反应器中反应足够的停留时间Rt，使式(V)的化合物转化成所述的式(IV)的化合物，并从含式(IV)化合物的的反应器中抽取反应混合物作为流出物。
7.根据权利要求6所述的工艺，其特征在于硫脲和式(VI)的卤化化合物的反应在-10℃到+45℃的反应温度下进行。
8.根据权利要求7所述的工艺，其特征在于该反应的反应停留时间Rt设定在通过下面不等式定义的范围60e(-0.15T)≤Rt≤180e(-0.1T)，其中“T”是该反应在反应器中的一个反应温度。
9.根据权利要求6所述的工艺，其特征在于混合器是一种静止混合器或一种搅拌器，该搅拌器具有一片固定在位于圆筒形外壳中的轴上的螺旋状叶片，且该轴连接于振动源上。
10.一种择优制备如上文所述式(IV)的2-氨基噻唑衍生物氢溴酸盐的Z-异构体的工艺
其中R1和R2各自代表含1-5个碳原子的低级烷基，波浪线表示该化合物是E-和Z-异构体的混合物，该工艺包括将硫脲和如上所述式(V)的2-亚烷基-4-溴乙酰乙酸酯反应
其中R1和R2有与上述同样的含义，和波浪线表示该化合物是E-和Z-异构体的混合物，在混合物中的反应温度在-10℃-45℃，并且反应时间Rt由下列不等式确定60e(-0.15T)≤Rt≤180e(-0.1T)，其中“T”表示该反应的一个反应温度。
全文摘要
公开了一种制备式(1)的(Z)－2－氨基噻唑化合物的酸式盐的工艺,其中R
文档编号C07D277/40GK1256271SQ99123850
公开日2000年6月14日 申请日期1999年11月12日 优先权日1998年11月12日
发明者栗本勋, 平田纪彦, 中村明彦, 荒武裕一郎 申请人:住友化学工业株工会社