专利名称：粉状山梨醇及其制备方法
技术领域：
本发明的主题物质是一种吸湿性低、比表面高而且具有低的相对密度、特定粒度和优异流动能力的粉状山梨醇。
本发明也涉及一种用于直接压缩的技术性能被改善的粉状山梨醇，和其制备方法。
山梨醇是一种主要用在食品和药物应用领域中作为甜味剂的己糖醇，这也是由于其低的热值和其acariogenicity。
就象其它粉状多元醇如木糖醇或甘露糖醇一样，粉状山梨醇常用作药物赋形剂，在食品工业中用作甜味剂和赋于质感剂(texturizing agent)，并在所有类型的工业中用作添加剂载体。然而，特别是在压缩时它是一种比木糖醇和甘露糖醇好的赋形剂，因为其具有可以直接压缩的针状晶体形式结晶的特殊能力。
通常，为了利用压缩强度高的结晶山梨醇，所作的每一次尝试都是通过加工过饱和山梨醇溶液来制造γ结晶形式的山梨醇(α和β形式是特别不稳定的)，其γ形式的量至少为90％。然而，即使以此最稳定的γ形式结晶，所得的粉状山梨醇通常也具有许多缺点，包括非常吸湿。
这个高吸湿性产生了这样一种效果，即一旦吸收了水分就使粉状山梨醇的流动变得困难，实际上甚至是不可能。随后发现其在直接压缩中的应用受到此因素的限制，例如在制造锭剂或片剂的填充压制中有许多严重的困难需要克服。
为了避免粉状山梨醇的这个流动问题，如法国专利1,506,334中所披露，已推荐了制备相对密度低并且粒度较粗的山梨醇的方法。
然而，所证实的是粉状山梨醇的堆积密度越低，其脆性就越大，也就是说其对由于机械作用所致的粒度的不利变化的敏感性就越大。另外，这种粗粒度的粉状产品的溶解时间通常太长，因而是不合适的。
最后，尽管流动能力可通过使用这种粒度的颗粒部分地得到改善，但当与对水非常敏感的组分或添加剂结合起来使用时，在所有情况下仍然是太高的剩余吸湿性使这种粉状山梨醇的使用变得不可能。
同样证实的是固定大量添加剂的能力是直接随所述颗粒比表面而变化。这样粉状山梨醇的吸收能力随其比表面的增加而成比例地提高。然而，已知商品γ山梨醇的致密晶体的比表面是非常低的。这样，对于500至1000μm的粒度，该比表面是非常低的，即最多为0.7m2/g。
为了制备具有改进粒度和良好流动能力并能满足所需压缩和脆性条件的粉状山梨醇，法国专利申请2,622,190披露了一种包含平均直径为300-500μm颗粒的山梨醇粉末。然而，所述颗粒的高堆积密度和数量级为0.9-1.2m2/g较低的比表面实际上并不能通过所用的制备方法而得到明显的改善，以致于这样获得的粉状山梨醇所保持的吸湿性因子和在水中的溶解度仍然与原料山梨醇粉末的相同。
欧洲专利32,288披露了一种具有分裂和松散结晶结构的γ山梨醇多晶型物，它具有改进的吸湿性和令人满意的压缩性能。然而，这些特定的性能仅与250至841μm(即20/60筛目)的粒度级分有关，而在任何情况下的比表面都小于2m2/g。
先前所有的情况显示出对同时具有下述通常是矛盾的优点的粉状山梨醇的利用仍然是不满足需求，即一方面是低的吸湿性，另一方面是高的比表面，或另一方面是低的堆积密度，一方面是低的脆性，另一方面是较低的粒度。
因此值得称赞的是申请人公司通过进行多种研究设计并开发了一种新颖的粉状山梨醇来协调所有这些迄今为止被认为是矛盾的目的。
这样，首先本发明的粉状山梨醇的特征是具有下述性能-按试验A测定的吸湿性值为小于2％，较好为小于1.7％，-按BET法测定的比表面至少为2m2/g，较好至少为2.2m2/g。
按试验A测定的其吸湿性较好为0.5-1.6％，更好为0.9-1.4％。
试验A包括绘制在20℃时的吸水率的等温线，它表示放在可变相对湿度和20℃温度的气氛中的预先脱水的粉状产品的吸水百分数。然后将粉状产品的吸湿性确定为在60％平衡相对湿度(或60％E.R.H.)时的吸水百分数。
用Quantachrome比表面分析仪根据经分析的产品表面上的氮气吸收试验测定在粉状山梨醇整个粒度分布范围内的比表面，该技术在由S.Brunauer等著的BET论文，由氮气吸收的表面积(Surface Area by Nitrogen Absorption)(美国化学学会杂志，60，309，1938)中有披露，该技术将在下面描述。
特别令人惊奇的是粉状山梨醇的比表面至少为2m2/g，较好至少为2.2m2/g，而同时其吸湿性小于2％，较好为小于1.7％。这就是为什么其通常非常受欢迎，因为粉状产品的吸湿性随其比表面(即其暴露在含水蒸气的环境中的表面)的增加而提高。
事实上，本发明的粉状山梨醇具有颗粒状产品所特有的高的比表面，并仍然具有以稳定结晶形式结晶的产品所特有的低的吸湿性。
例如，由Merck公司以商品名Sorbitol品级为L销售的山梨醇按试验A在60％ERH时的吸湿性为2.4％，按BET法的比表面为1.55m2/g，而由申请人公司以商品名Neosorb P 60W销售的山梨醇在同样测量条件下测得的吸湿性值为1.53％，比表面小于1m2/g。
令人惊奇和意想不到的是，与预料的相反，与具有最高比表面的商品粉状山梨醇通常描述的相比，本发明的粉状山梨醇的吸湿性显著地低。这个结果是由于本发明的粉状山梨醇具有比标准粉状山梨醇好得多的性能，尤其是作为添加剂载体。这些性能至少部分是由于该产品的特别高的比表面。
因此申请人公司认为新颖的粉状山梨醇的特征在于其按BET法的比表面大于2.5m2/g，较好为2.6-4m2/g，更好为2.6-3.5m2/g。
本发明粉状山梨醇的特征还在于其堆积密度，其直接压缩性和其脆性。
使用由Hosokawa公司以商品名Powder Tester销售的设备来测定堆积密度，使用测量堆积密度的推荐方法。
在这些条件下，本发明的粉状山梨醇的堆积密度低，也就是说该值为0.35-0.65g/ml，较好为0.4-0.6g/ml。
按下面属于申请人公司的欧洲专利220,103所述的试验B测定粉状山梨醇的压缩性。这个试验B包括测量以牛顿表示的力，它代表所研究的粉状山梨醇的压缩性的特征。因而在这种情况下的这个力表示片剂耐压碎性，所述片剂是带有凸起面的圆柱形(曲率半径为14mm)，直径为13mm，厚度为6mm以及重量为0.647g，即堆积密度为1.1g/ml。
所测得的本发明粉状山梨醇的压缩性的值通常为100-150N，更好为120-140N。
本发明粉状山梨醇的脆性是按属于申请人公司的欧洲专利645,096所述的试验C测定。所具有的脆性值通常为10-50％，较好为20-40％。
这个脆性值是更为引入注目的，因为本发明的粉状山梨醇的相对密度低。这就是为什么其通常受欢迎，因为粉状山梨醇的脆性随其相对密度和压缩性的提高而成比例地下降。
与用商业产品制得的片剂相比，因为这个高压缩性，用所述粉状山梨醇制得片剂的机械强度确实特别高。例如，由DHW Rodleben公司销售的相对密度为0.6g/ml的山梨醇粉末品级按试验B测定的压缩性为100N。
本发明粉状山梨醇的低相对密度和其高机械强度的特征能有利地减少制造片剂或锭剂中所用的材料，从而显著地降低制造成本。
至于脆性，令人惊奇和意想不到的是，与通常所接受的相反，本发明的粉状山梨醇不符合常规，照此常规，粉状山梨醇的堆积密度越低，其脆性就越高。
压缩性和脆性的这些改进性能连同低吸湿性和高比表面的特征尤其能使本发明的粉状山梨醇非常好地适用于需要固定大量添加剂的食品、药物或其它应用领域。因而，其明显好于常规已知可压缩山梨醇的吸附能力使其能用作尤其可溶于水的添加剂(如维生素、着色剂或强甜味剂)的载体。
此外，本发明的粉状山梨醇的特征还在于其平均直径、其粒度分布的均匀性和其流动能力，这些性能尤其适用于所述压缩应用。这样，本发明的粉状山梨醇的平均直径通常为150-250μm，其粒度分布通常为60-500μm。这些值在CoulterLaser LS粒度仪上进行测量。
此外，应强调的是使用上述本发明粉状山梨醇的显著优点所构成的综合性能是已有技术产品所从来没有同时具有的。这些优点中可以提及的是其流动能力。
使用由Hosokawa公司销售的Powder Tester设备来评价这个流动能力。这个设备能在标准和再现条件下测量粉末的流动能力，进而计算也称为Carr指数的流动等级(flow grade)。
本发明的粉状山梨醇具有优异的流动等级，它通常至少为70，较好为70-90，更好为70-80。这个值略微高于已有技术中经造粒制得的山梨醇粉末的值。这是更为令人注目的，因为相对于这些已有的产品，本发明的粉状山梨醇具有更细的粒度。
从其化学组成来看，本发明的粉状山梨醇是比较纯的，也就是说其山梨醇含量高，该含量通常大于95重量％，更好为大于98重量％。
这个高含量也可以用高熔点表示，该熔点由微量热分析(DSC)测得为98-99.5℃，更好为98.9-99.2℃，该值是用于直接压缩的山梨醇粉末曾测得的最高值之一。
不希望受任何一种理论的制约，但认为本发明粉状山梨醇的上述物化特性能解释其优异的流动性能。这些特性尤其与其山梨醇的含量、其中央粒度和其低吸湿性有关，而且也与其颗粒的特征形状有关。至于后一点，在扫描电子显微镜下以低放大率(放大50倍)观察表明本发明的粉状山梨醇通常是由几乎没有尖锐边缘的不同形状的颗粒组成，所述颗粒主要由相互聚集的微粒组成。在更高的放大率(放大1500倍)下，所述颗粒在其表面上具有许多没有特定取向的γ山梨醇细针(这是大量表面重结晶的特征)，和另外熔融外观的大范围区域，该区域的相对大小可归因于在其制造过程中所采用方法的替换形式。
后面的特征可有助于解释本发明粉状山梨醇的优异流动能力，并在所有情况下使其也能区别于商品粉状山梨醇。
就申请人公司所知，粉状山梨醇的这些特定的形状从未被描述过。因此本发明的粉状山梨醇易于区别于经简单雾化法制得的粉状山梨醇(它主要由球形颗粒组成)，或区别于经挤出制得的山梨醇(它包含以相同方向取向的细针簇形式的有角的颗粒)。
本发明的粉状山梨醇可经下述步骤制得，使用粘合剂经湿路线使山梨醇粉末造粒的步骤，然后干燥这样制得的粒状山梨醇进行熟化的步骤。为了获得具有所述功能特征的本发明的粉状山梨醇，申请人公司发现宜选择可经造粒、雾化、挤出或从水或从另一种溶剂(如醇)中结晶制得的山梨醇粉末作为原料山梨醇。所述原料山梨醇粉末的粒度本身不构成制造本发明粉状山梨醇过程中的制约因素。
粘合剂是由水或固体含量最多为100％，较好为10-80％的山梨醇糊浆组成。
令人惊奇和意想不到的是，申请人公司发现使用粘合剂经湿路线使山梨醇粉末造粒能高产率地制得具有其吸湿性、其比表面、其相对密度、其粒度和其流动能力的本发明的产品。这就是为什么以前描述的方法不能获得所有所需特性的原因。
为了进行造粒，例如可以使用由Hosokawa Schugi公司销售的立式Flexomix型或由Ldige公司销售的卧式CB型的连续混合-造粒机，经重量计量装置连续地在混合-造粒机中加入待造粒的原料山梨醇粉末，并经体积计量装置连续地在混合-造粒机中加入粘合剂(水或山梨醇溶液)。造粒也可以在雾化塔或在流化床造粒机上进行。
按本发明制备粉状山梨醇方法的第一个较好的实例，选择使用立式Flexomix型的Hosokawa Schugi连续混合-造粒机。在混合-造粒机中非常均匀地混合原料山梨醇粉末和粘合剂，该混合-造粒机装有带有排成叶片的刀的轴和经注射喷嘴喷射液体的系统。
在该方法的一个较好的形式中，各组分和原料山梨醇粉末颗粒的聚集体的令人满意的分散是通过高速搅拌(即在至少1500rpm，较好至少为3000rpm下进行搅拌)实现的。在混合-造粒机的出口，所形成的颗粒连续地排放到干燥器中。在所述立式造粒机的情况下宜在重力作用下进行排放，而若使用卧式造粒机，则宜通过旋转刀的轴经推进来进行排放。
在混合-造粒机的出口进行干燥的此第二个步骤能除去源自粘合剂的水分并使源自粘合剂的干燥物质结晶，在使用山梨醇溶液的情况下，结晶在前一造粒步骤之后发生。干燥器例如可以是流化床干燥器或熟化转鼓。本发明的粉状山梨醇在冷却和任选地筛选后获得。在这种情况下，细颗粒可以直接在造粒开始处再循环，而粗颗粒可以被研磨并在筛选开始处或造粒开始处再循环。
在制备本发明粉状山梨醇方法的第二个较好的实例中，选择在雾化塔中经湿路线将山梨醇粉末造粒。于是将结晶山梨醇送入所述雾化塔中，并加入水或固体含量最多为100重量％、较好为10-80重量％的山梨醇糊浆作为粘合剂。
选择如下所例举的在水蒸发量为350kg/h、山梨醇粉末流量(throughput)为400-600kg/h并且用水作为粘合剂进行造粒的情况下向MSD(多步干燥器)雾化塔加料。
按山梨醇各种结晶形式的熔点，申请人公司发现必须小心地监控雾化塔的操作温度。
因此宜进行选择将进料空气的温度调节到140-145℃，雾的温度调节到70-75℃，而静态床的温度调节到70-80℃。
由于其上述功能特性，在“待吸收的片剂”应用中宜使用本发明的粉状山梨醇。
这是因为用所述山梨醇制得的片剂除了具有高压缩性(这可从低相对密度时的高硬度反映出来)，还具有“在口中平滑”的质感。后一引起器官感觉的性能尤其适合于制造锭剂或片剂，因为用于片剂的“粗糙”特性被本领域的行家认为是一种不合意的特性。
本发明的其它特征和优点可通过阅读下述实施例而明显看出。然而，给出的这些实施例仅作为说明而并不意味着有所限制。
实施例1在Schugi立式Flexomix混合-造粒机中以500kg/h的流量经粉末计量装置连续地加入造粒制得的山梨醇粉末。
此外，在60℃以40l/h的流量经喷嘴向该混合-造粒机连续地加入水。预先将带有刀的旋转轴调节到速度为3000rpm。在混合-造粒机出口处的颗粒状湿粉末在重力作用下连续地落入具有两室的Schugi流化床于燥器中。
在第一个室中，用120℃的空气干燥颗粒状产品，而后在第二个室中用20℃的空气冷却之。随后将干燥和冷却的颗粒状产品在装有120和600μm两块金属织物的旋转筛上连续地筛选。这样获得的本发明的原料山梨醇粉末A和粉状山梨醇B具有下表I所列的综合特性。
表I
实施例2在如实施例1相同的条件下经粉末计量装置在Schugi立式Flexomix混合-造粒机中连续地加入原料山梨醇粉末A，但在60℃的温度下以40l/h的流量经喷嘴向所述混合-造粒机加入固体含量为70％的山梨醇溶液作为粘合剂。
在加热空气的温度分别为120℃和75℃时获得的本发明的粉状山梨醇C和D具有下表II所列的综合特性。
表II
实施例3此过程按与实施例1相同的方式进行，所不同的是加入较细粒度的原料山梨醇粉末。本发明的原料山梨醇粉末E和粉状山梨醇F具有下表III所列的综合特性。
表III
实施例4此过程用与实施例3所用相同的原料山梨醇粉末E进行。以350kg/h的蒸发量以410kg/h的速度向MSD雾化塔加入山梨醇粉末E。
在45巴的压力下以80l/h的速度经喷嘴喷射水，用水进行造粒。
干燥空气在136℃时进入，而在78℃时离开，雾的温度测定为142℃，在70℃时用空气冷却塔底部的静态床。
在雾化塔的出口处，产品经过分别固定在35℃、20℃和20℃三个温度区的空气冷却的振动流化床。
产品G具有下表IV所列的综合特性。
表IV<
实施例5在下表V中将按实施例1-4所述方法制得的本发明的产品与已知的粉状山梨醇相比较。
表V<
与已有技术的产品相比，本发明的粉状山梨醇都具有优异的功能特性而没有缺点，这些特性使其适用作不吸湿的赋形剂和添加剂的载体，尤其是在食品和药物工业中。
实施例6将本发明的粉状山梨醇与已有技术的山梨醇相比由感觉分析来评价对由所述山梨醇制得的片剂在口中的质感的影响。这个凭器官感觉的试验D按下述方式进行。
在这种情况下，对于各粉状山梨醇，即由Merck公司以商品名Sorbitol品级L销售的山梨醇和本发明按实施例1制得的山梨醇，制备一系列直径为13mm的凸形片剂，该片剂是在制片时用0.7％硬脂酸镁混合后在Frogerais AM往复压片机上制得的。
然后由10人组成的专家评委会盲法评价各系列。接着评委对所述吸收片剂“在口中平滑”特性作出判断。通过将得自由本发明山梨醇制得的各类型片剂的评价集合在一起，可以按下述等级将它们与已有技术山梨醇制得的片剂相比较-等级“---”“在口中平滑”质感无法察觉；相反，相当粗糙的特征，-等级“++”明显可察觉的“在口中平滑”质感，但略微有粗糙的感觉，-等级“+++”可察觉的“在口中平滑”质感，没有任何粗糙的感觉。
涉及用粉状山梨醇制得片剂的合意特性的这些试验的结果随所用片剂的重量、相对密度和硬度而变的情况相比较地列于下表VI中。
表VI
发现用本发明粉状山梨醇制得的片剂与用其它山梨醇制得的片剂的不同之处在于本发明的片剂同时具有高的压缩性(低相对密度时的高硬度)和“在口中平滑”质感。
权利要求
1.一种粉状山梨醇，它具有-按试验A测定的吸湿性值为小于2％，较好为小于1.7％，-按BET法测定的比表面至少为2m2/g，较好至少为2.2m2/g。
2.一种粉状山梨醇，其按BET法测定的比表面大于2.5m2/g，较好为2.6-4m2/g，更好为2.6-3.5m2/g。
3.如权利要求1和2中任一项权利要求所述的粉状山梨醇，其吸湿性值为0.5-1.6％，较好为0.9-1.4％。
4.如权利要求1和2中任一项权利要求所述的粉状山梨醇，它具有-按Hosokawa法测定的堆积密度为0.35-0.65g/ml，较好为0.4-0.6g/ml，-按试验B测定的压缩性为100-150N，更好为120-140N，和-按试验C测定的脆性为10-50％，较好为20-40％。
5.如权利要求1和2中任一项权利要求所述的粉状山梨醇，它具有-平均直径为150-250μm，-流动等级至少为70，较好为70-90，更好为70-80。
6.如权利要求1和2中任一项权利要求所述的粉状山梨醇，它具有-山梨醇含量大于95％，较好为大于98％，-熔点为98-99.5℃，较好为98.9-99.2℃，-结晶构造，其中在各种形状颗粒的表面上发现有许多没有特定取向的γ山梨醇细针，它与另外熔融外观的区域相结合。
7.一种制备如权利要求1和2中任一项权利要求所述的粉状山梨醇的方法，它包括使用粘合剂经湿路线使山梨醇粉末造粒的步骤，然后干燥这样制得的粒状山梨醇进行熟化的步骤。
8.如权利要求7所述的制备方法，其中造粒步骤是在连续混合-造粒机中进行的。
9.如权利要求7所述的制备方法，其中造粒步骤是在雾化塔中进行的。
10.特别是在食品和药物领域中所用的组合物中的甜味剂、赋于质感剂或添加剂赋形剂或载体，它们包含如权利要求1、2或7所述的粉状山梨醇。
11.片剂，按试验D测定其具有“在口中平滑”质感，所述片剂包含如权利要求1、2或7所述的粉状山梨醇。
全文摘要
本发明涉及一种粉状山梨醇,其特征在于它按试验A测定的吸湿性值为小于2%,较好为小于1.7%,按BET法测定的比表面至少为2m
文档编号C07C31/26GK1259508SQ9912640
公开日2000年7月12日 申请日期1999年12月13日 优先权日1998年12月11日
发明者F·莫拉利, E·拉贝热里, J·利斯, P·勒菲弗尔, F·布维尔 申请人:罗凯脱兄弟公司