专利名称：环丙烷羧酸的制备方法
技术领域：
本发明涉及可用作环丙烷羧酸酯制备中间体的化合物的制备方法。
环丙烷羧酸酯是一类称为“拟除虫菊酯”的杀虫活性化合物。由于它们兼具有优越的杀虫特性和对哺乳动物的极低毒性，因而具有十分重要的价值。为此，人们进行了多种努力以寻求制备它们及其最重要中间体的经济适用路线。
一种可供选择的路线是，这些显示出惊人高活性的拟除虫菊酯化合物可由通式Ⅱ的酸制备，其中标记为1和3的碳原子系不对称碳原子，且在环丙烷环中的几何构型为1R，顺式，亦即碳原子1的绝对构型为R型，而且碳原子1和3上的两个氢原子处于顺式位置。化合物Ⅱ可由化合物Ⅰ制备，其中R1代表卤原子(如Cl或Br)或卤代烷基(如CF3)，X1和X2代表卤原子(如Cl或Br)，R1、X1和X2可以相同或不同。 下文中的上标1,2，等是指本说明书结尾处所列参考文献的目录。
已知1,2,3为了使由酸Ⅱ衍生得到的拟除虫菊酯化合物获得最高杀虫活性，酸Ⅱ应当具有1R、顺式几何构型。而且人们还知道，如果R1和X2分别为CF3和Cl，为了获得最大杀虫活性氯原子和环丙烷基团应该位于碳-碳双键的同一侧，即Z构型(见图示1所示)。
因此，为了降低活性物质(杀虫剂)在处理农作物、栖息环境等方面的施用量，重要的是能够以工业化的经济适用方式制备能形成最大活性拟除虫菊酯的合适异构体Ⅱ。
具有所需1R、顺式构型的Ⅱ的制备由早已存在这种构型的中间体Ⅰ进行。除了位置1和5的不对称中心外，中间体Ⅰ在位置4还具有不对称碳原子，这意味着Ⅰ可以存在有两种构型1R，4R，5S和1R，4S,5S，不过合成Ⅰ时优选形成1R,4R,5S构型。在Ⅰ的进一步反应中，这两种构型都产生Ⅱ。
碳原子1和5上具有所需构型的Ⅰ由天然产物Δ-3-蒈烯4,5,6,7通过已知合成步骤制得，就手性化学术语而言，上述天然产物据说属于“手性库”(chiral pool)，亦即具有所述构型的相对便宜和易获得的天然物质的集合，人们可以在其中找到具有特定所需构型的起始物质。
已知6,7Ⅰ→Ⅱ的还原可以用金属锌或其它金属(如镁)完成。相应于Ⅰ→Ⅱ转化的反应称作“β-卤代酯消除反应”，并且可以在不同条件下10进行。综述文献10讨论了实施这种反应(特别是与Zn的反应和电解反应)的数组可能条件。但其中并没有提及与本发明所用相同或类似的反应物。
显然，先前8描述的反式-β-溴乙酰氧基消除反应只是对其中溴被酯基进一步激活的体系是可行的，因为对起始化合物Ⅰ(R1=X1-X2=Br)来讲，在所述条件下(NaHSO3，Na2SO3)的实验仅产生少量Ⅱ(R1=X2=Br)和大量Ⅲ(R2=X2=Br)(参见图示2)以及未反应的起始化合物。而对于其中R1=CF3、X1=X2=Cl的Ⅰ而言，所述条件下(NaHSO3,NaHCO3)的实验则不反应，甚至在催化剂(Pt)存在下亦如此。
然而，意想不到的是现已发现，通过分别使用甲酸盐(HCOO-)、次磷酸盐(H2PO2-)、亚磷酸盐(HPO32-)或氢(H2)作为还原剂，卤代内酯Ⅰ在金属催化剂(如Pt,Pd,Ni,Rh或Os)存在下能够适当地被还原为环丙烷羧酸Ⅱ。
与此同时，还出人意料地发现，如果R1=CF3和X1=X2=Cl，产物Ⅱ主要由所需的Z-异构体组成。
这一合成路线对产物的立体异构现象而言是完全特异性的，因而Ⅰ的几何构型能够再现于产物Ⅱ内。这样就避免了昂贵的外消旋体拆分步骤和形成无价值异构体的产率损失。
以前偿试进行的在金属催化剂[Pd(C)5％]存在下用氢还原类似的卤代内酯系统的尝试9仅产生简单的脱卤反应，内酯环仍旧保持。
本文描述了多种由卤代内酯Ⅰ制备式Ⅱ拟除虫菊酯的(1R,顺式)-酸部分的新合成方法。这些合成方法以相同方式由外消旋卤代内酯制备拟除虫菊酯的外消旋(1RS,顺式)-酸部分，而其中的外消旋卤代内酯本身则由外消旋Biocartol合成得到。
根据上文所述，本发明涉及通式Ⅱ环丙烷羧酸的制备方法，其中取代基R1代表卤原子，优选Cl或Br，或卤代烷基(卤代烷基中的卤素是指例如氟、氯或溴，且卤代烷基中的烷基合适地为低级烷基如具有1-3个碳原子的烷基)，优选CF3，取代基X2代表卤原子，优选Cl或Br，其中R1和X2可以相同或不同，而且对于其中R1=CF3和X2=Cl来讲，Ⅱ的构型主要为Z型，该方法的特征是在催化剂存在下，使通式Ⅰ化合物，其中取代基R1和X2如上定义，且取代基X1代表卤原子，优选Cl或Br，其中R1，X1和X2可以相同或不同，与供氢体化合物反应。
本发明最优越之处是避免使用昂贵还原剂如Zn或其它金属，而代之以使用例如氢。
本发明的其它优越之处是所得到的副产物相应地为二氧化碳(CO2)+氯化钠(NaCl)，亚磷酸(H3PO3)+氯化钠(NaCl)，磷酸(H3PO4)+氯化钠(NaCl)或盐酸(HCl)，而不是锌离子或其它金属离子。
如果锌在净化工厂中随废水一起排放或与污泥一起排出，人们已经确定它是最大浓度的元素。这意味着使用大量锌进行生产时不得不增加需要支出费用的回收用过锌的步骤。同样的条件也适用于其它金属。
如权利要求2-7所述，可以使用本发明方法的各种合适的实施方案。
本发明方法及其各种实施方案的特征在于与先前所述的不同，它们能够以完美方式由Ⅰ制备Ⅱ。
通过适当选择溶剂、温度、催化剂以及反应混合物的pH水平，可以将不需要的通式Ⅲ、Ⅳ和/或Ⅴ副产物的产生降至最低程度 图2R2代表氢(H)，卤原子(如Cl或Br)或卤代烷基(如CF3)。X1代表卤原子(如Cl或Br)。R2和X1可以相同或不同。
通过选择溶剂、温度、催化剂和反应混合物的pH水平，同样也可以控制反应从而择优产生所需的Ⅱ的Z-或E-异构体。
终产物Ⅱ(R1=CF3；X2=Cl)的NMR和HPLC分析表明，优先分离得到Z-异构体，通常为大于95％的Z-异构体，且粗产物很容易纯化为大于99％的Z-异构体。不过，在大多数情况下，Z-异构体的含量＞95％就能令人满意。因此避免了进一步的昂贵纯化步骤，这与通过常规金属还原制备Ⅱ(R1=CF3；X2=Cl)的情形不同。
在Ⅰ→Ⅱ的还原反应中，可以使用甲酸盐(金属盐、铵盐或其它盐形式)、次磷酸盐(金属盐、铵盐或其它盐形式)和亚磷酸盐(金属盐、铵盐或其它盐形式)。这三种试剂通常用于称为“转移氢化”的反应。另一方面，在Ⅰ→Ⅱ的还原中也可以使用氢气。如果使用氢气作为还原剂，反应可以在大气压和高压下进行，如封闭在高压釜内内进行。
上述还原反应在溶剂或溶剂混合物内进行，其中溶剂的性质可以变化很大。不仅可以使用质子性溶剂，也可以使用非质子传递溶剂，在可用的非质子传递溶剂中，包括极性和非极性溶剂。对于采用甲酸盐、次磷酸盐和亚磷酸盐的反应来讲，合适的溶剂为醇(如甲醇和乙二醇)，其中混有较多量或较少量水或DMF。对于采用氢的反应而言，合适的溶剂为醇(如甲醇和2-甲氧基乙醇)和非质子极性溶剂(如DMF、DMSO和乙腈)，其中混有较多量或较少量水。反应组分在溶剂或溶剂混合液中的浓度可以在1-80％，优选10-30％范围内。
还原反应在金属催化剂存在下进行。作为催化剂，适宜的有过渡金属，如Pt,Pd,Ni,Rh和Os。催化剂可以磨成细碎小颗粒或细碎地承载到活性碳或其它惰性载体材料上。
还原反应可以在宽pH范围内进行，但在碱性介质中进行比较有利，这可以通过向反应混合物中加入pH调节化合物(如NaOH、氨水、胺、NaHCO3、Na2CO3、NaH2PO4和Na2HPO4)实现。pH调节过程也可以用备有滴定计的pH-仪完成，滴定计的储液器内装有所述pH调节化合物的水溶液。
还原反应在较宽温度范围内进行，而且可以理解，温度越高，反应进行的越快。在0-100℃范围内(优选20-70℃)能够获得合适的反应速率。就Ⅰ(R1=CF3；X1=X2=Cl)向Ⅱ(R1=CF3；X2=Cl)的转化而言，重要的是获得高含量Z-异构体。业已发现，低温有利于提高Z-异构体含量(例如，20℃时所获得的Z/E＞30)。
根据权利要求8-10所述的本发明方法的实施方案，由下列式Ⅰ化合物开始(1R,4R,5S)-4-(1,1-二氯-2,2,2-三氟乙基)-6,6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2-酮，(1R,4R(或4S),5S)-6,6-二甲基-4-(三氯甲基)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2-酮，和(1R,4R(或4S),5S)-6,6-二甲基-4-(三溴甲基)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2-酮，可以得到下列式Ⅱ化合物Z-(1R,顺式)-3-(2-氯-3,3,3-三氟-1-丙烯基)-2,2-二甲基-环丙烷羧酸，(1R,顺式)-3-(2,2-二氯乙烯基)-2,2-二甲基-环丙烷羧酸，和(1R,顺式)-3-(2,2-二溴乙烯基)-2,2-二甲基-环丙烷羧酸。
本发明用下列实施例进一步说明。产率和纯度由气相和/或液相色谱以及NMR光谱测定。鉴定采用NMR光谱和GC/MS完成。
取GC分析用样品，用盐酸水溶液/甲基叔丁醚处理，然后进行GC分析。4.25小时后GC分析(面积-％)表明其中含有91％Ⅱ、5％Ⅳ((R2=CF3)、2％Ⅴ(R2=CF3)和1％Ⅲ(R2=CF3；X1=Cl)。本发明Ⅱ的保留时间与按上所述7制备的Ⅱ相同。
反应混合物用100ml水处理，滤除催化剂，用盐酸水溶液酸化(pH≈1)并用甲基叔丁醚提取两次。醚相用硫酸钠干燥，蒸发得到结晶物。HPLC分析(外标法)表明Ⅱ的产率为89％。HPLC分析显示Z/E=37。
用己烷重结晶得到含1-2％E-异构体的纯净Ⅱ。进一步用己烷重结晶得到100％Z-异构体的纯净Ⅱ。Ⅱ的物理及光谱数据与前面所述7的一致。
取GC分析用样品，用盐酸水溶液/甲基叔丁醚处理，然后进行GC分析。7.5小时后GC分析(面积-％)显示Ⅰ完全转化，且其中含有90％Ⅱ和7％Ⅲ(R2=CF3；X1=Cl)。HPLC分析显示Ⅱ的Z/E=18。Ⅱ的鉴定如实施例5所述进行。
取GC分析用样品，用盐酸水溶液/甲基叔丁醚处理，然后进行GC分析。0.5小时后GC分析(面积-％)表明其中含有29％Ⅱ和71％未反应的Ⅰ。Ⅱ的鉴定如实施例5所述进行。
取GC分析用样品，用盐酸水溶液/甲基叔丁醚处理，然后进行GC分析。4小时后GC分析(面积-％)显示Ⅰ完全转化，其中含有97％Ⅱ和3％Ⅲ(R2=CF3；X=Cl)。HPLC分析表明Ⅱ的Z/E=22。Ⅱ的鉴定如实施例5所述进行。
取GC分析用样品，用盐酸水溶液/甲基叔丁醚处理，然后进行GC分析。3小时后GC分析(面积-％)表明其中含有63％Ⅱ、5％Ⅴ(R2=CF3)和31％未反应的Ⅰ。Ⅱ的鉴定如实施例5所述进行。
取GC分析用样品，用盐酸水溶液/甲基叔丁醚处理，然后进行GC分析。2小时后GC分析(面积-％)显示Ⅰ完全转化，且其中含有98.5％Ⅱ和1.5％Ⅳ(R2=CF3)。GC分析(内标法)显示其产率为94.5％。HPLC分析显示Ⅱ的Z/E=18。Ⅱ的鉴定如实施例5所述进行。
取GC分析用样品，用盐酸水溶液/甲基叔丁醚处理，然后进行GC分析。1小时后GC分析(面积-％)显示Ⅰ完全转化，其中含有77％Ⅱ和23％Ⅳ(R2=CF3)。HPLC分析指出Ⅱ的Z/E=49。Ⅱ的鉴定如实施例5所述进行。
取GC分析用样品，用盐酸水溶液/甲基叔丁醚处理，然后进行GC分析。5小时后GC分析(面积-％)显示其中含有33％Ⅱ、1％Ⅲ(R2=CF3；X1=Cl)和66％未反应的Ⅰ。Ⅱ的鉴定如实施例5所述进行。
取GC分析用样品，用盐酸水溶液/甲基叔丁醚处理，然后进行GC分析。3小时后GC分析(面积-％)显示Ⅰ完全转化，其中含有79％Ⅱ和21％Ⅳ(R2=CF3)。Ⅱ的鉴定如实施例5所述进行。
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权利要求
1．制备通式Ⅱ环丙烷羧酸的方法 其中取代基R1代表卤原子，优选Cl或Br，或卤代烷基，优选CF3，以及取代基X2代表卤原子，优选Cl或Br，其中R1和X2可以相同或不同，而且对于其中R1=CF3和X2=Cl来讲，Ⅱ的构型主要为Z型，其特征是在催化剂存在下，使通式Ⅰ化合物 其中取代基R1和X2如上定义，且取代基X1代表卤原子，优选Cl或Br，其中R1，X1和X2可以相同或不同，与供氢体化合物反应。
2．根据权利要求1的方法，其中，作为供氢体，使用称作“转移氢化”剂的化合物，而且它选自，例如甲酸盐、次磷酸盐和亚磷酸盐。
3．根据权利要求1的方法，其中，作为供氢体，使用氢气(H2(g))。
4．根据权利要求2或3的方法，其中，所述还原反应中存在的催化剂为过渡金属，它优选选自Pt、Pd、Ni、Rh和Os。
5．根据权利要求1-4中任一项的方法，其中所述还原反应在溶剂或溶剂混合物中进行，所述一种或多种溶剂优选选自醇、DMF、DMSO、乙腈和水。
6．根据权利要求5的方法，其中所述还原反应在pH调节化合物或pH调节化合物的混合物存在下进行，而且所述的一种或多种pH调节化合物优选选自碱金属氢氧化物、氨、胺、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属磷酸一氢盐和碱金属磷酸二氢盐。
7．根据权利要求6的方法，其中所述还原反应是在给定的装置条件下，在高于反应混合物的凝固点温度以及等于或低于溶剂或溶剂混合物的沸点温度下进行，优选20-70℃。
8．根据权利要求1-7的方法，其中由化合物Ⅰ，其中取代基R1=CF3，以及取代基X1和X2各自代表Cl，制得的化合物为化合物Ⅱ，其中取代基R1=CF3，以及取代基X2代表Cl，并且其构型为Z型。
9．根据权利要求1-7的方法，其中由化合物Ⅰ，其中取代基R1、X1和X2各自代表Cl，制得的化合物为化合物Ⅱ，其中取代基R1和X2各自代表Cl。
10．根据权利要求1-7的方法，其中由化合物Ⅰ，其中取代基R1、X1和X2各自代表Br，制得的化合物为化合物Ⅱ，其中取代基R1、X2各自代表Br。
全文摘要
本发明提供了在催化剂存在下,由通式(Ⅰ)化合物与供氢体化合物反应制备式(Ⅱ)环丙烷羧酸中间体的方法,其中式(Ⅱ)中的R
文档编号C07C51/377GK1289318SQ9980238
公开日2001年3月28日 申请日期1999年2月15日 优先权日1998年2月18日
发明者P·D·克莱门森, H·克林德－安德森, I·温凯尔曼 申请人:凯米诺瓦阿格罗有限公司