氨磺酰衍生物及其制备和用途的制作方法

专利名称：氨磺酰衍生物及其制备和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及新颖的氨磺酰衍生物及其制备和用途，它们可用作药物，抑制活化的凝血因子X(FXa)，显示抗凝血活性。
为了预防和治疗心肌梗塞、脑血栓等，重要的是抑制血栓的形成，为此进行了各种血栓抑制剂的研究，例如抗凝血酶剂、血小板聚集抑制剂等。不过，抗凝血酶剂以及血小板聚集抑制剂具有出血等副作用和安全性问题。另一方面，FXa抑制剂特异性地抑制凝血因子，可用作抗凝血剂。
迄今已经公开了具有FXa抑制活性的化合物，例如日本未审查专利公报No．1995(H7)-112970、日本未审查专利公报No．1993(H5)-208946、WO96／16940、WO96／40679和WO96／10022等。
不过，上述具有FXa抑制活性的化合物不具有充分的FXa抑制活性，特别是当口服给药时不能显示充分的作用，因此它们在实际上不用作药物。
本发明提供了新颖的氨磺酰衍生物，它们特异性地抑制FXa，口服给药是有效的，可用作安全的药物，用于由血栓或梗塞导致的疾病的预防或治疗。
本发明人认真地进行了广泛研究，结果成功地合成了一种化合物或其盐(以下称之为化合物(Ⅰ))，其化学结构的特征在于(1)在环A上具有一个氧代基团，(2)在环A上的取代基末端具有一个可选被取代的氨基、可选被取代的亚氨甲基(imidoyl)或可选被取代的含氮杂环基，是由式(Ⅰ)所代表的
其中R1是可选被取代的烃基或可选被取代的杂环基；环A是可选被取代的二价含氮杂环基；X’是化学键或可选被取代的亚烷基链；Y是可选被取代的二价环基；X是化学键或可选被取代的亚烷基链；Z是(1)可选被取代的氨基，(2)可选被取代的亚氨甲基或(3)可选被取代的含氮杂环基；或其盐，进一步发现化合物(Ⅰ)基于其特殊的化学结构，意外地具有有力的FXa抑制活性，还发现化合物(Ⅰ)能够作为药物安全地口服给药，用于血栓和梗塞等疾病的预防或治疗。基于这些发现，完成了本发明。
更确切地说，本发明涉及(1)化合物(Ⅰ)或其盐；(2)化合物(Ⅰ)或其盐的前体药物；(3)上文(1)的化合物，其中R1是可选被取代的烃基；(4)上文(1)的化合物，其中R1是可选被取代的杂环基；(5)上文(1)的化合物，其中R1是可选被卤原子或C2-4烯基取代的芳基；(6)上文(1)的化合物，其中R1是可选被卤原子取代的苯并吡喃基；(7)上文(1)的化合物，其中环A是 其中n是1或2，m是2或3；(8)上文(1)的化合物，其中X’是可选被取代的亚烷基链，它可以被1-3个取代基取代，取代基选自可选被取代的低级烷基、可选被取代的氨基甲酰基、氰基、羟基和可选被酯化的羧基；(9)上文(1)的化合物，其中Y是可选被取代的二价环烃基，Z是可选被取代的氨基或可选被取代的亚氨甲基；(10)上文(1)的化合物，其中Y是可选被取代的二价杂环基；(11)上文(1)的化合物，其中Y是可选被取代的二价杂环基，Z是可选被取代的含氮杂环基；(12)上文(1)的化合物，其中Y是可选被取代的亚苯基；(13)上文(1)的化合物，其中Y是可选被取代的哌啶；(14)上文(1)的化合物，其中Z是可选被取代的脒基；(15)上文(1)的化合物，其中Z是可选被取代的含氮杂环基；(16)化合物，选自1-(4-脒基苄基)-4-(6-氯萘(naphthanlene)-2-磺酰基)-2-哌嗪酮、1-(4-脒基苄基)-4-(7-氯-2H-苯并吡喃-3-磺酰基)-2-哌嗪酮、4-(6-氯萘-2-磺酰基)-1-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基甲基]-2-哌嗪酮、4-(7-氯-2H-苯并吡喃-3-磺酰基)-1-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基甲基]-2-哌嗪酮、1-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基甲基]-4-(4-乙烯基苯磺酰基)-2-哌嗪酮、4-(6-氯萘-2-磺酰基)-1-[4-羟基-1-(4-吡啶基)哌啶-4-基甲基]-2-哌嗪酮、4-(7-氯-2H-苯并吡喃-3-磺酰基)-1-[4-羟基-1-(4-吡啶基)哌啶-4-基甲基]-2-哌嗪酮和1-[4-羟基-1-(4-吡啶基)哌啶-4-基甲基]-4-(4-乙烯基苯磺酰基)-2-哌嗪酮或其盐；(17)如上文(16)所述化合物或其盐的前体药物；(18)药物组合物，包含上文(1)的化合物(Ⅰ)或其盐；(19)上文(18)的组合物，它是抗凝血剂；(20)上文(18)的组合物，它是活化的凝血因子X的抑制剂；(21)上文(18)的组合物，用于心肌梗塞、脑血栓或深静脉血栓的预防或治疗；(22)上文(1)的化合物(Ⅰ)或其盐在制备抗凝血剂中的用途；(23)上文(1)的化合物(Ⅰ)或其盐在制备药物组合物中的用途，该组合物用于抑制活化的凝血因子X；(24)上文(1)的化合物(Ⅰ)或其盐在制备药物组合物中的用途，该组合物用于心肌梗塞、脑血栓或深静脉血栓的预防或治疗；(25)抑制哺乳动物凝血的方法，包括将有效量的上文(1)的化合物(Ⅰ)或其盐给药；(26)抑制哺乳动物活化的凝血因子X的方法，包括将有效量的上文(1)的化合物(Ⅰ)或其盐给药；(27)预防或治疗哺乳动物心肌梗塞、脑血栓或深静脉血栓的方法，包括将有效量的上文(1)的化合物(Ⅰ)或其盐给药；(28)制备如上文(1)所述化合物(Ⅰ)或其盐的方法，即，使由式R1SO2Q(Ⅱ)代表的化合物(Ⅱ)或其盐其中Q是卤原子，其他符号是如上文(1)所定义的，与由下式代表的化合物(Ⅲ)或其盐反应， 其中各符号是如上文(1)所定义的；或者制备如上文(1)所述化合物(Ⅰ)或其盐的方法，即，使由下式代表的化合物(Ⅳ)或其盐 其中各符号是如上文(1)所定义的，与由下式代表的化合物(Ⅴ)或其盐反应，Q1-X’-Y-X-Z(Ⅴ)其中Q1是卤原子或式R2-SO2-O-基团(其中R2是可选被卤原子取代的低级烷基或可选被取代的苯基)，其他符号是如上文(1)所定义的；或者制备由下式代表的如上文(1)所述化合物(Ⅰa)或其盐的方法， 其中各符号定义同上，即，使由下式代表的化合物(Ⅹ)或其盐 其中X2和X4分别是可选被取代的亚烷基链，X3是化学键或可选被取代的亚烷基链，R3是氢原子或可选被取代的烃基，Q2是卤原子或式R4-SO2-O-基团(其中R4是可选被卤原子取代的低级烷基或可选被取代的苯基)，其他符号是如上文(1)所定义的，进行关环反应；或者制备由下式代表的如上文(1)所述化合物(Ⅰb)或其盐的方法， 其中虚线与实线的组合是单键或双键，其他符号定义同上，即，使由下式代表的化合物(ⅩⅢ)或其盐 其中X5是可选被取代的亚烷基链，X6是化学键或可选被取代的亚烷基链，R5是低级烷基，其他符号是如上文(1)所定义的，进行关环反应，并且如果需要的话，使所得产物进行还原；或者制备由下式代表的化合物(Ⅰa)或其盐的方法， 其中各符号定义同上，即，使由下式代表的化合物(Ⅵ)或其盐 其中X2是可选被取代的亚烷基链，其他符号是如上文(1)所定义的，和由下式代表的化合物(Ⅶ)或其盐R3-(C=O)-X3-Y-X-Z(Ⅶ)其中X3是化学键或可选被取代的亚烷基链，R3是氢原子或可选被取代的烃基，其他符号是如上文(1)所定义的，进行还原性胺化，得到由下式代表的化合物(Ⅷ)或其盐 其中各符号定义同上，然后使所得化合物(Ⅷ)或其盐与由下式代表的化合物(Ⅸ)或其盐或反应性衍生物反应，Q2-X4-COOH(Ⅸ)其中X4是可选被取代的亚烷基链，Q2是卤原子或式R4-SO2-O-基团(其中R4是可选被卤原子取代的低级烷基或可选被取代的苯基)，其他符号定义同上，得到由下式代表的化合物(Ⅹ)或其盐 其中各符号定义同上，再使其进行关环反应；或者制备化合物(Ⅰb)或其盐的方法，即，使由下式代表的化合物(Ⅺ)或其盐或反应性衍生物 其中X5是可选被取代的亚烷基链，其他符号是如上文(1)所定义的，与由下式代表的化合物(Ⅻ)或其盐反应，
Z-X-Y-X6-NHCH2CH(OR5)2(Ⅻ)其中X6是化学键或可选被取代的亚烷基链，R5是低级烷基，其他符号是如上文(1)所定义的，得到由下式代表的化合物(ⅩⅢ)或其盐 其中各符号定义同上，然后使所得化合物(ⅩⅢ)或其盐与一种酸进行关环反应，得到由下式代表的化合物(ⅩⅣ)或其盐 其中各符号定义同上，并且如果需要的话，将所得化合物(ⅩⅣ)或其盐的双键还原；或者制备如上文(1)所述化合物(Ⅰ)或其盐的方法，即，使由下式代表的化合物(ⅩⅩ)或其盐 其中各符号是如上文(1)所定义的，与由下式代表的化合物(ⅩⅪ)或其盐反应，
Z-X7-Q3其中X7是化学键或可选被取代的亚烷基链，Q3是卤原子或式R6-SO2-O-基团(其中R6是可选被卤原子取代的低级烷基或可选被取代的苯基)，其他符号是如上文(1)所定义的；或者制备由下式代表的化合物(ⅩⅩⅤ)或其盐的方法， 其中Z’是可选被取代的脒基，其他符号定义同上，即，使由下式代表的化合物(ⅩⅫ)或其盐 其中各符号是如上文(1)所定义的，与由式R7OH代表的化合物(ⅩⅩⅢ)或其盐反应，其中R7是低级烷基，得到由下式代表的化合物(ⅩⅩⅣ)或其盐 其中各符号定义同上，
然后使所得化合物 (ⅩⅩⅣ)或其盐与一种胺反应，等等。
上式中，R1是可选被取代的烃基或可选被取代的杂环基。
由R1代表的“可选被取代的烃基”中的烃基实例包括脂族烃基、脂环族烃基、芳基等。其中，芳基等是优选的。
烃基中例举的“脂族烃基”实例包括直链或支链脂族烃基，例如烷基、烯基、炔基等。
烷基的实例包括C1-10烷基(优选为C1-6烷基等)等，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、1-甲基丙基、正己基、异己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丙基、2-乙基丁基、正庚基、1-甲基庚基、1-乙基己基、正辛基、1-甲基庚基、壬基等。
烯基的实例包括C2-6烯基等，例如乙烯基、烯丙基、异丙烯基、2-甲基烯丙基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基等。
炔基的实例包括C2-6炔基等，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等。
烃基中例举的“脂环族烃基”实例包括饱和或不饱和的脂环族烃基，例如环烷基、环烯基、环二烯基等。
“环烷基”的实例包括C3-9环烷基等，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基等。
“环烯基”的实例包括C3-6环烯基等，例如2-环戊烯-1-基、3-环戊烯-1-基、2-环己烯-1-基、3-环己烯-1-基、1-环丁烯-1-基、1-环戊烯-1-基等。
“环二烯基”的实例包括C4-6环二烯基等，例如2，4-环戊二烯-1-基、2，4-环己二烯-1-基、2，5-环己二烯-1-基等。
烃基中例举的“芳基”实例包括单环或稠合的芳族烃基。其中，C6-14芳基等是优选的，例如苯基、萘基、蒽基、菲基(phenathryl)、苊基等。特别优选的是苯基、1-萘基、2-萘基等。
由R1代表的“可选被取代的杂环基”中的杂环基实例包括芳族杂环基、饱和或不饱和的非芳族杂环基(脂族杂环基)等，除了碳原子以外，它们还含有至少一个杂原子(优选为1至4个杂原子，更优选为1至2个杂原子)，由1至3种杂原子(优选为1至2种杂原子)组成，选自氧原子、硫原子、氮原子等。
“芳族杂环基”的实例包括芳族单环杂环基，例如5至6元芳族单环杂环基等(例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、呋咱基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等)；芳族稠合杂环基，例如8至12元芳族稠合杂环基(优选为由上述5或6元芳族单环杂环基与一个苯环稠合形成的杂环基或由上述5或6元芳族单环杂环基与相同或不同的上述5或6元芳族单环杂环基稠合形成的杂环基)等(例如苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲哚基、异吲哚基、1H-吲唑基、苯并吲唑基、苯并噁唑基、1，2-苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并吡喃基、1，2-苯并异噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、萘啶基、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、α-咔啉基、β-咔啉基、γ-咔啉基、吖啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、吩噻噁基、噻蒽基、菲啶基、菲咯啉基、吲嗪基、吡咯并[1，2-b]哒嗪基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]哒嗪基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基、1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪基等)；等。
“非芳族杂环基”的实例包括3至8元(优选为5或6元)饱和或不饱和的(优选为饱和的)非芳族杂环基(脂族杂环基)等，例如环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、硫杂环戊烷基、哌啶基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基等，或这样的非芳族杂环基，其中在上述芳族单环杂环基或芳族稠合杂环基中的一部分或全部双键是饱和的等，例如1，2，3，4-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基等。
由R1代表的“可选被取代的烃基”和“可选被取代的杂环基”的取代基实例包括可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、可选被取代的芳基、可选被取代的环烷基或环烯基、可选被取代的杂环基、可选被取代的氨基、可选被取代的亚氨甲基(imidoyl)(例如式-C(U’)=N-U基团，其中U和U’独立地是氢原子或取代基(U优选为氢原子)等)、可选被取代的脒基(例如式-C(NT’T”)=N-T基团，其中T、T’和T”独立地是氢原子或取代基(T优选为氢原子)等)、可选被取代的羟基、可选被取代的巯基、可选被酯化的羧基、可选被取代的氨基甲酰基、可选被取代的硫代氨基甲酰基、卤原子(例如氟、氯、溴、碘等，优选为氯、溴等)、氰基、硝基、衍生于磺酸的酰基、衍生于羧酸的酰基等。
“可选被取代的烃基”和“可选被取代的杂环基”可以在任何可能的位置具有1至5个上述取代基(优选为1至3个取代基)。
另外，由R1代表的“可选被取代的烃基”和“可选被取代的杂环基”可以具有一个氧代基团。例如，当R1是苯并吡喃基时，R1可以形成苯并-α-吡喃酮基、苯并-γ-吡喃酮基等。
作为取代基的“可选被取代的芳基”中的芳基实例包括C6-14芳基等，例如苯基、萘基、蒽基、菲基、苊基等。所述芳基可以在任何可能的位置具有1至3个取代基。取代基的实例包括低级烷氧基(例如C1-6烷氧基等，如甲氧基、乙氧基、丙氧基等)、卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)、低级烷基(例如C1-6烷基等，如甲基、乙基、丙基等)、低级烯基(例如C2-6烯基等，如乙烯基、烯丙基等)、低级炔基(例如C2-6炔基等，如乙炔基、丙炔基等)、可选被取代的氨基、可选被取代的羟基、氰基、可选被取代的脒基等。
作为取代基的“可选被取代的氨基”、“可选被取代的羟基”和“可选被取代的脒基”类似于由R1代表的“可选被取代的烃基”和“可选被取代的杂环基”可以具有的“可选被取代的氨基”、“可选被取代的羟基”和“可选被取代的脒基”中例举的那些。
作为取代基的“可选被取代的环烷基”中的环烷基实例包括C3-7环烷基等，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。所述环烷基可以具有与上述“可选被取代的芳基”相同种类和数量的取代基。
作为取代基的“可选被取代的环烯基”中的环烯基实例包括C3-6环烯基等，例如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基等。所述环烯基可以具有与上述“可选被取代的芳基”相同种类和数量的取代基。
作为取代基的“可选被取代的烷基”中的烷基实例包括C1-6烷基等，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、1-甲基丙基、正己基、异己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丙基等。所述烷基可以具有与上述“可选被取代的芳基”相同种类和数量的取代基。
作为取代基的“可选被取代的烯基”中的烯基实例包括C2-6烯基等，例如乙烯基、烯丙基、异丙烯基、2-甲基烯丙基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基等。所述烯基可以具有与上述“可选被取代的芳基”相同种类和数量的取代基。
作为取代基的“可选被取代的炔基”中的炔基实例包括C2-6炔基等，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等。所述炔基可以具有与上述“可选被取代的芳基”相同种类和数量的取代基。
作为取代基的“可选被取代的杂环基”中的杂环基实例包括芳族杂环基、饱和或不饱和的非芳族杂环基(脂族杂环基)等，除了碳原子以外，它们还含有至少一个杂原子(优选为1至4个杂原子，更优选为1至2个杂原子)，由1至3种杂原子(优选为1至2种杂原子)组成，选自氧原子、硫原子、氮原子等。
“芳族杂环基”的实例包括芳族单环杂环基，例如5至6元芳族单环杂环基等(例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、呋咱基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等)；芳族稠合杂环基，例如8至12元芳族稠合杂环基(优选为由上述5或6元芳族单环杂环基与一个苯环稠合形成的杂环基或由上述5或6元芳族单环杂环基与相同或不同的上述5或6元芳族单环杂环基稠合形成的杂环基)等(例如苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲哚基、异吲哚基、1H-吲唑基、苯并吲唑基、苯并噁唑基、1，2-苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并吡喃基、1，2-苯并异噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、萘啶基、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、α-咔啉基、β-咔啉基、γ-咔啉基、吖啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、吩噻噁基、噻蒽基、菲啶基、菲咯啉基、吲嗪基、吡咯并[1，2-b]哒嗪基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]哒嗪基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基、1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪基等)；等。
“非芳族杂环基”的实例包括3至8元(优选为5或6元)饱和或不饱和的(优选为饱和的)非芳族杂环基(脂族杂环基)等，例如环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、硫杂环戊烷基、哌啶基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基等，或这样的非芳族杂环基，其中在上述芳族单环杂环基或芳族稠合杂环基中的一部分或全部双键是饱和的等，例如1，2，3，4-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基等。
作为取代基的“可选被取代的杂环基”的取代基实例包括低级烷基(例如C1-6烷基等，如甲基、乙基、丙基等)、低级烯基(例如C2-6烯基等，如乙烯基、烯丙基等)、低级炔基(例如C2-6炔基等，如乙炔基、丙炔基等)、酰基(例如C1-6烷酰基，如甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰等，苯甲酰等)、可选被取代的氨基、可选被取代的羟基、卤原子(例如氟、氯、溴、碘等，优选为氯、溴等)、可选被取代的亚氨甲基、可选被取代的脒基等。
作为取代基的“可选被取代的杂环基”可以具有的“可选被取代的氨基”、“可选被取代的羟基”、“可选被取代的亚氨甲基”和“可选被取代的脒基”类似于由R1代表的“可选被取代的烃基”和“可选被取代的杂环基”可以具有的“可选被取代的氨基”、“可选被取代的羟基”、“可选被取代的亚氨甲基”和“可选被取代的脒基”中例举的那些。
由R1代表的“可选被取代的烃基”和“可选被取代的杂环基”可以具有的作为取代基的“可选被取代的氨基”、“可选被取代的亚氨甲基”、“可选被取代的脒基”、“可选被取代的羟基”和“可选被取代的巯基”中的取代基实例包括低级烷基(例如C1-6烷基等，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基)，酰基，如C1-6烷酰基(例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰等)、苯甲酰等，可选被卤代的C1-6烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、三氟甲氧羰基、2，2，2-三氟乙氧羰基、三氯甲氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基等)，杂环基(例如上述类似于由R1代表的“可选被取代的烃基”中的“可选被取代的烃基”的“杂环基”，优选为吡啶基；更优选为4-吡啶基等)等。另外，作为取代基的“可选被取代的氨基”中的“氨基”可以被下列基团取代可选被取代的亚氨甲基(例如C1-6烷基亚氨甲基、C1-6烷酰基亚氨甲基(例如亚氨甲基等)、脒基等)、可选被1-2个C1-6烷基取代的氨基等，“氨基”的两个取代基可以与氮原子一起形成一个环状氨基。所述环状氨基的实例包括3至8元(优选为5至6元)环状氨基，例如1-氮杂环丁烷基、1-吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代基、1-哌嗪基和可以在4-位具有低级烷基(例如C1-6烷基等，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等)、芳烷基(例如C7-10芳烷基等，如苄基、苯乙基等)、芳基(例如C6-10芳基等，如苯基、1-萘基、2-萘基等)等的1-哌嗪基。
“可选被取代的氨基甲酰基”的实例包括未取代的氨基甲酰基、N-单取代的氨基甲酰基和N，N-二取代的氨基甲酰基。
“N-单取代的氨基甲酰基”是在氮原子上具有一个取代基的氨基甲酰基，所述取代基包括低级烷基(例如C1-6烷基等，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等)、低级烯基(例如C2-6烯基等，如乙烯基、烯丙基、异丙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等)、环烷基(例如C3-6环烷基等，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等)、芳基(例如C6-10芳基等，如苯基、1-萘基、2-萘基等)、芳烷基(例如C7-10芳烷基，优选为苯基-C1-4烷基等，如苄基、苯乙基等)、芳烯基(例如C8-10芳烯基，如肉桂基等，优选为苯基-C2-4烯基等)、杂环基(例如上述作为由R1代表的“可选被取代的烃基”的取代基的“杂环基”等)等。
所述低级烷基、低级烯基、环烷基、芳基、芳烷基、芳烯基和杂环基可以具有取代基，取代基的实例包括羟基、可选被取代的氨基(所述氨基可以具有1至2个取代基[例如低级烷基(例如C1-6烷基等，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等)、酰基(例如C1-6烷酰基，如甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰等，苯甲酰等)、羧基、C1-6烷氧羰基等)]、卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)、硝基、氰基、可选被1至5个卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)取代的低级烷基、可选被1至5个卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)取代的低级烷氧基等。
所述低级烷基例如包括C1-6烷基等，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等，特别优选的是甲基、乙基等。所述低级烷氧基例如包括C1-6烷氧基等，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等，特别优选的是甲氧基、乙氧基等。
这些取代基可以是相同或不同的，取代基的数量优选为1或2至3(更优选为1或2)。
“N，N-二取代的氨基甲酰基”是在氮原子上具有两个取代基的氨基甲酰基。取代基之一的实例与上述“N-单取代的氨基甲酰基”的取代基相同，另一个取代基的实例包括低级烷基(例如C1-6烷基等，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等)、C3-6环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等)、C7-10芳烷基(例如苄基、苯乙基等，优选为苯基-C1-4烷基等)等。另外，“N，N-二取代的氨基甲酰基”的两个取代基可以与氮原子一起形成一个环状氨基-氨基甲酰基。所述环状氨基-氨基甲酰基的实例包括3至8元(优选为5至6元)环状氨基-氨基甲酰基等，例如1-氮杂环丁烷基羰基、1-吡咯烷基羰基、哌啶子基羰基、吗啉代基羰基、1-哌嗪基羰基和可以在4-位具有低级烷基(例如C1-6烷基等，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等)、芳烷基(例如C7-10芳烷基等，如苄基、苯乙基等)、芳基(例如C6-10芳基等，如苯基、1-萘基、2-萘基等)等的1-哌嗪基羰基。
“可选被取代的硫代氨基甲酰基”中的取代基实例与上述“可选被取代的氨基甲酰基”的取代基相同。
本说明书中的“可选被酯化的羧基”实例包括羧基以及低级烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基等。
“低级烷氧羰基”的实例包括C1-6烷氧基-羰基等，例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、异戊氧羰基、新戊氧羰基等。其中，C1-3烷氧基-羰基等是优选的，例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基等。
“芳氧羰基”的实例包括C7-12芳氧基-羰基等，例如苯氧羰基、1-萘氧羰基、2-萘氧羰基等。
“芳烷氧羰基”的实例包括C7-10芳烷氧基-羰基等(优选为C6-10芳基-C1-4烷氧基-羰基等)，例如苄氧羰基、苯乙氧羰基等。
所述“芳氧羰基”和“芳烷氧羰基”可以具有取代基。取代基的实例包括芳基和芳烷基，其种类和数量与上述N-单取代的氨基甲酰基的取代基相同。
作为取代基的“衍生于磺酸的酰基”实例包括具有一个取代基的磺酰基，该取代基是上述“N-单取代的氨基甲酰基”在氮原子上所具有的等，优选为C1-6烷磺酰基等，例如甲磺酰基、乙磺酰基等。
作为取代基的“衍生于羧酸的酰基”实例包括具有氢原子或一个取代基的羰基，该取代基是上述“N-单取代的氨基甲酰基”在氮原子上所具有的等，优选为C1-6烷酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基等，苯甲酰基等。
R1优选为可选被取代的烃基。其中尤其优选为可选被卤原子或C2-4烯基取代的芳基(优选为C6-14芳基等，例如苯基、1-萘基、2-萘基等)。
R1也优选为可选被取代的杂环基。其中尤其优选为可选被卤原子取代的杂环基(优选为苯并呋喃基、苯并吡喃基等，更优选为苯并吡喃基)。
上式中，环A是可选被取代的二价含氮杂环基。也就是说，环A是除了明显作为环A上取代基的氧代基团以外，还可以在任何可能的位置具有可选的取代基的二价含氮杂环基。所述氧代基团可以存在于任何可能的位置，优选在邻接与式-X’-Y-X-Z基团结合的氮原子的碳原子上。
由环A代表的“可选被取代的二价含氮杂环基”中的“二价含氮杂环基”实例包括在任何可能的位置具有氧代基团的二价6至8元含氮杂环基，除了碳原子以外还含有至少两个氮原子，并且可以含有1至3个选自氧原子、硫原子等的杂原子，优选为在任何可能的位置具有氧代基团的二价6至8元含氮杂环基，除了碳原子以外还含有至少两个氮原子。
“二价6至8元含氮杂环基”的实例包括含有2至4个氮原子的二价6元含氮杂环基，例如哌嗪二基(哌嗪-1，4-二基等)、四氢吡嗪二基、三氮杂环己烷二基、四氮杂环己烷二基、四氢三嗪二基等；含有2至4个氮原子的二价7元含氮杂环基，例如高哌嗪二基(哌嗪-1，4-二基等)、2，3-脱氢高哌嗪二基等；含有2至4个氮原子的二价8元含氮杂环基，例如1，4-二氮杂环辛烷二基(1，4-二氮杂环辛烷-1，4-二基等)、1，5-二氮杂环辛烷二基(1，5-二氮杂环辛烷-1，5-二基等)等；等。
这些“二价含氮杂环基”在任何可能的位置具有氧代基团。其中，在邻接与式-X’-Y-X-Z基团结合的氮原子的碳原子上具有氧代基团的“二价6-8元含氮环状酰胺基”是优选的。
“二价6-8元含氮环状酰胺基”的实例包括2-氧代哌嗪-1，4-二基、2-氧代-1，2，3，4-四氢吡嗪-1，4-二基、2-氧代高哌嗪-1，4-二基、5-氧代高哌嗪-1，4-二基、2-氧代-1，4-二氮杂环辛烷-1，4-二基、5-氧代-1，4-二氮杂环辛烷-1，4-二基、2-氧代-1，5-二氮杂环辛烷-1，5-二基、5-氧代-2，3-脱氢高哌嗪-1，4-二基、3-氧代-1，2，4-三氮杂环己烷-1，4-二基、3-氧代-1，2，3，4-四氢-1，2，4-三嗪-1，4-二基、6-氧代-1，2，4-三氮杂环己烷-1，4-二基、3-氧代-1，2，4，5-四氮杂环己烷-1，4-二基等。
由环A代表的“可选被取代的二价含氮杂环基”中的“二价含氮杂环基”的取代基实例除了一个氧代基团以外，包括可选被取代的羟基、可选被取代的巯基、卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)、硝基、氰基、可选被取代的氨基、可选被取代的低级烷基、可选被取代的低级亚烷基、可选被取代的低级芳亚烷基、可选被1至5个卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)取代的低级烷氧基、可选被酯化的羧基、可选被取代的氨基甲酰基、可选被取代的硫代氨基甲酰基、可选被取代的氨磺酰基(sulfurmoyl)等。所述“二价含氮杂环基”可以在任何可能的位置具有1至3个(优选为1至2个)这些取代基。
“可选被取代的氨基”的取代基实例包括1-2个取代基，选自可选被取代的烷基、可选被取代的氨基甲酰基、可选被取代的硫代氨基甲酰基、可选被取代的氨磺酰基、可选被酯化的羧基、衍生于磺酸的酰基、衍生于羧酸的酰基等。所述“可选被取代的烷基”、“可选被取代的氨基甲酰基”、“可选被取代的硫代氨基甲酰基”、“可选被取代的氨磺酰基”、“可选被酯化的羧基”、“衍生于磺酸的酰基”和“衍生于羧酸的酰基”的实例包括上述由R1代表的“可选被取代的烃基”的取代基中所例举的“可选被取代的烷基”、“可选被取代的氨基甲酰基”、“可选被取代的硫代氨基甲酰基、“可选被取代的氨磺酰基、“可选被酯化的羧基”、“衍生于磺酸的酰基”和“衍生于羧酸的酰基”。
优选的“可选被取代的氨基”实例包括可选被1-2个取代基取代的氨基，取代基选自(1)低级(C1-6)烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等，(2)单或二低级(C1-6)烷基氨基甲酰基，(3)C1-6烷磺酰基，例如甲磺酰基、乙磺酰基等，(4)C1-6烷酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基等，和(5)苯甲酰基。
“可选被取代的低级烷基”中的“低级烷基”实例包括C1-6烷基等，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等，特别优选的是甲基、乙基等。
“低级烷基”的取代基实例包括卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)、氨基、羧基、羟基、C6-10芳基、C6-10芳氧基等。所述“低级烷基”可以在任何可能的位置具有1至5个(优选为1或2个)取代基。
“可选被取代的低级亚烷基”的实例包括C1-6亚烷基，例如亚甲基、亚乙基等。“低级亚烷基”的取代基实例包括卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)、氨基、羧基、羟基等。所述“低级亚烷基”可以在任何可能的位置具有1至5个(优选为1至2个)这些取代基。
“可选被取代的低级芳亚烷基”的实例包括C6-10芳基-C1-4亚烷基等，例如苯亚甲基等。“低级芳亚烷基”的取代基实例包括卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)、氨基、羧基、羟基等。所述“低级芳亚烷基”可以在任何可能的位置具有1至5个(优选为1至2个)这些取代基。
“可选被1至5个卤原子取代的低级烷氧基”中的“低级烷氧基”实例包括C1-6烷氧基等，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等，特别优选的是甲氧基、乙氧基等。
“可选被酯化的羧基”的实例包括上述由R1代表的“可选被取代的烃基”的取代基中例举的可选被酯化的羧基。
“可选被取代的氨基甲酰基”、“可选被取代的硫代氨基甲酰基”和“可选被取代的氨磺酰基”的实例包括上述由R1代表的“可选被取代的烃基”的取代基中例举的可选被取代的氨基甲酰基、可选被取代的硫代氨基甲酰基和可选被取代的氨磺酰基。
由环A代表的“二价含氮杂环基”可以具有的作为取代基的“可选被取代的羟基”和“可选被取代的巯基”中的“羟基”和“巯基”的取代基实例包括可选被取代的低级烷基、可选被酯化的羧基、可选被取代的氨基甲酰基、可选被取代的硫代氨基甲酰基、可选被取代的氨磺酰基、衍生于磺酸的酰基、衍生于羧酸的酰基等。
低级烷基的实例包括C1-6烷基等，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。所述低级烷基可以具有的取代基实例包括卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)、可选被取代的芳基[例如苯基或萘基，各自可以被卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)、低级烷基(例如C1-6烷基等，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等)、低级烷氧基(例如C1-6烷氧基等，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等)等取代]、可选被取代的羟基(例如类似于作为由上述R1代表的“可选被取代的烃基”的取代基的可选被取代的羟基等)、可选被取代的巯基(例如类似于作为由上述R1代表的“可选被取代的烃基”的取代基的可选被取代的巯基等)、可选被取代的氨基(例如类似于作为由上述R1代表的“可选被取代的烃基”的取代基的可选被取代的氨基等)、可选被酯化的羧基(例如类似于作为由上述R1代表的“可选被取代的烃基”的取代基的可选被酯化的羧基等)等。另外，“可选被取代的巯基”中的硫原子可以被氧化。例如，硫原子可以是式S(O)k的形式(k是0至2的整数)。
作为由环A代表的“二价含氮杂环基”可以具有的“可选被取代的羟基”和“可选被取代的巯基”中的“羟基”和“巯基”的取代基的“可选被酯化的羧基”、“可选被取代的氨基甲酰基”、“可选被取代的硫代氨基甲酰基”、“可选被取代的氨磺酰基”、“衍生于磺酸的酰基”和“衍生于羧酸的酰基”的实例类似于作为由上述R1代表的“可选被取代的烃基”的取代基的“可选被酯化的羧基”、“可选被取代的氨基甲酰基”、“可选被取代的硫代氨基甲酰基”、“可选被取代的氨磺酰基”、“衍生于磺酸的酰基”和“衍生于羧酸的酰基”。
作为环A，下式基团是优选的 其中n是1或2，m是2或3等。
上式中，m优选为2，n优选为1。
特别是环A优选为2-氧代哌嗪-1，4-二基。
上式中，Y是可选被取代的二价环基。
由Y代表的“可选被取代的二价环基”的取代基实例与上述由环A代表的“二价含氮杂环基”的取代基相同。
作为由Y代表的“二价环基”的取代基，可选被取代的羟基是优选的，其中羟基和C1-6烷酰氧基(例如乙酰氧基等)是优选的。
当Y是二价饱和含氮杂环基(特别是哌啶-1，4-二基)时，Y的取代基优选位于X’所结合的碳原子上。
“可选被取代的二价环基”中的“二价环基”实例包括二价环烃基或二价杂环基(优选为二价杂环基)。
由Y代表的“可选被取代的二价烃基”的“二价环基”中的“二价环烃基”实例包括饱和或不饱和的环状二价烃基等。
饱和环状二价烃基的实例包括从环烷基(例如C3-9环烷基(优选为C5-7环烷基，更优选为环己基等)等，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基等)中除去可选位置上的氢原子(优选为不同于1-位碳原子的碳原子上的氢原子，更优选为离1-位碳原子最远的碳原子上的氢原子)所形成的二价基团。优选的饱和环状二价烃基的实例包括C5-7亚环烷基(更优选为1，4-亚环己基等)等。
不饱和环状二价烃基的实例包括从环烯基(例如C3-6环烯基等，如2-环戊烯-1-基、3-环戊烯-1-基、2-环己烯-1-基、3-环己烯-1-基、1-环丁烯-1-基、1-环戊烯-1-基等)、环二烯基(例如C4-6环烷二烯基等，如2，4-环戊二烯-1-基、2，4-环己二烯-1-基、2，5-环己二烯-1-基等)、芳基(例如C6-10芳基等，如苯基、萘基等，优选为苯基)等中除去可选位置上的氢原子(优选为不同于1-位碳原子的碳原子上的氢原子，更优选为离1-位碳原子最远的碳原子上的氢原子)所形成的二价基团。其中，亚苯基是优选的，特别优选的是1，4-亚苯基。
作为“二价烃基”，C5-7亚环烷基(优选为1，4-亚环己基等)、亚苯基(优选为1，4-亚苯基等)等是优选的。
由Y代表的“可选被取代的二价杂环基”中的“二价杂环基”实例包括5至6元二价芳族杂环基、5至6元二价饱和或不饱和的非芳族杂环基(脂族杂环基)等，除了碳原子以外，它们还含有至少一个杂原子(优选为1至3个杂原子，更优选为1至2个杂原子)，由1至3种杂原子(优选为1至2种杂原子)组成，选自氧原子、硫原子、氮原子等。
“二价芳族杂环基”的实例包括从5元杂环或6-元杂环中除去不同位置上的两个氢原子所形成的二价基团，该5元杂环例如呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、吡唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-噁二唑、1，2，5-噁二唑、1，3，4-噁二唑、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、1，2，5-噻二唑、1，3，4-噻二唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑等，该6元杂环例如吡啶、哒嗪、嘧啶、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪等。
“二价非芳族杂环基”的实例包括5至6元饱和或不饱和的(优选为饱和的)非芳族杂环基(脂族杂环基)等，例如吡咯烷、四氢呋喃、哌啶、四氢吡喃、吗啉、硫代吗啉、哌嗪等。
其中，Y优选为可选被取代的亚苯基、可选被取代的哌啶等。
另外，当由Y代表的“可选被取代的二价环状基团”中的“二价环状基团”是二价环状烃基时，Z优选为可选被取代的氨基或可选被取代的亚氨甲基。当由Y代表的“可选被取代的二价环状基团”中的“二价环状基团”是二价杂环基时，Z优选为可选被取代的含氮杂环基。
上式中，X和X’独立地是化学键或可选被取代的亚烷基链。
由X和X’代表的“可选被取代的亚烷基链”中的“亚烷基链”实例包括直链低级(C1-6)亚烷基等，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基等。其中，C1-4亚烷基等是优选的，例如亚甲基、亚乙基等。
“亚烷基链”的取代基实例包括低级烷基[类似于作为上述环A的“可选被取代的二价含氮杂环基”的取代基的“可选被取代的低级烷基”等；优选为低级烷基(例如C1-6烷基等，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等)]、可选被取代的氨基甲酰基(类似于作为上述环A的“可选被取代的二价含氮杂环基”的取代基的“可选被取代的氨基甲酰基”等；优选为氨基甲酰基、N-单低级(C1-6)烷基氨基甲酰基、N，N-二低级(C1-6)烷基氨基甲酰基等)、氰基、卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)、羟基、可选被酯化的羧基(与上述由R1代表的“可选被取代的烃基”的取代基中例举的“可选被酯化的羧基”相同)等。所述“亚烷基链”可以在任何可能的位置具有1至3个这些取代基。
上式中，Z是(1)可选被取代的氨基、(2)可选被取代的亚氨甲基或(3)可选被取代的含氮杂环基。
由Z代表的“可选被取代的氨基”的取代基实例类似于由上述R1代表的“可选被取代的烃基”上的取代基。“可选被取代的氨基”的两个取代基可以彼此结合，与氮原子一起形成一个环状氨基。所述环状氨基的实例包括3-8元(优选为5-6元)环状氨基，例如1-氮杂环丁烷基、1-吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代基、1-哌嗪基和可以在4-位具有低级烷基(例如C1-6烷基等，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等)、芳烷基(例如C7-10芳烷基等，如苄基、苯乙基等)、芳基(例如C6-10芳基等，如苯基、1-萘基、2-萘基等)等的1-哌嗪基。所述环状氨基可以具有与由上述R1代表的“可选被取代的烃基”上的取代基相似数量和种类的取代基。
当作为由Z代表的“被可选被取代的烃基取代的氨基”中的取代基“可选被取代的烃基”在其α-位包括“可选被取代的亚氨基”时，由Z代表的“可选被取代的氨基”形成被如下所列举的“可选被取代的亚氨甲基”取代的氨基。例如，由Z代表的“可选被取代的氨基”也包括式-N(R”)-C(R’)=N-R基团(其中R”是氢原子或可选被取代的烃基，R是氢原子、可选被取代的羟基、可选被取代的烃基或衍生于羧酸的酰基，R’是氢原子、可选被取代的烃基、衍生于羧酸的酰基、可选被取代的氨基、可选被取代的巯基或可选被取代的羟基)。
另外，当“可选被取代的亚氨甲基”中的R’是巯基或羟基且R是氢原子时，所述“可选被取代的亚氨甲基”可以是下式基团的形式-C(=O)-NH2或-C(=S)-NH2。
上式中，由R、R’和R”代表的“可选被取代的烃基”与上述由R1代表的“可选被取代的烃基”相同。由R和R’代表的“衍生于羧酸的酰基”实例包括作为上述由R1代表的“可选被取代的烃基”的取代基的“衍生于羧酸的酰基”所例举的那些。由R’代表的“可选被取代的羟基”实例包括作为上述由R1代表的“可选被取代的烃基”的取代基的“可选被取代的羟基”所例举的那些。由R’代表的“可选被取代的氨基”实例包括作为上述由R1代表的“可选被取代的烃基”的取代基的“可选被取代的氨基”所例举的那些；或者是可以具有1-2个由上述R1代表的“可选被取代的烃基”的氨基；等。
在由式(Ⅰ)代表的化合物中，其中R是衍生于羧酸的酰基的化合物可用作其中R是氢原子的化合物的前体药物。
由R代表的“衍生于羧酸的酰基”实例包括作为上述由R1代表的“可选被取代的烃基”的取代基的“衍生于羧酸的酰基”所例举的那些。另外，由R代表的“衍生于羧酸的酰基”例如可以是式-COOR”’基团，其中R”’是可选被取代的烃基等，例如可选被酯化的羧基等。由R”’代表的“可选被取代的烃基”实例包括上述由R1代表的“可选被取代的烃基”所例举的那些。
由R”’代表的“可选被取代的烃基”中的“烃基”的优选实例包括C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基等。所述“烃基”可以具有与上述由R1代表的“可选被取代的烃基”的取代基相似数量和种类的取代基。
其中，由式-COOR”’代表的基团的具体实例包括C1-6烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基等)、C1-6烷酰氧基-C1-6烷氧羰基(例如新戊酰氧基甲氧羰基、1-(乙酰氧基)乙氧羰基、乙酰氧基叔丁氧羰基等)、C1-6烷氧羰基氧基-C1-6烷氧羰基(例如乙氧羰基氧基甲氧羰基等)、5-C1-4烷基-2-氧代二氧杂环戊烯-4-基-C1-6烷氧羰基(例如5-甲基-2-氧代二氧杂环戊烯-4-基甲氧羰基等)等。
由Z代表的“可选被取代的氨基”的更具体的实例包括单或二低级(C1-6)烷氨基(例如甲氨基、乙氨基、苄基甲氨基、二甲氨基、二乙氨基、二异丁氨基、二异丙氨基、N-乙基叔丁氨基、苄基甲氨基等)，它可以进一步被氨基、C6-10芳基(优选为苯基)等取代；式-N(R”)-C(R’)=N-R基团[其中R”是氢原子或可选被取代的烃基(优选为氢原子或低级(C1-6)烷基)，R是氢原子、可选被取代的羟基、可选被取代的烃基或衍生于羧酸的酰基(优选为氢原子或衍生于羧酸的酰基)，R’是氢原子、可选被取代的烃基、可选被取代的氨基、可选被取代的巯基或可选被取代的羟基(优选为氢原子、低级(C1-6)烷基、氨基或单或二低级(C1-6)烷氨基)](例如胍基、亚胺甲基氨基、亚胺乙基氨基等)；5-6元环状氨基(例如哌啶子基等)；等。
由Z代表的“可选被取代的亚氨甲基”实例包括-C(R’)=N-R基团等，其中各符号定义同上。
这里，当R’是可选被取代的氨基(优选为氨基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、二乙氨基、肼基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代基、硫代吗啉代基等)时，由Z代表的“可选被取代的亚氨甲基”形成一个可选被取代的脒基。所述可选被取代的脒基的实例包括可选被1-2个低级(C1-6)烷基、低级(C1-6)烷酰基、苯甲酰等取代的脒基(例如脒基、N-甲基脒基、N-乙基脒基、N-丙基脒基、N，N’-二甲基脒基、N，N’-二乙基脒基、N-甲基-N’-二乙基脒基、N-甲酰基脒基、N-乙酰基脒基等)等。
上式中，优选的R”实例包括氢、低级烷基(例如C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基等)等。优选的R实例包括氢、低级烷基(例如C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基等)、酰基(例如C1-6烷酰基，如甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰等；苯甲酰；C1-8烷氧羰基等，如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基等；C7-10芳烷氧羰基等，如苄氧羰基、苯乙氧羰基等)、羟基等。优选的R’实例包括氢、低级烷基(例如C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基等)、可选被取代的氨基[例如可选被1-2个相同或不同的取代基取代的氨基，取代基选自低级烷基(例如C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基等)或酰基(例如C1-6烷酰基，如甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰等；苯甲酰等)，肼基，5-6元环状氨基(例如哌啶子基、硫代吗啉代基、吗啉代基、哌嗪子基等)等]、羟基、低级烷氧基(例如C1-6烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基等)等。
上式中，R”和R优选为氢。
上式中，R’优选为氢、低级烷基或可选被取代的氨基。其中，R’优选为低级烷基或可选被取代的氨基，特别是可选被取代的氨基(优选为可选被C1-4烷基取代的氨基等)。
由Z代表的“可选被取代的含氮杂环基”中的“含氮杂环基”实例包括芳族含氮杂环基和饱和或不饱和的非芳族含氮杂环基(脂族杂环基)，除了碳原子以外，各自还含有至少一个氮原子(优选为1至3个氮原子)作为构成环系的原子(环原子)，并且可以含有1至3个选自氧原子、硫原子等的杂原子。
“芳族含氮杂环基”的实例包括芳族单环含氮杂环基，例如吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基(1H-咪唑-1-基、1H-咪唑-4-基等)、吡唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、呋咱基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基(1，2，4-三唑-1-基、1，2，4-三唑-4-基等)、四唑基、吡啶基(2-、3-或4-吡啶基)、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，和它们的N-氧化物等。其中，5-6元芳族单环含氮杂环基是优选的。特别优选的是咪唑基、吡啶基等。
“非芳族含氮杂环基”的实例包括部分还原上述“芳族含氮杂环基”所形成的基团(例如咪唑啉基、四氢嘧啶基等)，也包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基(2-、3-或4-哌啶基)、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基(1-哌嗪基等)、高哌嗪基等。其中，5-6元非芳族单环含氮杂环基是优选的。
作为由Z代表的“含氮杂环基”上的取代基，可以与由上述R1代表的“杂环基”上的取代基相同。而且，构成含氮杂环基的氮原子可以是被氧化的。
作为Z，脒基或可选被取代的含氮杂环基等是优选的，特别优选的是可选被取代的芳族含氮杂环基等。
作为化合物(Ⅰ)，1-(4-脒基苄基)-4-(6-氯萘-2-磺酰基)-2-哌嗪酮、1-(4-脒基苄基)-4-(7-氯-2H-苯并吡喃-3-磺酰基)-2-哌嗪酮、4-(6-氯萘-2-磺酰基)-1-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基甲基]-2-哌嗪酮、4-(7-氯-2H-苯并吡喃-3-磺酰基)-1-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基甲基]-2-哌嗪酮、1-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基甲基]-4-(4-乙烯基苯磺酰基)-2-哌嗪酮、4-(6-氯萘-2-磺酰基)-1-[4-羟基-1-(4-吡啶基)哌啶-4-基甲基]-2-哌嗪酮、4-(7-氯-2H-苯并吡喃-3-磺酰基)-1-[4-羟基-1-(4-吡啶基)哌啶-4-基甲基]-2-哌嗪酮、1-[4-羟基-1-(4-吡啶基)哌啶-4-基甲基]-4-(4-乙烯基苯磺酰基)-2-哌嗪酮或其盐等是优选的。
化合物(Ⅰ)的前体药物指在活体内、在生理条件下或通过与酶、胃酸等的反应转化为化合物(Ⅰ)的化合物，即，根据酶的作用，通过氧化、还原、水解等转化为化合物(Ⅰ)的化合物；通过胃酸等转化为化合物(Ⅰ)的化合物；等。
化合物(Ⅰ)的前体药物的实例包括其中化合物(Ⅰ)的氨基被酰基、烷基、磷酸等取代的化合物(例如其中化合物(Ⅰ)的氨基被二十烷酰基、丙氨酰基、戊氨基羰基、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧羰基、四氢呋喃基、吡咯烷甲基、新戊酰氧基甲基、叔丁基等取代的化合物)；其中化合物(Ⅰ)的羟基被酰基、烷基、磷酸、硼酸等取代的化合物(例如其中化合物(Ⅰ)的羟基被乙酰基、棕榈酰基、丙酰基、新戊酰基、琥珀酰基、富马酰基、丙氨酰基、二甲氨基甲基羰基等取代的化合物)；其中化合物(Ⅰ)的羧基被酯化、酰胺化等的化合物(例如其中化合物(Ⅰ)的羧基被转化为乙基酯、苯基酯、羧甲基酯、二甲氨基甲基酯、新戊酰氧基甲基酯、乙氧羰基氧基乙基酯、肽基酯、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯、环己氧基羰基乙基酯、甲酰胺等的化合物)；等。这些前体药物可以通过本身为已知的方法从化合物(Ⅰ)制备。
化合物(Ⅰ)的前体药物可以是在生理条件下转化为化合物(Ⅰ)的化合物，如《药学研究与发展》第7卷(药物设计)第163-198页所述，由Hirokawa Publishing Co．(Tokyo，Japan)于1990年出版。
化合物(Ⅰ)的盐的实例包括药学上可接受的盐等，例如酸加成盐(如乙酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、葡萄糖酸、抗坏血酸、苯甲酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、肉桂酸、富马酸、磷酸、盐酸、硝酸、氢溴酸、氢碘酸、氨基磺酸、硫酸等的盐)、金属盐(如钠、钾、镁、钙等的盐)、有机碱盐(如三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉等的盐)等。
本发明的化合物(Ⅰ)例如可以通过下述方法制备。
下列反应流程所述各化合物可以是盐的形式，除非该盐抑制反应，盐的实例与化合物(Ⅰ)的盐相同。
方法A使由下式代表的化合物(Ⅱ)或其盐R1SO2Q(Ⅱ)其中Q是卤原子，其他符号定义同上，与由下式代表的化合物(Ⅲ)或其盐反应， 其中各符号定义同上，得到化合物(Ⅰ)。
式(Ⅱ)中，Q是卤原子。由Q代表的卤原子实例包括氟、氯、溴、碘等。
该制备方法是通过化合物(Ⅱ)或其盐与化合物(Ⅲ)或其盐的反应而进行的。化合物(Ⅱ)或(Ⅲ)的盐的实例包括酸加成盐，该酸能够与上述化合物(Ⅰ)形成酸加成盐。
该制备方法通常在溶剂中进行。任何溶剂都可以使用，除非它抑制该制备方法。
溶剂的实例包括醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇等，醚，例如二噁烷、四氢呋喃、二乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙醚、乙二醇-二甲醚等，酯，例如甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯等，卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烯、1，2-二氯乙烷等，烃，例如正己烷、苯、甲苯等，酰胺，例如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等，酮，例如丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮等，腈，例如乙腈、丙腈等，等，另外还包括二甲基亚砜、环丁砜(四氢噻吩砜)、六甲基磷酰胺、水等，它们可以单独或混合使用。
如果必要的话，该制备方法可以在碱的存在下进行。碱的实例包括无机碱，例如氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等，叔胺，例如三乙胺、三(正丙基)胺、三(正丁基)胺、二异丙基乙胺、环己基二甲胺、吡啶、二甲基吡啶、γ-三甲基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉等。
反应中，每1摩尔化合物(Ⅲ)使用约1至约5摩尔(优选为约1至约3摩尔)化合物(Ⅱ)。
反应温度范围从约-80℃至约100℃，优选为约-50℃至约80℃。
反应时间因化合物(Ⅱ)或(Ⅲ)的种类、溶剂的种类、反应温度等而异，通常为约1分钟至约72小时，优选为约15分钟至约24小时。
方法B使由下式代表的化合物(Ⅳ)或其盐 其中各符号定义同上，与由下式代表的化合物(Ⅴ)或其盐反应，Q1-X’-Y-X-Z(Ⅴ)其中Q1是卤原子或式R2-SO2-O-基团(其中R2是可选被卤原子取代的低级烷基或可选被取代的苯基)，其他符号定义同上，得到化合物(Ⅰ)或其盐。
该制备方法是通过化合物(Ⅳ)与化合物(Ⅴ)的反应而进行的。
上式(Ⅴ)中，由Q1代表的卤原子实例包括氯、溴、碘等。
上式中，由R2代表的可选被卤原子取代的低级烷基实例包括C1-6烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、2-乙基丁基等。其中，C1-4烷基是优选的，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基等。
由R2代表的被卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)取代的低级烷基实例包括三氯甲基、三氟甲基等。
由R2代表的苯基的取代基实例包括低级烷基(与由上述R2代表的低级烷基相同)、低级烷氧基(例如C1-6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基等)、卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)、硝基、氰基、羧基等。
该制备方法是通过化合物(Ⅳ)与化合物(Ⅴ)的反应而进行的。
该制备方法通常在溶剂中进行。任何溶剂都可以使用，除非它抑制该制备方法。
溶剂的实例包括醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇等，醚，例如二噁烷、四氢呋喃、二乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙醚、乙二醇-二甲醚等，酯，例如甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯等，卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烯、1，2-二氯乙烷等，烃，例如正己烷、苯、甲苯等，酰胺，例如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等，酮，例如丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮等，腈，例如乙腈、丙腈等，等，另外还包括二甲基亚砜、环丁砜(四氢噻吩砜)、六甲基磷酰胺、水等，它们可以单独或混合使用。
如果必要的话，该制备方法可以在碱的存在下进行。碱的实例包括无机碱，例如碱金属氢化物(如氢化钾、氢化钠等)、具有1至6个碳原子的金属烷氧化物(如乙醇锂、叔丁醇锂、甲醇钠、乙醇钠、羧基叔丁氧化物等)、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等，叔胺，例如三乙胺、三(正丙基)胺、三(正丁基)胺、二异丙基乙胺、环己基二甲胺、吡啶、二甲基吡啶、γ-三甲基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉等。
反应中，每1摩尔化合物(Ⅳ)使用约1至约100摩尔(优选为约1至约50摩尔)化合物(Ⅴ)。
反应温度范围从约-30℃至约250℃，优选为约-10℃至约200℃。
反应时间因化合物(Ⅳ)或(Ⅴ)的种类、溶剂的种类、反应温度等而异，通常为约1分钟至约72小时，优选为约15分钟至约24小时。
方法C使由下式代表的化合物(Ⅵ)或其盐 其中X2是可选被取代的亚烷基链，其他符号定义同上，和由下式代表的化合物(Ⅶ)或其盐R3-(C=O)-X3-Y-X-Z(Ⅶ)其中X3是可选被取代的亚烷基链，R3是氢原子或可选被取代的烃基，其他符号定义同上，进行还原胺化作用，得到由下式代表的化合物(Ⅷ)或其盐 其中各符号定义同上。
上式(Ⅶ)中，由R3代表的可选被取代的烃基的定义与R1所示相同。
由X2和X3代表的可选被取代的亚烷基链的定义与R1所示相同。
用在该还原烷基化作用中的还原剂的优选实例包括金属氢化物配合物，例如氢化锂铝、三甲氧基氢化锂铝、三叔丁氧基氢化锂铝、氢化铝钠、三乙氧基氢化铝钠、硼氢化钠、三甲氧基硼氢化钠、氢氰化硼钠、三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化锂、氢氰化硼锂、三乙基硼氢化锂等。另外，可以利用催化还原(催化氢化)作用。催化剂的实例包括钯催化剂，例如钯黑、钯碳、钯-硅胶、钯-硫酸钡等，铂催化剂，例如氧化铂、铂碳、铂黑等，铹催化剂，例如铑碳、铑矾土等，钌催化剂，例如氧化钌、钌碳等，阮内镍等。所述催化还原在氢气下进行。每摩尔化合物(Ⅵ)的催化剂的用量范围从约0．0001至约2摩尔，优选为约0．001至约1摩尔。还原反应通常在大气压下进行，不过如果必要的话，可以在高压下进行。所述压力范围从约1至约150倍大气压，优选为约1至约100倍大气压。
反应通常在溶剂中进行。任何溶剂都可以使用，除非它抑制该制备方法。
溶剂的实例包括醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇等，醚，例如二噁烷、四氢呋喃、二乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙醚、乙二醇-二甲醚等，酯，例如甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯等，卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烯、1，2-二氯乙烷等，烃，例如正己烷、苯、甲苯等，酰胺，例如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等，另外还包括二甲基亚砜、环丁砜(四氢噻吩砜)、六甲基磷酰胺、水等，它们可以单独或混合使用。
如果必要的话，该制备方法可以在酸的存在下进行。酸的实例包括无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、高氯酸盐等，磺酸，例如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟脑磺酸等，有机酸，例如甲酸、乙酸、丙酸等。
反应中，每1摩尔化合物(Ⅵ)使用约0．01至约20摩尔(优选为约0．1至约10摩尔)酸，每1摩尔化合物(Ⅵ)使用约1至约2摩尔化合物(Ⅶ)。
反应温度范围从约-30℃至约150℃，优选为约-10℃至约120℃。
反应时间因化合物(Ⅵ)或(Ⅶ)的种类、溶剂的种类、反应温度等而异，通常为约10分钟至约72小时，优选为约15分钟至约48小时。
使化合物(Ⅷ)进一步与由下式代表的化合物(Ⅸ)反应，Q2-X4-COOH(Ⅸ)其中X4是可选被取代的亚烷基链，Q2是卤原子或式R4-SO2-O-基团(其中R4是可选被卤原子取代的低级烷基或可选被取代的苯基)，其他符号定义同上，得到由下式代表的化合物(Ⅹ) 其中各符号定义同上。
上式中，Q2是卤原子或式R4-SO2-O-基团。
上式中，由Q2代表的卤原子实例包括氯、溴、碘等。R4是可选被卤原子取代的低级烷基或可选被取代的苯基。由R4代表的低级烷基实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基等。其中，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等是优选的。卤原子的实例包括氟、氯、溴、碘等。在任何可能的位置，可以取代1至9个(优选为1至5个)这些卤原子。
可选被取代的苯基的取代基实例包括低级烷基(例如C1-6烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基等)、低级烷氧基(例如C1-6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等)、卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)、硝基、氰基、羧基等。
该反应方法是通过化合物(Ⅷ)或其盐与游离酸(Ⅸ)或其盐(无机盐、有机盐等)或其反应性衍生物(例如酰卤、酰基叠氮、酸酐、混合酸酐、活性酰胺、活性酯、活性硫代酸酯等)的反应而进行的。化合物(Ⅷ)的盐的实例包括酸加成盐，该酸能够与上述化合物(Ⅰ)形成酸加成盐。
化合物(Ⅸ)的无机盐的实例包括碱金属的盐(例如钠盐、钾盐等)、碱土金属的盐(例如钙盐等)等。化合物(Ⅸ)的有机盐的实例包括三甲胺、三乙胺、叔丁基二甲胺、二苄基甲胺、苄基二甲胺、N，N-二甲基苯胺、吡啶、喹啉等的盐。
酰卤的实例包括酰氯、酰溴等。混合酸酐的实例包括碳酸单C1-4烷基酯的混合酸酐(例如游离酸(Ⅸ)与碳酸单甲酯、碳酸单乙酯、碳酸单异丙酯、碳酸单异丁酯、碳酸单叔丁酯、碳酸单苄基酯、碳酸单(对硝基苄基)酯、碳酸单烯丙基酯等的混合酸酐)、C1-6脂族羧酸的混合酸酐(例如游离酸(Ⅸ)与乙酸、氰基乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、戊酸、异戊酸、新戊酸、三氟乙酸、三氯乙酸、乙酰乙酸等的混合酸酐)、C7-11芳族羧酸的混合酸酐(例如游离酸(Ⅸ)与苯甲酸、对甲苯甲酸、对氯苯甲酸等的混合酸酐)、有机磺酸的混合酸酐(例如与甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等的混合酸酐)等。活性酰胺的实例包括含氮杂环化合物的酰胺[例如游离酸(Ⅸ)与吡唑、咪唑、苯并三唑等的酰胺；所述含氮杂环化合物可选被C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等)、C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基等)、卤原子(例如氟、氯、溴等)、氧代、硫代、C1-6烷硫基(例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基等)取代]等。
活性酯的实例包括有机磷酸酯(例如二乙氧基磷酸酯、二苯氧基磷酸酯等)、对硝基苯基酯、2，4-二硝基苯基酯、氰基甲基酯、五氯苯基酯、N-羟基琥珀酰亚胺酯、N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯、1-羟基苯并三唑酯、6-氯-1-羟基苯并三唑酯、1-羟基-1H-2-吡啶酮酯等。
活性硫代酸酯的实例包括芳族杂环硫醇化合物的酯例如2-吡啶基硫醇酯、2-苯并噻唑基硫醇酯)等，所述杂环基可选被C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等)、C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基等)、卤原子(例如氟、氯、溴等)、C1-6烷硫基(例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基等)取代。
该制备方法通常在溶剂中进行，如果必要的话，在碱或缩合剂(例如碳化二亚胺(如DCC、WSC、DIC等)、磷酸衍生物(如氰基磷酸二乙酯、DPPA、BOP-Cl等)等)的存在下进行。
溶剂的实例与上述方法A相同。
反应中，每1摩尔化合物(Ⅷ)使用约1至约5摩尔(优选为约1至约2摩尔)化合物(Ⅸ)。
反应温度范围从约-50℃至约150℃，优选为约-20℃至约10℃。
反应时间因化合物(Ⅷ)或(Ⅸ)的种类、溶剂和碱的种类、反应温度等而异，通常为约1分钟至约100小时，优选为约15分钟至约48小时。
使化合物(Ⅹ)进行关环反应，得到由下式代表的化合物(Ⅰa)或其盐 其中各符号定义同上。
该关环反应通常在碱的存在下进行。优选的碱的实例包括碱金属氢化物(例如氢化钠、氢化钾等)、碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等)、碱土金属氢氧化物(例如氢氧化镁、氢氧化钙等)、碱金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾等)、碱金属碳酸氢盐(例如碳酸氢钠、碳酸氢钾等)等；有机碱，例如三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、甲基吡啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉、1，5-二氮杂二环并[4．3．0]壬-5-烯、1，4-二氮杂二环[2．2．2]辛烷、1，8-二氮杂二环并[5．4．0]-7-十一碳烯等；锂盐，例如甲基锂、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等，氨基胺，例如二异丙基氨基锂等。
该反应通常在溶剂中进行。溶剂的实例与上述方法A相同。
反应中，每1摩尔化合物(Ⅰ)使用约1至约100摩尔(优选为约1至约20摩尔)碱。如果必要的话，该碱可以用作溶剂。
反应温度范围从约-100℃至约200℃，优选为约-78℃至约150℃。
反应时间因化合物(Ⅹ)的种类、溶剂和碱的种类、反应温度等而异，通常为约1分钟至约200小时，优选为约5分钟至约100小时。
方法D使由下式代表的化合物(Ⅺ)或其盐 其中X5是可选被取代的亚烷基链，其他符号定义同上(1)，与由下式代表的化合物(Ⅻ)或其盐反应，Z-X-Y-X6-NHCH2CH(OR5)2(Ⅻ)其中X6是可选被取代的亚烷基链，R5是低级烷基，其他符号定义同上，得到由下式代表的化合物(ⅩⅢ) 其中各符号定义同上。
上式中，作为由X5和X6代表的可选被取代的亚烷基链上的取代基，可以利用由R1代表的可选被取代的烃基中例举的那些。
由R5代表的低级烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基等。其中，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等是优选的。
该反应中，所用反应性衍生物、反应条件、反应溶剂、反应时间等与方法C或其类似方法中的化合物(Ⅷ)与化合物(Ⅸ)之间的反应中例举的反应性衍生物、反应条件等相同。
使化合物(ⅩⅢ)进行关环反应，以转化成由下式代表的化合物(ⅩⅣ) 其中各符号定义同上。
该关环反应通常在酸的存在下进行。这种酸催化剂的实例包括羧酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、苯甲酸等，磺酸，例如甲磺酸、乙磺酸、樟脑磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸等，无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸等。酸也可以使用多磷酸、多磷酸酯等，在某些情况下，还可以使用路易斯酸。路易斯酸的实例包括氯化锡、氯化锌、氯化铝、氯化钛、溴化锡、溴化锌、溴化铝、溴化钛，另外还有氟化硼等。
该反应通常在溶剂中进行。作为溶剂，任何溶剂都可以选择，只要它不抑制反应。溶剂的实例与上述方法A相同。
反应中，每1摩尔化合物(ⅩⅣ)使用约0．001至约100摩尔酸。如果必要的话，该酸可以用作溶剂。
反应温度范围从约-50℃至约200℃，优选为约-30℃至约150℃。
反应时间因化合物(ⅩⅣ)或酸的种类、溶剂的种类、反应温度等而异，通常为约10分钟至约48小时，优选为约20分钟至约24小时。
如果需要的话，使化合物(ⅩⅥ)进行双键的还原作用，得到由下式代表的化合物(Ⅰb)或其盐 其中虚线与实线的组合是单键或双键，其他符号定义同上。
用于该还原反应的还原剂的实例包括金属和酸。金属的实例包括锌、锡、铁等；酸的实例包括羧酸，例如甲酸、乙酸、丙酸等，无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等；等。也可以使用方法C或其相似方法中提到的还原方法，还可以使用任何其他还原方法，只要它不抑制反应。
该反应通常在溶剂中进行。作为溶剂，任何溶剂都可以选择，只要它不抑制反应。溶剂的实例与上述方法C相同。
反应中，每1摩尔化合物(ⅩⅣ)使用约0．1至约100摩尔还原剂。
反应温度范围从约-30℃至约150℃，优选为约-10℃至约120℃。
反应时间因化合物(ⅩⅣ)的种类、还原剂的种类、溶剂的种类、反应温度等而异，通常为约10分钟至约72小时，优选为约15分钟至约48小时。
方法E使由下式代表的化合物(ⅩⅩ)或其盐 其中各符号定义同上，与由下式代表的化合物(ⅩⅪ)或其盐反应，Z-X7-Q3(ⅩⅪ)其中X7是化学键或可选被取代的亚烷基链，Q3是卤原子或式R6-SO2-O-基团(其中R6是可选被卤原子取代的低级烷基或可选被取代的苯基)，其他符号定义同上，得到化合物(Ⅰ)。
上式中，作为由X7代表的可选被取代的亚烷基链上的取代基，可以利用由R1代表的可选被取代的烃基中例举的那些。
上式中，由Q3代表的卤原子的实例包括氯、溴、碘等。
上式中，R6是可选被卤原子取代的低级烷基或可选被取代的苯基。由R6代表的低级烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基等。其中，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等是优选的。卤原子的实例包括氟、氯、溴、碘等。所述低级烷基可以在可选的位置具有1至9个、优选为1至5个卤原子。可选被取代的苯基中的取代基实例包括低级烷基(例如C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基等)、低级烷氧基(例如C1-6烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等)、卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)、硝基、氰基、羧基等。
该方法是通过化合物(ⅩⅩ)或其盐与化合物(ⅩⅪ)或其盐的反应得到化合物(Ⅰ)的。
该反应通常在碱的存在下进行。优选的碱的实例包括无机碱，例如碱金属氢化物(如氢化钠、氢化钾等)、碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等)、碱土金属氢氧化物(例如氢氧化镁、氢氧化钙等)、碱金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾等)、碱金属碳酸氢盐(例如碳酸氢钠、碳酸氢钾等)等；有机碱，例如三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、甲基吡啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉、1，5-二氮杂二环并[4．3．0]壬-5-烯、1，4-二氮杂二环[2．2．2]辛烷、1，8-二氮杂二环并[5．4．0]-7-十一碳烯等；锂盐，例如甲基锂、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等，氨基锂，例如二异丙基氨基锂等。
该反应通常在溶剂中进行。溶剂的实例与上述方法A相同。
反应中，每1摩尔化合物(ⅩⅩ)使用约0．8至约10摩尔(优选为约0．9至约5摩尔)化合物(ⅩⅪ)和约1至约100摩尔(优选为约1至约20摩尔)碱。如果必要的话，该碱可以用作溶剂。
反应温度范围从约-10℃至约250℃，优选为约-5℃至约200℃。
反应时间因化合物(ⅩⅩ)、化合物(ⅩⅪ)、碱或溶剂的种类、反应温度等而异，通常为约1分钟至约200小时，优选为约5分钟至约100小时。
在某些情况下，利用金属催化剂可以促进该反应的进行。催化剂的实例包括钯化合物[例如乙酸钯、四(三苯膦)钯、双(三苯膦)氯化钯、二氯双(三乙膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯-2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联萘等]、镍化合物[例如四(三苯膦)镍、双(三乙膦)氯化镍、双(三苯膦)氯化镍等]、铑化合物[例如三(三苯膦)氯化铑等]等。其中，钯化合物是优选的。每1摩尔化合物(ⅩⅩ)的催化剂用量为约1至0．000001摩尔，优选为约0．1至约0．00001摩尔。
该反应也可以在密封管内进行。
方法F(其中Z是可选被取代的脒基的化合物(Ⅰ)的制备)使由下式代表的化合物(ⅩⅫ)或其盐 其中各符号定义同上，与由下式代表的化合物(ⅩⅩⅢ)或其盐反应，R7OH(ⅩⅩⅢ)其中R7是低级烷基，得到由下式代表的化合物(ⅩⅩⅣ)或其盐 其中各符号定义同上，然后使化合物(ⅩⅩⅣ)或其盐与胺反应，得到由下式代表的化合物(ⅩⅩⅤ)或其盐 其中Z’是可选被取代的脒基，其他符号定义同上。
上式中，由R7代表的低级烷基的实例包括C1-4烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等，等。
化合物(ⅩⅫ)与化合物(ⅩⅩⅢ)之间的反应通常在溶剂中进行。溶剂的实例与上述方法A相同。化合物(ⅩⅩⅢ)本身可以用作溶剂。
该反应通常在酸(例如无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等，有机酸，如甲磺酸、甲苯磺酸、三氟甲磺酸、乙酸、三氟乙酸等，等)和碱(例如甲醇钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等)的存在下进行。酸和碱的量从催化量(约0．001摩尔)至过量不等。
反应温度范围从约-50℃至约150℃，优选为约-20℃至约100℃。
反应时间因化合物(ⅩⅫ)、酸、碱或溶剂的种类等而异，通常为约30分钟至约240小时，优选为约1小时至约120小时。
化合物(ⅩⅩⅣ)与胺(例如伯胺，如氨、甲胺、乙胺、丙胺等；仲胺，如二甲胺、二乙胺、甲乙胺、二正丙胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、1-甲基哌嗪等；芳族胺，如苯胺、N-甲基苯胺等；等)反应得到化合物(ⅩⅩⅤ)。
该反应通常在溶剂中进行。作为溶剂，任何溶剂都可以使用，只要它不抑制反应。上述方法A中例举的溶剂是优选使用的，胺本身也可以用作溶剂。
反应温度范围从约-20℃至约200℃，优选为约-10℃至约150℃。
反应时间因化合物(ⅩⅩⅣ)、胺和溶剂的种类、反应温度等而异，通常为约30分钟至约240小时，优选为约1小时至约120小时。
如果必要的话，该反应可以在密封管内进行。
在上述制备方法A至F中用作原料的化合物(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅶ)、(Ⅸ)、(Ⅺ)、(Ⅻ)、(ⅩⅩ)和(ⅩⅫ)可以按照本身为已知的方法或其相似方法进行制备。
a)化合物(Ⅱ)的制备 其中各符号定义同上。
该制备方法是通过化合物(ⅩⅤ)或其盐(无机盐、有机盐等)的卤化作用而进行的。化合物(ⅩⅤ)的无机盐的实例包括碱金属的盐(例如钠盐、钾盐等)、碱土金属的盐(例如钙盐等)。化合物(ⅩⅤ)的有机盐的实例包括三烷基胺的盐(例如三甲胺、三乙胺、叔丁基二甲胺、二异丙基乙胺的盐等)、芳族叔胺的盐(例如N，N-二甲基苯胺、吡啶、喹啉等的盐)。卤化剂的实例包括三氯化磷、三溴化磷、五氯化磷、磷酰氯、磷酰溴、亚硫酰氯、亚硫酰溴等。
反应可以通过化合物(ⅩⅤ)与卤化剂的反应而进行，在没有其他溶剂的存在下，卤化剂可作为溶剂。反应也可以在一种不同于卤化剂的溶剂中进行。溶剂的实例包括醚，例如二噁烷、四氢呋喃、二乙醚、二异丙基乙醚、二甲氧基乙烷等，卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等，芳烃，例如苯、甲苯、氯苯等，酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等，它们可以单独或混合使用。
反应中，每1摩尔化合物(ⅩⅤ)使用约1至约100摩尔(优选为约1至约50摩尔)卤化剂。反应温度范围从约-30℃至约250℃，优选为约-20℃至约200℃。反应时间因化合物(ⅩⅤ)或卤化剂的种类、溶剂的种类、反应温度等而异，通常为约1分钟至约72小时，优选为约10分钟至约24小时。
其中L1是氢原子或离去基团，其他符号定义同上。
该制备方法是在水的存在下，通过化合物(ⅩⅥ)与氯或溴的反应，得到化合物(Ⅱ)。由L1代表的离去基团的实例包括-CN、-SO3Na、-C(=NH)NH2等。
反应通常在溶剂中进行，优选的溶剂的实例包括上述方法C中例举的那些。反应中，每1摩尔化合物(ⅩⅥ)使用约1至约100摩尔、优选为约1至约30摩尔氯或溴。反应温度范围从约-50℃至约180℃，优选为约-30℃至约120℃。
有很多已知方法用于制备化合物(Ⅱ)的磺酰氯或磺酰溴，化合物(Ⅱ)可以通过上述方法ⅰ)或ⅱ)以及已知方法或相似方法进行制备。
b)化合物(Ⅲ)的制备方法
其中L2是氨基保护基团，其他符号定义同上。
上式(ⅩⅦ)和(ⅩⅧ)中，由L2代表的保护基团的实例包括甲酰基、C1-6烷基羰基(例如乙酰基、乙基羰基等)、苄基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、烯丙氧羰基、苯基羰基、C1-6烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基等)、C7-10芳烷基羰基(例如苄基羰基等)、三苯甲基等。这些保护基团可以被1至3个卤原子(例如氟、氯、溴等)、硝基等取代。
该制备方法是通过化合物(ⅩⅦ)与化合物(Ⅴ)或其反应性衍生物的反应而进行的，得到化合物(ⅩⅧ)。
该制备方法的反应条件与上述方法B相同。化合物(Ⅲ)可以通过除去化合物(ⅩⅧ)的保护基团而进行制备。
用于除去保护基团的方法的实例包括本身为已知的方法或其相似方法，例如使用酸、碱、还原、紫外线、乙酸钯等的方法。
c)化合物(Ⅳ)的制备方法 其中各符号定义同上。
该制备方法是通过化合物(Ⅱ)与化合物(ⅩⅨ)的反应而进行的，得到化合物(Ⅳ)。该制备方法的反应条件与上述方法A相同。
化合物(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅶ)、(Ⅸ)、(Ⅺ)和(Ⅻ)可以按照本身为已知的方法或其相似方法进行制备。
当根据上述本发明的反应得到游离形式的化合物时，可以根据自身已知的方法转化为它们的盐。当根据上述本发明的反应得到化合物的盐时，可以根据自身已知的方法转化为游离形式或其他的盐。
本发明的化合物(Ⅰ)可以通过常规的分离和纯化方法从反应混合物中分离，例如萃取、浓缩、中和、过滤、重结晶、柱色谱和薄层色谱等。
化合物(Ⅰ)的盐可以通过本身为已知的方法得到，例如向化合物(Ⅰ)中加入一种无机酸或有机酸。
当化合物(Ⅰ)中存在立体异构体时，各异构体或其混合物也包括在本发明的范围内。分别制备这些异构体也是可能的。化合物(Ⅰ)可以是水合的。
本发明的化合物(Ⅰ)或其盐毒性低，抑制FXa，具有抗凝血活性，因此可用于动物、尤其是哺乳动物(例如人、猴、猫、猪、马、牛、小鼠、大鼠、天竺鼠、狗、兔等)下列疾病的预防或治疗。其中，它们优选地用于脑梗塞(尤其是由心房纤维性颤动引起的)、深静脉血栓等的预防或治疗。
脑心房纤维性颤动引起的脑梗塞、急性缺血性脑卒中、急性期脑血栓、蛛网膜下出血后的脑血管痉挛、阿耳茨海默氏病、一过性缺血发作(TIA)、混合型痴呆、脑血管性痴呆、多发性硬化性痴呆，心脏急性心肌梗塞、心肌梗塞后遗症、不稳定的绞痛、心绞痛、冠状动脉干预后的再闭塞或再狭窄，例如支架内置或PTCA(经皮腔内冠状动脉成形术)和动脉粥样硬化切除术，外周深静脉血栓、外周动脉梗阻、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性肾病(例如糖尿病性肾病、慢性肾小球肾炎、IgA肾病等)、糖尿病性心血管病症、糖尿病性疼痛、糖尿病性神经紊乱，其他由透析引起的血小板减少、由手术引起的血小板减少、动脉硬化、癌转移、胰腺炎、败血症或癌症中出现的系统性炎症反应综合征(SIRS)或弥散性血管内凝血(DIC)、移植后排斥、移植后保护器官或改善器官功能、由休克或DIC引起的各种器官衰竭(例如肺衰竭、肝机能不全、肾机能不全、心力衰竭等)。
本发明的化合物(Ⅰ)或其盐单独或与药学上可接受的载体结合，可以口服给药或非口服给药。
用于本发明的化合物(Ⅰ)或其盐口服给药的药物组合物实例包括片剂(包括糖衣片、膜衣片)、丸剂、颗粒剂、药粉、胶囊剂(包括软胶囊)、糖浆、乳剂、混悬剂等。用于本发明的化合物(Ⅰ)或其盐非口服给药的药物组合物实例包括注射剂、吸入剂、滴剂、栓剂等。
本发明的药物组合物中化合物(Ⅰ)或其盐的含量因制剂种类而异，通常为约2至约85重量％，优选为约5至约70重量％，以组合物的总重量计。
用于制备含有化合物(Ⅰ)或其盐的药物组合物的方法实例包括一般用在本领域中的常规方法。另外，在制备上述药物组合物时，如果需要的话，可以向组合物中加入适量一般用在本领域中的添加剂，例如赋形剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、表面活性剂、悬浮剂、乳化剂等。
例如，化合物(Ⅰ)或其盐的片剂可以含有赋形剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂等；丸剂和颗粒剂可以含有赋形剂、黏合剂、崩解剂等；药粉和胶囊剂可以含有赋形剂等；糖浆可以含有甜味剂等；乳剂或混悬剂可以含有表面活性剂、悬浮剂、乳化剂等。
赋形剂的实例包括乳糖、蔗糖、葡萄糖、淀粉、微细结晶纤维素、粉末状甘草、甘露醇、碳酸氢钠、磷酸钙、硫酸钙等。
黏合剂的实例包括5至10重量％的淀粉溶液、10至20重量％的阿拉伯胶或明胶溶液、1至5重量％的黄芪胶(traganth)溶液、羧甲基纤维素溶液、藻酸钠溶液、甘油等。
崩解剂的实例包括淀粉、碳酸钙等。
润滑剂的实例包括硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、提纯滑石等。
甜味剂的实例包括葡萄糖、果糖、转化糖、山梨醇、木糖醇、甘油、单糖浆等。
表面活性剂的实例包括月桂基硫酸钠、聚山梨醇酯80、脱水山梨醇单脂肪酸酯、聚乙二醇40硬脂酸酯等。
悬浮剂的实例包括阿拉伯胶、藻酸钠、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、膨润土等。
乳化剂的实例包括阿拉伯胶、黄芪胶、明胶、聚山梨醇酯80等。
另外，在制备上述组合物时，如果需要的话，可以向组合物中加入适量一般用在本领域中的着色剂、防腐剂、芳香剂、矫味剂、稳定剂、粘性液体等。
化合物(Ⅰ)或其盐毒性低，而且稳定，因此使用安全。尽管化合物(Ⅰ)的剂量可以随着患者状况或体重、化合物种类和给药途径等而改变，不过当对例如血栓患者口服给药时，合适的剂量为成人(体重约60kg)每天约1至1000mg、优选为约3至300mg、更优选为约10至200mg活性成分(化合物(Ⅰ))，分一至三次给药。
当本发明的化合物(Ⅰ)或其盐以非口服方式给药时，通常是以液体制剂(例如注射剂)的方式给药。单位剂量因所给药的患者或器官、症状、给药途径等而异。例如，当以注射剂的方式给药时，优选的静脉内注射的单位剂量通常为每1kg体重约0．01mg至约100mg、优选为约0．01至约50mg、更优选为约0．01至约20mg。注射剂的实例包括皮下注射剂、皮内注射剂、肌内注射剂、滴注剂等。缓释制剂的实例包括离子电渗透皮剂等。
所述注射剂是按照本身为已知的方法制备的，即，将本发明的化合物(Ⅰ)或其盐溶解、悬浮或乳化在无菌的水或油溶液中。
注射用水溶液的实例包括包含等渗氯化钠溶液盐水、葡萄糖或其他添加剂(例如D-山梨醇、D-甘露醇、氯化钠等)等的等渗溶液，可以结合适当的增溶剂，例如醇(如乙醇)、多元醇(如丙二醇、聚乙二醇)，和非离子表面活性剂(例如聚山梨醇酯80、HCO-50)等。注射用油溶液的实例包括芝麻油、豆油等，可以结合增溶剂，例如苯甲酸苄基酯、苯甲醇等。另外，可以结合缓冲溶液(例如磷酸缓冲溶液、乙酸钠缓冲溶液)、缓和剂(例如苯扎氯铵、盐酸普鲁卡因等)、稳定剂(例如人血清白蛋白、聚乙二醇等)、防腐剂(例如苯甲醇、苯酚等)等。所制备的注射剂通常灌装在安瓿中。
本发明的药物组合物能够与下列药物联合使用溶解血栓的药物(例如tPA、肝素、尿激酶等)、治疗阿耳茨海默氏病的药物(例如Avan、Calan等)、治疗胆固醇的药物(例如HMG-CoA还原酶抑制剂，如西伐他汀、普伐他汀等，等)、降低TG(甘油三酯)的药物(抗高脂蛋白血剂)(例如氯贝丁酯等)、AII拮抗剂(例如Blopress等)、抗血小板的药物(例如阿斯匹林等)、Ca拮抗剂(例如Calslot、氨氯地平等)等，或者可以向本发明的药物组合物中加入这些药物的活性成分。
实施发明的最佳方式下面通过下列参考例、实施例、制剂例和实验例，对本发明进行详细描述，这些实例不被解释为限制性的。同样，下列实施方式可以在本参考例和实施例中的柱色谱洗脱是在TLC(薄层色谱法)下观察的。在TLC观察中，使用硅胶60F254(Merck)作为TLC板，使用洗脱柱色谱的溶剂作为移动相，利用UV检测器进行检测。使用Kiesel凝胶60(70至230目；Merck)进行硅胶柱色谱法。
在Varian Gemini-200(200MHz)光谱仪上使用四甲基硅烷作为内标或外标，记录质子核磁共振(1H-NMR)谱，化学位移以δ值(ppm)给出。在Shimazu FTIR-8200光谱仪上记录红外(IR)谱。在溶剂混合物中，括号内的值表示各溶剂的体积比。用于溶液的符号％代表每100ml溶液中的克数。参考例和实施例中使用下列缩写s单峰d双峰t三重峰q四重峰
quint五重峰Abq AB型四重峰dd 两个双峰m多重峰br 宽峰brs 宽的单峰J偶合常数WSC 水溶性碳化二亚胺THF 四氢呋喃DMF 二甲基甲酰胺DMSO 二甲基亚砜Fmoc 9-芴基甲氧羰基HOBt 1-羟基苯并三唑DBU 1，8-二氮杂双环[5．4．0]-7-十一碳烯实施例参考例14-(萘-2-磺酰基)-2-哌嗪酮将2-哌嗪酮(3．00g)溶于THF(30ml)和DMF(30ml)中，向溶液中加入三乙胺(5．02ml)。在冰冷却下，向混合物中滴加萘-2-磺酰氯(8．16g)的THF(30ml)溶液，混合物在室温下搅拌过夜。反应溶液在减压下浓缩。残余物用碳酸氢钠溶液、水和乙醇洗涤，得到标题化合物的淡棕色晶体(7．15g)。1H-NMR(CDCl3)δ3．33-3．50(4H，m)，3．79 (2H，s)，6．05(1H，brs)，7．63-7．80(3H，m)，7．90-8．07(3H，m)，8．38(1H，s)．IR(KBr)1680，1651，1342，1323，1165 cm-1．参考例21-(4-氰基苄基)-4-(萘-2-磺酰基)-2-哌嗪酮将4-(萘-2-磺酰基)-2-哌嗪酮(290mg)溶于THF(8ml)和DMF(2ml)中，在0℃下向混合物中加入氢化钠(60％油溶液，40mg)。混合物搅拌20分钟，向其中加入4-氰基苄基氯(182mg)，混合物在室温下搅拌过夜。反应溶液在减压下浓缩。向残余物中加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物用硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯=1∶2)，得到标题化合物的无色晶体(220mg)。1H-NMR(CDCl3)δ3．30-3．42(4H，m)，3．89(2H，s)，4．58(2H，s)，7．24(2H，d，J=8．5Hz)，7．53(2H，d，J=8．5Hz)，7．68-7．80(3H，m)，7．92-8．04(3H，m)，8．38(1H，d，J=1．6Hz)．IR(KBr)2228，1649，1346，1171cm-1．参考例34-(叔丁氧羰基)-2-哌嗪酮向2-哌嗪酮(3．00g)与乙腈(50ml)的混合物中滴加碳酸二叔丁酯(7．20g)，混合物在室温下搅拌2小时。反应溶液在减压下浓缩，所沉淀出来的晶体用乙醚洗涤，得到标题化合物的无色晶体(4．77g)。1H-NMR(CDCl3)δ1．48(9H，s)，3．33-3．43(2H，m)，3．64(2H，t，J=5．3Hz)，4．09(2H，s)，6．40-6．70(1H，br)．IR(KBr)1696，1667，1400，1341，1130cm-1．参考例44-(叔丁氧羰基)-1-(4-氰基苄基)-2-哌嗪酮按照参考例2所述的相似方法，从4-(叔丁氧羰基)-2-哌嗪酮和4-氰基苄基氯得到标题化合物的无色晶体。1H-NMR(CDCl3)δ1．47(9H，s)，3．28(2H，t，J=5．2Hz)，3．63(2H，t，J=5．5Hz)，4．18(2H，s)，4．66(2H，s)，7．37(2H，d，J=8．0Hz)，7．64(2H，d，J=8．0Hz)．IR(KBr)2224，1690，1651，1424，1341，1246cm-1．参考例5盐酸1-(4-氰基苄基)-2-哌嗪酮向4-(叔丁氧羰基)-1-(4-氰基苄基)-2-哌嗪酮(1．10g)中加入4N盐酸的乙酸乙酯溶液(20ml)，混合物在室温下搅拌1小时。反应溶液浓缩。残余物从乙醇中结晶，得到标题化合物的无色晶体(812mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ3．35-3．55(4H，m)，3．81(2H，s)，4．67(2H，s)，7．51(2H，d，J=8．2Hz)，7．82(2H，d，J=8．2Hz)，9．75(2H，brs)．IR(KBr)2928，2238，1657，1491，1414，1350cm-1．参考例64-(6-氯萘-2-磺酰基)-1-(4-氰基苄基)-2-哌嗪酮将盐酸1-(4-氰基苄基)-2-哌嗪酮(201mg)、6-氯萘-2-磺酰氯(205mg)、碳酸钠(254mg)、乙酸乙酯(10ml)与水(5ml)的混合物在室温下搅拌2小时。分离有机层，用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物用硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯=1∶2)，得到标题化合物的淡粉红色晶体(239mg)。1H-NMR(CDCl3)δ3．37(4H，s)，3．87(2H，s)，4．59(2H，s)，7．28(2H，d，J=7．9Hz)，7．57(2H，d，J=7．9Hz)，7．58-7．66(1H，m)，7．78(1H，dd，J=8．5，1．9Hz)，7．90-7．98(3H，m)，8．35(1H，d，J=1．4Hz)．IR(KBr)2232，1651，1346，1167，698cm-1．参考例74-(叔丁氧羰基)-1-(3-氰基苄基)-2-哌嗪酮按照参考例2所述的相似方法，从4-(叔丁氧羰基)-2-哌嗪酮和3-氰基苄基氯得到标题化合物的无色晶体。1H-NMR(CDCl3)δ1．47(9H，s)，3．28(2H，t，J=5．4Hz)，3．64(2H，t，J=5．4Hz)，4．18(2H，s)，4．64(2H，s)，7．42-7．68(4H，m)．IR(KBr)2230，1705，1653，1420，1342，1240cm-1．参考例8盐酸1-(3-氰基苄基)-2-哌嗪酮按照参考例5所述的相似方法，从4-(叔丁氧羰基)-1-(3-氰基苄基)-2-哌嗪酮得到标题化合物的无色晶体。1H-NMR(DMSO-d6)δ3．37-3．57(4H，m)，3．81(2H，s)，4．65(2H，s)，7．52-7．80(4H，m)，9．85(2H，brs)．IR(KBr)2926，2230，1659，1497，1429，1354，693cm-1．
参考例94-(6-氯萘-2-磺酰基)-1-(3-氰基苄基)-2-哌嗪酮按照参考例6所述的相似方法，从盐酸1-(3-氰基苄基)-2-哌嗪酮和6-氯萘-2-磺酰氯得到标题化合物的淡粉红色晶体。1H-NMR(CDCl3)δ3．37(4H，s)，3．86(2H，s)，4．56(2H，s)，7．38-7．49(3H，m)，7．52-7．65(2H，m)，7．78(1H，dd，J=8．8，1．8Hz)，7．90-7．98(3H，m)，8．35(1H，s)．IR(KBr)2230，1647，1350，1165，963，698cm-1．参考例104-(叔丁氧羰基)-1-(反式-4-氰基环己烷-1-基甲基)-2-哌嗪酮按照参考例2所述的相似方法，从4-(叔丁氧羰基)-2-哌嗪酮和反式-4-氰基-1-甲磺酰氧基甲基环己烷得到标题化合物的无色晶体。1H-NMR(CDCl3)δ0．98-1．07(2H，m)，1．47(9H，s)，1．42-1．86(5H，m)，2．06-2．22(2H，m)，2．32-2．49(1H，m)，3．24-3．37(4H，m)，3．64(2H，t，J=5．4Hz)，4．08(2H，s)．IR(KBr)2238，1678，1647，1426，1289，1171cm-1．参考例114-(6-氯萘-2-磺酰基)-1-(反式-4-氰基环己烷-1-基甲基)-2-哌嗪酮向4-(叔丁氧羰基)-1-(反式-4-氰基环己烷-1-基甲基)-2-哌嗪酮(386mg)中加入4N盐酸的乙酸乙酯溶液(20ml)，混合物在室温下搅拌2小时。反应溶液浓缩。向残余物中加入6-氯萘-2-磺酰氯(313mg)、碳酸钠(318mg)、乙酸乙酯(10ml)和水(10ml)，混合物在室温下搅拌2小时。分离有机层，用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物用硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯=1∶2)，得到标题化合物的无色晶体(574mg)。1H-NMR(CDCl3)δ0．85-1．10(2H，m)，1．37-1．77(5H，m)，2．00-2．15(2H，m)，2．26-2．44(1H，m)，3．20(2H，d，J=7．0Hz)，3．39(4H，s)，3．76(2H，s)，7．60(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．79(1H，dd，J=8．6，1．8Hz)，7．89-7．98(3H，m)，8．34(1H，s)．IR(KBr)2242，1655，1451，1341，1163，700cm-1．
参考例124-(叔丁氧羰基)-1-(5-氰基-2-噻吩甲基)-2-哌嗪酮按照参考例2所述的相似方法，从4-(叔丁氧羰基)-2-哌嗪酮和5-氰基-2-噻吩甲基溴得到标题化合物的无色晶体。1H-NMR(CDCl3)δ1．47(9H，s)，3．38(2H，t，J=5．4Hz)，3．65(2H，t，J=5．4Hz)，4．14(2H，s)，4．74(2H，s)，7．02(1H，d，J=3．8Hz)，7．50(1H，d，J=3．8Hz)．IR(KBr)2218，1703，1649，1425，1337，1186cm-1．参考例134-(6-氯萘-2-磺酰基)-1-(5-氰基-2-噻吩甲基)-2-哌嗪酮按照参考例11所述的相似方法，从4-(叔丁氧羰基)-1-(5-氰基-2-噻吩甲基)-2-哌嗪酮得到标题化合物的无色晶体。1H-NMR(CDCl3)δ3．35-3．50(4H，m)，3．84(2H，s)，4．66(2H，s)，6．93(1H，d，J=3．9Hz)，7．42(1H，d，J=3．9Hz)，7．61(1H，dd，J=8．9，1．9Hz)，7．77(1H，dd，J=8．8，1．8Hz)，7．89-7．97(3H，m)，8．35(1H，s)．IR(KBr)2218，1663，1346，1165，959，694cm-1．参考例144-苄氧羰基-2-哌嗪酮将2-哌嗪酮(10g)、氯碳酸苄基酯(20．5g)、碳酸钠(31．8g)、乙酸乙酯(200ml)与水(200ml)的混合物在室温下搅拌2小时。分离有机层，用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。过滤所得晶体，用乙酸乙酯-乙醚洗涤，干燥，得到标题化合物的无色晶体(18．5g)。1H-NMR(CDCl3)δ3．35-3．47(2H，m)，3．71(2H，t，J=5．4Hz)，4．17(2H，s)，6．22-6．42(1H，br)，7．37(5H，s)．IR(KBr)1711，1663，1412，1337，1287cm-1．参考例154-苄氧羰基-1-(4-溴苄基)-2-哌嗪酮按照参考例2所述的相似方法，从4-苄氧羰基-2-哌嗪酮和4-溴苄基溴得到标题化合物的无色的油。1H-NMR(CDCl3)δ3．26(2H，t，J=5．4Hz)，3．67(2H，t，J=5．4Hz)，4．23(2H，s)，4．56(2H，s)，5．15(2H，s)，7．14(2H，d，J=8．2Hz)，7．35(5H，s)，7．46(2H，d，J=8．2Hz)．IR(KBr)1705，1651，1489，1427，1233，1124cm-1．参考例164-苄氧羰基-1-[4-(4-吡啶基)苄基]-2-哌嗪酮将4-苄氧羰基-1-(4-溴苄基)-2-哌嗪酮(807mg)、4-吡啶硼酸(244mg)、四(三苯膦)钯(69mg)、2M碳酸钠溶液(2ml)、甲苯(8ml)与乙醇(2ml)的混合物回流过夜。混合物冷却后，向反应溶液中加入乙酸乙酯。混合物用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物用硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，得到标题化合物的无色晶体(283mg)。1H-NMR(CDCl3)δ3．32(2H，t，J=5．1Hz)，3．70(2H，t，J=5．3Hz)，4．27(2H，s)，4．68(2H，s)，5．16(2H，s)，7．36(5H，s)，7．38(2H，d，J=8．7Hz)，7．49(2H，d，J=6．1Hz)，7．62(2H，d，J=8．7Hz)，8．67(2H，d，J=6．1Hz)．IR(KBr)1705，1688，1644，1431，1292，1244cm-1．参考例174-苄氧羰基-1-[4-(叔丁氧羰基氨基)苄基]-2-哌嗪酮按照参考例2所述的相似方法，从4-苄氧羰基-2-哌嗪酮和4-(叔丁氧羰基氨基)苄基溴得到标题化合物的淡黄色无定形物。1H-NMR(CDCl3)δ1．51(9H，s)，3．23(2H，t，J=5．2Hz)，3．63(2H，t，J=5．3Hz)，4．22(2H，s)，4．55(2H，s)，5．15(2H，s)，7．10-7．40(10H，m)．IR(KBr)1707，1655，1530，1235，1163cm-1．参考例181-[4-(叔丁氧羰基氨基)苄基]-4-(6-氯萘-2-磺酰基)-2-哌嗪酮将4-苄氧羰基-1-[4-(叔丁氧羰基氨基)苄基]-2-哌嗪酮(401mg)溶于乙醇(15ml)，向溶液中加入10％钯碳(Pd-C)(160mg)。混合物在氢气氛下剧烈搅拌4小时，除去催化剂。蒸发溶剂，向残余物中加入6-氯萘-2-磺酰氯(261mg)、碳酸钠(212mg)、乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)。混合物在室温下搅拌3小时。分离有机层，用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物用硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶甲醇=10∶1)，得到标题化合物的淡粉红色晶体(340mg)。1H-NMR(CDCl3)δ1．51(9H，s)，3．29(4H，m)，3．84(2H，s)，4．47(2H，s)，6．45(1H，s)，7．07(2H，d，J=8．6Hz)，7．25(2H，d，J=8．6Hz)，7．60(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．76(1H，dd，J=8．7，1．9Hz)，7．88-7．97(3H，m)，8．33(1H，d，J=1．4Hz)．IR(KBr)1699，1644，1534，1346，1337，1240，1163cm-1．参考例19盐酸1-(4-氨基苄基)-4-(6-氯萘-2-磺酰基)-2-哌嗪酮向1-[4-(叔丁氧羰基氨基)苄基]-4-(6-氯萘-2-磺酰基)-2-哌嗪酮(530mg)的甲醇(2ml)溶液中加入4N盐酸的乙酸乙酯溶液(10ml)，混合物在室温下搅拌3小时。反应溶液浓缩，过滤所得晶体，用乙酸乙酯-乙醚洗涤，干燥，得到标题化合物(457mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ3．22-3．45(4H，m)，3．76(2H，s)，4．47(2H，s)，7．21(4H，s)，7．73(1H，dd，J=8．7，2．1Hz)，7．87(1H，dd，J=8．7，1．9Hz)，8．18(1H，d，J=8．6Hz)，8．24-8．33(2H，m)，8．59(1H，d，J=1．8Hz)．IR(KBr)2934，1651，1493，1348，1337，1161，700cm-1．参考例204-苄氧羰基-1-[2-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)乙基]-2-哌嗪酮按照参考例2所述的相似方法，从4-苄氧羰基-2-哌嗪酮和1-叔丁氧羰基-4-(2-甲磺酰氧基乙基)哌啶得到标题化合物的油。1H-NMR(CDCl3)δ1．00-1．25(2H，m)，1．45(9H，s)，1．30-1．58(3H，m)，1．58-1．70(2H，m)，2．56-2．78(2H，m)，3．33(2H，t，J=5．2Hz)，3．38-3．50(2H，m)，3．71(2H，t，J=5．3Hz)，3．97-4．20(2H，m)，4．14(2H，s)，5．15(2H，s)，7．26(5H，s)．IR(KBr)1694，1657，1426，1236，1163cm-1．参考例211-[2-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)乙基]-4-(6-氯萘-2-磺酰基)-2-哌嗪酮按照参考例18所述的相似方法，从4-苄氧羰基-1-[2-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)乙基]-2-哌嗪酮得到标题化合物的淡粉红色晶体。1H-NMR(CDCl3)δ0．93-1．20(2H，m)，1．26-1．44(3H，m)，1．44(9H，s)，1．55-1．70(2H，m)，2．54-2．64(2H，m)，3．30-3．42(2H，m)，3．39(4H，s)，3．76(2H，s)，3．94-4．16(2H，m)，7．61(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．79(1H，dd，J=8．9，1．7Hz)，7．90-7．98(3H，m)，8．36(1H，s)．IR(KBr)1690，1649，1418，1339，1167，968，700cm-1．参考例22盐酸4-(6-氯萘-2-磺酰基)-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-2-哌嗪酮按照参考例19所述的相似方法，从1-[2-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)乙基]-4-(6-氯萘-2-磺酰基)-2-哌嗪酮得到标题化合物的无色晶体。1H-NMR(DMSO-d6)δ1．00-1．50(5H，m)，1．60-1．80(2H，m)，2．60-2．88(2H，m)，3．20-3．43(8H，m)，3．66(2H，s)，7．74(1H，dd，J=8．7，2．1Hz)，7．89(1H，dd，J=8．8，1．8Hz)，8．18(1H，d，J=8．8Hz)，8．24-8．33(2H，m)，8．59(1H，s)．IR(KBr)2936，1651，1345，1163，700cm-1．参考例234-苄氧羰基-1-[(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)甲基]-2-哌嗪酮按照参考例2所述的相似方法，从4-苄氧羰基-2-哌嗪酮和1-叔丁氧羰基-4-甲磺酰氧基甲基哌啶得到标题化合物的油。1H-NMR(CDCl3)δ1．04-1．41(2H，m)，1．45(9H，s)，1．52-1．68(2H，m)，1．70-2．03(1H，m)，2．57-2．77(2H，m)，3．20-3．38(2H，m)，3．36(2H，t，J=5．3Hz)，3．72(2H，t，J=5．4Hz)，4．02-4．20(2H，m)，4．16(2H，s)，5．16(2H，s)，7．36(5H，s)．IR(KBr)1695，1661，1424，1235，1167cm-1．参考例241-[(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)甲基]-4-(6-氯萘-2-磺酰基)-2-哌嗪酮按照参考例18所述的相似方法，从4-苄氧羰基-1-[(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)甲基]-2-哌嗪酮得到标题化合物的无色晶体。1H-NMR(CDCl3)δ0．98-1．21(2H，m)，1．43(9H，s)，1．38-1．58(2H，m)，1．60-1．97(1H，m)，2．50-2．70(2H，m)，3．10-3．34(2H，m)，3．34-3．48(4H，m)，3．78(2H，s)，3．95-4．16(2H，m)，7．61(1H，dd，J=9．0，2．0Hz)，7．80(1H，dd，J=8．6，1．8Hz)，7．90-7．98(3H，m)，7．36(1H，s)．IR(KBr)1678，1657，1350，1167cm-1．参考例25盐酸4-(6-氯萘-2-磺酰基)-1-(4-哌啶甲基)-2-哌嗪酮按照参考例19所述的相似方法，从1-[(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)甲基]-4-(6-氯萘-2-磺酰基)-2-哌嗪酮得到标题化合物的无色晶体。1H-NMR(DMSO-d6)δ1．10-1．36(2H，m)，1．48-1．65(2H，m)，1．68-1．95(1H，m)，2．57-2．82(2H，m)，3．06-3．23(4H，m)，3．36(4H，s)，3．67(2H，s)，7．72(1H，dd，J=8．8，2．2Hz)，7．88(1H，dd，J=8．7，1．9Hz)，8．18(1H，d，J=8．8Hz)，8．22-8．32(2H，m)，8．58(1H，s)，8．43-8．95(2H，br)．IR(KBr)2924，1649，1345，1173，961，702cm-1．参考例264-苄氧羰基-1，2，3，4-四氢吡嗪-2-酮在冰冷却下，向N-苄氧羰基甘氨酸(10．5g)与2，2-二乙氧基乙胺(7．33g)的乙腈(50ml)溶液中加入盐酸WSC(10．5g)，混合物在室温下搅拌2小时。反应溶液浓缩，向残余物中加入乙酸乙酯和稀盐酸。分离有机层，用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。向残余物中加入对甲苯磺酸(951mg)和甲苯(150ml)，混合物回流30分钟。混合物冷却，向反应溶液中加入乙酸乙酯。混合物用饱和碳酸氢钠溶液和饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。过滤所得晶体，用乙醚洗涤，得到标题化合物的无色晶体(7．37g)。1H-NMR(CDCl3)δ4．30(2H，s)，5．22(2H，s)，5．50-5．68(1H，m)，6．29-6．48(1H，m)，7．38(5H，s)，7．50-8．00(1H，br)．IR(KBr)1698，1649，1410，1321，1107，957，760cm-1．参考例274-苄氧羰基-1-[反式-4-(1-叔丁氧羰基氨基)环己烷-1-基甲基]-1，2，3，4-四氢吡嗪-2-酮向4-苄氧羰基-1，2，3，4-四氢吡嗪-2-酮(813mg)的DMF(30ml)溶液中加入反式-4-(叔丁氧羰基氨基)-1-甲磺酰氧基甲基环己烷，后者从反式-4-(1-叔丁氧羰基氨基)环己烷-1-基甲醇(803mg)和甲磺酰氯(0．298ml)制备。向混合物中加入碳酸钾(967mg)和碘化钾(291mg)，混合物在60℃下搅拌1天，然后在100℃下搅拌1天。反应溶液在减压下浓缩，向残余物中加入水。混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4浓缩。残余物用硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)，得到标题化合物的无定形物(422mg)。1H-NMR(CDCl3)δ0．97-1．14(4H，m)，1．43(9H，s)，1．54-1．88(3H，m)，1．90-2．10(2H，m)，3．26-3．50(1H，m)，3．31(2H，d，J=7．0Hz)，4．30(2H，s)，4．26-4．44(1H，m)，5．21(2H，s)，5．36-5．58(1H，m)，6．26-6．47(1H，m)，7．36(5H，s)．IR(KBr)1709，1686，1402，1171cm-1．参考例281-[反式-4-(1-叔丁氧羰基氨基)环己烷-1-基甲基]-4-(6-氯萘-2-磺酰基)-2-哌嗪酮按照参考例18所述的相似方法，从4-苄氧羰基-1-[反式-4-(叔丁氧羰基氨基)环己烷-1-基甲基]-1，2，3，4-四氢吡嗪-2-酮得到标题化合物的无色晶体。1H-NMR(CDCl3)δ0．85-1．13(4H，m)，1．43(9H，s)，1．48-1．70(3H，m)，1．85-2．05(2H，m)，3．16(2H，d，J=7．0Hz)，3．20-3．46(5H，m)，3．77(2H，s)，4．24-4．40(1H，m)，7．60(1H，dd，J=8．9，1．9Hz)，7．79(1H，dd，J=8．8，1．8Hz)，7．89-7．98(3H，m)，8．35(1H，s)．IR(KBr)1678，1644，1508，1346，1159cm-1．参考例29盐酸1-(反式-4-氨基环己烷-1-基甲基)-4-(6-氯萘-2-磺酰基)-2-哌嗪酮按照参考例19所述的相似方法，从1-[反式-4-(1-叔丁氧羰基氨基)环己烷-1-基甲基]-4-(6-氯萘-2-磺酰基)-2-哌嗪酮得到标题化合物的无色晶体。1H-NMR(DMSO-d6)δ0．75-1．05(2H，m)，1．05-1．34(2H，m)，1．35-1．63(3H，m)，1．78-1．94(2H，m)，2．70-3．00(1H，m)，3．08(2H，d，J=6．4Hz)，3．38-3．42(4H，m)，3．65(2H，s)，7．72(1H，dd，J=8．7，2．1Hz)，7．88(1H，dd，J=8．8，1．8Hz)，7．86-8．02(3H，m)，8．18(1H，d，J=8．8Hz)，8．22-8．32(2H，m)，8．58(1H，s)．IR(KBr)2934，1649，1345，1163，700cm-1．参考例302，2-二甲氧基乙基-[4-(1H-咪唑-1-基)苄基]胺向2，2-二甲氧基乙胺(526mg)与4-(1H-咪唑-1-基)苯甲醛(861mg)的甲醇(25ml)溶液中加入乙酸(600mg)，混合物在室温下搅拌1小时。在冰冷却下，向混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(1．59g)，混合物在室温下搅拌3小时。反应溶液浓缩，向残余物中加入1N氢氧化钠溶液。混合物用二氯甲烷萃取，干燥并浓缩，得到标题化合物的无色的油(1．21g)。1H-NMR(CDCl3)δ2．76(2H，d，J=5．6Hz)，3．39(6H，s)，3．86(2H，s)，4．50(1H，t，J=5．6Hz)，7．20(1H，s)，7．27(1H，s)，7．34(2H，d，J=8．8Hz)，7．45(2H，d，J=8．8Hz)，7．84(1H，s)．实施例1盐酸1-(4-脒基苄基)-4-(萘-2-磺酰基)-2-哌嗪酮向1-(4-氰基苄基)-4-(萘-2-磺酰基)-2-哌嗪酮(405mg)中加入乙醇(1ml)与4N盐酸／二噁烷(7ml)的溶液，混合物在室温下搅拌过夜。溶剂浓缩，向残余物中加入12％氨的甲醇溶液(5ml)。混合物在室温下搅拌4天。溶剂浓缩，用CHP20柱色谱法纯化(水∶乙腈∶1N盐酸=70∶30∶1)，得到标题化合物的无定形物(207mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ3．20-3．60(4H，m)，3．81(2H，s)，4．57(2H，s)，7．35(2H，d，J=8．3Hz)，7．65-7．90(5H，m)，8．05-8．28(3H，m)，8．54(1H，s)，9．14(2H，brs)，9．33(2H，brs)．IR(KBr)3058，1676，1647，1493，1346，1163cm-1．实施例2盐酸1-(4-脒基苄基)-4-(6-氯萘-2-磺酰基)-2-哌嗪酮在冰冷却下，向4-(6-氯萘-2-磺酰基)-1-(4-氰基苄基)-2-哌嗪酮(220mg)的二噁烷／乙醇(9／1)(10ml)溶液中通入氯化氢2分钟，溶液在室温下放置过夜。溶剂浓缩，向残余物中加入15％氨的乙醇溶液(5ml)。混合物在60℃下搅拌2小时。溶剂浓缩，用CHP20柱色谱法纯化(水∶乙腈∶1N盐酸=70∶30∶1)，所得产物从乙醇-乙酸乙酯中结晶，得到标题化合物的无色晶体(173mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ3．20-3．50(4H，m)，3．81(2H，s)，4．56(2H，s)，7．35(2H，d，J=8．4Hz)，7．68(2H，d，J=8．4Hz)，7．74(1H，dd，J=9．0，2．2Hz)，7．89(1H，dd，J=8．6，1．8Hz)，8．18(1H，d，J=8．6Hz)，8．24-8．32(2H，m)，8．59(1H，s)，9．02(2H，brs)，9．30(2H，brs)．IR(KBr)3052，1678，1636，1493，1352，1163，698cm-1．实施例3盐酸1-(3-脒基苄基)-4-(6-氯萘-2-磺酰基)-2-哌嗪酮按照实施例2所述的相似方法，用4-(6-氯萘-2-磺酰基)-1-(3-氰基苄基)-2-哌嗪酮代替4-(6-氯萘-2-磺酰基)-1-(4-氰基苄基)-2-哌嗪酮，得到标题化合物的无色晶体。1H-NMR(DMSO-d6)δ3．30-3．50(4H，m)，3．79(2H，s)，4．54(2H，s)，7．47(2H，d，J=5．0Hz)，7．62(1H，s)，7．64-7．71(1H，m)，7．74(1H，dd，J=8．8，2．2Hz)，7．89(1H，dd，J=8．8，1．8Hz)，8．18(1H，d，J=8．8Hz)，8．25-8．33(2H，m)，8．60(1H，s)，9．16(2H，brs)，9．38(2H，brs)．IR(KBr)3144，1682，1645，1352，1171，774，694cm-1．实施例4盐酸1-(反式-4-脒基环己烷-1-基甲基)-4-(6-氯萘-2-磺酰基)-2-哌嗪酮向4-(6-氯萘-2-磺酰基)-1-(反式-4-氰基环己烷-1-基甲基)-2-哌嗪酮(312mg)中加入28％盐酸的二噁烷／乙醇(9／1)溶液(10ml)，混合物在室温下放置6小时。溶剂浓缩，向残余物中加入15％氨的乙醇溶液(10ml)。混合物搅拌过夜。溶剂浓缩，用CHP20柱色谱法纯化(水∶乙腈∶1N盐酸=70∶30∶1)，得到标题化合物的无色无定形物(350mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ0．70-0．95(2H，m)，1．25-1．75(7H，m)，2．20-2．39(1H，m)，3．08(2H，d，J=6．6Hz)，3．3-3．4(4H，m)，3．70(2H，s)，7．72(1H，dd，J=8．8，2．2Hz)，7．89(1H，dd，J=8．8，1．8Hz)，8．19(1H，d，J=8．8Hz)，8．23-8．32(2H，m)，8．60(3H，brs)，8．78(2H，brs)．IR(KBr)3077，1682，1644，1346，1163，698cm-1．实施例5盐酸1-(5-脒基-2-噻吩甲基)-4-(6-氯萘-2-磺酰基)-2-哌嗪酮按照实施例4所述的相似方法，用4-(6-氯萘-2-磺酰基)-1-(5-氰基-2-噻吩甲基)-2-哌嗪酮代替4-(6-氯萘-2-磺酰基)-1-(反式-4-氰基环己烷-1-基甲基)-2-哌嗪酮，得到标题化合物的无色晶体。1H-NMR(DMSO-d6)δ3．39(4H，s)，3．75(2H，s)，4．68(2H，s)，7．18(1H，d，J=3．8Hz)，7．73(1H，dd，J=8．8，1．2Hz)，7．83-7．90(2H，m)，8．15(1H，d，J=8．8Hz)，8．21-8．30(2H，m)，8．57(1H，s)，8．95(2H，brs)，9．26(2H，brs)．IR(KBr)3005，1659，1636，1499，1350，1167，696cm-1．实施例6
盐酸4-(6-氯萘-2-磺酰基)-1-[4-(N-甲基脒基)苄基]-2-哌嗪酮向4-(6-氯萘-2-磺酰基)-1-(4-氰基苄基)-2-哌嗪酮(440mg)中加入28％盐酸的二噁烷／乙醇(9／1)溶液(10ml)，混合物在室温下放置过夜。溶剂浓缩，向残余物中加入40％甲胺的甲醇溶液(10ml)。混合物搅拌7小时。溶剂浓缩，用CHP20柱色谱法纯化(水∶乙腈∶1N盐酸=70∶30∶1)，得到标题化合物的淡黄色无定形物(173mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ3．02(3H，d，J=4．6Hz)，3．20-3．55(4H，m)，3．84(2H，s)，4．55(2H，s)，7．31(2H，d，J=8．2Hz)，7．65(2H，d，J=8．2Hz)，7．73(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．88(1H，dd，J=8．6，1．8Hz)，8．19(1H，d，J=8．8Hz)，8．24-8．32(2H，m)，8．60(1H，s)，9．05(1H，brs)，9．51(1H，brs)，9．96(1H，d，J=1．6Hz)．实施例7盐酸4-(6-氯萘-2-磺酰基)-1-[4-(吗啉代亚氨甲基)苄基]-2-哌嗪酮向4-(6-氯萘-2-磺酰基)-1-(4-氰基苄基)-2-哌嗪酮(440mg)中加入28％盐酸的二噁烷／乙醇(9／1)溶液(10ml)，混合物在室温下放置5小时。溶剂浓缩，向残余物中加入10％吗啉的乙醇溶液(10ml)。混合物搅拌3天。溶剂浓缩，用CHP20柱色谱法纯化(水∶乙腈∶1N盐酸=70∶30∶1)，得到标题化合物的无色无定形物(427mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ3．20-3．50(6H，m)，3．55-3．68(2H，m)，3．70-3．95(6H，m)，7．35(2H，d，J=8．3Hz)，7．47(2H，d，J=8．3Hz)，7．74(1H，dd，J=8．7，2．1Hz)，7．89(1H，dd，J=8．7，1．7Hz)，8．19(1H，d，J=8．8Hz)，8．25-8．32(2H，m)，8．60(1H，s)，9．40(1H，brs)，9．53(1H，brs)．IR(KBr)3021，1655，1613，1346，1163，1115，698cm-1．实施例8盐酸1-[4-(N-氨基脒基)苄基]-4-(6-氯萘-2-磺酰基)-2-哌嗪酮向4-(6-氯萘-2-磺酰基)-1-(4-氰基苄基)-2-哌嗪酮(220mg)中加入28％盐酸的二噁烷／乙醇(9／1)溶液(10ml)，混合物在室温下放置7小时。溶剂浓缩，向残余物中加入水合肼(125mg)的乙醇(10ml)溶液。混合物搅拌过夜。溶剂浓缩，用CHP20柱色谱法(水∶乙腈∶1N盐酸=70∶30∶1)和LH20(甲醇)纯化，得到标题化合物的无色无定形物(100mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ3．20-3．60(4H，m)，3．82(2H，s)，4．57(2H，s)，7．36(2H，d，J=8．3Hz)，7．63(2H，d，J=8．3Hz)，7．76(1H，dd，J=8．8，2．1Hz)，7．91(1H，dd，J=8．8，1．8Hz)，8．21(1H，d，J=8．8Hz)，8．28-8．34(2H，m)，8．62(1H，s)．IR(KBr)3065，1647，1346，1163，698cm-1．实施例94-(6-氯萘-2-磺酰基)-1-[4-(N-羟基脒基)苄基]-2-哌嗪酮将4-(6-氯萘-2-磺酰基)-1-(4-氰基苄基)-2-哌嗪酮(440mg)、盐酸羟胺(347mg)、碳酸氢钠(420mg)与80％乙醇(30ml)的混合物回流2小时，蒸发乙醇。所沉淀出来的晶体用水、乙醇和乙酸乙酯洗涤，干燥，得到标题化合物的无色晶体(353mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ3．20-3．45(4H，m)，3．77(2H，s)，4．47(2H，s)，5．72(2H，s)，7．14(2H，d，J=8．3Hz)，7．57(2H，d，J=8．3Hz)，7．71(1H，dd，J=8．9，2．1Hz)，7．86(1H，dd，J=8．7，1．9Hz)，8．20-8．30(2H，m)，8．57(1H，s)，9．60(1H，s)．IR(KBr)3243，1634，1348，1171，696cm-1．实施例10盐酸1-[4-(N-亚氨代乙酰氨基)苄基]-4-(6-氯萘-2-磺酰基)-2-哌嗪酮向盐酸1-(4-氨基苄基)-4-(6-氯萘-2-磺酰基)-2-哌嗪酮(233mg)的甲醇(20ml)溶液中加入盐酸亚氨代乙酸乙酯(618mg)和三乙胺(0．836ml)，混合物在室温下搅拌过夜。溶剂浓缩，用CHP20柱色谱法纯化(水∶乙腈∶1N盐酸=70∶30∶1)，得到标题化合物的淡黄色无定形物(134mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2．33(3H，s)，3．20-3．60(4H，m)，3．79(2H，s)，4．51(2H，s)，7．15(2H，d，J=8．6Hz)，7．26(2H，d，J=8．6Hz)，7．733(1H，dd，J=8．8，2．2Hz)，7．88(1H，dd，J=8．8，1．8Hz)，8．18(1H，d，J=8．8Hz)，8．25-8．31(2H，m)，8．47(1H，brs)，8．59(1H，s)，9．50(1H，brs)．IR(KBr)3044，1632，1348，1161，696，583cm-1．实施例111-[2-(1-脒基-4-哌啶基)乙基]-4-(6-氯萘-2-磺酰基)-2-哌嗪酮向盐酸4-(6-氯萘-2-磺酰基)-1-[2-(4-哌啶基)乙基]-2-哌嗪酮(118mg)的甲醇(10ml)溶液中加入半硫酸S-甲基异硫脲(315mg)和28％甲醇钠的甲醇溶液(482mg)，混合物在室温下搅拌3天。溶剂浓缩，用CHP20柱色谱法纯化(水∶乙腈∶1N盐酸=70∶30∶1)，然后用LH20纯化(甲醇)，得到标题化合物的无色无定形物(66mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ0．80-1．50(5H，m)，1．55-1．72(2H，m)，2．77-2．95(2H，m)，3．17-3．50(6H，m)，3．67(2H，s)，3．70-3．84(2H，m)，7．37(4H，brs)，7．73(1H，dd，J=8．9，2．1Hz)，7．89(1H，dd，J=8．6，1．8Hz)，8．18(1H，d，J=8．9Hz)，8．24-8．33(2H，m)，8．59(1H，s)．IR(KBr)3152，1649，1346，1163cm-1．实施例121-[(1-亚氨代乙酰基-4-哌啶基)甲基]-4-(6-氯萘-2-磺酰基)-2-哌嗪酮按照实施例10所述的相似方法，用盐酸4-(6-氯萘-2-磺酰基)-1-(4-哌啶甲基)-2-哌嗪酮代替盐酸1-(4-氨基苄基)-4-(6-氯萘-2-磺酰基)-2-哌嗪酮，得到标题化合物的无色无定形物。1H-NMR(DMSO-d6)δ1．00-1．25(2H，m)，1．41-1．68(2H，m)，1．75-2．02(1H，m)，2．22(3H，s)，2．84-3．12(2H，m)，3．15(2H，d，J=7．4Hz)，3．37(4H，brs)，3．68(2H，s)，3．68-3．83(1H，m)，3．95-4．10(1H，m)，7．74(1H，dd，J=8．8，2．2Hz)，7．89(1H，dd，J=8．8，1．8Hz)，8．19(1H，d，J=8．8Hz)，8．25-8．33(2H，m)，8．60(1H，s)，8．61(1H，brs)，9．19(1H，brs)．IR(KBr)3067，1642，1346，1163，698cm-1．
实施例13盐酸1-[(1-脒基-4-哌啶基)甲基]-4-(6-氯萘-2-磺酰基)-2-哌嗪酮向盐酸4-(6-氯萘-2-磺酰基)-1-(4-哌啶甲基)-2-哌嗪酮(230mg)的DMF(10ml)溶液中加入半硫酸S-甲基异硫脲(348mg)、三乙胺(0．418ml)和水(2ml)，混合物在50℃下搅拌过夜。向混合物中加入半硫酸S-甲基异硫脲(348mg)和三乙胺(0．418ml)，混合物再在50℃下搅拌过夜。溶剂浓缩，用CHP20柱色谱法纯化(水∶乙腈∶1N盐酸=70∶30∶1)，得到标题化合物的无色无定形物(160mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ0．90-1．15(2H，m)，1．43-1．60(2H，m)，1．70-1．92(1H，m)，2．76-2．94(2H，m)，3．14(2H，d，J=7．4Hz)，3．37(4H，brs)，3．67(2H，s)，3．69-3．84(2H，m)，7．37(4H，brs)，7．73(1H，dd，J=8．8，2．2Hz)，7．89(1H，dd，J=8．8，1．8Hz)，8．19(1H，d，J=8．8Hz)，8．24-8．33(2H，m)，8．60(1H，s)．IR(KBr)3098，1638，1613，1352，1171，696cm-1．实施例14盐酸1-[反式-4-(N-亚氨代乙酰氨基)环己烷-1-基甲基]-4-(6-氯萘-2-磺酰基)-2-哌嗪酮按照实施例10所述的相似方法，用盐酸1-(反式-4-氨基环己烷-1-基甲基)-4-(6-氯萘-2-磺酰基)-2-哌嗪酮代替盐酸1-(4-氨基苄基)-4-(6-氯萘-2-磺酰基)-2-哌嗪酮，得到标题化合物的淡黄色无定形物。1H-NMR(DMSO-d6)δ0．77-1．23(4H，m)，1．37-1．57(3H，m)，1．66-1．81(2H，m)，2．12(3H，s)，3．08(2H，d，J=7．0Hz)，3．30-3．45(5H，m)，3．69(2H，s)，7．73(1H，dd，J=8．8，2．2Hz)，7．89(1H，dd，J=8．6，1．8Hz)，8．18(1H，d，J=8．8Hz)，8．24-8．33(2H，m)，8．60(2H，brs)，9．07(1H，brs)，9．34(1H，d，J=7．8Hz)．IR(KBr)3058，1640，1346，1163，698cm-1．实施例15
4-(6-氯萘-2-磺酰基)-1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶甲基]-2-哌嗪酮将4-(苄氧羰基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-2-酮(3．48g)溶于THF(100ml)与DMF(100ml)，在室温下向溶液中加入氢化钠(270mg；油)。混合物搅拌30分钟，向混合物中加入1-(4-吡啶基)-4-甲磺酰氧基甲基哌啶(2．70g)。混合物在60℃下搅拌5小时。反应溶液在减压下浓缩，向残余物中加入乙醚。混合物用稀盐酸萃取，萃取液用氢氧化钠溶液中和。向溶液中加入10％碳酸钠溶液，溶液用乙酸乙酯-THF萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物溶于乙醇(100ml)，向溶液中加入10％钯碳(Pd-C)(1．00g)。混合物在氢气氛下剧烈搅拌3小时。除去催化剂，蒸发溶剂。向残余物中加入碳酸钾(1．38g)、乙酸乙酯(30ml)和水(30ml)。在冰冷却下，向混合物中滴加6-氯萘-2-磺酰氯(2．61g)的THF(30ml)溶液，混合物在室温下搅拌1小时。分离有机层，用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物从乙醇中结晶，得到标题化合物的无色晶体(1．80g)。1H-NMR(CDCl3)δ1．13-1．37(2H，m)，1．52-1．70(2H，m)，1．78-2．02(1H，m)，2．67-2．83(2H，m)，3．24(2H，d，J=7．2Hz)，3．43(4H，s)，3．73-3．88(2H，m)，3．80(2H，s)，6．60(2H，d，J=6．5Hz)，7．62(1H，dd，J=8．8，1．8Hz)，7．81(1H，dd，J=8．8，1．8Hz)，7．92-7．99(3H，m)，8．24(2H，d，J=6．5Hz)，8．36(1H，s)．IR(KBr)1655，1599，1345，1159，696，586cm-1．实施例16盐酸4-(6-氯萘-2-磺酰基)-1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶甲基]-2-哌嗪酮向实施例15中得到的4-(6-氯萘-2-磺酰基)-1-[1-(4-吡定基)-4-哌啶甲基]-2-哌嗪酮(500mg)中加入乙醇和4N盐酸的乙酸乙酯溶液，得到一溶液，在减压下浓缩。残余物从乙醇中结晶，得到标题化合物的无色晶体(414mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ0．90-1．17(2H，m)，1．46-1．62(2H，m)，1．82-2．03(1H，m)，2．90-3．10(2H，m)，3．09(2H，d，J=7．4Hz)，3．37(4H，s)，3．69(2H，s)，4．00-4．17(2H，m)，7．12(2H，d，J=7．8Hz)，7．74(1H，dd，J=8．6，2．0Hz)，7．89(1H，dd，J=8．5，1．7Hz)，8．13-8．32(5H，m)，8．60(1H，s)．IR(KBr)2575，1647，1545，1346，1167cm-1．实施例174-(6-氯萘-2-磺酰基)-1-[4-(1H-咪唑-1-基)苄基]-2-哌嗪酮向盐酸N-(6-氯萘-2-磺酰基)乙二胺(321mg)与4-(1H-咪唑-1-基)苯甲醛(172mg)的甲醇(10ml)溶液中加入乙酸(300mg)，混合物在室温下搅拌1小时。在冰冷却下，向混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(318mg)，混合物在室温下搅拌5小时。反应溶液浓缩，将残余物溶于乙酸乙酯。溶液用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，干燥，向溶液中加入三乙胺(700mg)，然后加入氯乙酰氯(300mg)。混合物在室温下搅拌30分钟。反应溶液用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，干燥并浓缩。将残余物溶于DMF(20ml)，向溶液中加入碳酸钾(150mg)。混合物在90℃下搅拌2小时。反应溶液浓缩，将残余物溶于乙酸乙酯，用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。残余物用柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，从乙酸乙酯中重结晶，得到得到标题化合物的无色晶体(177mg)。1H-NMR(CDCl3)δ3．37(4H，s)，3．87(2H，s)，4．58(2H，s)，7．20(1H，s)，7．24(1H，s)，7．29(4H，s)，7．60(1H，dd，J=2．2，8．8Hz)，7．74-7．83(2H，m)，7．89-7．97(3H，m)，8．35(1H，s)．IR(KBr)1665，1520，1487，1337，1165cm-1．实施例18盐酸4-[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基磺酰]-1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶甲基]-2-哌嗪酮按照实施例15所述的方法，用(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基磺酰氯代替6-氯萘-2-磺酰氯，得到4-[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基磺酰]-1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶甲基]-2-哌嗪酮。将4-[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基磺酰]-1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶甲基]-2-哌嗪酮的乙醇溶液和4N盐酸的乙酸乙酯溶液在减压下浓缩。残余物用乙醚处理，得到标题化合物的无色无定形物。1H-NMR(DMSO-d6)δ1．02-1．25(2H，m)，1．62-1．78(2H，m)，1．95-2．18(1H，m)，2．99-3．18(2H，m)，3．24(2H，d，J=7．2Hz)，3．45(4H，s)，3．79(2H，s)，4．08-4．24(2H，m)，7．15(2H，d，J=7．6Hz)，7．44(1H，d，J=15．6Hz)，7．52(1H，d，J=15．6Hz)，7．55(2H，d，J=8．6Hz)，7．82(2H，d，J=8．6Hz)，8．20(2H，d，J=7．6Hz)．IR(KBr)2930，1644，1547，1346，1155cm-1．实施例19盐酸1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶甲基]-4-(4-乙烯基苯磺酰基)-2-哌嗪酮按照实施例15所述的方法，用4-乙烯基苯磺酰氯代替6-氯萘-2-磺酰氯，得到1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶甲基]-4-(4-乙烯基苯磺酰基)-2-哌嗪酮。将1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶甲基]-4-(4-乙烯基苯磺酰基)-2-哌嗪酮的乙醇溶液和4N盐酸的乙酸乙酯溶液在减压下浓缩。残余物从乙醇中结晶，得到标题化合物的无色晶体。1H-NMR(DMSO-d6)δ0．97-1．20(2H，m)，1．52-1．68(2H，m)，1．85-2．09(1H，m)，2．98-3．15(2H，m)，3．17(2H，d，J=7．2Hz)，3．35(4H，s)，3．62(2H，s)，4．08-4．26(2H，m)，5．51(1H，d，J=11．0Hz)，6．08(1H，d，J=17．6Hz)，6．88(1H，dd，J=17．6，11．0Hz)，7．15(2H，d，J=7．6Hz)，7．73-7．84(4H，m)，8．20(2H，d，J=7．6Hz)．IR(KBr)2917，1651，1530，1345，1161cm-1．参考例314-苄氧羰基-1-[4-羟基-1-(4-吡啶基)哌啶-4-基甲基]-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡嗪将4-羟基哌啶(30g)、盐酸4-氯吡啶(45g)、碳酸氢钠(60g)与异戊醇(300ml)的混合物回流60小时。反应溶液冷却，滤出不溶物。滤液浓缩，所得晶体用乙醚洗涤，干燥，得到4-羟基-1-(4-吡啶基)哌啶(18g)。1H-NMR(CDCl3)δ1．61(2H，m)，1．96(2H，m)，3．11(2H，m)，3．72(2H，m)，3．95(1H，m)，6．66(2H，d，J=6．6Hz)，8．23(2H，d，J=6．6Hz)．
向氯铬酸吡啶鎓(24．1g)与乙酸钠(18．3g)在二氯甲烷(500ml)中的混悬液中加入小批量4-羟基哌啶(9．7g)，混合物在室温下搅拌5小时。向反应溶液中加入1N氢氧化钠溶液，使不溶物溶解。分离了的含水层用二氯甲烷萃取，合并了的二氯甲烷溶液用盐水洗涤，干燥，浓缩，从甲苯中结晶，得到1-(4-吡啶基)-4-哌啶酮的无色晶体(9．0g)。1H-NMR(CDCl3)δ2．57(4H，t，J=6．0Hz)，3．75(4H，t，J=6．0Hz)，6．72(2H，d，J=6．2Hz)，8．33(2H，d，J=6．2Hz)．在冰冷却下，向油中的氢化钠(2．35g)在二甲基亚砜(100ml)中的混悬液中分批加入碘化三甲基氧化锍(13．5g)，混合物在室温下搅拌30分钟，得到一均匀的溶液。在冰冷却下，向反应溶液中滴加1-(4-吡啶基)-4-哌啶酮(9．0g)的二甲基亚砜(20ml)溶液，混合物在室温下搅拌2小时。向反应溶液中加入4-苄氧羰基-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡嗪(11．8g)、叔丁醇钾(1．7g)和叔丁醇(200ml)，混合物在80℃下搅拌15小时。反应溶液浓缩，向残余物中加入水。混合物用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，干燥并浓缩，所得残余物用硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷∶含有10％氨的甲醇溶液20∶1)，得到标题化合物的无色无定形物(6．93g)。1H-NMR(CDCl3)δ1．50-1．70(4H，m)，3．31(2H，m)，3．56(2H，s)，3．67(2H，m)，4．36(2H，s)，5．22(2H，s)，5．59(1H，m)，6．39(1H，m)，6．66(2H，d，J=6．6Hz)，7．38(5H，s)，8．23(2H，d，J=6．6Hz)．参考例32盐酸1-[4-羟基-1-(4-吡啶基)哌啶-4-基甲基]-2-哌嗪酮向4-苄氧羰基-1-[4-羟基-1-(4-吡啶基)哌啶-4-基甲基]-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡嗪(6．93g)的甲醇(100ml)溶液中加入4N盐酸的乙酸乙酯溶液(4ml)和10％钯碳(2．0g)，混合物在室温、氢气氛下搅拌15小时。过滤除去催化剂，滤液浓缩，在减压下干燥，得到标题化合物的无色浆状物(5．39g)。1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δ1．55-1．90(4H，m)，3．00-3．65(10H，m)，3．91(2H，m)，6．60(2H，d，J=7．6Hz)，8．09(2H，d，J=7．6Hz)．
实施例204-(6-氯萘-2-磺酰基)-1-[4-羟基-1-(4-吡啶基)哌啶-4-基甲基]-2-哌嗪酮向盐酸1-[4-羟基-1-(4-吡啶基)哌啶-4-基甲基]-2-哌嗪酮(1．0g)与三乙胺(928mg)的二氯甲烷(30ml)溶液中分批加入6-氯萘-2-磺酰氯(800mg)，混合物在室温下搅拌1小时。反应溶液用氢氧化钠溶液和盐水洗涤，干燥并浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷∶含有10％氨的甲醇溶液10∶1)，得到标题化合物的无色固体(1．32g)。1H-NMR(CDCl3)δ1．40-1．65(4H，m)，3．26(2H，m)，3．39(2H，s)，3．41(2H，m)，3．52-3．68(4H，m)，3．85(2H，s)，6．62(2H，d，J=6．6Hz)，7．62(1H，dd，J=2．0，8．8Hz)，7．80(1H，dd，J=1．4，8．8Hz)，7．90-7．98(3H，m)，8．19(2H，d，J=6．6Hz)，8．37(1H，s)．IR(KBr)1651，1601，1346，1165cm-1．实施例21盐酸4-(6-氯萘-2-磺酰基)-1-[4-羟基-1-(4-吡啶基)哌啶-4-基甲基]-2-哌嗪酮向4-(6-氯萘-2-磺酰基)-1-[4-羟基-1-(4-吡啶基)哌啶-4-基甲基]-2-哌嗪酮(500mg)的乙酸乙酯(30ml)溶液中加入4N盐酸的乙酸乙酯溶液(0．5ml)，所得沉淀过滤，用乙酸乙酯洗涤，干燥，得到标题化合物的无色固体(433mg)。
实施例224-(6-溴萘-2-磺酰基)-1-[4-羟基-1-(4-吡啶基)哌啶-4-基]-2-哌嗪酮按照实施例20所述的方法，从盐酸1-[4-羟基-1-(4-吡啶基)哌啶-4-基甲基]-2-哌嗪酮(127mg)和6-溴萘-2-磺酰氯(119mg)得到标题化合物的无色固体(110mg)。1H-NMR(CDCl3)δ1．40-1．75(4H，m)，3．18-3．80(10H，m)，3．85(2H，s)，6．62(2H，d，J=6．8Hz)，7．75(1H，dd，J=1．8，8．8Hz)，7．79(1H，dd，J=1．8，8．8Hz)，7．88(1H，d，J=8．8Hz)，7．94(1H，d，J=8．8Hz)，8．14(1H，s)，8．19(2H，d，J=6．8Hz)，8．35(1H，s)．IR(KBr)1651，1601，1514，1346，1165cm-1．实施例231-[4-羟基-1-(4-吡啶基)哌啶-4-基甲基]-4-(4-乙烯基苯磺酰基)-2-哌嗪酮按照实施例20所述的方法，从盐酸1-[4-羟基-1-(4-吡啶基)哌啶-4-基甲基]-2-哌嗪酮(750mg)和4-乙烯基苯磺酰氯(512mg)得到标题化合物的无色固体(714mg)。1H-NMR(CDCl3)δ1．45-1．65(4H，m)，3．20-3．40(4H，m)，3．40(2H，s)，3．50-3．70(4H，m)，3．79(2H，s)，5．50(1H，d，J=11．0Hz)，5．93(1H，d，J=17．6Hz)，6．64(2H，d，J=6．6Hz)，6．78(1H，dd，J=11．0，17．6Hz)，7．59(2H，d，J=8．6Hz)，7．76(2H，d，J=8．6Hz)，8．22(2H，d，J=6．6Hz)．实施例24盐酸1-[4-羟基-1-(4-吡啶基)哌啶-4-基甲基]-4-(4-乙烯基苯磺酰基)-2-哌嗪酮按照实施例21所述的方法，用盐酸处理1-[4-羟基-1-(4-吡啶基)哌啶-4-基甲基]-4-(4-乙烯基苯磺酰基)-2-哌嗪酮(710mg)，得到标题化合物的无色固体(670mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1．46(4H，m)，3．20-3．45(6H，m)，3．56(2H，m)，3．62(2H，s)，3．88(2H，m)，4．87(1H，s)，5．49(1H，d，J=10．6Hz)，6．07(1H，d，J=17．6Hz)，6．87(1H，dd，J=10．6，17．6Hz)，7．12(2H，d，J=7．4Hz)，7．77(4H，s)，8．17(2H，d，J=7．4Hz)．实施例254-(7-氯-2H-苯并吡喃-3-磺酰基)-1-[4-羟基-1-(4-吡啶基)哌啶-4-基甲基]-2-哌嗪酮在冰冷却下，向1-[1-(叔丁氧羰基)-4-羟基哌啶-4-基甲基]-2-哌嗪酮(1．0g)与三乙胺(991mg)的二氯甲烷(30ml)溶液中分批加入7-氯-4H-4-氧代苯并吡喃-3-磺酰氯(900mg)，混合物在室温下搅拌1小时。反应溶液用水和盐水洗涤，干燥并浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，从甲醇中结晶，得到1-[1-(叔丁氧羰基)-4-羟基哌啶-4-基甲基]-4-(7-氯-4H-4-氧代苯并吡喃-3-磺酰基)-2-哌嗪酮(400mg)。1H-NMR(CDCl3)δ1．45(9H，s)，1．40-1．65(4H，m)，3．12(2H，m)，3．43(2H，m)，3．57(2H，m)，3．70-3．90(4H，m)，4．06(2H，s)，7．50(1H，dd，J=1．8，8．4Hz)，7．60(1H，d，J=1．8Hz)，8．16(1H，d，J=8．4Hz)，8．67(1H，s)．在冰冷却下，向1-[1-(叔丁氧羰基)-4-羟基哌啶-4-基甲基]-4-(7-氯-4H-4-氧代苯并吡喃-3-磺酰基)-2-哌嗪酮(400mg)的甲醇／THF(1∶1，20ml)溶液中加入硼氢化钠(41mg)，混合物在室温下搅拌1小时。反应溶液浓缩，向残余物中加入水和硫酸氢钾溶液。混合物用乙酸乙酯萃取，用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。溶剂浓缩，将残余物溶于二氯甲烷(20ml)。向溶液中加入三乙胺(292mg)，然后在0℃下加入甲磺酰氯(100mg)，混合物在室温下搅拌30分钟。反应溶液用碳酸氢钠溶液、柠檬酸溶液和盐水洗涤，干燥并浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，得到1-[1-(叔丁氧羰基)-4-羟基哌啶-4-基甲基]-4-(7-氯-2H-苯并吡喃-3-磺酰基)-2-哌嗪酮(150mg)。1H-NMR(CDCl3)δ1．45(9H，s)，1．40-1．70(4H，m)，3．15(2H，m)，3．35-3．70(6H，m)，3．86(2H，m)，3．94(2H，s)，4．89(2H，s)，6．93(1H，d，J=1．8Hz)，7．00(1H，dd，J=1．8，8．0Hz)，7．14(1H，d，J=8．0Hz)，7．29(1H，s)．IR(KBr)3400，1682，1659，1427，1366，1348，1159cm-1．向1-[1-(叔丁氧羰基)-4-羟基哌啶-4-基甲基]-4-(7-氯-2H-苯并吡喃-3-磺酰基)-2-哌嗪酮(150mg)中加入4N盐酸的乙酸乙酯(8ml)与甲醇(4ml)溶液，混合物在室温下搅拌30分钟。反应溶液浓缩，向残余物中加入盐酸4-氯吡啶(81mg)、三乙胺(81mg)和乙醇(20ml)。使混合物在150℃密封的试管内反应15小时。反应溶液浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷∶含有10％氨的甲醇溶液10∶1)，得到标题化合物的无色固体(63mg)。1H-NMR(CDCl3)δ1．50-1．75(4H，m)，3．22-3．39(2H，m)，3．46(2H，s)，3．52-3．73(6H，m)，3．96(2H，s)，4．89(2H，d，J=1．2Hz)，6．65(2H，d，J=6．5Hz)，6．94(1H，d，J=2．0Hz)，7．01(1H，dd，J=2．0，8．2Hz)，7．15(1H，d，J=8．2Hz)，7．30(1H，brs)，8．24(2H，d，J=6．5Hz)．实施例261-[4-乙酰氧基-1-(4-吡啶基)哌啶-4-基甲基]-4-(6-氯萘-2-磺酰基)-2-哌嗪酮向4-(6-氯萘-2-磺酰基)-1-[4-羟基-1-(4-吡啶基)哌啶-4-基甲基]-2-哌嗪酮(800mg)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入三乙胺(785mg)和乙酸酐(476mg)，混合物回流20小时。反应溶液用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，干燥并浓缩，残余物用用硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷∶含有20％氨的甲醇溶液10∶1)，从乙醚中结晶，得到标题化合物的无色晶体(800mg)。1H-NMR(CDCl3)δ1．70(2H，m)，2．06(3H，s)，2．21(2H，m)，3．02(2H，m)，3．39(2H，m)，3．49(2H，m)，3．61(2H，m)，3．83(2H，s)，3．94(2H，s)，6．65(2H，d，J=6．2Hz)，7．62(1H，dd，J=1．8，8．8Hz)，7．80(1H，dd，J=1．8，8．8Hz)，7．90-8．00(3H，m)，8．25(2H，d，J=6．2Hz)，8．36(1H，s)．IR(KBr)1732，1651，1597，1348，1223，1163cm-1实施例271-[4-乙酰氧基-1-(4-吡啶基)哌啶-4-基甲基]-4-(4-乙烯基苯磺酰基)-2-哌嗪酮按照实施例26所述的方法，使1-[4-羟基-1-(4-吡啶基)哌啶-4-基甲基]-4-(4-乙烯基苯磺酰基)-2-哌嗪酮(780mg)进行乙酰化作用，得到标题化合物的无色晶体(696mg)。1H-NMR(CDCl3)δ1．81(2H，m)，2．11(3H，s)，2．34(2H，m)，3．20-3．40(4H，m)，3．52(2H，m)，3．75(2H，s)，3．78(2H，m)，3．97(2H，s)，5．49(1H，d，J=11．0Hz)，5．92(1H，d，J=17．6Hz)，6．77(2H，d，J=7．0Hz)，6．78(1H，dd，J=11．0，17．6Hz)，7．59(2H，d，J=8．4Hz)，7．75(2H，d，J=8．4Hz)，8．19(2H，d，J=7．0Hz)．IR(KBr)1732，1651，1645，1549，1348，1223，1165cm-1．实施例281-[4-乙酰氧基-1-(4-吡啶基)哌啶-4-基甲基]-4-(7-氯-2H-苯并吡喃-3-磺酰基)-2-哌嗪酮按照实施例26所述的方法，使4-(7-氯-2H-苯并吡喃-3-磺酰基)-1-[4-羟基-1-(4-吡啶基)哌啶-4-基甲基]-2-哌嗪酮(467mg)进行乙酰化作用，得到标题化合物的无色晶体(327mg)。1H-NMR(CDCl3)δ1．70-1．88(2H，m)，2．08(3H，s)，2．25-2．39(2H，m)，3．01-3．18(2H，m)，3．55(4H，s)，3．60-3．76(2H，m)，3．94(2H，s)，4．03(2H，s)，4．90(2H，d，J=1．2Hz)，6．68(2H，brd，J=4．4Hz)，6．93(1H，d，J=2．0Hz)，7．01(1H，dd，J=2．0，8．1Hz)，7．15(1H，d，J=8．1Hz)，7．29(1H，brs)，8．26(2H，br)．参考例334-(叔丁氧羰基)-1-[4-(1H-咪唑-1-基)苄基]-2-哌嗪酮向N-(叔丁氧羰基)乙二胺(5．0g)与4-(1H-咪唑-1-基)苯甲醛(5．35g)的甲醇(10ml)溶液中加入乙酸(300mg)，混合物在室温下搅拌1小时。在冰冷却下，向混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(318mg)，混合物在室温下搅拌5小时。反应溶液浓缩，将残余物溶于乙酸乙酯。溶液用水萃取，用氢氧化钠溶液使含水层为碱性。混合物用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥，滤出硫酸钠。向滤液中加入三乙胺(6．3g)，然后在0℃下加入氯乙酰氯(3．53g)，混合物在室温下搅拌30分钟。反应溶液用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，干燥并浓缩，将残余物溶于DMF(100ml)。向溶液中加入油中的氢化钠(1．50g)，混合物在室温下搅拌3小时。反应溶液浓缩，将残余物溶于乙酸乙酯。溶液用水和盐水洗涤，干燥并浓缩，残余物用柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，得到标题化合物的无色无定形物(5．3g)。1H-NMR(CDCl3)δ1．47(9H，s)，3．31(2H，t，J=5．3Hz)，3．63(2H，t．J=5．3Hz)，4．18(2H，s)，4．66(2H，s)，7．21(1H，t，J=1．2Hz)，7．27(1H，t，J=1．2Hz)，7．38(4H，s)，7．85(1H，t，J=1．2Hz)．
参考例34二盐酸1-[4-(1H-咪唑-1-基)苄基]-2-哌嗪酮向4-(叔丁氧羰基)-1-[4-(1H-咪唑-1-基)苄基]-2-哌嗪酮(1．5g)的甲醇(10ml)溶液中加入4N盐酸的乙酸乙酯溶液(50ml)，混合物在室温下搅拌1小时。反应溶液浓缩，残余物用乙酸乙酯使成粉末，过滤并干燥，得到标题化合物的吸湿性无色固体(1．12g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ3．58(2H，m)，3．83(2H，s)，4．10(1H，s)，4．31(1H，s)，4．70(2H，s)，7．59(2H，d，J=8．4Hz)，7．80(2H，d，J=8．4Hz)，7．90(1H，t，J=1．2Hz)，8．31(1H，dt，J=1．2，9．2Hz)，9．83(1H，dt，J=1．2，9．6Hz)，9．97(2H，brs)．参考例351-(1-乙酰基-4-甲氧羰基哌啶-4-基甲基)-2-哌嗪酮将1-乙酰基-4-氰基-4-哌啶甲酸甲酯(3．95g)、阮内镍(3g)、浓氨溶液(15ml)与甲醇(100ml)的混合物在5atm氢气氛下搅拌2小时，滤出催化剂。反应溶液浓缩，得到1-乙酰基-4-氨基甲基-4-哌啶甲酸甲酯的浅蓝色的油。向所得1-乙酰基-4-氨基甲基-4-哌啶甲酸甲酯与N-(2，2-二乙氧基乙基)-Z-甘氨酸(6．12g)的乙腈(100ml)溶液中加入WSC(6．12g)，混合物在室温下搅拌15小时。反应溶液浓缩，向残余物中加入乙酸乙酯和水。分离了的有机层用水、碳酸氢钠溶液、柠檬酸溶液和盐水洗涤，干燥并浓缩，将残余物溶于甲苯(100ml)。向溶液中加入对甲苯磺酸水合物(164mg)，混合物在100℃下搅拌3小时。反应溶液用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，干燥并浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶甲醇50∶1)，得到1-(1-乙酰基-4-甲氧羰基哌啶-4-基甲基)-4-苄氧羰基-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡嗪(2．4g)。1H-NMR(CDCl3)δ1．46(2H，m)，2．07(3H，s)，2．17(2H，m)，2．67(1H，m)，3．13(1H，m)，3．57(1H，m)，3．70(2H，m)，3．73(3H，s)，4．29(2H，s)，4．40(1H，m)，5．21(2H，m)，5．35(1H，m)，6．34(1H，m)，7．38(5H，s)．IR(KBr)1715，1688，1644，1447，1422，1402，1229cm-1．
将1-(1-乙酰基-4-甲氧羰基哌啶-4-基甲基)-4-苄氧羰基-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡嗪(2．4g)与10％钯碳(500mg)的甲醇(100ml)溶液在室温氢气氛下搅拌15小时，滤出催化剂。反应溶液浓缩，得到标题化合物的无色的油(1．40g)。
参考例36盐酸4-(6-氯萘-2-磺酰基)-1-(4-甲氧羰基哌啶-4-基甲基)-2-哌嗪酮向1-(1-乙酰基-4-甲氧羰基哌啶-4-基甲基)-2-哌嗪酮(850mg)与三乙胺(435mg)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入6-氯萘-2-磺酰氯(750mg)，混合物在室温下搅拌30分钟。反应溶液用二氯甲烷稀释，用水、碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，干燥并浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶甲醇=30∶1)，得到1-(1-乙酰基-4-甲氧羰基哌啶-4-基甲基)-4-(6-氯萘-2-磺酰基)-2-哌嗪酮(1．11g)。
向1-(1-乙酰基-4-甲氧羰基哌啶-4-基甲基)-4-(6-氯萘-2-磺酰基)-2-哌嗪酮(1．25g)的甲醇(30ml)溶液中加入浓盐酸(15ml)，混合物回流5小时。反应溶液浓缩，向残余物中加入乙酸乙酯(50ml)和饱和碳酸氢钠溶液(50ml)。向混合物中加入重碳酸二叔丁酯(700mg)，混合物在室温下搅拌30分钟。分离了的有机层用水和盐水洗涤，干燥并浓缩，所得残余物用硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯=1∶2)，得到1-[1-(叔丁氧羰基)-4-甲氧羰基哌啶-4-基甲基)-4-(6-氯萘-2-磺酰基)-2-哌嗪酮(887mg)。1H-NMR(CDCl3)δ1．37(2H，m)，1．42(9H，s)，1．98(2H，m)，2．74(2H，m)，3．35(4H，s)，3．49(2H，m)，3．69(3H，s)，3．76(2H，s)，3．87(2H，m)，7．60(1H，dd，J=1．8，8．8Hz)，7．77(1H，dd，J=1．8，8．8Hz)，7．90-8．00(3H，m)，8．33(1H，s)．向1-[1-(叔丁氧羰基)-4-甲氧羰基哌啶-4-基甲基)-4-(6-氯萘-2-磺酰基)-2-哌嗪酮(500mg)中加入4N盐酸的乙酸乙酯(15ml)与甲醇(5ml)溶液，混合物在室温下搅拌30分钟。反应溶液浓缩，得到标题化合物的无色固体(457mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1．55(2H，m)，1．90(2H，m)，2．63(2H，m)，3．10(2H，m)，3．20-3．40(4H，m)，3．44(2H，s)，3．61(3H，s)，3．70(2H，s)，7．74(1H，dd，J=1．8，8．8Hz)，7．87(1H，dd，J=1．8，8．8Hz)，8．19(1H，d，J=8．8Hz)，8．25-8．32(2H，m)，8．50(2H，brs)，8．58(1H，s)．参考例371-(1-乙酰基-4-甲氧羰基哌啶-4-基甲基)-4-(7-氯-2H-苯并吡喃-3-磺酰基)-2-哌嗪酮在0℃下，向1-(1-乙酰基-4-甲氧羰基哌啶-4-基甲基)-2-哌嗪酮(850mg)与二异丙基乙胺(555mg)的二氯甲烷(15ml)溶液中逐渐滴加7-氯-4-氧代-4H-苯并吡喃-3-磺酰氯(960mg)的二氯甲烷(5ml)溶液，混合物在0℃下搅拌30分钟。反应溶液用二氯甲烷稀释，用水、柠檬酸溶液、碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，干燥并浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶甲醇=10∶1)，得到1-(1-乙酰基-4-甲氧羰基哌啶-4-基甲基)-4-(7-氯-4-氧代-4H-苯并吡喃-3-磺酰基)-2-哌嗪酮(1．10g)。
向所得1-(1-乙酰基-4-甲氧羰基哌啶-4-基甲基)-4-(7-氯-4-氧代-4H-苯并吡喃-3-磺酰基)-2-哌嗪酮(1．10g)的甲醇(20ml)溶液中加入硼氢化钠(116mg)，混合物在室温下搅拌1小时。反应溶液浓缩，向残余物中加入柠檬酸溶液。混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，干燥并浓缩，将残余物溶于二氯甲烷(20ml)。向溶液中加入三乙胺(1．23g)和甲磺酰氯(420mg)，混合物在室温下搅拌1小时。反应溶液用二氯甲烷稀释，用柠檬酸溶液和盐水洗涤，干燥并浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶甲醇=20∶1)，得到标题化合物的无色固体(790mg)。1H-NMR(CDCl3)δ1．50(2H，m)，2．06(3H，s)，2．15(2H，m)，2．67(1H，m)，3．13(1H，m)，3．30-3．80(7H，m)，3．75(3H，s)，3．89(2H，s)，4．37(1H，m)，4．88(2H，s)，6．93(1H，d，J=1．8Hz)，7．00(1H，dd，J=1．8，8．2Hz)，7．14(1H，d，J=8．2Hz)，7．27(1H，s)．IR(KBr)1726，1644，1634，1601，1485，1451，1348，1325，1161cm-1．
参考例381-[1-(叔丁氧羰基)-4-甲氧羰基哌啶-4-基甲基]-4-(7-氯-2H-苯并吡喃-3-磺酰基)-2-哌嗪酮向1-(1-乙酰基-4-甲氧羰基哌啶-4-基甲基)-4-(7-氯-2H-苯并吡喃-3-磺酰基)-2-哌嗪酮(790mg)的甲醇(30ml)溶液中加入浓盐酸(15ml)，混合物回流5小时。反应溶液浓缩，向残余物中加入乙酸乙酯(30ml)和饱和碳酸氢钠溶液(30ml)，然后加入重碳酸二叔丁酯(500mg)，混合物在室温下搅拌30分钟。分离有机层，用水和盐水洗涤，干燥并浓缩，所得残余物用硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯=1∶2)，得到标题化合物的无色固体(260mg)。1H-NMR(CDCl3)δ1．44(9H，s)，1．30-1．60(2H，m)，2．08(2H，m)，2．79(2H，m)，3．35-3．65(6H，m)，3．73(3H，s)，3．89(2H，s)，3．92(2H，m)，4．88(2H，s)，6．93(1H，d，J=1．8Hz)，6．99(1H，dd，J=1．8，8．2Hz)，7．14(1H，d，J=8．2Hz)，7．27(1H，s)．IR(KBr)1730，1682，1660，1427，1161cm-1．参考例394-(5-溴-2-噻吩磺酰基)-1-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基甲基]-2-哌嗪酮在0℃下，向1-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基甲基]-2-哌嗪酮(500mg)的乙酸乙酯(15ml)溶液与碳酸氢钠溶液(10ml)中加入5-溴-2-噻吩磺酰氯(440mg)，混合物在室温下搅拌30分钟。分离有机层，用盐水洗涤，干燥并浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯=2∶3)，得到标题化合物的无色固体(430mg)。1H-NMR(CDCl3)δ1．17(2H，m)，1．45(9H，s)，1．40-1．65(2H，m)，1．83(1H，m)，2．65(2H，m)，3．26(2H，m)，3．38(2H，m)，3．47(2H，m)，3．78(2H，s)，4．10(2H，m)，7．17(1H，d，J=4．0Hz)，7．36(1H，d，J=4．0Hz)．IR(KBr)1686，1659，1427，1402，1366，1242，1165cm-1．参考例40
二盐酸4-[4-(1H-咪唑-1-基甲基)苯磺酰]-1-(哌啶-4-基甲基)-2-哌嗪酮在0℃下，向1-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基甲基]-2-哌嗪酮(500mg)的乙酸乙酯(15ml)溶液与碳酸氢钠溶液(10ml)中加入4-(溴甲基)苯磺酰氯(453mg)，混合物在室温下搅拌30分钟。分离有机层，用盐水洗涤，干燥并浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯=2∶3)，得到4-[4-(溴甲基)苯磺酰]-1-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基甲基]-2-哌嗪酮的无色晶体(437mg)。1H-NMR(CDCl3)δ1．16(2H，m)，1．44(9H，s)，1．40-1．60(2H，m)，1．80(1H，m)，2．64(2H，m)，3．23(2H，d，J=5．4Hz)，3．34(2H，m)，3．42(2H，m)，3．72(2H，s)，4．08(2H，m)，4．51(2H，s)，7．60(2H，d，J=8．4Hz)，7．78(2H，d，J=8．4Hz)．IR(KBr)1684，1659，1427，1350，1242，1169cm-1．将4-[4-(溴甲基)苯磺酰]-1-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基甲基]-2-哌嗪酮(430mg)、碳酸钾(112mg)与咪唑(83mg)在DMF(15ml)中的混合物在70℃下搅拌1小时。反应溶液浓缩，向残余物中加入水。混合物用乙酸乙酯萃取，用水、碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，干燥并浓缩，残余物从乙酸乙酯／己烷中重结晶，得到4-[4-(1H-咪唑-1-基甲基)苯磺酰]-1-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基甲基]-2-哌嗪酮(421mg)。1H-NMR(CDCl3)δ1．16(2H，m)，1．44(9H，s)，1．40-1．90(3H，m)，2．64(2H，m)，3．22(2H，m)，3．32(2H，m)，3．42(2H，m)，3．69(2H，s)，4．08(2H，m)，5．24(2H，s)，6．93(1H，s)，7．16(1H，s)，7．30(2H，d，J=8．4Hz)，7．59(1H，s)，7．78(2H，d，J=8．4Hz)．IR(KBr)1686，1661，1427，1348，1242，1167cm-1．向4-[4-(1H-咪唑-1-基甲基)苯磺酰]-1-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基甲基]-2-哌嗪酮(420mg)中加入4N盐酸的乙酸乙酯(15ml)与甲醇(4ml)溶液，混合物在室温下搅拌30分钟。反应溶液浓缩，得到标题化合物的无定形物(442mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1．28(2H，m)，1．61(2H，m)，1．84(1H，m)，2．73(2H，m)，3．00-3．70(10H，m)，5．60(2H，s)，7．67(2H，d，J=8．2Hz)，7．75(1H，s)，7．84(1H，s)，8．80(1H，brs)，9．02(1H，brs)，9．39(1H，s)．IR(KBr)3335，2951，1640，1348，1169cm-1．实施例294-(6-氯萘-2-磺酰基)-1-[4-(1H-咪唑-1-基)苄基]-1，2，3，4-四氢吡嗪-2-酮1)向Fmoc-甘氨酸(300mg)与HOBt(192mg)的DMF(20ml)溶液中加入WSC(240mg)，混合物在室温下搅拌10分钟。向混合物中加入2，2-二甲氧基乙基-[4-(1H-咪唑-1-基)苄基]胺(261mg)的DMF(2ml)溶液，混合物在室温下搅拌2小时。反应溶液浓缩，将残余物溶于乙酸乙酯。溶液用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，干燥并浓缩，将残余物溶于二氯甲烷(10ml)。向溶液中加入哌啶(2ml)，混合物在室温下搅拌10分钟。反应溶液浓缩，将残余物溶于二氯甲烷(10ml)。向溶液中加入三乙胺(202mg)和6-氯萘-2-磺酰氯(261mg)，混合物在室温下搅拌1小时。反应溶液浓缩，残余物用柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，得到N-(2，2-二甲氧基乙基)-N-[4-(1H-咪唑-1-基)苄基]-Nα-(6-氯萘-2-磺酰基)甘氨酰胺。1H-NMR(CDCl3)δ3．17(3／5×2H，d，J=4．8Hz)，3．24(3／5×6H，s)，3．31(2／5×6H，s)，3．37(2／5×2H，d，J=5．0Hz)，3．82(2／5×2H，s)，4．02(3／5×2H，s)，4．18(3／5×1H，t，J=4．8Hz)，4．36(2／5×1H，t，J=5．0Hz)，4．50(2／5×2H，s)，4．57(3／5×2H，s)，5．83(1H，brs)，6．94-7．29(6H，m)，7．49(2／5×1H，dd，J=2．0，8．8Hz)，7．58(3／5×1H，dd，J=2．0，8．8Hz)，7．78-7．98(5H，m)，8．33(2／5×1H，s)，8．45(3／5×1H，s)．2)向上面得到的N-(2，2-二甲氧基乙基)-N-[4-(1H-咪唑-1-基)苄基]-Nα-(6-氯萘-2-磺酰基)甘氨酰胺的二氯乙烷(20ml)溶液中加入对甲苯磺酸(230mg)，混合物回流30分钟。反应溶液浓缩，将残余物溶于乙酸乙酯。溶液用水和盐水洗涤，干燥并浓缩，残余物用柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，从二氯甲烷／乙醚中重结晶，得到标题化合物的无色晶体(144mg)。1H-NMR(CDCl3)δ4．28(2H，s)，4．51(2H，s)，5．66(1H，d，J=5．6Hz)，6．30(1H，d，J=5．6Hz)，6．89(2H，d，J=8．4Hz)，6．98(2H，d，J=8．4Hz)，7．17(1H，s)，7．22(1H，s)，7．57(1H，dd，J=1．8，8．8Hz)，7．74-7．96(5H，m)，8．36(1H，s)．IR(KBr)1682，1524，1352，1167，706cm-1．实施例304-(6-氯萘-2-磺酰基)-1-[4-(1H-咪唑-1-基)苄基]-2-哌嗪酮向4-(叔丁氧羰基)-1-[4-(1H-咪唑-1-基)苄基]-2-哌嗪酮(5．3g)中加入三氟乙酸(40ml)，混合物在室温下放置1小时。反应溶液浓缩，将残余物溶于二氯甲烷(50ml)。向溶液中加入三乙胺(9．01g)和6-氯萘-2-磺酰氯(4．0g)，混合物在室温下搅拌1小时。分离反应溶液，有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。残余物用硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，从乙酸乙酯中重结晶，得到标题化合物的无色晶体(4．93g)。
实施例314-(6-溴萘-2-磺酰基)-1-[4-(1H-咪唑-1-基)苄基]-2-哌嗪酮向二盐酸1-[4-(1H-咪唑-1-基)苄基]-2-哌嗪酮(200mg)的乙酸乙酯(10ml)溶液与碳酸氢钠溶液(10ml)中加入6-溴萘-2-磺酰氯(186mg)，混合物在室温下搅拌1小时。分离反应溶液，有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。残余物用硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，得到标题化合物的无色晶体(104mg)。1H-NMR(CDCl3)δ3．37(4H，s)，3．87(2H，s)，4．58(2H，s)，7．21(1H，s)，7．24(1H，t，J=1．2Hz)，7．29(4H，s)，7．73(1H，dd，J=1．8，8．8Hz)，7．78-7．95(4H，m)，8．11(1H，s)，8．34(1H，s)．IR(KBr)1653，1524，1346，1165cm-1．实施例324-(6-氟萘-2-磺酰基)-1-[4-(1H-咪唑-1-基)苄基]-2-哌嗪酮按照实施例31所述的方法，从二盐酸1-[4-(1H-咪唑-1-基)苄基]-2-哌嗪酮(200mg)和6-氟萘-2-磺酰氯(150mg)得到标题化合物的无色晶体(86mg)。1H-NMR(CDCl3)δ3．38(4H，s)，3．86(2H，s)，4．59(2H，s)，7．21(1H，t，J=0．8Hz)，7．24(1H，t，J=1．2Hz)，7．30(4H，s)，7．45(1H，dt，J=2．6，8．8Hz)，7．55(1H，dd，J=2．2，8．6Hz)，7．74-7．84(2H，m)，7．96(1H，d，J=8．6Hz)，8．01(1H，dd，J=5．4，8．8Hz)，8．38(1H，s)．IR(KBr)1653，1524，1348，1163cm-1．实施例334-(6-甲基萘-2-磺酰基)-1-[4-(1H-咪唑-1-基)苄基]-2-哌嗪酮按照实施例31所述的方法，从二盐酸1-[4-(1H-咪唑-1-基)苄基]-2-哌嗪酮(200mg)和6-甲基萘-2-磺酰氯(147mg)得到标题化合物的无色晶体(59mg)。1H-NMR(CDCl3)δ2．57(3H，s)，3．36(4H，s)，3．87(2H，s)，4．57(2H，s)，7．20(1H，s)，7．23(1H，s)，7．26(4H，s)，7．48(1H，dd，J=1．8，8．8Hz)，7．68-7．75(2H，m)，7．80(1H，s)，7．88(1H，d，J=8．8Hz)，7．90(1H，d，J=8．8Hz)，8．32(1H，s)．IR(KBr)1651，1524，1346，1163cm-1．实施例344-(6-氯萘-2-磺酰基)-1-[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苄基]-2-哌嗪酮向N-(叔丁氧羰基)乙二胺(431mg)与4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(500mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入乙酸(323mg)，混合物在室温下搅拌1小时。在冰冷却下，向混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(855mg)，混合物在室温下搅拌15小时。反应溶液浓缩，将残余物溶于乙酸乙酯。溶液用水萃取，用氢氧化钠溶液使含水层为碱性。混合物用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥，滤出硫酸钠。向滤液中加入三乙胺(543mg)，然后在0℃下加入氯乙酰氯(455mg)，混合物在室温下搅拌30分钟。反应溶液用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，干燥并浓缩，将残余物溶于DMF(15ml)。向溶液中加入油中的氢化钠(129mg)，混合物在室温下搅拌3小时。反应溶液浓缩，将残余物溶于乙酸乙酯。溶液用水和盐水洗涤，干燥并浓缩，残余物用柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，得到4-(叔丁氧羰基)-1-[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苄基]-2-哌嗪酮。向所得4-(叔丁氧羰基)-1-[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苄基]-2-哌嗪酮中加入三氟乙酸(8ml)，混合物在室温下搅拌1小时，浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(20ml)。向溶液中加入三乙胺(1．58g)，然后加入6-氯萘-2-磺酰氯(700mg)，混合物在室温下搅拌1小时。分离反应溶液，有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。残余物用硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，得到标题化合物的无色晶体(70mg)。1H-NMR(CDCl3)δ2．34(3H，s)，3．40(4H，s)，3．87(2H，s)，4．60(2H，s)，6．95(1H，d，J=1．4Hz)，7．02(1H，d，J=1．4Hz)，7．20(2H，d，J=8．8Hz)，7．29(2H，d，J=8．8Hz)，7．60(1H，dd，J=1．8，8．8Hz)，7．79(1H，dd，J=1．8，8．8Hz)，7．90-7．98(3H，m)，8．35(1H，s)．实施例35盐酸1-(1-亚氨代乙酰基-4-甲氧羰基哌啶-4-基甲基)-4-(6-氯萘-2-磺酰基)-2-哌嗪酮向盐酸4-(6-氯萘-2-磺酰基)-1-(4-甲氧羰基哌啶-4-基甲基)-2-哌嗪酮(100mg)与三乙胺(294mg)的甲醇(15ml)溶液中加入亚氨代乙酸乙酯(240mg)，混合物在室温下搅拌15小时。反应溶液浓缩，将残余物溶于二氯甲烷。溶液用1N氢氧化钠溶液洗涤，干燥并浓缩，将残余物溶于乙酸乙酯。向溶液中加入盐酸的乙酸乙酯溶液，过滤所沉淀出来的盐酸盐，干燥，得到标题化合物的无色固体(129mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1．51(2H，m)，1．91(2H，m)，2．20(3H，s)，3．00(2H，m)，3．20-3．40(4H，m)，3．44(2H，s)，3．60(3H，s)，3．69(2H，s)，3．79(2H，m)，7．75(1H，dd，J=1．8，8．8Hz)，7．88(1H，dd，J=1．8，8．8Hz)，8．20(1H，d，J=8．8Hz)，8．25-8．33(2H，m)，8．58(1H，s)，9．04(2H，brs)．实施例36盐酸4-(6-氯萘-2-磺酰基)-1-[4-甲氧羰基-1-(4-吡啶基)哌啶-4-基甲基]-2-哌嗪酮使盐酸4-(6-氯萘-2-磺酰基)-1-(4-甲氧羰基哌啶-4-基甲基)-2-哌嗪酮(237mg)、盐酸氯吡啶(89mg)和三乙胺(200mg)的乙醇(20ml)溶液在150℃密封的试管内反应15小时。反应溶液浓缩，将残余物溶于二氯甲烷。溶液用1N氢氧化钠溶液洗涤，干燥并浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷∶含有10％氨溶液的甲醇=20∶1)，得到4-(6-氯萘-2-磺酰基)-1-[4-甲氧羰基-1-(4-吡啶基)哌啶-4-基甲基]-2-哌嗪酮的无色固体(180mg)。1H-NMR(CDCl3)δ1．51(2H，m)，2．10(2H，m)，2．84(2H，m)，3．37(4H，s)，3．52(2H，s)，3．67(2H，m)，3．71(3H，s)，3．79(2H，s)，6．58(2H，d，J=6．6Hz)，7．61(1H，dd，J=2．0，8．8Hz)，7．79(1H，dd，J=1．8，8．0Hz)，7．90-8．00(3H，m)，8．23(2H，d，J=6．6Hz)，8．35(1H，s)．IR(KBr)1728，1661，1595，1348，1165cm-1．向所得4-(6-氯萘-2-磺酰基)-1-[4-甲氧羰基-1-(4-吡啶基)哌啶-4-基甲基]-2-哌嗪酮(180mg)中加入盐酸的乙酸乙酯溶液，得到标题化合物的无色固体(150mg)，为盐酸盐。1H-NMR(DMSO-d6)δ1．45(2H，m)，1．93(2H，m)，3．06(2H，m)，3．20-3．50(6H，)，3．61(3H，s)，3．70(2H，s)，3．98(2H，m)，7．12(2H，d，J=7．4Hz)，7．75(1H，dd，J=2．0，8．8Hz)，7．88(1H，dd，J=1．8，8．8Hz)，8．16-8．34(5H，m)，8．59(1H，s)．实施例374-(7-氯-2H-苯并吡喃-3-磺酰基)-1-[4-甲氧羰基-1-(4-吡啶基)哌啶-4-基甲基]-2-哌嗪酮向1-[1-(叔丁氧羰基)-4-甲氧羰基哌啶-4-基甲基]-4-(7-氯-2H-苯并吡喃-3-磺酰基)-2-哌嗪酮(260mg)中加入4N盐酸的乙酸乙酯(10ml)与甲醇(4ml)溶液，混合物在室温下搅拌30分钟。反应溶液浓缩，得到盐酸4-(7-氯-2H-苯并吡喃-3-磺酰基)-1-(4-甲氧羰基哌啶-4-基甲基)-2-哌嗪酮(228mg)的无色固体。使盐酸4-(7-氯-2H-苯并吡喃-3-磺酰基)-1-(4-甲氧羰基哌啶-4-基甲基)-2-哌嗪酮(228mg)、盐酸氯吡啶(80mg)与三乙胺(225mg)的乙醇(14ml)溶液在150℃密封的试管内反应15小时。反应溶液浓缩，将残余物溶于二氯甲烷。溶液用1N氢氧化钠溶液洗涤，干燥并浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷∶含有10％氨溶液的甲醇=20∶1)，得到标题化合物的无色固体(126mg)。1H-NMR(CDCl3)δ1．60(2H，m)，2．20(2H，m)，2．91(2H，m)，3．37-3．56(4H，m)，3．60(2H，s)，3．64-3．80(4H，m)，3．75(3H，s)，3．90(2H，s)，4．89(2H，s)，6．62(2H，d，J=6．6Hz)，6．93(1H，d，J=1．8Hz)，7．00(1H，dd，J=1．8，8．0Hz)，7．14(1H，d，J=8．0Hz)，7．27(1H，s)，8．25(2H，d，J=6．6Hz)．IR(KBr)1728，1661，1597，1348，1159cm-1．实施例384-(6-氯萘-2-磺酰基)-1-[4-羟甲基-1-(4-吡啶基)哌啶-4-基甲基]-2-哌嗪酮向4-(6-氯萘-2-磺酰基)-1-[4-甲氧羰基-1-(4-吡啶基)哌啶-4-基甲基]-2-哌嗪酮(95mg)的四氢呋喃(20ml)溶液中加入硼氢化锂(89mg)，混合物在室温下搅拌15小时。向反应溶液中加入1N盐酸(0．1ml)，混合物浓缩。将残余物溶于二氯甲烷，溶液用1N氢氧化钠溶液洗涤，干燥并浓缩。残余物用硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷∶含有10％氨溶液的甲醇=20∶1)，得到标题化合物的无色固体(32mg)。1H-NMR(CDCl3)δ1．47-1．75(4H，m)，2．60-3．00(4H，m)，3．20-3．60(6H，m)，3．65(2H，s)，3．84(2H，t，J=4．8Hz)，6．59(2H，d，J=6．6Hz)，7．58(1H，dd，J=1．8，8．8Hz)，7．80(1H，dd，J=1．8，8．8Hz)，7．86-7．96(3H，m)，8．04(2H，d，J=6．6Hz)，8．35(1H，s)．IR(KBr)1634，1534，1333，1157，1105cm-1．实施例394-{[4-(6-氯-2-萘磺酰基)-2-氧代-1-哌嗪基]甲基}-1-(4-吡啶基)-4-哌啶甲酸向4-(6-氯萘-2-磺酰基)-1-[4-甲氧羰基-1-(4-吡啶基)哌啶-4-基甲基]-2-哌嗪酮(200mg)的乙酸(4ml)溶液中加入6N盐酸(2ml)，混合物回流8小时。反应溶液浓缩，残余物用CHP柱色谱法纯化(20％乙腈／水)，得到标题化合物的无色晶体(163mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1．52(2H，m)，2．02(2H，m)，2．95-3．15(4H，m)，3．41(2H，m)，3．50-3．77(6H，m)，7．04(2H，d，J=7．2Hz)，7．63(1H，dd，J=2．2，8．8Hz)，7．82(1H，dd，J=1．8，8．8Hz)，7．96-8．18(5H，m)，8．44(1H，s)．IR(KBr)1647，1593，1541，1387，1337，1155cm-1．实施例40N，N-二甲基4-{[4-(6-氯-2-萘磺酰基)-2-氧代-1-哌嗪基]甲基}-1-(4-吡啶基)-4-哌啶甲酰胺向4-{[4-(6-氯-2-萘磺酰基)-2-氧代-1-哌嗪基]甲基}-1-(4-吡啶基)-4-哌啶甲酸(100mg)、盐酸二甲胺(23mg)、HOBt(42mg)与二异丙基乙胺(48mg)的DMF(10ml)溶液中加入WSC(71mg)，混合物在室温下搅拌15小时。反应溶液浓缩，向残余物中加入1N氢氧化钠溶液。混合物用二氯甲烷萃取，干燥并浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷∶含有10％氨的甲醇溶液=20∶1)，得到标题化合物的无色固体(45mg)。1H-NMR(CDCl3)δ1．80-2．20(4H，m)，2．80(3H，s)，3．04(3H，s)，3．20-3．45(6H，m)，3．60-3．80(4H，m)，4．32(2H，s)，6．67(2H，d，J=6．6Hz)，7．54(1H，dd，J=2．0，8．8Hz)，7．80-7．98(4H，m)，8．26(2H，d，J=6．6Hz)，8．38(1H，s)．IR(KBr)1736，1663，1597，1510，1337，1155cm-1．实施例41N-甲基4-{[4-(6-氯-2-萘磺酰基)-2-氧代-1-哌嗪基]甲基｝-1-(4-吡啶基)-4-哌啶甲酰胺按照实施例40所述的方法，从4-{[4-(6-氯-2-萘磺酰基)-2-氧代-1-哌嗪基]甲基｝-1-(4-吡啶基)-4-哌啶甲酸(125mg)、盐酸甲胺(31mg)得到标题化合物的无色固体(48mg)。1H-NMR(CDCl3)δ1．90-2．25(4H，m)，2．88(3H，d，J=4．2Hz)，3．35-3．50(8H，m)，3．74(2H，s)，3．76(2H，m)，6．70(2H，d，J=6．6Hz)，7．55(1H，br)，7．60(1H，dd，J=2．0，8．8Hz)，7．79(1H，dd，J=1．8，8．8Hz)，7．90-7．98(3H，m)，8．27(2H，d，J=6．6Hz)，8．39(1H，s)．IR(KBr)1732，1651，1597，1543，1337，1159cm-1．实施例424-{[4-(6-氯-2-萘磺酰基)-2-氧代-1-哌嗪基]甲基}-1-(4-吡啶基)-4-哌啶甲酰胺按照实施例40所述的方法，从4-{[4-(6-氯-2-萘磺酰基)-2-氧代-1-哌嗪基]甲基}-1-(4-吡啶基)-4-哌啶甲酸(125mg)和氯化铵(37mg)得到标题化合物的无色固体(45mg)。1H-NMR(CDCl3)δ1．90-2．20(4H，m)，3．20-3．80(10H，m)，3．79(2H，s)，5．67(1H，brs)，6．57(2H，d，J=6．6Hz)，7．57(1H，brs)，7．59(1H，dd，J=1．8，8．8Hz)，7．80(1H，dd，J=1．8，8．8Hz)，7．88-7．98(3H，m)，8．25(2H，d，J=6．6Hz)，8．40(1H，s)．IR(KBr)3364，3185，1730，1690，1597，1514，1348，1248，1161cm-1．实施例434-{4-[4-(6-氯萘-2-磺酰基)-2-氧代-1-哌嗪甲基]-4-羟基-1-哌啶基}-1-吡啶鎓盐(pyridiniumorate)向4-(6-氯-2-萘磺酰基)-1-[4-羟基-1-(4-吡啶基)哌啶-4-基甲基]-2-哌嗪酮(100mg)的二氯甲烷(15ml)溶液中加入间氯过苯甲酸(48mg)，混合物在室温下搅拌15小时。反应溶液用二氯甲烷稀释，用1N氢氧化钠溶液洗涤，干燥并浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷∶含有10％氨的甲醇溶液=20∶1)，得到标题化合物的无色固体(30mg)。1H-NMR(CDCl3)δ1．40-1．70(4H，m)，3．18-3．65(10H，m)，3．84(2H，s)，6．62(2H，d，J=7．6Hz)，7．62(1H，dd，J=1．8，8．8Hz)，7．80(1H，dd，J=1．8，8．8Hz)，7．86-8．00(5H，m)，8．37(1H，s)．IR(KBr)1651，1505，1346，1165cm-1．实施例44
4-{4-[4-(6-氯-2-萘磺酰基)-2-氧代-1-哌嗪甲基]-4-甲氧羰基-1-哌啶基}-1-吡啶鎓盐向4-(6-氯-2-萘磺酰基)-1-[4-甲氧羰基-1-(4-吡啶基)哌啶-4-基甲基]-2-哌嗪酮(100mg)的二氯甲烷(15ml)溶液中加入间氯过苯甲酸(62mg)，混合物在室温下搅拌15小时。反应溶液用二氯甲烷稀释，用1N氢氧化钠溶液洗涤，干燥并浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷∶含有10％氨溶液的甲醇=20∶1)，得到标题化合物的无色固体(26mg)。1H-NMR(CDCl3)δ1．55(2H，m)，2．11(2H，m)，2．89(2H，m)，3．74(4H，s)，3．55(2H，s)，3．57(2H，m)，3．73(3H，s)，3．79(2H，s)，6．59(2H，d，J=7．8Hz)，7．61(1H，dd，J=1．8，8．8Hz)，7．79(1H，dd，J=1．8，8．8Hz)，7．90-8．00(5H，m)，8．35(1H，s)．IR(KBr)1728，1661，1495，1346，1165cm-1．实施例454-(6-氯萘-2-磺酰基)-1-{[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基]氰基甲基｝-2-哌嗪酮向N-(叔丁氧羰基)-4-哌啶甲醛(1．59g)、盐酸N-(6-氯萘-2-磺酰基)乙二胺(2．0g)与亚硫酸氢钠(1．94g)在乙醇(15ml)中的混悬液中加入氰化钾(609mg)的水(6ml)溶液，混合物在50℃下搅拌20小时。反应溶液浓缩，向残余物中加入二氯甲烷和水。滤出不溶物，分离了的有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。残余物用硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯1∶1)，得到N-{[1-(叔丁氧羰基)-4-哌啶基]氰基甲基}-N’-(6-氯萘-2-磺酰基)乙二胺的无色浆状物(710mg)。1H-NMR(CDCl3)δ1．20-1．40(2H，m)，1．47(9H，s)，1．60-1．85(3H，m)，2．53-2．80(3H，m)，2．90-3．20(3H，m)，3．24(1H，d，J=6．2Hz)，4．18(2H，m)，4．94(1H，m)，7．58(1H，dd，J=1．8，8．8Hz)，7．80-7．95(4H，m)，8．43(1H，s)．向N-{[1-(叔丁氧羰基)-4-哌啶基]氰基甲基｝-N’-(6-氯萘-2-磺酰基)乙二胺(652mg)与三乙胺(260mg)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入氯乙酰氯(175mg)，混合物在室温下搅拌30分钟。向反应溶液中加入DBU(400mg)，混合物在室温下搅拌1小时。反应溶液用二氯甲烷稀释，用10％柠檬酸溶液洗涤，干燥并浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯1∶1)，得到1-{[1-(叔丁氧羰基)-4-哌啶基]氰基甲基｝-4-(6-氯萘-2-磺酰基)-2-哌嗪酮的无色晶体(512mg)。1H-NMR(CDCl3)δ1．05-1．40(2H，m)，1．44(9H，s)，1．91(2H，m)，2．64(2H，m)，3．28(1H，m)，3．40-3．80(5H，m)，4．00-4．30(3H，m)，5．33(1H，d，J=10．2Hz)，7．62(1H，dd，J=1．8，8．8Hz)，7．79(1H，dd，J=1．8，8．8Hz)，7．90-8．00(3H，m)，8．36(1H，s)．IR(KBr)2251，1682，1427，1348，1167cm-1．向1-{[1-(叔丁氧羰基)-4-哌啶基]氰基甲基}-4-(6-氯萘-2-磺酰基)-2-哌嗪酮(512mg)中加入4N盐酸的乙酸乙酯(10ml)与甲醇(10ml)溶液，混合物在室温下搅拌30分钟。反应溶液浓缩，得到盐酸4-(6-氯萘-2-磺酰基)-1-[(4-哌啶基)氰基甲基]-2-哌嗪酮的无色晶体(430mg)。
使盐酸4-(6-氯萘-2-磺酰基)-1-[(4-哌啶基)氰基甲基]-2-哌嗪酮(430mg)、盐酸氯吡啶(169mg)与三乙胺(452mg)的乙醇(26ml)溶液在150℃密封的试管内反应15小时。反应溶液浓缩，将残余物溶于二氯甲烷。溶液用1N氢氧化钠溶液洗涤，干燥并浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷∶含有10％氨的甲醇溶液=20∶1)，得到标题化合物的无色固体(37mg)。1H-NMR(CDCl3)δ1．27(2H，m)，1．50(2H，m)，2．03(1H，m)，2．73(1H，m)，2．87(1H，m)，3．26(1H，m)，3．26(1H，m)，3．40-4．00(6H，m)，4．11(1H，d，J=16．8Hz)，5．35(1H，d，J=10．2Hz)，6．63(2H，d，J=6．6Hz)，7．63(1H，dd，J=2．2，8．8Hz)，7．80(1H，dd，J=2．0，8．8Hz)，7．90-8．00(3H，m)，8．27(2H，d，J=6．6Hz)，8．37(1H，s)．IR(KBr)1667，1595，1346，1165cm-1．实施例464-(6-氯萘-2-磺酰基)-1-｛1-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]乙基｝-2-哌嗪酮向1-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]乙醇(280mg)的二氯甲烷(6ml)溶液中加入亚硫酰氯(1ml)，混合物在室温下搅拌30分钟。反应溶液浓缩，得到1-(1-氯乙基)-4-(1H-咪唑-1-基)苯。向4-(叔丁氧羰基)-2-哌嗪酮(300mg)的DMF(20ml)溶液中加入油中的氢化钠(57mg)，混合物在室温下搅拌30分钟。向混合物中加入上面得到的1-(1-氯乙基)-4-(1H-咪唑-1-基)苯，混合物在室温下搅拌15小时。反应溶液浓缩，向残余物中加入乙酸乙酯和水。有机层用水和盐水洗涤，干燥并浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，得到4-(叔丁氧羰基)-1-｛1-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]乙基}-2-哌嗪酮的无色无定形物。
向4-(叔丁氧羰基)-1-{1-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]乙基｝-2-哌嗪酮中加入三氟乙酸(10ml)，混合物在室温下搅拌30分钟。反应溶液浓缩，将残余物溶于二氯甲烷(15ml)。向溶液中加入三乙胺(700mg)和6-氯萘-2-磺酰氯(400mg)，混合物在室温下搅拌1小时。反应溶液浓缩，向残余物中加入乙酸乙酯和水。有机层用水、碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，干燥并浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，得到标题化合物的无色固体(99mg)。1H-NMR(CDCl3)δ1．49(3H，d，J=7．4Hz)，2．90-3．15(2H，m)，3．25-3．55(2H，m)，3．76(1H，d，J=16．8Hz)，3．99(1H，d，J=16．8Hz)，6．02(1H，q，J=7．4Hz)，7．21(1H，s)，7．24(1H，s)，7．30(4H，s)，7．60(1H，dd，J=1．8，8．8Hz)，7．78(1H，dd，J=1．8，8．8Hz)，7．82(1H，s)，7．88-7．98(3H，m)，8．33(1H，s)．实施例474-(6-氯萘-2-磺酰基)-1-[4-(1H-1，2，4，-三唑-1-基)苄基]-2-哌嗪酮按照实施例46所述的方法，用4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯甲醇代替1-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]乙醇，得到标题化合物的无色固体。1H-NMR(CDCl3)δ3．37(4H，s)，3．87(2H，s)，4．59(2H，s)，7．31(2H，d，J=8．6Hz)，7．53-7．64(3H，m)，7．78(1H，dd，J=1．8，8．6Hz)，7．88-7．97(3H，m)，8．10(1H，s)，8．34(1H，s)，8．52(1H，s)．IR(KBr)1651，1522，1493，1346，1279，1165cm-1．
实施例484-(6-氯萘-2-磺酰基)-1-[反式-4-(4H-1，2，4，-三唑-4-基)环己基甲基]-2-哌嗪酮向盐酸氨甲环酸甲酯(2．07g)、N-(2，2-二乙氧基乙基)-Z-甘氨酸(3．13g)与HOBt(1．53g)的乙腈(40ml)溶液中加入WSC(2．29g)，混合物在室温下搅拌15小时。反应溶液浓缩，向残余物中加入乙酸乙酯和水。有机层用水、碳酸氢钠溶液、柠檬酸溶液和盐水洗涤，干燥并浓缩，将残余物溶于甲苯(30ml)。向溶液中加入对甲苯磺酸水合物(190mg)，混合物在100℃下搅拌20分钟。反应溶液用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，干燥并浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯=2∶1)，得到1-(反式-4-甲氧羰基环己基甲基)-4-苄氧羰基-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡嗪的无色的油(2．0g)。
将1-(反式-4-甲氧羰基环己基甲基)-4-苄氧羰基-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡嗪(2．0g)与10％钯碳(400mg)的甲醇(80ml)溶液在室温氢气氛下搅拌15小时，滤出催化剂。反应溶液浓缩，得到1-(反式-4-甲氧羰基环己基甲基)-2-哌嗪酮的无色的油。向所得1-(反式-4-甲氧羰基环己基甲基)-2-哌嗪酮中加入乙酸乙酯(20ml)和碳酸氢钠溶液(20ml)，然后加入6-氯-2-萘磺酰氯(1．5g)，混合物在室温下搅拌5小时。分离了的有机层用水和盐水洗涤，干燥并浓缩，残余物从乙酸乙酯中结晶，得到4-(6-氯-2-萘磺酰基)-1-(反式-4-甲氧羰基环己基甲基)-2-哌嗪酮的无色晶体(1．4g)。1H-NMR(CDCl3)δ0．97(2H，m)，1．30(2H，m)，1．35-1．70(3H，m)，1．92(2H，m)，2．19(1H，m)，3．19(2H，d，J=7．0Hz)，3．39(4H，s)，3．65(3H，s)，3．78(2H，s)，7．60(1H，dd，J=2．2，8．8Hz)，7．79(1H，dd，J=1．8，8．8Hz)，7．90-7．97(3H，m)，8．35(1H，s)．向4-(6-氯-2-萘磺酰基)-1-(反式-4-甲氧羰基环己基甲基)-2-哌嗪酮(1．33g)的甲醇(10ml)与THF(30ml)溶液中加入1N氢氧化钠溶液(10ml)，混合物在室温下搅拌2小时。反应溶液浓缩，将残余物溶于水。向溶液中加入1N盐酸(10ml)，过滤所得沉淀，用水洗涤，干燥并浓缩，得到4-(6-氯-2-萘磺酰基)-1-(反式-4-羧基环己基甲基)-2-哌嗪酮(1．22g)。将所得4-(6-氯-2-萘磺酰基)-1-(反式-4-羧基环己基甲基)-2-哌嗪酮(1．0g)悬浮在DMF(25ml)中。向混悬液中加入二苯基磷酰叠氮化物(651mg)和三乙胺(326mg)，混合物在室温下搅拌3小时。反应溶液浓缩，向残余物中加入乙酸乙酯。混合物用水洗涤，干燥并浓缩，向残余物中加入甲苯(25ml)。混合物回流3小时。向混合物中加入吡啶(1ml)和叔丁醇(10ml)，混合物回流3小时。反应溶液浓缩，向残余物中加入乙酸乙酯。混合物用水洗涤，干燥并浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷=2∶1∶1)，得到1-[反式-4-(叔丁氧羰基氨基)环己基甲基]-4-(6-氯萘-2-磺酰基)-2-哌嗪酮的无色晶体(265mg)。1H-NMR(CDCl3)δ0．90-1．10(4H，m)，1．43(9H，s)，1．50-1．70(3H，m)，1．97(2H，m)，3．16(2H，d，J=7．0Hz)，3．37(1H，m)，3．39(4H，s)，3．77(2H，s)，4．86(1H，d，J=6．4Hz)，7．60(1H，dd，J=2．2，8．8Hz)，7．79(1H，dd，J=18，8．8Hz)，7．90-7．98(3H，m)，8．35(1H，s)．向1-[反式-4-(叔丁氧羰基氨基)环己基甲基]-4-(6-氯萘-2-磺酰基)-2-哌嗪酮(265mg)中加入4N盐酸的乙酸乙酯(10ml)与甲醇(10ml)溶液，混合物在室温下搅拌30分钟。反应溶液浓缩，得到盐酸1-[反式-4-氨基环己基甲基]-4-(6-氯萘-2-磺酰基)-2-哌嗪酮的粗晶体。将所得盐酸1-[反式-4-氨基环己基甲基]-4-(6-氯萘-2-磺酰基)-2-哌嗪酮、二盐酸N，N-二甲基甲酰胺吖嗪(106mg)与吡啶(10ml)的混合物在115℃下搅拌4天。反应溶液浓缩，将残余物溶于二氯甲烷。溶液用水和盐水洗涤，干燥并浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷∶含有10％氨的甲醇溶液=10∶1)，得到标题化合物的无色固体(101mg)。1H-NMR(CDCl3)δ1．22(2H，m)，1．50-1．90(5H，m)，2．17(2H，m)，3．27(2H，d，J=6．8Hz)，3．42(4H，s)，3．72(2H，s)，3．98(1H，m)，7．61(1H，dd，J=1．8，8．8Hz)，7．80(1H，dd，J=1．8，8．8Hz)，7．90-8．00(3H，m)，8．17(2H，s)，8．35(1H，s)．IR(KBr)1651，1495，1456，1346，1184，1165cm-1．
实施例494-(6-氯-2-萘磺酰基)-1-(4-硫脲基苄基)-2-哌嗪酮向4-(叔丁氧羰基)-2-哌嗪酮(600mg)的DMF(9ml)溶液中加入油中的氢化钠(120mg)，混合物在室温下搅拌1小时。在0℃下向混合物中滴加4-硝基苄基溴(648mg)的THF(5ml)溶液，混合物搅拌30分钟。反应溶液用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤，干燥并浓缩，残余物从二异丙醚中结晶，得到4-(叔丁氧羰基)-1-(4-硝基苄基)-2-哌嗪酮的无色晶体(755mg)。1H-NMR(CDCl3)δ1．47(9H，s)，3．30(2H，m)，3．64(2H，m)，4．19(2H，s)，4．71(2H，s)，7．44(2H，d，J=8．6Hz)，8．21(2H，d，J=8．6Hz)．向4-(叔丁氧羰基)-1-(4-硝基苄基)-2-哌嗪酮(335mg)中加入4N盐酸的乙酸乙酯溶液(10ml)，混合物在室温下搅拌30分钟。反应溶液浓缩，向残余物中加入乙酸乙酯(10ml)和碳酸氢钠溶液(10ml)，然后加入6-氯-2-萘磺酰氯(522mg)。混合物在室温下搅拌1小时。分离了的有机层用水和盐水洗涤，干燥并浓缩，残余物从二异丙醚中结晶，得到4-(6-氯-2-萘磺酰基)-1-(4-硝基苄基)-2-哌嗪酮的无色晶体(870mg)。
将4-(6-氯-2-萘磺酰基)-1-(4-硝基苄基)-2-哌嗪酮(800mg)、10％钯碳(240mg)、甲醇(4ml)与THF(16ml)的混合物在室温氢气氛下搅拌，直到原料消失为止，滤出催化剂。溶剂浓缩，得到1-(4-氨基苄基)-4-(6-氯-2-萘磺酰基)-2-哌嗪酮的无色固体。1H-NMR(CDCl3)δ3．29(4H，s)，3．81(2H，s)，4．41(2H，s)，6．63(2H，d，J=8．4Hz)，6．95(2H，d，J=8．4Hz)，7．60(1H，dd，J=2．0，8．8Hz)，7．76(1H，dd，J=1．8．8Hz)，7．90-8．03(3H，m)，8．34(1H，s)．将所得1-(4-氨基苄基)-4-(6-氯-2-萘磺酰基)-2-哌嗪酮溶于丙酮(8ml)与THF(8ml)，向溶液中加入异氰酸苯甲酰酯(300mg)。混合物在室温下搅拌1小时。向混合物中加入1N氢氧化钠溶液(2ml)，混合物在室温下搅拌1小时。反应溶液浓缩，向残余物中加入含水乙醇。过滤所沉淀出来的晶体，用乙醇和乙醚洗涤，得到标题化合物的无色晶体(922mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ3．10-3．45(4H，m)，3．76(2H，s)，4．42(2H，s)，7．08(2H，d，J=8．2Hz)，7．29(2H，d，J=8．2Hz)，7．40(2H，br)，8．17(1H，d，J=8．8Hz)，8．20-8．35(2H，m)，8．39(1H，s)，8．66(1H，s)．实施例50盐酸1-[4-(2-氨基咪唑-1-基)苄基]-4-(6-氯萘-2-磺酰基)-2-哌嗪酮向4-(6-氯-2-萘磺酰基)-1-(4-硫脲基苄基)-2-哌嗪酮(520mg)的DMF(5ml)溶液中加入甲基碘(1ml)，混合物在室温下搅拌3天。反应溶液浓缩，向残余物中加入2，2-二甲氧基乙胺(335mg)和乙醇(4ml)。混合物回流24小时，反应溶液浓缩。向残余物中加入乙醇(2ml)和浓盐酸(6ml)，混合物在50℃下搅拌1小时。反应溶液浓缩，向残余物中加入二氯甲烷(2ml)和三乙胺(6ml)，然后加入重碳酸二叔丁酯(335mg)，混合物在室温下搅拌1小时，用二氯甲烷稀释，用盐水洗涤，干燥并浓缩。残余物用硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷∶含有10％氨溶液的甲醇=50∶1→20∶1)，得到1-｛4-[1-(叔丁氧羰基)-2-咪唑氨基]苄基}-4-(6-氯-2-萘磺酰基)-2-哌嗪酮的无色固体(104mg)和1-[4-(2-氨基咪唑-1-基)苄基]-4-(6-氯萘-2-磺酰基)-2-哌嗪酮的无色无定形物(159mg)。1H-NMR(CDCl3)δ3．41(4H，s)，3．49(2H，s)，3．86(2H，s)，4．59(2H，s)，6．64(1H，d，J=2．2Hz)，6．76(1H，d，J=2．2Hz)，7．33(4H，s)，7．60(1H，dd，J=1．8，8．8Hz)，7．79(1H，dd，J=1．8，8．8Hz)，7．90-8．00(3H，m)，8．36(1H，s)．将所得1-[4-(2-氨基咪唑-1-基)苄基]-4-(6-氯萘-2-磺酰基)-2-哌嗪酮(159mg)在盐酸的乙酸乙酯溶液中转化为盐酸盐，得到标题化合物的无色固体(91mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ3．33(4H，m)，3．81(2H，s)，4．54(2H，s)，6．95(1H，d，J=2．2Hz)，7．00-7．08(3H，m)，7．28(2H，d，J=8．8Hz)，7．34(2H，d，J=8．8Hz)，7．73(1H，dd，J=2．2，8．8Hz)，7．89(1H，dd，J=1．8，8．8Hz)，8．15-8．33(3H，m)，8．60(1H，s)．IR(KBr)3077，1655，1346，1163cm-1．实施例511-[4-(2-咪唑氨基)苄基]-4-(6-氯萘-2-磺酰基)-2-哌嗪酮实施例50中得到的1-{4-[1-(叔丁氧羰基)-2-咪唑氨基]苄基}-4-(6-氯-2-萘磺酰基)-2-哌嗪酮1H-NMR(CDCl3)δ1．63(9H，s)，3．28(4H，s)，3．84(2H，s)，4．48(2H，s)，6．67(1H，d，J=1．8Hz)，6．92(1H，d，J=1．8Hz)，7．08(2H，d，J=8．4Hz)，7．48-7．62(2H，m)，7．76(1H，dd，J=1．8，8．8Hz)，7．86-7．96(3H，m)，8．32(1H，s)，9．01(1H，s)．向1-{4-[1-(叔丁氧羰基)-2-咪唑氨基]苄基}-4-(6-氯-2-萘磺酰基)-2-哌嗪酮(104mg)中加入4N盐酸的乙酸乙酯(6ml)与甲醇(4ml)溶液，混合物在室温下搅拌3小时。反应溶液浓缩，向残余物中加入1N氢氧化钠溶液。混合物用二氯甲烷萃取，干燥并浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷∶含有10％氨的甲醇溶液=20∶1)，得到标题化合物的无色晶体(36mg)。1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δ3．32(4H，s)，3．82(2H，s)，4．45(2H，s)，6．72(2H，s)，7．06(4H，s)，7．60(1H，dd，J=1．8，8．8Hz)，7．77(1H，dd，J=1．8，8．8Hz)，7．88-8．00(3H，m)，8．34(1H，s)．IR(KBr)3231，1640，1576，1514，1341，1163cm-1．实施例524-(6-氯萘-2-磺酰基)-1-[4-(4H-1，2，4-三唑-4-基)苄基]-2-哌嗪酮将盐酸1-(4-氨基苄基)-4-(6-氯萘-2-磺酰基)-2-哌嗪酮(150mg)、二盐酸N，N-二甲基甲酰胺吖嗪(85mg)与吡啶(10ml)的混合物回流15小时。反应溶液浓缩，将残余物溶于二氯甲烷。溶液用水和盐水洗涤，干燥并浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶甲醇=10∶1)，得到标题化合物的无色固体(109mg)。1H-NMR(CDCl3)δ3．39(4H，s)，3．86(2H，s)，4．61(2H，s)，7．31(2H，d，J=8．8Hz)，7．38(2H，d，J=8．8Hz)，7．61(1H，dd，J=1．8，8．8Hz)，7．79(1H，dd，J=1．8，8．8Hz)，7．90-7．98(3H，m)，8．36(1H，s)，8．44(2H，s)．IR(KBr)1651，1528，1495，1346，1165cm-1．实施例53盐酸4-(7-氯-2H-苯并吡喃-3-磺酰基)-1-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基甲基]-2-哌嗪酮在0℃下，向1-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基甲基]-2-哌嗪酮(5．0g)与三乙胺(6．792g)的二氯甲烷(80ml)溶液中滴加2-氯乙磺酰氯(4．11g)的二氯甲烷(20ml)溶液，混合物在0℃下搅拌30分钟。反应溶液用二氯甲烷稀释，用水、柠檬酸溶液、碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，干燥并浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，得到1-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基甲基]-4-乙烯基磺酰-2-哌嗪酮的无色无定形物(3．99g)。1H-NMR(CDCl3)δ1．20(2H，m)，1．45(9H，s)，1．60(2H，m)，1．85(1H，m)，2．67(2H，m)，3．30(2H，br)，3．46(4H，s)，3．83(2H，s)，4．10(2H，m)，6．15(2H，d，J=1．0，8．8Hz)，6．34(1H，dd，J=1．0，16．4Hz)，6．46(1H，dd，J=8．8，16．4Hz)．IR(KBr)1686，1659，1427，1348，1161cm-1．向所得1-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基甲基]-4-乙烯基磺酰-2-哌嗪酮(3．99g)与4-氯水杨醛(1．61g)的叔丁醇(35ml)溶液中加入叔丁醇钾(446mg)，混合物回流4天。反应溶液浓缩，使残余物在乙酸乙酯／水中分布。有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯=1∶4)，得到1-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基甲基]-4-(7-氯-2H-苯并吡喃-3-磺酰基)-2-哌嗪酮的无色固体(1．856g)。1H-NMR(CDCl3)δ1．19(2H，m)，1．45(9H，s)，1．59(2H，m)，1．86(1H，m)，2．66(2H，m)，3．29(2H，br)，3．40-3．60(4H，m)，3．89(2H，s)，4．10(2H，m)，4．88(2H，d，J=1．0Hz)，6．93(1H，d，J=1．8Hz)，7．00(1H，dd，J=1．8，8．0Hz)，7．14(1H，d，J=8．0Hz)，7．28(1H，s)．IR(KBr)1686，1659，1426，1348，1163cm-1．向1-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基甲基]-4-(7-氯-2H-苯并吡喃-3-磺酰基)-2-哌嗪酮(1．856g)中加入4N盐酸的乙酸乙酯(40ml)与甲醇(25ml)溶液，混合物在室温下搅拌30分钟。反应溶液浓缩，得到盐酸4-(7-氯-2H-苯并吡喃-3-磺酰基)-1-(哌啶-4-基甲基)-2-哌嗪酮的无色晶体(1．618g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1．32(2H，m)，1．70(2H，m)，1．91(1H，m)，2．78(2H，m)，3．15-3．60(8H，m)，3．77(2H，s)，4．98(2H，d，J=0．8Hz)，7．06(1H，d，J=1．8Hz)，7．11(1H，dd，J=1．8，8．0Hz)，7．48(1H，d，J=8．0Hz)，7．50(1H，s)，8．42(1H，brs)，8．69(1H，brs)．IR(KBr)2944，1649，1601，1348，1165cm-1．向碳酸氢钠溶液中加入盐酸4-(7-氯-2H-苯并吡喃-3-磺酰基)-1-(哌啶-4-基甲基)-2-哌嗪酮(1．4g)和盐酸氯吡啶(1．02g)，混合物用二氯甲烷萃取(两次)，干燥并浓缩。向残余物中加入异戊醇(50ml)，使混合物在130℃下反应15小时。反应溶液浓缩，将残余物溶于二氯甲烷。溶液用1N氢氧化钠溶液洗涤，干燥并浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷∶含有10％氨溶液的甲醇=20∶1)，得到4-(7-氯-2H-苯并吡喃-3-磺酰基)-1-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基甲基]-2-哌嗪酮的无色固体(608mg)。1H-NMR(CDCl3)δ1．31(2H，m)，1．72(2H，m)，1．98(1H，m)，2．82(2H，m)，3．32(2H，d，J=7．2Hz)，3．40-3．60(4H，m)，3．87(2H，m)，3．91(2H，s)，4．89(2H，s)，6．63(2H，d，J=6．4Hz)，6．93(1H，d，J=1．8Hz)，7．00(1H，dd，J=1．8，8．4Hz)，7．14(1H，d，J=8．0Hz)，7．29(1H，s)，8．24(2H，d，J=6．4Hz)．向所得4-(7-氯-2H-苯并吡喃-3-磺酰基)-1-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基甲基]-2-哌嗪酮(608mg)中加入盐酸的乙酸乙酯溶液，得到标题化合物的无色固体(480mg)，为盐酸盐。1H-NMR(DMSO-d6)δ1．18(2H，m)，1．72(2H，m)，2．09(1H，m)，3．11(2H，m)，3．24(2H，d，J=6．6Hz)，3．35-3．60(4H，m)，3．78(2H，s)，4．19(2H，m)，4．99(2H，s)，7．05-7．20(4H，m)，7．48(1H，d，J=8．0Hz)，7．50(1H，s)，8．18(2H，m)．IR(KBr)3023，1645，1599，1547，1348，1159cm-1．实施例54盐酸1-(1-亚氨代乙酰基哌啶-4-基甲基)-4-(7-氯-2H-苯并吡喃-3-磺酰基)-2-哌嗪酮按照实施例10所述的相似方法，从盐酸4-(7-氯-2H-苯并吡喃-3-磺酰基)-1-(哌啶-4-基甲基)-2-哌嗪酮得到标题化合物的无色固体。1H-NMR(DMSO-d6)δ1．20(2H，m)，1．69(2H，m)，1．99(1H，m)，2．25(3H，s)，3．06(2H，m)，3．25(2H，d，J=7．4Hz)，3．42(2H，m)，3．50(2H，m)，3．78(2H，s)，3．96(2H，m)，4．98(2H，s)，7．07(1H，d，J=2．2Hz)，7．11(1H，dd，J=2．2，8．0Hz)，7．48(1H，d，J=8．0Hz)，7．50(1H，s)，8．91(2H，brs)．IR(KBr)3069，1640，1601，1333，1157cm-1．实施例55盐酸4-(5-氯苯并呋喃-2-磺酰基)-1-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基甲基]-2-哌嗪酮在0℃下，向1-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基甲基]-2-哌嗪酮(2．5g)与三乙胺(1．7g)的二氯甲烷(35ml)溶液中加入氯甲磺酰氯(1．26g)的二氯甲烷(2ml)溶液，混合物在室温下搅拌30分钟。反应溶液用水、10％柠檬酸溶液和盐水洗涤，干燥并浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，得到1-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基甲基]-4-(氯甲磺酰基)-2-哌嗪酮的无色浆状物(2．47g)。1H-NMR(CDCl3)δ1．20(2H，m)，1．45(9H，s)，1．60(2H，m)，1．90(1H，m)，2．69(2H，m)，3．32(2H，m)，3．46(2H，m)，3．75(2H，m)，4．00-4．20(4H，m)，4．58(2H，s)．IR(KBr)1682，1651，1427，1354，1167cm-1．
将1-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基甲基]-4-(氯甲磺酰基)-2-哌嗪酮(2．47g)、5-氯水杨醛(917mg)、碳酸钾(810mg)与DMF(30ml)的混合物在100℃下搅拌2天，反应溶液浓缩。向残余物中加入水，混合物用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。残余物用硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯=1∶4)，得到1-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基甲基]-4-(5-氯苯并呋喃-2-磺酰基)-2-哌嗪酮的无色固体(272mg)。1H-NMR(CDCl3)δ1．14(2H，m)，1．44(9H，s)，1．58(2H，m)，1．78(1H，m)，2．60(2H，m)，3．24(2H，m)，3．44(2H，m)，3．61(2H，m)，3．99(2H，s)，4．07(2H，m)，7．39(1H，d，J=0．8Hz)，7．45(1H，dd，J=1．8，8．4Hz)，7．51(1H，d，J=8．4Hz)，7．69(1H，dd，J=0．8，1．8Hz)．IR(KBr)1682，1661，1427，1368，1165cm-1．向1-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基甲基]-4-(5-氯苯并呋喃-2-磺酰基)-2-哌嗪酮(270mg)中加入4N盐酸的乙酸乙酯(8ml)与甲醇(2ml)溶液，混合物在室温下搅拌30分钟。反应溶液浓缩，得到盐酸4-(5-氯苯并呋喃-2-磺酰基)-1-(哌啶-4-基甲基)-2-哌嗪酮(229mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1．24(2H，m)，1．59(2H，m)，1．83(1H，m)，2．70(2H，m)，3．05-3．40(6H，m)，3．57(2H，m)，3．86(2H，s)，7．59(1H，dd，J=1．2，8．4Hz)，7．74(1H，s)，7．81(1H，d，J=8．4Hz)，7．91(1H，d，J=1．2Hz)，8．31(1H，brs)，8．62(1H，brs)．向碳酸氢钠溶液中加入盐酸4-(5-氯苯并呋喃-2-磺酰基)-1-(哌啶-4-基甲基)-2-哌嗪酮(215mg)和盐酸氯吡啶(144mg)，混合物用二氯甲烷萃取(两次)，干燥并浓缩。向残余物中加入异戊醇(15ml)，使混合物在130℃下反应15小时。反应溶液浓缩，将残余物溶于二氯甲烷。溶液用1N氢氧化钠溶液洗涤，干燥并浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷∶含有10％氨溶液的甲醇=15∶1)，得到4-(5-氯苯并呋喃-2-磺酰基)-1-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基甲基]-2-哌嗪酮的无色固体(87mg)，用盐酸处理，得到标题化合物的无色固体(80mg)，为盐酸盐。1H-NMR(DMSO-d6)δ1．08(2H，m)，1．58(2H，m)，1．96(1H，m)，3．02(2H，m)，3．17(2H，d，J=7．4Hz)，3．30(2H，m)，3．60(2H，m)，3．88(2H，s)，4．11(2H，m)，7．13(2H，d，J=7．6Hz)，7．61(1H，dd，J=2．2，8．8Hz)，7．74(1H，s)，7．82(1H，d，J=8．8Hz)，7．93(1H，d，J=2．2Hz)，8．18(2H，d，J=7．6Hz)．实施例564-[5-(4-氯苯基)-2-噻吩磺酰]-1-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基甲基]-2-哌嗪酮将4-(5-溴-2-噻吩磺酰基)-1-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基甲基]-2-哌嗪酮(115mg)、4-氯苯基硼酸(52mg)、四(三苯膦)钯(25mg)、2M碳酸钠溶液(0．25ml)与二甲氧基乙烷(10ml)的混合物回流15小时。反应溶液浓缩，向残余物中加入碳酸氢钠溶液。混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，干燥并浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯=1∶3)，得到1-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基甲基]-4-[5-(4-氯苯基)-2-噻吩磺酰]-2-哌嗪酮的无色固体(113mg)。1H-NMR(CDCl3)δ1．16(2H，m)，1．44(9H，s)，1．63(2H，m)，1．83(1H，m)，2．64(2H，m)，3．26(2H，br)，3．40(2H，m)，3．46(2H，m)，3．82(2H，s)，4．07(2H，m)，7．31(1H，d，J=4．2Hz)，7．41(2H，d，J=8．8Hz)，7．53(2H，d，J=8．8Hz)，7．56(1H，d，J=4．2Hz)．IR(KBr)1682，1661，1489，1429，1366，1242，1165cm-1．向1-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基甲基]-4-[5-(4-氯苯基)-2-噻吩磺酰]-2-哌嗪酮(115mg)中加入4N盐酸的乙酸乙酯(10ml)与甲醇(4ml)溶液，混合物在室温下搅拌30分钟。反应溶液浓缩，得到盐酸4-[5-(4-氯苯基)-2-噻吩磺酰]-1-(哌啶-4-基甲基)-2-哌嗪酮的粗晶体。向碳酸氢钠溶液中加入所得盐酸4-[5-(4-氯苯基)-2-噻吩磺酰]-1-(哌啶-4-基甲基)-2-哌嗪酮与盐酸氯吡啶(85mg)的混合物，混合物用二氯甲烷萃取(两次)，干燥并浓缩。向残余物中加入异戊醇(10ml)，混合物在130℃下搅拌15小时。反应溶液浓缩，将残余物溶于二氯甲烷。溶液用1N氢氧化钠溶液洗涤，干燥并浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷∶含有10％氨的甲醇溶液=10∶1)，得到标题化合物的无色固体(42mg)。1H-NMR(CDCl3)δ1．30(2H，m)，1．70(2H，m)，1．96(1H，m)，2．82(2H，m)，3．30(2H，d，J=7．4Hz)，3．38-3．55(4H，m)，3．85(2H，s)，3．87(2H，m)，6．62(2H，d，J=6．0Hz)，7．32(1H，d，J=4．0Hz)，7．43(2H，d，J=8．8Hz)，7．54(2H，d，J=8．8Hz)，7．57(1H，d，J=4．0Hz)，8．22(2H，d，J=6．0Hz)．IR(KBr)1651，1595，1489，1431，1352，1163cm-1．实施例57盐酸1-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基甲基]-4-(5-乙烯基噻吩-2-磺酰基)-2-哌嗪酮将4-(5-溴-2-噻吩磺酰基)-1-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基甲基]-2-哌嗪酮(200mg)、乙烯基三丁基锡(365mg)、氯化锂(50mg)、四(三苯膦)钯(50mg)与二噁烷(15ml)的混合物回流2小时。反应溶液浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯=1∶2)，得到1-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基甲基]-4-(5-乙烯基-2-噻吩磺酰基)-2-哌嗪酮的无色固体(209mg)。1H-NMR(CDCl3)δ1．15(2H，m)，1．44(9H，s)，1．56(2H，m)，1．84(1H，m)，2．64(2H，m)，3．25(2H，m)，3．38(2H，m)，3．43(2H，m)，3．79(2H，s)，4．08(2H，m)，5．38(1H，d，J=11．0Hz)，5．73(1H，d，J=17．6Hz)，6．78(1H，dd，J=11．0，17．6Hz)，7．01(1H，d，J=4．2Hz)，7．45(1H，d，J=4．2Hz)．IR(KBr)1682，1661，1427，1366，1242，1165cm-1．按照实施例56所述的相似方法，用1-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基甲基]-4-(5-乙烯基-2-噻吩磺酰基)-2-哌嗪酮代替1-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基甲基]-4-[5-(4-氯苯基)-2-噻吩磺酰]-2-哌嗪酮，得到标题化合物的无色固体(9mg)。得到标题化合物的游离形式，然后用盐酸处理，得到盐酸盐。1H-NMR(DMSO-d6)δ1．08(2H，m)，1．64(2H，m)，1．99(1H，m)，3．00-3．65(8H，m)，3．67(2H，s)，4．17(2H，m)，5．42(1H，d，J=11．0Hz)，5．83(1H，d，J=17．6Hz)，6．97(1H，dd，J=11．0，17．6Hz)，7．16(2H，d，J=7．6Hz)，7．33(1H，d，J=4．2Hz)，7．66(1H，d，J=4．2Hz)，8．18(2H，m)．实施例58盐酸1-(1-亚氨代乙酰基哌啶-4-基甲基)-4-(6-氯-3，4-二氢萘-2-磺酰基)-2-哌嗪酮在0℃下，向1-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基甲基]-2-哌嗪酮(50mg)的乙酸乙酯(10ml)溶液与碳酸氢钠溶液(10ml)中加入6-氯-3，4-二氢萘-2-磺酰氯(40mg)，混合物在室温下搅拌30分钟。分离有机层，用盐水洗涤，干燥并浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯=1∶4)，得到1-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基甲基]-4-(6-氯-3，4-二氢萘-2-磺酰基)-2-哌嗪酮的无色的蜡(48mg)。1H-NMR(CDCl3)δ1．17(2H，m)，1．45(9H，s)，1．60(2H，m)，1．86(1H，m)，2．50-2．75(4H，m)，2．94(2H，m)，3．28(2H，m)，3．40-3．60(4H，m)，3．86(2H，s)，4．08(2H，m)，7．14-7．27(3H，m)，7．34(1H，s)．IR(KBr)1682，1661，1427，1366，1346，1315，1161cm-1．向1-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基甲基]-4-(6-氯-3，4-二氢萘-2-磺酰基)-2-哌嗪酮(43mg)中加入4N盐酸的乙酸乙酯溶液(6ml)，混合物在室温下搅拌30分钟。反应溶液浓缩，得到盐酸4-(6-氯-3，4-二氢萘-2-磺酰基)-1-(哌啶-4-基甲基)-2-哌嗪酮的粗晶体。向所得盐酸4-(6-氯-3，4-二氢萘-2-磺酰基)-1-(哌啶-4-基甲基)-2-哌嗪酮与三乙胺(125mg)的甲醇(10ml)溶液中加入亚氨代乙酸乙酯(101mg)，混合物在室温下搅拌15小时。反应溶液浓缩，将残余物溶于二氯甲烷。溶液用1N氢氧化钠溶液洗涤，干燥并浓缩，将残余物溶于乙酸乙酯。向溶液中加入盐酸的乙酸乙酯溶液，过滤所沉淀出来的盐酸盐，干燥，得到标题化合物的无色固体(26mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1．19(2H，m)，1．68(2H，m)，2．00(1H，m)，2．24(3H，s)，2．55(2H，m)，2．88-3．55(10H，m)，3．73(2H，s)，3．85(1H，m)，4．05(1H，m)，7．30-7．53(4H，m)，8．61(1H，brs)，9．19(1H，brs)．实施例594-(6-氯-3，4-二氢萘-2-磺酰基)-1-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基甲基]-2-哌嗪酮按照实施例15所述的相似方法，用6-氯-3，4-二氢萘-2-磺酰氯代替6-氯萘-2-磺酰氯，得到标题化合物的无色固体。1H-NMR(CDCl3)δ1．30(2H，m)，1．73(2H，m)，1．97(1H，m)，2．60(2H，m)，2．83(2H，m)，2．95(2H，m)，3．32(2H，d，J=7．4Hz)，3．40-3．60(4H，m)，3．80-3．95(4H，m)，6．63(2H，d，J=6．0Hz)，7．14-7．27(3H，m)，7．35(1H，s)，8．24(2H，d，J=6．0Hz)．IR(KBr)1651，1597，1345，1155cm-1．实施例60盐酸4-(6-溴萘-2-磺酰基)-1-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基甲基]-2-哌嗪酮按照实施例15所述的相似方法，用6-溴萘-2-磺酰氯代替6-氯萘-2-磺酰氯，得到标题化合物的无色固体。1H-NMR(DMSO-d6)δ1．04(2H，m)，1．50(2H，m)，1．91(1H，m)，2．96(2H，m)，3．09(2H，d，J=7．4Hz)，3．34(4H，s)，3．70(2H，s)，4．04(2H，m)，7．09(2H，d，J=7．4Hz)，7．80-7．95(2H，m)，8．14-8．25(4H，m)，8．45(1H，s)，8．60(1H，s)．实施例61盐酸4-(6-氟萘-2-磺酰基)-1-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基甲基]-2-哌嗪酮按照实施例15所述的相似方法，用6-氟萘-2-磺酰氯代替6-氯萘-2-磺酰氯，得到标题化合物的无色固体。1H-NMR(DMSO-d6)δ1．05(2H，m)，1．55(2H，m)，1．91(1H，m)，3．00(2H，m)，3．09(2H，d，J=7．4Hz)，3．34(4H，s)，3．68(2H，s)，4．10(2H，m)，7．12(2H，d，J=7．6Hz)，7．66(1H，dt，J=2．8，8．8Hz)，7．80-8．00(2H，m)，8．15-8．23(3H，m)，8．36(1H，dd，J=5．4，8．8Hz)，8．61(1H，s)．实施例624-(6-甲基萘-2-磺酰基)-1-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基甲基]-2-哌嗪酮按照实施例15所述的相似方法，用6-甲基萘-2-磺酰氯代替6-氯萘-2-磺酰氯，得到标题化合物的无色固体。1H-NMR(CDCl3)δ1．25(2H，m)，1．59(2H，m)，1．88(1H，m)，2．58(3H，s)，2．73(2H，m)，3．23(2H，d，J=7．2Hz)，3．41(4H，s)，3．78(2H，m)．3．81(2H，s)，6．59(2H，d，J=6．6Hz)，7．50(1H，dd，J=1．8，8．6Hz)，7．70-7．78(2H，m)，7．90(1H，d，J=8．0Hz)，7．92(1H，d，J=8．6Hz)，8．23(2H，d，J=6．6Hz)，8．34(1H，brs)．IR(KBr)1651，1597，1345，1163cm-1．实施例63盐酸1-(1-亚氨代乙酰基-4-羟基哌啶-4-基甲基)-4-(6-氯萘-2-磺酰基)-2-哌嗪酮按照实施例10所述的相似方法，从盐酸4-(6-氯萘-2-磺酰基)-1-(4-羟基哌啶-4-基甲基)-2-哌嗪酮得到标题化合物的无色固体。1H-NMR(DMSO-d6)δ1．30-1．60(4H，m)，2．21(3H，s)，3．10-3．50(6H，m)，3．56(2H，m)，3．69(2H，s)，3．81(2H，m)，4．91(1H，brs)，7．74(1H，dd，J=1．8，8．8Hz)，7．89(1H，dd，J=1．8，8．8Hz)，8．19(1H，d，J=8．8Hz)，8．27(1H，s)，8．29(1H，d，J=8．8Hz)，8．60(2H，s)，9．17(1H，brs)．实施例64盐酸1-(1-亚氨代乙酰基-4-羟基哌啶-4-基甲基)-4-(7-溴-2H-苯并吡喃-3-磺酰基)哌嗪-2-酮按照实施例10所述的相似方法，用盐酸4-(7-溴-2H-苯并吡喃-3-磺酰基)-1-(4-羟基哌啶-4-基甲基)-2-哌嗪酮代替盐酸1-(4-氨基苄基)-4-(6-氯萘-2-磺酰基)-2-哌嗪酮，得到标题化合物的无色晶体。1H-NMR(DMSO-d6)δ1．50-1．70(4H，m)，2．45(3H，s)，2．82-3．10(4H，m)，3．24-3．64(6H，m)，3．80(2H，s)，4．99(2H，s)，7．20(1H，d，J=1．8Hz)，7．41(1H，d，J=8．2Hz)，7．48(1H，s)，8．56(1H，brs)，9．12(1H，br s)．IR(KBr)3350，2978，1647，1595，1561，1495，1481，1416cm-1．实施例65盐酸1-(1-亚氨代乙酰基-4-羟基哌啶-4-基甲基)-4-(7-氯-6-氟-2H-苯并吡喃-3-磺酰基)哌嗪-2-酮按照实施例10所述的相似方法，用盐酸4-(7-氯-6-氟-2H-苯并吡喃-3-磺酰基)-1-(4-羟基哌啶-4-基甲基)-2-哌嗪酮代替盐酸1-(4-氨基苄基)-4-(6-氯萘-2-磺酰基)-2-哌嗪酮，得到标题化合物的无色晶体。1H-NMR(DMSO-d6)δ1．50-1．70(4H，m)，2．25(3H，s)，2．80-3．02(4H，m)，3．34-3．70(6H，m)，3．81(2H，s)，4．99(2H，s)，7．26(1H，d，J=6．2Hz)，7．47(1H，s)，7．59(1H，d，J=9．0Hz)，8．52-8．70(1H，br)，9．12-9．25(1H，br)．IR(KBr)3320，2677，2492，1668，1634，1574，1483，1418cm-1．实施例66盐酸4-(7-溴-2H-苯并吡喃-3-磺酰基)-1-[4-羟基-1-(4-吡啶基)哌啶-4-基甲基]哌嗪-2-酮按照实施例25所述的相似方法，用7-溴-4H-4-氧代苯并吡喃-3-磺酰氯代替7-氯-4H-4-氧代苯并吡喃-3-磺酰氯，得到标题化合物的无色晶体。1H-NMR(DMSO-d6)δ1．50-1．70(4H，m)，3．27-3．64(8H，m)，3．80(2H，s)，3．90-4．03(2H，m)，4．99(2H，s)，7．17(2H，d，J=6．4Hz)，7．21(1H，d，J=1．8Hz)，7．26(1H，dd，J=8．0，1．8Hz)，7．41(1H，d，J=8．0Hz)，7．48(1H，s)，8．20(2H，d，J=6．4Hz)，13．20-13．40(1H，br)．IR(KBr)3350，3069，2928，1645，1595，1549，1481，1456，1416cm-1．实施例67
盐酸4-(7-氯-6-氟-2H-苯并吡喃-3-磺酰基)-1-[1-(4-吡啶基)-4-羟基哌啶-4-基甲基]哌嗪-2-酮按照实施例25所述的相似方法，用7-氯-6-氟-4H-4-氧代苯并吡喃-3-磺酰氯代替7-氯-4H-4-氧代苯并吡喃-3-磺酰氯，得到标题化合物的无色晶体。1H-NMR(DMSO-d6)δ1．58-1．65(4H，m)，3．37-3．64(8H，m)，3．80(2H，s)，3．90-4．09(2H，m)，4．99(2H，s)，7．22(2H，d，J=6．6Hz)，7．27(1H，d，J=6．8Hz)，7．47(1H，s)，7．59(1H，d，J=9．4Hz)，8．20(2H，d，J=6．6Hz)，13．25-13．51(1H，br)．IR(KBr)3320，3196，2934，1645，1549，1485，1418cm-1．实施例684-(7-氯-4-羟基香豆素-3-磺酰基)-1-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基甲基]哌嗪-2-酮1)向7-氯-4-羟基香豆素(4．10g)在1，4-二噁烷中的混悬液中滴加氯磺酸(2．8ml)，混合物在室温下搅拌过夜。滤出沉淀，滤液用二噁烷和二异丙醚洗涤，干燥，得到7-氯-4-羟基香豆素-3-磺酸的无色晶体(3．62g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7．44(1H，dd，J=8．4，2．0Hz)，7．57(1H，d，J=2．0Hz)，7．87(1H，d，J=8．4Hz)，13．90-14．30(1H，br)．IR(KBr)3085，1740，1713，1634，1605，1559，1491，1447cm-1．2)向亚硫酰氯(13ml)中加入7-氯-4-羟基香豆素-3-磺酸(3．55g)，混合物回流2小时。反应溶液在减压下浓缩，残余物从甲苯中重结晶，得到7-氯-4-羟基香豆素-3-磺酰氯(2．44g)。
3)在冰冷却下，向1-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基甲基]哌嗪-2-酮(274mg)与二异丙基乙胺(388mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中滴加7-氯-4-羟基香豆素-3-磺酰氯(325mg)在二氯甲烷(15ml)中的混悬液，混合物在室温下搅拌过夜。反应溶液用0．5N盐酸和饱和盐水洗涤，干燥并浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂甲醇／二氯甲烷=1／3)，从乙酸乙酯与乙醇中结晶，得到标题化合物的无色晶体(0．108g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1．02-1．12(2H，m)，1．58-1．70(2H，m)，1．80-2．05(1H，br)，2．82-2．86(2H，m)，3．19(2H，d，J=8．2Hz)，3．27-3．47(4H，m)，3．86(2H，s)，3．95-4．03(2H，m)，6．97(2H，d，J=6．8Hz)，7．23(1H，dd，J=8．2，2．0Hz)，7．28(1H，d，J=2．0Hz)，7．81(1H，d，J=8．2Hz)，8．16(2H，d，J=6．8Hz)．IR(KBr)2928，1682，1645，1605，1549，1497，1451，1424cm-1．实施例694-(7-氯-4-羟基香豆素-3-磺酰基)-1-[4-(1-咪唑基)苄基]哌嗪-2-酮按照实施例68所述的相似方法，用1-[4-(1-咪唑基)苄基]哌嗪-2-酮代替1-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基甲基]哌嗪-2-酮，得到标题化合物的无色晶体。1H-NMR(DMSO-d6)δ3．18-3．47(4H，s)，3．96(2H，s)，4．56(2H，s)，7．19(1H，dd，J=8．4，1．8Hz)，7．26(1H，d，J=1．8Hz)，7．32-7．80(3H，m)，7．55(2H，d，J=8．8Hz)，7．77-7．84(2H，m)，8．60(1H，s)．IR(KBr)3412，1645，1605，1560，1541，1524，1497，1424cm- 1．实施例704-(7-氯香豆素-3-磺酰基)-1-[4-(1-咪唑基)苄基]哌嗪-2-酮1)在冰冷却下，向1-[4-(1-咪唑基)苄基]哌嗪-2-酮(586mg)与二异丙基乙胺的二氯甲烷(10ml)溶液中滴加氯磺酰乙酸甲酯(380mg)的二氯甲烷(10ml)溶液，混合物在室温下搅拌过夜。反应溶液用0．5N盐酸和饱和盐水洗涤，干燥并浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂甲醇／二氯甲烷=1／10)，得到1-[4-(1-咪唑基)苄基]-4-甲氧羰基甲磺酰-2-氧代哌嗪的无色的油(0．170g)。1H-NMR(CDCl3)δ3．38-3．43(2H，m)，3．61-3．66(2H，m)，3．80(2H，s)，4．08(2H，s)，4．14(2H，s)，7．20(1H，s)，7．30(1H，s)，7．40(4H，s)，7．87(1H，s)．IR(KBr)3119，2928，1746，1651，1615，1522，1489，1435cm-1．
2)向乙醇(5ml)中加入1-[4-(1-咪唑基)苄基]-4-甲氧羰基甲磺酰-2-氧代哌嗪(0．164g)、4-氯水杨醛(66mg)和哌啶(11mg)，混合物回流3小时，冷却至室温。滤出沉淀，滤液用乙醇洗涤，干燥，得到标题化合物的无色晶体(166mg)。1H-NMR(CDCl3)δ3．39-3．44(2H，m)，3．78-3．83(2H，m)，4．08(2H，s)，4．65(2H，s)，7．23(1H，s)，7．28(1H，s)，7．38-7．42(6H，m)，7．61(1H，d，J=9．0Hz)，7．87(1H，s)，8．53(1H，s)．IR(KBr)2919，1755，1746，1644，1603，1553，1524，1487，1422cm-1．实施例714-(7-氯香豆素-3-磺酰基)-1-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基甲基]哌嗪-2-酮按照实施例70所述的相似方法，用1-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基甲基]哌嗪-2-酮代替1-[4-(1-咪唑基)苄基]哌嗪-2-酮，得到标题化合物的无色晶体。1H-NMR(CDCl3)δ1．21-1．41(2H，m)，1．71-2．15(3H，m)，2．79-2．90(2H，m)，3．32(2H，d，J=7．2Hz)，3．46-3．52(2H，m)，3．78-3．93(4H，m)，3．98(2H，s)，6．64(2H，d，J=6．4Hz)，7．38-7．44(2H，m)，7．62(1H，d，J=8．0Hz)，8．24(2H，d，J=6．4Hz)，8．54(1H，s)．IR(KBr)2928，2855，1744，1647，1603，1547，1510，1501cm- 1．实施例723-[4-(6-氯萘-2-磺酰基)-2-氧代哌嗪-1-基]-3-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基]丙酸甲酯1)将1-苄氧羰基-4-哌啶甲醛(10．70g)与三苯基phosphoranilidene乙酸甲酯(14．38g)的甲苯(100ml)溶液回流2小时，冷却至室温。反应溶液在减压下浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂乙酸乙酯／己烷=1／3)，从乙酸乙酯与乙醇的混合物中结晶，得到3-(1-苄氧羰基哌啶-4-基)丙烯酸甲酯的无色晶体(8．78g)。1H-NMR(CDCl3)δ1．32-1．47(2H，m)，1．72-1．78(2H，m)，2．25-2．37(1H，m)，2．78-2．91(2H，m)，3．74(3H，s)，4．17-4．24(2H，m)，5．13(2H，s)，5．81(1H，dd，J=16．0，1．6Hz)，6．90(1H，dd，J=16．0，6．6Hz)，7．30-7．38(5H，m)．IR(KBr)2948，2855，1730，1698，1653，1497，1470，1435cm- 1．2)向3-(1-苄氧羰基哌啶-4-基)丙烯酸甲酯(5．55g)与4-(叔丁氧羰基)-2-哌嗪酮(3．66g)的四氢呋喃(50ml)溶液中加入叔丁醇钾(0．56g)，混合物在室温氮气氛下搅拌3天。反应溶液用乙酸乙酯(50ml)稀释，用0．5N盐酸和饱和盐水洗涤，干燥并浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂丙酮／己烷=1／2)，得到3-(1-苄氧羰基哌啶-4-基)-3-[4-(叔丁氧羰基)-2-氧代哌嗪-1-基]丙酸甲酯的无色无定形物(5．51g)。
3)向3-(1-苄氧羰基哌啶-4-基)-3-[4-(叔丁氧羰基)-2-氧代哌嗪-1-基]丙酸甲酯(4．78g)的乙酸乙酯(15ml)溶液中加入4N盐酸的乙酸乙酯溶液(15ml)，混合物在室温下搅拌4小时。反应溶液浓缩，残余物用水稀释，用饱和碳酸氢钠溶液使其为碱性，用二氯甲烷萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，干燥并浓缩，得到3-(1-苄氧羰基哌啶-4-基)-3-(2-氧代哌嗪-1-基)丙酸甲酯的淡黄色无定形物(2．34g)。
4)在冰冷却下，向3-(1-苄氧羰基哌啶-4-基)-3-(2-氧代哌嗪-1-基)丙酸甲酯(1．01g)与三乙胺(0．51g)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入6-氯萘-2-磺酰氯(0．78g)，混合物在室温下搅拌6小时。反应溶液用0．05N碳酸氢钠溶液和饱和盐水洗涤，干燥并浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂丙酮／己烷=1／3)，得到3-(1-苄氧羰基哌啶-4-基)-3-[4-(6-氯萘-2-磺酰基)-2-氧代哌嗪-1-基]丙酸甲酯的无色无定形物(1．21g)。
5)将3-(1-苄氧羰基哌啶-4-基)-3-[4-(6-氯萘-2-磺酰基)-2-氧代哌嗪-1-基]丙酸甲酯(628mg)、三乙基硅烷(465mg)、三乙胺(30mg)与氯化钯(18mg)的混合物在氮气氛下回流3小时。反应溶液冷却至室温。向溶液中加入甲醇(10ml)，混合物在室温下搅拌30分钟。滤出不溶物，滤液浓缩。向残余物中加入盐酸4-氯吡啶(221mg)、三乙胺(405mg)和乙醇(15ml)，使混合物在150℃密封的试管内反应15小时。反应溶液浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷∶含有10％氨溶液的甲醇20∶1)，从乙醇与二乙醚的混合物中结晶，得到标题化合物的无色晶体(115mg)。1H-NMR(CDCl3)δ1．13-1．29(2H，m)，1．41-1．50(1H，m)，1．68-1．75(1H，m)，1．90-2．15(1H，br)，2．57-2．84(4H，m)，3．34-3．48(4H，m)，3．57(3H，s)，3．64-3．94(5H，m)，6．58(2H，d，J=6．6Hz)，7．69-7．80(2H，m)，7．95-8．06(3H，m)，8．25(2H，d，J=6．6Hz)，8．39(1H，d，J=0．8Hz)．IR(KBr)2944，1732，1651，1595，1539，1514，1506，1487，1456，1435cm-1．实施例731-[4-羟基-1-(4-嘧啶基)哌啶-4-基甲基]-4-(6-氯萘-2-磺酰基)哌嗪-2-酮1)向1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4．5]癸烷(9．02g)与二异丙基乙胺(9．77g)的乙醇(30ml)溶液中加入4，6-二氯嘧啶(9．88g)，混合物在室温下搅拌1小时。反应溶液浓缩，残余物用二氯甲烷(150ml)稀释。混合物用0．3N氢氧化钠溶液和饱和盐水洗涤，干燥并浓缩，残余物从二乙醚中结晶，得到8-(6-氯嘧啶-4-基)-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸烷的无色晶体(15．84g)。1H-NMR(CDCl3)δ1．72-1．78(4H，m)，3．73-3．79(4H，m)，4．01(4H，s)，6．54(1H，d，J=0．8Hz)，8．37(1H，d，J=0．8Hz)．2)向8-(6-氯嘧啶-4-基)-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4．5]癸烷(12．79g)的丙酮(50ml)溶液中加入4N盐酸(50ml)，混合物在50℃下搅拌1小时。在减压下除去丙酮，残余物用2N氢氧化钠溶液中和，用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，干燥并浓缩，残余物从二乙醚中结晶，得到1-(6-氯嘧啶-4-基)哌啶-4-酮的无色晶体(10．09g)。1H-NMR(CDCl3)δ2．28(4H，t，J=6．2Hz)，3．98(4H，t，J=6．2Hz)，6．61(1H，d，J=1．0Hz)．8．45(1H，d，J=1．0Hz)．3)向碘化三甲基氧化锍(10．56g)的二甲基亚砜(50ml)溶液中加入60％油中的氢化钠(1．84g)，混合物在室温下搅拌1小时。在冰冷却下，向混合物中加入1-(6-氯嘧啶-4-基)哌啶-4-酮(8．50g)，混合物在室温下搅拌3小时。将反应溶液倒入冰水中，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，干燥并浓缩，残余物从二乙醚中结晶，得到6-(6-氯嘧啶-4-基)-1-氧杂-6-氮杂螺[2．5]辛烷的无色晶体(5．67g)。1H-NMR(CDCl3)δ1．47-1．58(2H，m)，1．86-2．01(2H，m)，2．76(2H，s)，3．54-3．68(2H，m)，4．00-4．11(2H，m)，6．56(1H，d，J=1．0Hz)，8．38(1H，d，J=1．0Hz)．4)向6-(6-氯嘧啶-4-基)-1-氧杂-6-氮杂螺[2．5]辛烷(4．00g)与4-(叔丁氧羰基)-2-哌嗪酮(3．38g)的叔丁醇(50ml)溶液中加入叔丁醇钾(0．57g)，混合物在80℃下搅拌过夜。反应溶液浓缩，残余物用乙酸乙酯(100ml)稀释，用0．5N盐酸和饱和盐水洗涤，干燥并浓缩。残余物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂乙酸乙酯)，从乙酸乙酯与二乙醚的混合物中结晶，得到4-(叔丁氧羰基)-1-[1-(6-氯-4-嘧啶基)-4-羟基哌啶-4-基甲基]哌嗪-2-酮的无色晶体(5．51g)。1H-NMR(CDCl3)δ1．48(9H，s)，1．51-1．75(4H，m)，3．32-3．48(6H，m)，3．64-3．69(2H，m)，4．16(2H，s)，4．16-4．28(2H，m)，6．52(1H，d，J=0．6Hz)，8．36(1H，d，J=0．6Hz)．IR(KBr)3350，2976，2930，1690，1682，165l，1576，1520，1495，1418cm-1．5)将4-(叔丁氧羰基)-1-[1-(6-氯-4-嘧啶基)-4-羟基哌啶-4-基甲基]哌嗪-2-酮(808mg)溶于乙醇(30ml)，向溶液中加入10％钯碳(含有50％水，242mg)。混合物在氢气氛下剧烈搅拌过夜，除去催化剂。溶剂在减压下蒸发，残余物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂甲醇／乙酸乙酯=1／10)，得到4-(叔丁氧羰基)-1-[4-羟基-1-(4-嘧啶基)哌啶-4-基甲基]哌嗪-2-酮的无色无定形物(527mg)。1H-NMR(CDCl3)δ1．48(9H，s)，1．50-1．75(4H，m)，3．30-3．4(7H，m)，3．64-3．69(2H，m)，4．16(2H，s)，4．18-4．25(2H，m)，6．52(1H，dd．J=6．4，1．0Hz)，8．17(1H，d，J=6．4Hz)，8．58(1H，d，J=1．0Hz)．
5)向4-(叔丁氧羰基)-1-[4-羟基-1-(4-嘧啶基)哌啶-4-基甲基]哌嗪-2-酮(516mg)的四氢呋喃(4ml)溶液中加入4N盐酸的乙酸乙酯溶液(4ml)，混合物在室温下搅拌4小时。反应溶液浓缩，残余物从四氢呋喃中结晶，得到盐酸1-[4-羟基-1-(4-嘧啶基)哌啶-4-基甲基]哌嗪-2-酮的无色晶体(435mg)。
6)在冰冷却下，向盐酸1-[4-羟基-1-(4-嘧啶基)哌啶-4-基甲基]哌嗪-2-酮(197mg)与三乙胺(182mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入6-氯萘-2-磺酰氯(188mg)，混合物在室温下搅拌3小时。反应溶液用0．05N碳酸氢钠溶液和饱和盐水洗涤，干燥并浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂甲醇／乙酸乙酯=1／10)，从乙醇与二乙醚的混合物中结晶，得到标题化合物的无色晶体(154mg)。1H-NMR(CDCl3)δ1．40-1．62(4H，m)，3．22-3．30(2H，m)，3．35-3．44(4H，m)，3．54-3．59(2H，m)，3．85(2H，s)，4．13(2H，br d，J=13．4Hz)，6．48(1H，d，J=7．2Hz)，7．62(1H，dd，J=8．8，1．8Hz)，7．80(1H，dd，J=8．8，1．8Hz)，7．96(2H，d，J=8．8Hz)，7．96(1H，d，J=1．8Hz)，8．16(1H，d，J=7．2Hz)，8．37(1H，d，J=1．8Hz)，8．56(1H，s)．IR(KBr)2919，1651，1593，1539，1495，1456，1429cm-1．实施例741-[1-(6-氯嘧啶-4-基)-4-羟基哌啶-4-基甲基]-4-(6-氯萘-2-磺酰基)哌嗪-2-酮按照实施例73所述的相似方法，用盐酸1-[1-(6-氯嘧啶-4-基)-4-羟基哌啶-4-基甲基]哌嗪-2-酮代替盐酸1-[4-羟基-1-(4-嘧啶基)哌啶-4-基甲基]哌嗪-2-酮，得到标题化合物的无色晶体。1H-NMR(CDCl3)δ1．35-1．59(4H，m)，3．24-3．30(2H，m)，3．37-3．44(4H，m)，3．53-3．58(2H，m)，3．85(2H，s)，3．95-4．20(3H，br)，6．48(1H，s)，7．63(1H，dd，J=8．8，1．8Hz)，7．80(1H，dd，J=8．8，1．8Hz)，7．96(2H，d，J=8．8Hz)，7．96(1H，d，J=1．8Hz)，8．34(1H，s)，8．37(1H，d，J=1．8Hz)．IR(KBr)2926，1645，1580，1526，1495，1456，1424cm-1．
实施例751-[1-(2-氯嘧啶-4-基)-4-羟基哌啶-4-基甲基]-4-(6-氯萘-2-磺酰基)哌嗪-2-酮按照实施例73所述的相似方法，用盐酸1-[1-(2-氯嘧啶-4-基)-4-羟基哌啶-4-基甲基]哌嗪-2-酮代替盐酸1-[4-羟基-1-(4-嘧啶基)哌啶-4-基甲基]哌嗪-2-酮，得到标题化合物的无色晶体。1H-NMR(CDCl3)δ1．35-1．58(4H，m)，3．24-3．58(8H，m)，3．85(2H，s)，3．95-4．25(2H，br)，6．36(1H，d，J=6．2Hz)，7．62(1H，dd，J=8．4，1．6Hz)，7．94(1H，dd，J=8．4，1．6Hz)，7．95(2H，d，J=8．4Hz)，7．96(1H，d，J=1．6Hz)，8．00(1H，d，J=6．2Hz)，8．36(1H，d，J=1．6Hz)．IR(KBr)2928，1651，1590，1537，1495，1456，1429cm-1．实施例761-[1-(6-苄氨基嘧啶-4-基)-4-羟基哌啶-4-基甲基]-4-(6-氯萘-2-磺酰基)哌嗪-2-酮按照实施例73所述的相似方法，用盐酸1-[1-(6-苄氨基嘧啶-4-基)-4-羟基哌啶-4-基甲基]哌嗪-2-酮代替盐酸1-[4-羟基-1-(4-嘧啶基)哌啶-4-基甲基]哌嗪-2-酮，得到标题化合物的无色晶体。1H-NMR(CDCl3)δ1．35-1．60(4H，m)，3．12-3．26(2H，m)，3．35(2H，s)，3．37-3．42(2H，m)，3．52-3．57(2H，m)，3．83(2H，s)，3．96(2H，br d，J=13．2Hz)，4．44(2H，d，J=5．4Hz)，5．07(1H，br t，J=5．4Hz)，5．39(1H，s)，7．31-7．35(5H，m)，7．61(1H，dd，J=8．8，1．4Hz)，7．79(1H，dd，J=8．8，1．4Hz)，7．94(2H，d，J=8．4Hz)，7．95(1H，d，J=1．4Hz)，8．15(1H，s)，8．35(1H，d，J=1．4Hz)．IR(KBr)3320，2926，1645，1595，1549，1495，1454，1429cm- 1．实施例771-[4-羟基-1-(4-嘧啶基)哌啶-4-基甲基]-4-(4-乙烯基苯磺酰基)哌嗪-2-酮按照实施例73所述的相似方法，用4-乙烯基苯磺酰氯代替6-氯萘-2-磺酰氯，得到标题化合物的无色晶体。1H-NMR(CDCl3)δ1．43-1．65(4H，m)，3．25-3．39(3H，m)，3．40(2H，s)，3．54-3．59(2H，m)，3．78(2H，s)，4．15(2H，br d，J=12．8Hz)，4．60-4．80(1H，br)，5．50(1H，d，J=11．0Hz)，5．93(1H，d，J=16．6Hz)，6．49(1H，dd，J=6．2，1．0Hz)，6．78(1H，dd，J=16．0，11．0Hz)，7．59(2H，d，J=8．4Hz)，7．76(2H，d，J=8．4Hz)，8．15(1H，d，J=6．2Hz)，8．55(1H，d，J=1．0Hz)．IR(KBr)3320，2928，1651，1593，1539，1504，1497，1429cm- 1．实施例78二盐酸1-(1-亚氨代乙酰基哌啶-4-基甲基)-4-[4-(1H-咪唑-1-基甲基)苯磺酰]-2-哌嗪酮按照实施例10所述的相似方法，从盐酸4-[4-(1H-咪唑-1-基甲基)苯磺酰]-1-(哌啶-4-基甲基)-2-哌嗪酮得到标题化合物的无色固体。1H-NMR(DMSO-d6)δ1．13(2H，m)，1．60(2H，m)，1．91(1H，m)，2．24(3H，s)，2．90-3．40(8H，m)，3．58(2H，s)，3．85(1H，m)，4．02(1H，m)，5．43(2H，s)，7．22(1H，s)，7．44(1H，s)，7．55(2H，d，J=8．4Hz)，7．84(2H，d，J=8．4Hz)，8．32(1H，s)，8．59(1H，brs)，9．14(1H，brs)．IR(KBr)3098，1636，1499，1348，1165cm-1．实施例79二盐酸4-[4-(1H-咪唑-1-基甲基)苯磺酰]-1-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基甲基]-2-哌嗪酮向碳酸氢钠溶液中加入二盐酸4-[4-(1H-咪唑-1-基甲基)苯磺酰]-1-(哌啶-4-基甲基)-2-哌嗪酮(209mg)与盐酸氯吡啶(93mg)的混合物，混合物用二氯甲烷萃取(两次)，干燥并浓缩。向残余物中加入异戊醇(10ml)，混合物在130℃下搅拌15小时。反应溶液浓缩，将残余物溶于二氯甲烷。溶液用1N氢氧化钠溶液洗涤，干燥并浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷∶含有10％氨溶液的甲醇=7∶1)，得到4-[4-(1H-咪唑-1-基甲基)苯磺酰]-1-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基甲基]-2-哌嗪酮的无色固体(102mg)。将所得4-[4-(1H-咪唑-1-基甲基)苯磺酰]-1-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基甲基]-2-哌嗪酮溶于乙酸乙酯(5ml)，向溶液中加入4N盐酸的乙酸乙酯溶液。过滤沉淀，用乙酸乙酯洗涤，干燥，得到标题化合物的无色固体(103mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1．10(2H，m)，1．65(2H，m)，3．00-3．50(8H，m)，3．59(2H，s)，4．18(2H，m)，5．60(2H，s)，7．17(2H，d，J=7．2Hz)，7．69(2H，d，J=8．4Hz)，7．74(1H，t，J=1．6Hz)，7．84(1H，t，J=1．6Hz)，7．88(2H，d，J=8．4Hz)，8．19(2H，d，J=7．2Hz)，9．38(1H，s)．实施例80(S)-4-(6-氯萘-2-磺酰基)-1-[4-(4-吡啶基)苄基]-2-哌嗪酮将(S)-4-苄氧羰基-1-[4-(4-吡啶基)苄基]-2-哌嗪酮(401mg)溶于乙醇(15ml)，向溶液中加入10％钯碳(160mg)。混合物在氢气流下剧烈搅拌4小时，除去催化剂。溶剂在减压下蒸发，向残余物中加入6-氯萘-2-磺酰氯(261mg)、碳酸钠(212mg)、乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)。混合物在室温下搅拌3小时，分离了的有机层用饱和盐水洗涤，干燥并浓缩。残余物用硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶甲醇=10∶1)，得到标题化合物的淡粉红色晶体(340mg)。1H-NMR(CDCl3)δ3．37(4H，s)，3．89(2H，s)，4．60(2H，s)，7．27(2H，d，J=8．3Hz)，7．45(2H，d，J=6．2Hz)，8．53(2H，d，J=8．3Hz)，7．60(1H，dd，J=8．9，1．9Hz)，7．79(1H，dd，J=8．8，1．8Hz)，7．88-7．98(3H，m)，8．36(1H，d，J=1．6Hz)，8．66(2H，d，J=6．2Hz)．IR(KBr)1651，1346，1167，964，696，588cm-1．实施例81(S)-3-苄氧基甲基-4-(6-氯萘-2-磺酰基)-1-[4-(1H-咪唑-1-基)苄基]-2-哌嗪酮向(S)-3-苄氧基甲基-4-(叔丁氧羰基)-1-[4-(1H-咪唑-1-基)苄基]-2-哌嗪酮(477mg)中加入4N盐酸的乙酸乙酯(15ml)与乙醇(5ml)溶液，混合物在室温下搅拌1小时。反应溶液浓缩，向残余物中加入THF(15ml)、三乙胺(0．558ml)、N，N-二甲氨基吡啶(催化量)和6-氯萘-2-磺酰氯(392mg)。混合物在室温下搅拌2小时。反应溶液在减压下浓缩，向残余物中加入饱和碳酸氢钠溶液。混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，干燥并浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，得到标题化合物的无定形物(216mg)。1H-NMR(CDCl3)δ3．05(1H，dt，J=12．0，3．0Hz)，3．18-3．35(1H，m)，3．85-3．98(3H，m)，4．05(1H，d，J=15．2Hz)，4．27(1H，dd，J=9．5，3．1Hz)，4．42(2H，s)，4．66(1H，t，J=2．6Hz)，5．01(1H，d，J=15．2Hz)，6．98(2H，d，J=8．6Hz)，7．12(2H，t，J=8．6Hz)，7．16-7．33(7H，m)，7．58(1H，dd，J=8．9，2．1Hz)，7．50(1H，t，J=1．0Hz)，7．81-7．92(4H，m)，8．41(1H，s)．IR(KBr)1651，1522，1337，1161，698cm-1．实施例82(S)-3-苄基-4-(6-氯萘-2-磺酰基)-1-[4-(1H-咪唑-1-基)苄基]-2-哌嗪酮向(S)-3-苄基-4-(苄氧羰基)-1-[4-(1H-咪唑-1-基)苄基]-2-哌嗪酮(479mg)的乙醇(30ml)溶液中加入10％钯碳(200mg)，混合物在氢气流下剧烈搅拌1小时。除去催化剂，溶剂在减压下蒸发。向残余物中加入THF(20ml)、三乙胺(0．279ml)、N，N-二甲氨基吡啶(催化量)和6-氯萘-2-磺酰氯(313mg)。混合物在室温下搅拌5小时。反应溶液在减压下浓缩，向残余物中加入饱和碳酸氢钠溶液。混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，干燥并浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，得到标题化合物的无定形物(367mg)。1H-NMR(CDCl3)δ2．74-2．85(1H，m)，2．97-3．30(2H，m)，3．30(2H，d，J=6．0Hz)，3．63-3．77(1H，m)，4．45(1H，d，J=14．8Hz)，4．59(1H，d，J=14．8Hz)，4．74(1H，t，J=5．3Hz)，7．07-7．25(11H，m)，7．48-7．60(2H，m)，7．72(1H，d，J=8．8Hz)，7．80-7．88(3H，m)，8．23(1H，s)．IR(KBr)1649，1524，1489，1331，1157，698cm-1．实施例83(S)-4-(6-氯萘-2-磺酰基)-1-[4-(1H-咪唑-1-基)苄基]-3-异丙基-2-哌嗪酮按照实施例18所述的相似方法，用(S)-4-(苄氧羰基)-1-[4-(1H-咪唑-1-基)苄基]-3-异丙基-5，6-脱氢-2-哌嗪酮代替(S)-3-苄基-4-(苄氧羰基)-1-[4-(1H-咪唑-1-基)苄基]-5，6-脱氢-2-哌嗪酮，得到标题化合物的无定形物。1H-NMR(CDCl3)δ1．07(3H，d，J=6．8Hz)，1．14(3H，d，J=6．8Hz)，2．21-2．40(1H，m)，2．98-3．08(2H，m)，3．48-3．65(1H，m)，3．76-3．90(1H，m)，4．22-4．33(2H，m)，4．42(1H，d，J=14．8Hz)，6．90-7．11(4H，m)，7．18(1H，t，J=1．3Hz)，7．23(1H，t，J=1．1Hz)，7．57(1H，dd，J=8．7，2．1Hz)，7．77(1H，t，J=1．2Hz)，7．81-7．94(4H，m)，8．39(1H，s)．IR(KBr)1647，1524，1337，1161，698cm-1．参考例41(S)-3-苄氧基甲基-4-(叔丁氧羰基)-1-[4-(1H-咪唑-1-基)苄基]-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡嗪在冰冷却下，向N-叔丁氧羰基-O-苄基-L-丝氨酸(1．48g)与2，2-二甲氧基乙基[4-(1H-咪唑-1-基)苄基]胺(1．31g)的乙腈(50ml)溶液中加入HOBt(842mg)和盐酸WSC(1．05g)，混合物在室温下搅拌2小时。向混合物中加入N，N-二甲氨基吡啶(催化量)，混合物搅拌过夜。反应溶液浓缩，向残余物中加入乙酸乙酯和水。分离有机层，用饱和盐水洗涤，干燥并浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶甲醇=20∶1)。向所得产物中加入对甲苯磺酸(856mg)和甲苯(60ml)，混合物回流30分钟，冷却。向反应溶液中加入乙酸乙酯，混合物用饱和碳酸氢钠溶液和饱和盐水洗涤，干燥并浓缩。残余物用硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶甲醇=20∶1)，得到标题化合物的无定形物(1．14g)。1H-NMR(CDCl3)δ1．46 and 1．50(total9H，s)，3．62-3．86(1H，m)，3．90-4．07(1H，m)，4．39-4．58(3H，m)，4．90-5．14(2H，m)，5．30-5．50(1H，m)，6．31-6．53(1H，m)，7．11(2H，d，J=7．0Hz)，7．17-7．22(2H，m)，7．24-7．37(7H，m)，7．76(1H，s)．IR(KBr)1705，1680，1524，1670，1125cm-1．参考例42(S)-3-苄氧基甲基-4-(叔丁氧羰基)-1-[4-(1H-咪唑-1-基)苄基]-2-哌嗪酮将(S)-3-苄氧基甲基-4-(叔丁氧羰基)-1-[4-(1H-咪唑-1-基)苄基]-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡嗪(1．13g)溶于乙醇(80ml)，向溶液中加入10％钯碳(1g)。混合物在中等压力还原设备中进行催化还原9小时，除去催化剂。溶剂在减压下蒸发，得到标题化合物的无色无定形物(1．02g)。1H-NMR(CDCl3)δ1．46(9H，s)，3．08-3．23(1H，m)，3．30-4．35(7H，m)，4．54(2H，s)，4．55-4．80(1H，m)，5．15-5．43(1H，m)，7．07(2H，d，J=8．4Hz)，7．20(2H，s)，7．26-7．40(7H，m)，7．79(1H，s)．IR(KBr)1698，1655，1524，1414，1167cm-1．参考例43(S)-3-苄基-4-(苄氧羰基)-1-[4-(1H-咪唑-1-基)苄基]-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡嗪按照参考例41所述的相似方法，从N-苄氧羰基-L-苯丙氨酸和2，2-二甲氧基乙基[4-(1H-咪唑-1-基)苄基]胺得到标题化合物的无色无定形物。1H-NMR(CDCl3)δ2．91-3．10(2H，m)，4．43-5．23(5H，m)，5．29-5．64(1H，m)，6．17-6．48(1H，m)，7．05-7．40(16H，m)，7．84(1H，s)．IR(KBr)1713，1678，1524，1445，1420，1304cm-1．参考例44(S)-4-(苄氧羰基)-1-[4-(1H-咪唑-1-基)苄基]-3-异丙基-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡嗪按照参考例41所述的相似方法，从N-苄氧羰基-L-缬氨酸和2，2-二甲氧基乙基[4-(1H-咪唑-1-基)苄基]胺得到标题化合物的无色无定形物。1H-NMR(CDCl3)δ0．86-1．06(6H，m)，1．90-2．20(1H，m)，4．48-4．84(3H，m)，5．17-5．23(2H，m)，5．48-5．67(1H，m)，6．29-6．48(1H，m)，7．21(1H，s)，7．27(1H，s)，7．37(9H，s)，7．85(1H，s)．IR(KBr)1709，1680，1524，1420，1399，1277，1256cm-1．参考例454-[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基磺酰]-1-(4-氰基苄基)-2-哌嗪酮按照参考例6所述的相似方法，用(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基磺酰氯代替6-氯萘-2-磺酰氯，得到标题化合物的无色晶体。1H-NMR(CDCl3)δ3．36-3．44(2H，m)，3．45-3．53(2H，m)，3．97(2H，s)，4．66(2H，s)，6．64(1H，d，J=15．6Hz)，7．36(2H，d，J=8．1Hz)，7．43(4H，s)，7．50(1H，d，J=15．6Hz)，7．62(2H，d，J=8．1Hz)．参考例461-(4-氰基苄基)-4-(4-乙烯基苯磺酰基)-2-哌嗪酮按照参考例6所述的相似方法，用4-乙烯基苯磺酰氯代替6-氯萘-2-磺酰氯，得到标题化合物的无色晶体。1H-NMR(CDCl3)δ3．32(4H，s)，3．81(2H，s)，4．60(2H，s)，5．50(1H，d，J=11．0Hz)，5．92(1H，d，J=17．7Hz)，6．72(1H，dd，J=17．7，11．0Hz)，7．30(2H，d，J=8．2Hz)，7．54-7．65(4H，m)，7．75(2H，d，J=8．4Hz)．参考例474-(6-氯萘-2-磺酰基)-1-(5-氰基-2-吡啶甲基)-2-哌嗪酮按照参考例2所述的相似方法，4-(叔丁氧羰基)-1-(5-氰基-2-吡啶甲基)-2-哌嗪酮4-(叔丁氧羰基)-2-哌嗪酮和2-氯甲基-5-氰基吡啶的无色晶体。1H-NMR(CDCl3)δ1．48(9H，s)，3．46-3．54(2H，m)，3．64-3．72(2H，m)，4．16(2H，s)，4．76(2H，s)，7．46(1H，d，J=8．2Hz)，7．95(1H，dd，J=8．2，2．2Hz)，8．82(1H，d，J=2．2Hz)．按照参考例11所述的相似方法，从4-(叔丁氧羰基)-1-(5-氰基-2-吡啶甲基)-2-哌嗪酮得到标题化合物的无色晶体。1H-NMR(CDCl3)δ3．38-3．47(2H，m)，3．58-3．65(2H，m)，3．84(2H，s)，4．67(2H，s)，7．37(1H，d，J=8．1Hz)，7．62(1H，dd，J=8．9，1．9Hz)，7．79(1H，dd，J=8．7，1．9Hz)，7．85-7．98(4H，m)，8．36(1H，s)，8．71-8．74(1H，m)．参考例484-(6-氯萘-2-磺酰基)-1-(7-氰基-2-萘甲基)-2-哌嗪酮按照参考例47所述的相似方法，从4-(叔丁氧羰基)-2-哌嗪酮和2-溴甲基-7-氰基萘得到标题化合物的无色晶体。1H-NMR(CDCl3)δ3．37(4H，m)，3．90(2H，s)， 4．72(2H，s)，7．44(1H，dd，J=8．4，1．6Hz)，7．56-7．65(2H，m)，7．68(1H，s)7．75-7．82(2H，m)，7．83-7．96(4H，m)，8．15(1H，s)，8．34(1H，s)．参考例494-(7氯-2H-苯并吡喃-3-磺酰基)-1-(4-氰基苄基)-2-哌嗪酮在0℃下，向盐酸1-(4-氰基苄基)-2-哌嗪酮(3．85mg)与三乙胺(12．5ml)的二氯甲烷(50ml)溶液中滴加2-氯乙磺酰氯(4．08g)的二氯甲烷(10ml)溶液，混合物在0℃下搅拌4小时。反应溶液用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠溶液和饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，得到1-(4-氰基苄基)-4-乙烯基磺酰基-2-哌嗪酮的无色晶体(3．15g)。1H-NMR(CDCl3)δ3．35-3．49(4H，m)，3．92(2H，s)，4．67(2H，s)，6．15(1H，dd，J=8．6，1．0Hz)，6．34(1H，dd，J=16．4，1．0Hz)，6．46(1H，dd，J=16．4，8．6Hz)，7．38(2H，d，J=8．7Hz)，7．66(2H，d，J=8．7Hz)．向1-(4-氰基苄基)-4-乙烯基磺酰基-2-哌嗪酮(1．53g)与4-氯水杨醛(0．94g)的叔丁醇(20ml)溶液中加入叔丁醇钾(187mg)，混合物回流4天。反应溶液在减压下浓缩，所沉淀出来的晶体用丙酮-乙醇洗涤，得到标题化合物的淡棕色晶体(0．88g)。1H-NMR(CDCl3)δ3．35-3．45(2H，m)，3．50-3．60(2H，m)，3．98(2H，s)，4．67(2H，s)，4．87(1H，d，J=1．6Hz)，6．93(1H，d，J=1．8Hz)，7．00(1H，dd，J=8．2，1．8Hz)，7．14(2H，d，J=8．2Hz)，7．30(1H，s)，7．37(2H，d，J=8．4Hz)，7．64(2H，d，J=8．4Hz)．参考例504-(5-氯苯并呋喃-2-磺酰基)-1-(4-氰基苄基)-2-哌嗪酮在0℃下，向盐酸1-(4-氰基苄基)-2-哌嗪酮(3．78g)与三乙胺(6．27ml)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入氯甲磺酰氯(2．68g)的二氯甲烷(10ml)溶液，混合物在0℃下搅拌1小时。反应溶液用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠溶液和饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯=1∶2)，得到4-氯甲磺酰基-1-(4-氰基苄基)-2-哌嗪酮的无色晶体(4．01g)。1H-NMR(CDCl3)δ3．38(2H，t，J=5．3Hz)，3．73(2H，t，J=5．3Hz)，4．20(2H，s)，4．57(2H，s)，4．67(2H，s)，7．38(1H，d，J=8．1Hz)，7．65(1H，d，J=8．1Hz)．将4-氯甲磺酰基-1-(4-氰基苄基)-2-哌嗪酮(3．20g)、5-氯水杨醛(2．29g)、碳酸钾(1．48g)、碘化钾(1．62g)与DMF(80ml)的混合物在80℃下搅拌2天。反应溶液在减压下浓缩，向残余物中加入乙酸乙酯。混合物用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)，得到标题化合物的无色晶体(384mg)。1H-NMR(CDCl3)δ3．33-3．41(2H，m)，3．55-3．63(2H，m)，4．07(2H，s)，4．61(2H，s)，7．30(2H，d，J=8．2Hz)，7．39(1H，s)，7．47-7．49(2H．m)，7．58(2H，d，J=8．2Hz)，7．68-7．72(1H，m)．
参考例514-[4-[N-(叔丁氧羰基)-N-(4-吡啶基)氨基甲基]苯磺酰基]-1-(4-氰基苄基)-2-哌嗪酮向4-[N-(叔丁氧羰基)氨基]吡啶(971mg)的DMF(20ml)溶液中加入氢化钠(200mg)，混合物在室温下搅拌1．5小时。向混合物中加入4-[4-(溴甲基)苯磺酰基]-1-(4-氰基苄基)-2-哌嗪酮(1．79g)的DMF(10ml)溶液，后者是按照参考例6所述的方法从盐酸1-(4-氰基苄基)-2-哌嗪酮4-(溴甲基)苯磺酰氯得到的，混合物搅拌4小时。反应溶液在减压下浓缩，向残余物中加入乙酸乙酯。混合物用水和饱和盐水洗涤，干燥并浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶甲醇=90∶10)，得到标题化合物的无色无定形物(734mg)。1H-NMR(CDCl3)δ1．47(9H，s)，3．25-3．40(4H，m)，3．79(2H，s)，4．61(2H，s)，5．01(2H，s)，7．18(2H，d，J=6．2Hz)，7．32(2H，d，J=8．4Hz)，7．42(2H，d，J=8．2Hz)，7．63(2H，d，J=8．4Hz)，7．76(2H，d，J=8．2Hz)，8．50(2H，d，J=6．2Hz)．参考例521-[1-(叔丁氧羰基)-4-哌啶基]-4-(6-氯萘-2-磺酰基)-2-哌嗪酮向N-(6-氯萘-2-磺酰基)乙二胺(4．51g)与1-(叔丁氧羰基)-4-哌啶酮(2．59g)的THF(110ml)溶液中加入乙酸(1．48ml)，混合物在室温下搅拌30分钟。向混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(2．86g)，混合物在室温下搅拌5小时。反应溶液在减压下浓缩，向残余物中加入乙酸乙酯。混合物用碳酸氢钠溶液和饱和盐水洗涤，干燥并浓缩，残余物用柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶甲醇=9∶1)，得到1-(叔丁氧羰基)-4-[N-[2-[N-(6-氯萘-2-磺酰基)氨基]乙基]氨基]哌啶的无定形物(5．78g)。
将1-(叔丁氧羰基)-4-[N-[2-[N-(6-氯萘-2-磺酰基)氨基]乙基]氨基]哌啶(468mg)溶于THF(10ml)，在0℃下向溶液中滴加氯乙酰氯(136mg)的THF(1ml)溶液，然后加入三乙胺(152mg)的THF(1ml)溶液。混合物在0℃下搅拌2小时，向混合物中加入1，8-二氮杂二环并[5．4．0]-7-十一碳烯(457mg)的THF(1ml)与DMF(5ml)溶液。混合物在室温下搅拌1周。反应溶液在减压下浓缩，向残余物中加入乙酸乙酯。混合物用水和饱和盐水洗涤，干燥并浓缩，残余物从乙醇中结晶，得到标题化合物(366mg)。1H-NMR(CDCl3)δ1．44(9H，s)，1．40-1．56(4H，m)，2．64-2．83(2H，m)，3．27-3．48(4H，m)，3．79(2H，s)，4．09-4．26(2H，m)，4．43-4．65(2H，m)，7．61(1H，dd，J=8．9，1．9Hz)，7．79(1H，dd，J=8．8，1．8Hz)，7．90-7．97(3H，m)，8．35(1H，s)．参考例534-(6-氯萘-2-磺酰基)-1-[1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基甲基]-2-哌嗪酮按照参考例27所述的相似方法，用1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-基甲醇代替反式-4-(1-叔丁氧羰基氨基)环己烷-1-基甲醇，得到4-苄氧羰基-1-[1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基甲基]-1，2，3，4-四氢吡嗪-2-酮的淡黄绿色油。1H-NMR(CDCl3)δ1．45(9H，s)，1．50-1．70(1H，m)，1．85-2．08(1H，m)，2．40-2．60(1H，m)，2．92-3．15(1H，m)，3．20-3．80(5H，m)，4．32(2H，s)，5．22(2H，s)，5．40-5．58(1H，m)，6．19-6．50(1H，m)，7．38(5H，m)．按照参考例18所述的相似方法，从4-苄氧羰基-1-[1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基甲基]-1，2，3，4-四氢吡嗪-2-酮得到标题化合物的淡粉红色晶体。1H-NMR(CDCl3)δ1．45(9H，s)，1．47-1．65(1H，m)，1．72-1．97(1H，m)，2．32-2．56(1H，m)，2．86-3．62(10H，m)，3．77(2H，s)，7．61(1H，dd，J=8．9，1．9Hz)，7．79(1H，dd，J=8．7，1．7Hz)，7．91-7．98(3H，m)，8．36(1H，s)．参考例544-(3-溴苯磺酰基)-1-[1-(叔丁氧羰基)-4-哌啶基甲基]-2-哌嗪酮向1-[1-(叔丁氧羰基)-4-哌啶基甲基]-2-哌嗪酮(1．19g)、碳酸钠(848mg)、乙酸乙酯(40ml)与水(20ml)的混合物中加入3-溴苯磺酰氯(1．02g)，混合物在室温下搅拌1小时。分离有机层，用饱和盐水洗涤，干燥并浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯=1∶2)，得到标题化合物的无色晶体(1．05g)。1H-NMR(CDCl3)δ1．00-1．28(2H，m)，1．44(9H，s)，1．43-1．62(2H，m)，1．70-1．93(1H，m)，2．55-2．75(2H，m)，3．10-3．50(6H，m)，3．74(2H，s)，4．00-4．18(2H，m)，7．41-7．52(1H，m)，7．70-7．82(2H，m)，7．94(1H，t，J=1．8Hz)．参考例551-[1-(叔丁氧羰基)-4-哌啶基甲基]-4-[4-[(E)-2-氯乙烯基]苯磺酰]-2-哌嗪酮向4-[4-(溴甲基)苯磺酰基]-1-[1-(叔丁氧羰基)-4-哌啶甲基]-2-哌嗪酮(2．85g)的DMF(30ml)溶液中加入乙酸钾(1．58g)，混合物在60℃下搅拌4小时。反应溶液在减压下浓缩，向残余物中加入乙酸乙酯。混合物用水和饱和盐水洗涤，干燥并浓缩，将残余物溶于甲醇(50ml)。向溶液中加入甲醇钠(28％甲醇溶液，290mg)，混合物在室温下搅拌2小时。反应溶液在减压下浓缩，向残余物中加入乙酸乙酯。混合物用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余晶体用乙醚洗涤，得到1-[1-(叔丁氧羰基)-4-哌啶基甲基]-4-[4-(羟甲基)苯磺酰基]-2-哌嗪酮的无色晶体(2．02g)。1H-NMR(CDCl3)δ0．95-1．20(2H，m)，1．44(9H，s)，1．38-1．58(2H，m)，1．65-1．90(1H，m)，2．25-2．75(3H，m)，3．10-3．47(6H，m)，3．72(2H，s)，3．95-4．15(2H，m)，4．82(2H，d，J=4．8Hz)，7．57(2H，d，J=8．5Hz)，7．77(2H，d，J=8．5Hz)．在-70℃下，向草酰氯(0．70ml)的二氯甲烷(60ml)溶液中滴加二甲基亚砜(0．85ml)的二氯甲烷(10ml)溶液。十分钟后，向混合物中滴加1-[1-(叔丁氧羰基)-4-哌啶基甲基]-4-[4-(羟甲基)苯磺酰基]-2-哌嗪酮(1．87g)的二氯甲烷(20ml)溶液，混合物在约-65℃下搅拌1小时。向混合物中加入三乙胺(2．79ml)，混合物在-60℃至-30℃下搅拌2小时。反应溶液用二氯甲烷稀释，用水和饱和盐水洗涤，干燥并浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)。所沉淀出来的晶体用乙醚洗涤，得到1-[1-(叔丁氧羰基)-4-哌啶基甲基]-4-[4-甲酰基苯磺酰基]-2-哌嗪酮的无色晶体(2．02g)。1H-NMR(CDCl3)δ1．00-1．30(2H，m)，1．44(9H，s)，1．45-1．60(2H，m)，1．70-1．95(1H，m)，2．53-2．73(2H，m)，3．12-3．50(6H，m)，3．76(2H，s)，3．98-4．18(2H，m)，7．98(2H，d，J=8．5Hz)，8．10(2H，d，J=8．5Hz)，10．14(1H，s)．向氯化铬(II)(737mg)在，THF(10ml)中的混悬液中加入1-[1-(叔丁氧羰基)-4-哌啶基甲基]-4-[4-甲酰基苯磺酰基]-2-哌嗪酮(466mg)与氯仿(0．160ml)的THF(7ml)溶液，混合物回流1小时。向反应溶液中加入乙酸乙酯，混合物用水和饱和盐水洗涤，干燥并浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯=1∶2)，得到标题化合物的无色晶体(235mg)。1H-NMR(CDCl3)δ0．97-1．30(2H，m)，1．44(9H，s)，1．35-1．57(2H，m)，1．66-1．89(1H，m)，2．55-2．73(2H，m)，3．08-3．48(6H，m)，3．71(2H，s)，3．99-4．16(2H，m)，6．82(2H，d，J=13．8Hz)，6．90(1H，d，J=13．8Hz)，7．48(2H，d，J=8．6Hz)，7．75(2H，d，J=8．6Hz)．参考例561-(叔丁氧羰基)-4-甲氧基-4-哌啶甲醛向6-(叔丁氧羰基)-1-氧杂-6-氮杂螺[2．5]辛烷(17．5g)的甲醇(250ml)溶液中加入对甲苯磺酸水合物(285mg)，混合物在室温下搅拌2小时。反应溶液在减压下浓缩，向残余物中加入乙酸乙酯。混合物用碳酸氢钠溶液和饱和盐水洗涤，干燥并浓缩，残余物从冰冷却的己烷中结晶，得到1-(叔丁氧羰基)-4-甲氧基-4-哌啶甲醇的无色固体(9．32g)。1H-NMR(CDCl3)δ1．46(9H，s)，1．30-1．87(4H，m)，3．05-3．23(2H，m)，3．24(3H，s)，3．51(2H，d，J=6．0Hz)，3．68-3．83(2H，m)．在-70℃下，向草酰氯(4．36ml)的二氯甲烷(220ml)溶液中滴加二甲基亚砜(5．32ml)的二氯甲烷(20ml)溶液，30分钟后，向混合物中滴加1-(叔丁氧羰基)-4-甲氧基-4-哌啶甲醇(6．13g)的二氯甲烷(60ml)溶液。混合物在-65℃左右搅拌1小时。向混合物中加入三乙胺(17．4ml)，混合物在-60℃与0℃之间的温度范围内搅拌2小时。反应溶液用水和饱和盐水洗涤，干燥并浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯=3∶1)，得到标题化合物的无色固体(6．32g)。1H-NMR(CDCl3)δ1．46(9H，s)，1．65-1．80(4H，m)，3．10-3．27(2H，m)，3．32(3H，s)，3．71-3．88(2H，m)，9．57(1H，s)．参考例574-苄氧羰基-1-[1-(叔丁氧羰基)-4-甲氧基-4-哌啶基甲基]-2-哌嗪酮向1-(苄氧羰基)乙二胺(1．94g)与1-(叔丁氧羰基)-4-甲氧基-4-哌啶甲醛(2．43g)的THF(50ml)溶液中加入乙酸(0．572ml)，混合物在室温下搅拌1小时。向混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(2．12g)，混合物在室温下搅拌4小时。向反应溶液中加入乙酸乙酯，混合物用碳酸氢钠溶液和饱和盐水洗涤，干燥并浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(40ml)与，THF(20ml)，向溶液中加入三乙胺(2．09ml)。在0℃下，向混合物中滴加氯乙酰氯(0．796ml)的乙酸乙酯(5ml)溶液，混合物在0℃下搅拌2小时。向反应溶液中加入乙酸乙酯，混合物用水和饱和盐水洗涤，干燥并浓缩。残余物用柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯=1∶1→0∶1)，将所得无定形固体(3．81g)溶于DMF(50ml)。在冰冷却下，向溶液中加入氢化钠(306mg)，混合物在室温下搅拌3小时。反应溶液在减压下浓缩，向残余物中加入乙酸乙酯。混合物用水和饱和盐水洗涤，干燥并浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯=1∶2)，得到标题化合物的淡黄色浆状物(2．84g)。1H-NMR(CDCl3)δ1．30-1．80(4H，m)，1．45(9H，s)，3．00-3．20(2H，m)，3．22(3H，s)，3．35-3．90(8H，m)，4．18(2H，s)，5．16(2H，s)，7．36(5H，m)．参考例581-[1-(叔丁氧羰基)-4-甲氧基-4-哌啶基甲基]-4-(6-氯萘-2-磺酰基)-2-哌嗪酮按照参考例18所述的相似方法，从4-苄氧羰基-1-[1-(叔丁氧羰基)-4-甲氧基-4-哌啶基甲基]-2-哌嗪酮得到标题化合物的无色晶体。1H-NMR(CDCl3)δ1．25-1．70(4H，m)，1．42(9H，s)，2．94-3．13(2H，m)，3．17(3H，s)，3．30-3．82(8H，m)，3．79(2H，s)，7．60(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．79(1H，dd，J=8．6，1．8Hz)，7．90-7．98(3H，m)，8．35(1H，d，J=1．8Hz)．参考例594-苄氧羰基-1-[1-(叔丁氧羰基)-4-甲磺酰氨基-4-哌啶基甲基]-1，2，3，4-四氢吡嗪-2-酮向4-氨基甲基-1-苄基-4-甲磺酰氨基哌啶(2．97g)与N-(2，2-二乙氧基乙基)-Z-甘氨酸(3．90g)的乙腈(50ml)溶液中加入WSC(2．30g)，混合物在室温下搅拌。反应溶液浓缩，向残余物中加入乙酸乙酯和水。分离了的有机层用水、碳酸氢钠溶液、柠檬酸溶液和盐水洗涤，干燥并浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶甲醇=95∶5)，得到1-苄基-4-[N-[N-(2，2-二乙氧基乙基)-Z-甘氨酰]氨基甲基]-4-甲磺酰氨基哌啶的浆状物(4．44g)。将1-苄基-4-[N-[N-(2，2-二乙氧基乙基)-Z-甘氨酰]氨基甲基]-4-甲磺酰氨基哌啶(3．49g)溶于1，2-二氯乙烷(90ml)，向溶液中加入对甲苯磺酸水合物(1．10g)。混合物在80℃下搅拌6小时。反应溶液在减压下浓缩，向残余物中加入乙酸乙酯。混合物用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，干燥并浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶乙醇=20∶1)，得到4-苄氧羰基-1-(1-苄基-4-甲磺酰氨基-4-哌啶基甲基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-2-酮的无定形物(2．02g)。1H-NMR(CDCl3)δ1．80-1．90(4H，m)，2．27-2．44(2H，m)，2．55-2．70(2H，m)，3．05(3H，s)，3．51(2H，s)，3．91(2H，s)，4．31(2H，s)，5．20(2H，s)，5．87-6．02(1H，m)，6．31-6．49(1H，m)，7．20-7．42(10H，m)．向4-苄氧羰基-1-(1-苄基-4-甲磺酰氨基-4-哌啶基甲基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-2-酮(1．97g)的1，2-二氯乙烷(20ml)溶液中加入氯碳酸1-氯乙基酯(0．432ml)，混合物在80℃下搅拌15分钟。反应溶液浓缩，向残余物中加入甲醇(0．20ml)。混合物在80℃下搅拌30分钟。反应溶液浓缩，向残余物中加入乙酸乙酯(20ml)、饱和碳酸氢钠溶液(20ml)和重碳酸二叔丁酯(1．00g)。混合物在室温下搅拌，分离了的有机层用饱和盐水洗涤，干燥并浓缩。残余物用硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯=1∶2)，得到标题化合物的无定形物(1．28g)。1H-NMR(CDCl3)δ1．45(9H，s)，1．70-1．93(4H，m)，3．07(3H，s)，3．20-3．40(2H，m)，3．62-3．80(2H，m)，3．91(2H，brs)，4．32(2H，s)，4．25-4．40(1H，m)，5．21(2H，s)，5．87-6．03(1H，m)，6．33-6．51(1H，m)，7．38(5H，m)．参考例601-[1-(叔丁氧羰基)-4-甲磺酰氨基-4-哌啶基甲基]-4-(6-氯萘-2-磺酰基)-2-哌嗪酮按照参考例18所述的相似方法，从4-苄氧羰基-1-[1-(叔丁氧羰基)-4-甲磺酰氨基-4-哌啶基甲基]-1，2，3，4-四氢吡嗪-2-酮得到标题化合物的无定形物。1H-NMR(CDCl3)δ1．44(9H，s)，1．60-1．90(4H，m)，3．04(3H，s)，3．15-3．90(12H，m)，4．35(1H，s)，7．60(1H，dd，J=8．7，2．1Hz)，7．80(1H，dd，J=8．8，1．8Hz)，7．90-8．00(3H，m)，8．36(1H，d，J=1．6Hz)．参考例611-[1-(叔丁氧羰基)-4-甲磺酰氨基-4-哌啶基甲基]-4-(7-氯-2H-苯并吡喃-3-磺酰基)-2-哌嗪酮将4-苄氧羰基-1-[1-(叔丁氧羰基)-4-甲磺酰氨基-4-哌啶基甲基]-1，2，3，4-四氢吡嗪-2-酮(1．20g)溶于乙醇(20ml)。向溶液中加入10％钯碳(240mg)，混合物在氢气流下剧烈搅拌过夜。除去催化剂，溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于二氯甲烷(30ml)，向溶液中加入N-乙基二异丙胺(0．600ml)。在冰冷却下，向混合物中分批加入7-氯-4H-4-氧代苯并吡喃-3-磺酰氯(961mg)的二氯甲烷(15ml)溶液，混合物在0℃下搅拌1小时。反应溶液用碳酸氢钠溶液和饱和盐水洗涤，干燥并浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，得到无定形物(1．01g)，将其溶于甲醇／THF(1∶1，40ml)。在冰冷却下，向溶液中加入硼氢化钠(91mg)，混合物在0℃下搅拌2小时。反应溶液浓缩，向残余物中加入水和少量乙酸。混合物用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，干燥，溶剂浓缩。将残余物溶于THF(20ml)，向溶液中加入三乙胺(1．60ml)，然后在0℃下加入甲磺酰氯(0．267ml)的THF(3ml)溶液。混合物在室温下搅拌过夜，向反应溶液中加入乙酸乙酯。混合物用5％硫酸氢钾溶液和盐水洗涤，干燥并浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，得到标题化合物的无定形物(765mg)。1H-NMR(CDCl3)δ1．45(9H，s)，1．68-1．90(4H，m)，3．06(3H，s)，3．22-3．40(2H，m)，3．50-3．90(8H，m)，3．96(2H，s)，4．48(1H，s)，4．89(2H，s)，6．93(1H，d，J=1．9Hz)，7．01(1H，dd，J=8．1，1．9Hz)，7．16(1H，d，J=8．1Hz)，7．30(1H，s)．参考例621-(叔丁氧羰基)-4-[4-(6-氯-2-萘磺酰)-2-氧代-1-哌嗪基甲基]-4-哌啶甲酸向4-氨基甲基-1-(叔丁氧羰基)-4-哌啶甲酸叔丁酯(9．8g)与N-(2，2-二乙氧基乙基)-Z-甘氨酸(9．76g)的乙腈(100ml)溶液中加入WSC(6．33g)，混合物在室温下搅拌7小时。反应溶液浓缩，向残余物中加入乙酸乙酯和水。分离了的有机层用水、碳酸氢钠溶液、柠檬酸溶液和盐水洗涤，干燥并浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)，得到1-(叔丁氧羰基)-4-[N-[N-(2，2-二乙氧基乙基)-Z-甘氨酰]氨基甲基]-4-哌啶甲酸叔丁酯的浆状物(12．1g)。
将1-(叔丁氧羰基)-4-[N-[N-(2，2-二乙氧基乙基)-Z-甘氨酰]氨基甲基]-4-哌啶甲酸叔丁酯(12．0g)溶于甲苯(180ml)。向溶液中加入对甲苯磺酸水合物(270mg)，混合物在110℃下搅拌6小时。向反应溶液中加入乙酸乙酯，混合物用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，干燥并浓缩。残余物用硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)，得到4-苄氧羰基-1-[1，4-双(叔丁氧羰基)-4-哌啶基甲基]-1，2，3，4-四氢吡嗪-2-酮(5．12g)。1H-NMR(CDCl3)δ1．20-1．50(2H，m)， 1．44，(9H，s)，1．46(9H，s)，1．90-2．10(2H，m)，2．73-2．95(2H，m)，3．63(2H，br)，3．83-4．06(2H，m)，4．30(2H，s)，5．21(2H，s)，5．39-5．55(1H，m)，6．23-6．44(1H，m)，7．37(5H，m)．按照参考例18所述的相似方法，从4-苄氧羰基-1-[1，4-双(叔丁氧羰基)-4-哌啶基甲基]-1，2，3，4-四氢吡嗪-2-酮(5．10g)得到1-[1，4-双(叔丁氧羰基)-4-哌啶基甲基]-4-(6-氯萘-2-磺酰基)-2-哌嗪酮的无定形物(5．10g)。1H-NMR(CDCl3)δ1．25-1．50(2H，m)，1．42(9H，s)，1．44(9H，s)，1．80-2．00(2H，m)，2．68-2．90(2H，m)，3．26-3．70(6H，m)，3．77(2H，s)，3．70-4．00(2H，m)，7．61(1H，dd，J=8．9，1．9Hz)，7．78(1H，dd，J=8．6，1．8Hz)，7．91-7．98(3H，m)，8．34(1H，d，J=1．4Hz)．向1-[1，4-双(叔丁氧羰基)-4-哌啶基甲基]-4-(6-氯萘-2-磺酰基)-2-哌嗪酮(3．11g)的甲苯(15ml)溶液中加入三氟乙酸(10ml)，混合物在室温下搅拌2．5小时。反应溶液浓缩，向残余物中加入THF(20ml)、水(20ml)、碳酸钠(1．59g)和重碳酸二叔丁酯(2．18g)。混合物在室温下搅拌2．5小时。反应溶液在减压下浓缩，向残余物中加入水和乙醚。向分离了的含水层中加入10％柠檬酸溶液，使溶液为酸性，溶液用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，干燥并浓缩。所沉淀出来的晶体用乙醚洗涤，得到标题化合物的无色晶体(2．26g)。1H-NMR(CDCl3)δ1．20-1．50(2H，m)，1．44(9H，s)， 1．90-2．08(2H，m)，2．65-2．95(2H，m)，3．30-3．70(6H，m)，3．75-4．10(2H，m)，3．82(2H，s)，7．58(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．80(1H，dd，J=8．6，1．6Hz)，7．86-8．00(3H，m)，8．39(1H，s)．参考例631-[4-苄氧羰基氨基-1-(叔丁氧羰基)-4-哌啶基甲基]-4-(6-氯萘-2-磺酰基)-2-哌嗪酮向1-(叔丁氧羰基)-4-[4-(6-氯-2-萘磺酰基)-2-氧代-1-哌嗪基甲基]-4-哌啶甲酸(5．66g)的甲苯(100ml)溶液中加入三乙胺(1．67ml)和二苯基磷酰叠氮化物(2．59ml)，混合物在室温下搅拌1小时，然后在100℃下搅拌30分钟。向反应溶液中加入苯甲醇(1．57ml)，混合物在100℃下搅拌过夜。反应溶液浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)，得到标题化合物的无定形物(7．42g)。1H-NMR(CDCl3)δ1．42(9H，s)，1．35-2．00(4H，m)，2．77-2．95(2H，m)，3．05-3．35(4H，m)，3．55-3．90(6H，m)，4．47(1H，s)，5．02(2H，s)，7．30-7．45(5H，m)，7．60(1H，dd，J=8．8，1．8Hz)，7．75(1H，dd，J=8．8，1．8Hz)，7．88-7．98(3H，m)，8．32(1H，s)．参考例642-[4-(6-氯萘-2-磺酰基)-2-氧代-1-哌嗪基]-2-(4-氰基苯基)乙酸甲酯将4-溴苯基乙酸(2．15g)、四氯化碳(2ml)与亚硫酰氯(2．88ml)的混合物在65℃下搅拌30分钟。向混合物中加入N-溴代琥珀酰亚胺(2．14g)、四氯化碳(10ml)和48％氢溴酸(2滴)，混合物在80℃下搅拌2小时。反应溶液浓缩，向残余物中加入甲醇(20ml)。混合物在室温下搅拌2小时。反应溶液在减压下浓缩，向残余物中加入乙酸乙酯。混合物用碳酸氢钠溶液和饱和盐水洗涤，干燥并浓缩，得到2-溴-2-(4-溴苯基)乙酸甲酯的黄色的油(2．91g)。1H-NMR(CDCl3)δ3．79(3H，s)，5．30(1H，s)，7．42(2H，d，J=8．8Hz)，7．51(2H，d，J=8．8Hz)．向1-(叔丁氧羰基)乙二胺(881mg)、碳酸钾(1．17g)与乙腈(18ml)的混合物中加入2-溴-2-(4-溴苯基)乙酸甲酯(1．39g)的乙腈(7ml)溶液，混合物在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入乙酸乙酯，混合物用碳酸氢钠溶液和饱和盐水洗涤，干燥并浓缩。残余物用硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)，得到黄色浆状物(1．66g)，将其溶于THF(20ml)。向溶液中加入三乙胺(0．896ml)，然后在0℃下滴加氯乙酰氯(0．408ml)的THF(5ml)溶液，混合物在0℃下搅拌20分钟。向反应溶液中加入乙酸乙酯，混合物用水和饱和盐水洗涤，干燥并浓缩。残余物用柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯=2∶1)，得到黄色浆状物(1．83g)，将其溶于DMF(20ml)。向溶液中加入氢化钠(160mg)，混合物在室温下搅拌过夜。反应溶液在减压下浓缩，向残余物中加入乙酸乙酯。混合物用水和饱和盐水洗涤，干燥并浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)，得到2-(4-溴苯基)-2-[4-(叔丁氧羰基)-2-氧代-1-哌嗪基]乙酸甲酯(1．28g)。1H-NMR(CDCl3)δ1．44(9H，s)，3．16(1H，d，J=15．0Hz)，3．20-3．50(3H，m)，3．63(1H，d，J=15．0Hz)，3．88(3H，s)，5．37(1H，br)，7．18(2H，d，J=8．6Hz)，7．55(2H，d，J=8．6Hz)．将2-(4-溴苯基)-2-[4-(叔丁氧羰基)-2-氧代-1-哌嗪基]乙酸甲酯(1．28g)、氰化锌(211mg)、四(三苯膦)钯(139mg)与DMF(10ml)的混合物在80℃下搅拌6小时，冷却。向反应溶液中加入乙酸乙酯、水和少量氨溶液。分离有机层，用饱和盐水洗涤，干燥并浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)，得到2-[4-(叔丁氧羰基)-2-氧代-1-哌嗪基]-2-(4-氰基苯基)乙酸甲酯的黄色浆状物(1．01g)。1H-NMR(CDCl3)δ1．44(9H，s)，3．13(1H，d，J=15．0Hz)，3．24-3．52(4H，m)，3．69(1H，d，J=15．0Hz)，3．90(3H，s)，5．31(1H，br)，7．44(2H，d，J=8．7Hz)，7．72(2H，d，J=8．7Hz)．按照参考例11所述的相似方法，从2-[4-(叔丁氧羰基)-2-氧代-1-哌嗪基]-2-(4-氰基苯基)乙酸甲酯(1．01g)得到标题化合物的无定形物(673mg)。1H-NMR(CDCl3)δ3．12(1H，d，J=15．0Hz)，3．24-3．48(4H，m)，3．62(1H，d，J=15．0Hz)，3．84(3H，s)，6．06-6．16(1H，m)，7．36(2H，d，J=8．4Hz)，7．57(1H，dd，J=8．8，1．8Hz)，7．67(2H，d，J=8．4Hz)，7．85-7．94(4H，m)，8．40(1H，s)．参考例654-(6-氯萘-2-磺酰基)-2，6-哌嗪二酮向亚氨基二乙酸二乙酯(1．89g)与三乙胺(2．09ml)的DMF(20ml)-THF(20ml)溶液中加入6-氯萘-2-磺酰氯(2．87g)，混合物在室温下搅拌过夜。反应溶液在减压下浓缩，向残余物中加入乙酸乙酯。混合物用水和饱和盐水洗涤，干燥并浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯=2∶1)，得到N-(6-氯萘-2-磺酰基)亚氨基二乙酸二乙酯的无色晶体(5．99g)。1H-NMR(CDCl3)δ1．17(6H，t，J=7．2Hz)，4．08(4H，q，J=7．2Hz)，4．26(4H，s)，7．55(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．83-7．95(4H，m)，8．41(1H，s)．将N-(6-氯萘-2-磺酰基)亚氨基二乙酸二乙酯(5．99g)溶于甲醇(30ml)。向溶液中加入1N氢氧化钠(24ml)，混合物在室温下搅拌过夜。反应溶液在减压下浓缩，向残余物中加入1N盐酸，使混合物为酸性。混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用水和饱和盐水洗涤，干燥并浓缩，得到N-(6-氯萘-2-磺酰基)亚氨基二乙酸的无色晶体(2．00g)。1H-NMR(CDCl3)δ4．12(4H，s)，7．68(1H，dd，J=8．8，2．2Hz)，7．88(1H，dd，J=8．8，1．8Hz)，8．08(1H，d，J=8．8Hz)，8．16-8．25(2H，m)，8．54(1H，s)．向N-(6-氯萘-2-磺酰基)亚氨基二乙酸(358mg)与三乙胺(0．153ml)的乙腈(10ml)溶液中加入氯碳酸异丁酯(0．130ml)，混合物在0℃下搅拌30分钟。向混合物中加入氨溶液(0．5ml)，混合物搅拌30分钟。向混合物中加入1N盐酸(10ml)，所沉淀出来的晶体用水洗涤，得到N-(6-氯萘-2-磺酰基)亚氨基二乙酸单酰胺的淡黄色固体(286mg)。1H-NMR(CDCl3)δ3．94(2H，s)，4．12(2H，s)，7．27(1H，brs)，7．63(1H，brs)，7．69(1H，dd，J=8．6，2．0Hz)，7．89(1H，dd，J=8．6，1．8Hz)，8．11(1H，d，J=8．6Hz)，8．16-8．26(2H，m)，8．55(1H，s)．在0℃下，向N-(6-氯萘2-磺酰基)亚氨基二乙酸单酰胺(286mg)的THF(10ml)溶液中加入N，N’-羰基二咪唑(114mg)的THF(2ml)溶液，混合物回流6小时。反应溶液在减压下浓缩，向残余物中加入乙酸乙酯。混合物用水和饱和盐水洗涤，干燥并浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)，得到标题化合物的无色晶体(175mg)。1H-NMR(CDCl3)δ4．16(4H，s)，7．57-7．67(2H，m)，7．77(1H，dd，J=8．8，1．8Hz)，7．91-7．90(3H，m)，8．37(1H，s)．
参考例664-(6-氯萘-2-磺酰基)-1-(4-氰基苄基)-1，4-二氮杂环庚烷-2-酮按照参考例52所述的相似方法，从盐酸N-(6-氯萘-2-磺酰基)丙二胺和4-氰基苯甲醛得到标题化合物的无色晶体。1H-NMR(CDCl3)δ1．68-1．84(2H，m)，3．30-3．38(2H，m)，3．56(2H，t，J=5．8Hz)，4．16(2H，s)，4．47(2H，s)，7．22(2H，d，J=8．4Hz)，7．52(2H，d，J=8．4Hz)，7．59(1H，dd，J=8．9，1．9Hz)，7．82(1H，dd，J=8．7，1．7Hz)，7．87-7．97(3H，m)，8．41(1H，s)．参考例674-[1-(叔丁氧羰基)-4-哌啶基甲基]-1-(6-氯萘-2-磺酰基)-1，4-二氮杂环庚烷-5-酮将二乙氧基乙胺(2．66g)、1-(叔丁氧羰基)-4-哌啶甲醛(4．27g)与乙酸(1．14ml)的THF(100ml)溶液在室温下搅拌1小时。向溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(4．24g)，混合物在室温下搅拌5小时。向混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(4．24g)，混合物搅拌过夜。向反应溶液中加入乙酸乙酯，混合物用碳酸氢钠溶液和饱和盐水洗涤，干燥并浓缩。将所得黄色的油(6．64g)溶于乙腈(120ml)，向溶液中加入Z-β-丙氨酸(6．63g)和WSC(2．78g)。混合物在室温下搅拌过夜。反应溶液在减压下浓缩，向残余物中加入乙酸乙酯。混合物用水和饱和盐水洗涤，干燥并浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯=1∶2)，得到淡黄色油(6．31g)。将一部分油(5．53g)溶于甲苯(l00ml)。向溶液中加入对甲苯磺酸水合物(95mg)，混合物在110℃下搅拌过夜。向反应溶液中加入乙酸乙酯，混合物用饱和碳酸氢钠溶液和饱和盐水洗涤，干燥并浓缩。残余物用硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)，得到1-苄氧羰基-4-[1-(叔丁氧羰基)-4-哌啶基甲基]-1，4，6，7-四氢-5H-1，4-二氮杂环庚烷-5-酮(1．82g)。1H-NMR(CDCl3)δ1．00-1．33(2H，m)，1．44，(9H，s)，1．50-1．67(2H，m)，1．67-1．95(1H，m)，2．50-2．85(4H，m)，3．20-3．60(2H，m)，3．90-4．20(4H，m)，4．95-5．25(1H，m)，5．21(2H，s)，6．35-6．60(1H，m)，7．38(5H，m)．
按照参考例18所述的相似方法，从1-苄氧羰基-4-[1-(叔丁氧羰基)-4-哌啶基甲基]-1，4，6，7-四氢-5H-1，4-二氮杂环庚烷-5-酮得到标题化合物的无定形物。1H-NMR(CDCl3)δ0．95-1．80(5H，m)，1．43(9H，s)，2．52-2．72(2H，m)，2．72-2．85(2H，m)，3．05-3．45(6H，m)，3．45-3．60(2H，m)，3．95-4．15(2H，m)，7．59(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．74(1H，dd，J=8．6，1．8Hz)，7．87-7．96(3H，m)，8．32(1H，s)．实施例84盐酸1-(4-脒基苄基)-4-[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基磺酰基]-2-哌嗪酮按照实施例4所述的相似方法，从4-[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基磺酰基]-1-(4-氰基苄基)-2-哌嗪酮得到标题化合物的无色晶体。1H-NMR(DMSO-d6)δ3．38-3．50(4H，m)，3．90(2H，s)，4．65(2H，s)，7．43-7．57(6H，m)，7．73-7．85(4H，m)，9．10(2H，brs)，9．35(2H，brs)．实施例85盐酸1-(4-脒基苄基)-4-(4-乙烯基苯磺酰基)-2-哌嗪酮按照实施例4所述的相似方法，从1-(4-氰基苄基)-4-(4-乙烯基苯磺酰基)-2-哌嗪酮得到标题化合物的无色晶体。1H-NMR(DMSO-d6)δ3．23-3．40(4H，m)，3．73(2H，s)，4．59(2H，s)，5．50(1H，d，J=11．1Hz)，6．07(1H，d，J=17．5Hz)，6．87(1H，dd，J=17．5，11．1Hz)，7．39(2H，d，J=8．4Hz)，7．72-7．85(6H，m)，9．11(2H，brs)，9．35(2H，brs)．实施例86二盐酸1-(5-脒基-2-吡啶基甲基)-4-(6-氯萘-2-磺酰基)-2-哌嗪酮按照实施例4所述的相似方法，从4-(6-氯萘-2-磺酰基)-1-(5-氰基-2-吡啶基甲基)-2-哌嗪酮得到标题化合物的粉末。1H-NMR(DMSO-d6)δ3．46(4H，brs)，3．77(2H，s)，4．64(2H，s)，7．42(1H，d，J=8．4Hz)，7．74(1H，dd，J=8．9，2．1Hz)，7．90(1H，dd，J=8．6，1．8Hz)，8．07(1H，dd，J=8．4，2．2Hz)，8．20(1H，d，J=8．9Hz)，8．25-8．34(3H，m)，8．61(1H，s)，8．83(1H，d，J=2．2Hz)，9．20(2H，brs)，9．49(2H，brs)．实施例87盐酸1-(7-脒基-2-萘甲基)-4-(6-氯萘-2-磺酰基)-2-哌嗪酮按照实施例4所述的相似方法，从4-(6-氯萘-2-磺酰基)-1-(7-氰基-2-萘甲基)-2-哌嗪酮得到标题化合物的无色晶体。1H-NMR(DMSO-d6)δ3．23-3．50(4H，m)，3．84(2H，s)，4．68(2H，s)，7．44(1H，dd，J=8．4，1．6Hz)，7．69-7．93(5H，m)，8．09(1H，dd，J=8．4Hz)，8．15(1H，dd，J=8．8Hz)，8．20-8．31(2H，m)，8．42(1H，s)，8．60(1H，s)，9．00-9．70(4H，br)．实施例88盐酸1-(4-脒基苄基)-4-(7-氯-2H-苯并吡喃-3-磺酰基)-2-哌嗪酮按照实施例4所述的相似方法，从4-(7-氯-2H-苯并吡喃-3-磺酰基)-1-(4-氰基苄基)-2-哌嗪酮得到标题化合物的无色晶体。1H-NMR(DMSO-d6)δ3．32-3．42(2H，m)，3．48-3．58(2H，m)，3．90(2H，s)，4．65(2H，s)，4．99(2H，s)，7．07(1H，d，J=1．9Hz)，7．12(1H，dd，J=8．0，1．9Hz)，7．43-7．52(4H，m)，7．78(2H，d，J=8．2Hz)，9．14(2H，brs)，9．36(2H，brs)．实施例89盐酸1-(4-脒基苄基)-4-(5-氯苯并呋喃-2-磺酰基)-2-哌嗪酮按照实施例4所述的相似方法，从4-(5-氯苯并呋喃-2-磺酰基)-1-(4-氰基苄基)-2-哌嗪酮得到标题化合物的无色晶体。1H-NMR(DMSO-d)δ3．26-3．40(2H，m)，3．55-3．66(2H，m)，3．99(2H，s)，4．58(2H，s)，7．39(2H，d，J=8．4Hz)，7．60(1H，dd，J=8．8，2．2Hz)，7．71(2H，d，J=8．4Hz)，7．76(1H，d，J=0．6Hz)，7．82(1H，d，J=8．8Hz)，7．94(1H，d，J=2．2Hz)，9．09(2H，brs)，9．33(2H，brs)．
实施例90二盐酸1-(4-脒基苄基)-4-[3-(1H-咪唑-1-基甲基)苯磺酰]-2-哌嗪酮将按照参考例6所述的方法从盐酸1-(4-氰基苄基)-2-哌嗪酮和3-(溴甲基)苯磺酰氯得到的4-[3-(溴甲基)苯磺酰]-1-(4-氰基苄基)-2-哌嗪酮(1．21g)与咪唑(613mg)的DMF(20ml)溶液在室温下搅拌过夜。反应溶液在减压下浓缩，向残余物中加入乙酸乙酯。混合物用碳酸氢钠溶液和饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶含有10％氨溶液的甲醇=85∶15)，得到1-(4-氰基苄基)-4-[3-(1H-咪唑-1-基甲基)苯磺酰]-2-哌嗪酮的淡黄色无定形物(734mg)。1H-NMR(CDCl3)δ3．23-3．39(4H，m)，3．78(2H，s)，4．60(2H，s)，5．23(2H，s)，6．93(1H，s)，7．14(1H，s)，7．32(2H，d，J=8．2Hz)，7．39(1H，d，J=7．8Hz)，7．53-7．66(5H，m)，7．76(1H，d，J=7．8Hz)．按照实施例4所述的相似方法，从1-(4-氰基苄基)-4-[3-(1H-咪唑-1-基甲基)苯磺酰]-2-哌嗪酮得到标题化合物的淡黄色无定形物。1H-NMR(DMSO-d6)δ3．20-3．40(4H，3)，3．77(2H，s)，4．56(2H，s)，5．61(2H，s)，7．35(2H，d，J=8．4Hz)，7．65-7．94(7H，m)，8．01(1H，s)，9．33(2H，brs)，9．43(1H，s)，9．51(2H，brs)．实施例91二盐酸1-(4-脒基苄基)-4-[4-(1H-咪唑-1-基甲基)苯磺酰]-2-哌嗪酮按照实施例90所述的相似方法，从盐酸1-(4-氰基苄基)-2-哌嗪酮和4-(溴甲基)苯磺酰氯得到标题化合物的无色晶体。1H-NMR(DMSO-d6)δ3．33(4H，br)，3．73(2H，s)，4．57(2H，s)，5．63(2H，s)，7．41(2H，d，J=8．2Hz)，7．68-7．93(8H，m)，9．28(2H，brs)，9．42(1H，s)，9．47(2H，brs)．实施例92二盐酸1-(4-脒基苄基)-4-[4-[N-(4-吡啶基)氨基甲基]苯磺酰基]-2-哌嗪酮按照实施例4所述的相似方法，从4-[4-[N-(叔丁氧羰基)-N-(4-吡啶基)氨基甲基]苯磺酰基]-1-(4-氰基苄基)-2-哌嗪酮得到标题化合物的淡黄色无定形物。1H-NMR(DMSO-d6)δ3．33(4H，br)，3．71(2H，s)，4．57(2H，s)，4．70(2H，d，J=6．0Hz)，6．82-6．92(1H，m)，7．02-7．12(1H，m)，7．40(2H，d，J=8．4Hz)，7．65(2H，d，J=8．0Hz)，7．79(2H，d，J=8．4Hz)，7．84(2H，d，J=8．0Hz)，8．10-8．28(2H，m)，9．17(2H，brs)，9．33-9．50(3H，m)．实施例934-(7-氯-2H-苯并吡喃-3-磺酰基)-1-[4-(N-甲氧羰基脒基)苄基]-2-哌嗪酮在0℃下，向盐酸1-(4-脒基苄基)-4-(7-氯-2H-苯并吡喃-3-磺酰基)-2-哌嗪酮(99mg)与三乙胺(0．084ml)的二氯甲烷(10ml)溶液中滴加氯碳酸甲酯(0．023g)的二氯甲烷(2ml)溶液，混合物在0℃下搅拌1小时。反应溶液用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠溶液和饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。所沉淀出来的晶体用乙醚洗涤，得到标题化合物的无色晶体(95mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ3．25-3．40(2H，m)，3．47-3．56(2H，m)，3．62(3H，s)，3．89(2H，s)．4．61(2H，s)，4．97(2H，s)，7．06(1H，d，J=1．9Hz)，7．11(1H，dd，J=8．1，1．9Hz)，7．34(2H，d，J=8．2Hz)，7．47(2H，d，J=8．1Hz)，7．49(1H，s)，7．94(2H，d，J=8．2Hz)，9．05(2H，br)．实施例941-[4-[N-(1-乙酰氧基乙氧羰基)脒基]苄基]-4-(7-氯-2H-苯并吡喃-3-磺酰基)-2-哌嗪酮将1-(4-脒基苄基)-4-(7-氯-2H-苯并吡喃-3-磺酰基)-2-哌嗪酮(99mg)、O-(1-乙酰氧基乙氧羰基)-4-硝基苯酚(54mg)、二异丙基乙胺(39mg)的DMF(5ml)溶液在80℃下搅拌1小时。反应溶液在减压下浓缩，向残余物中加入乙酸乙酯。混合物用碳酸氢钠溶液和饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。所沉淀出来的晶体用乙醚洗涤，得到标题化合物的无色晶体(49mg)。1H-NMR(CDCl3)δ1．55(3H，s)，2．08(3H，s)，3．30-3．40(2H，m)，3．45-3．55(2H，m)，3．98(2H，s)，4．67(2H，s)，4．86(2H，s)，6．35-6．70(1H，br)，6．91-7．03(2H，m)，7．13(1H，d，J=8．2Hz)，7．28(1H，s)，7．34(2H，d，J=8．2Hz)，7．85(2H，d，J=8．2Hz)．实施例954-(7-氯-2H-苯并吡喃-3-磺酰基)-1-[4-(N-新戊酰氧基甲氧羰基脒基)苄基]-2-哌嗪酮按照实施例94所述的相似方法，用O-(新戊酰氧基甲氧羰基)-4-硝基苯酚代替O-(1-乙酰氧基乙氧羰基)-4-硝基苯酚，得到标题化合物的无色晶体。1H-NMR(CDCl3)δ1．22(9H，s)，3．32-3．42(2H，m)，3．46-3．56(2H，m)，3．98(2H，s)，4．67(2H，s)，4．86(2H，d，J=1．0Hz)，5．87(2H，s)，6．93(1H，d，J=1．8Hz)，7．00(1H，dd，J=8．0，1．8Hz)，7．14(1H，d，J=8．0Hz)，7．28(1H，s)，7．34(2H，d，J=8．5Hz)，7．86(2H，d，J=8．5Hz)．实施例964-(7-氯-2H-苯并吡喃-3-磺酰基)-1-[4-[N-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烷-4-基甲氧羰基)脒基]苄基]-2-哌嗪酮按照实施例94所述的相似方法，用O-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲氧羰基)-4-硝基苯酚代替O-(1-乙酰氧基乙氧羰基)-4-硝基苯酚，得到标题化合物的无色晶体。1H-NMR(CDCl3)δ2．20(3H，s)，3．32-3．42(2H，m)，3．46-3．56(2H，m)，3．98(2H，s)，4．67(2H，s)，4．86(2H，d，J=1．2Hz)，4．93(2H，s)，6．92(1H，d，J=2．2Hz)，7．00(1H，dd，J=8．0，2．2Hz)，7．13(1H，d，J=8．0Hz)，7．28(1H，s)，7．34(2H，d，J=8．4Hz)，7．85(2H，d，J=8．4Hz)．
实施例97盐酸4-(6-氯萘-2-磺酰基)-1-[2-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基]乙基]-2-哌嗪酮按照实施例15所述的相似方法，用1-(4-吡啶基)-4-[2-(甲磺酰氧基)乙基]哌啶代替1-(4-吡啶基)-4-甲磺酰氧基甲基哌啶，得到4-(6-氯萘-2-磺酰基)-1-[2-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基]乙基]-2-哌嗪酮。将所得产物溶于乙醇与4N盐酸的乙酸乙酯溶液，溶液在减压下浓缩，得到标题化合物的无色晶体。1H-NMR(DMSO-d6)δ0．87-1．24(4H，m)，1．30-1．60(1H，m)，1．64-1．80(2H，m)，2．94-3．13(2H，m)，3．16-3．48(6H，m)，3．69(2H，s)，4．06-4．22(2H，m)，7．16(2H，d，J=7．8Hz)，7．72(1H，dd，J=8．7，2．1Hz)，7．90(1H，dd，J=8．6，1．8Hz)，8．15-8．31(5H，m)，8．60(1H，s)．实施例98盐酸4-(6-氯萘-2-磺酰基)-1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基]-2-哌嗪酮向1-[1-(叔丁氧羰基)-4-哌啶基]-4-(6-氯萘-2-磺酰基)-2-哌嗪酮(3．71g)中加入4N盐酸的乙酸乙酯(20ml)溶液和乙醇(10ml)，混合物在室温下搅拌30分钟。反应溶液浓缩，得到盐酸4-(6-氯萘-2-磺酰基)-1-(4-哌啶基)-2-哌嗪酮的无色晶体(3．11g)。
向10％碳酸钠溶液中加入盐酸4-(6-氯萘-2-磺酰基)-1-(4-哌啶基)-2-哌嗪酮(800mg)和盐酸溴吡啶(1．05g)，混合物用乙酸乙酯萃取，干燥并浓缩。向残余物中加入异戊醇(30ml)，使混合物在130℃下反应12小时。反应溶液在减压下浓缩，向残余物中加入10％碳酸钠溶液。混合物用乙酸乙酯-THF混合物萃取，萃取液用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。向残余物中加入乙醇，得到4-(6-氯萘-2-磺酰基)-1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基]-2-哌嗪酮的无色晶体(289mg)。一部分晶体用盐酸处理，得到标题化合物的无色固体(185mg)，为盐酸盐。1H-NMR(DMSO-d6)δ1．50-1．67(4H，m)，3．08-3．40(6H，m)，3．67(2H，s)，4．20-4．60(3H，m)，7．19(2H，d，J=7．8Hz)，7．74(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．88(1H，dd，J=8．8，1．8Hz)，8．15-8．33(5H，m)，8．59(1H，s )．实施例99盐酸4-(6-氯萘-2-磺酰基)-1-[1-(4-吡啶基)-3-吡咯烷基甲基]-2-哌嗪酮按照实施例98所述的相似方法，从1-[1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基甲基]-4-(6-氯萘-2-磺酰基)-2-哌嗪酮得到标题化合物的无定形物。1H-NMR(DMSO-d6)δ1．52-1．78(1H，m)，1．87-2．08(1H，m)，2．38-2．64(1H，m)，3．02-3．60(10H，m)，3．71(2H，s)，6．76(2H，br)，7．72(1H，dd，J=8．9，2．1Hz)，7．91(1H，dd，J=8．5，1．7Hz)，8．14-8．34(5H，m)，8．62(1H，s)．实施例100盐酸1-[1-亚氨代乙酰基-3-吡咯烷基甲基]-4-(6-氯萘-2-磺酰基)-2-哌嗪酮按照实施例10所述的相似方法，从盐酸4-(6-氯萘-2-磺酰基)-1-(3-吡咯烷基甲基)-2-哌嗪酮得到标题化合物的无色晶体。1H-NMR(DMSO-d6)δ1．50-1．70(1H，m)，1．80-2．02(1H，m)，2．15and 2．20(total 3H，each s)，2．42-2．63(1H，m)，2．90-3．08(1H，m)，3．14-3．70(9H，m)，3．67(2H，s)，7．74(1H，dd，J=8．7，2．1Hz)，7．90(1H，dd，J=8．6，1．8Hz)，8．16-8．34(4H，m)，8．61(1H，s)，9．04-9．14(1H，m)．实施例101盐酸4-(6-氯萘-2-磺酰基)-1-[1-(4-吡啶基)-3-哌啶基甲基]-2-哌嗪酮按照实施例15所述的相似方法，用1-(4-吡啶基)-3-甲磺酰氧基甲基哌啶代替1-(4-吡啶基)-4-甲磺酰氧基甲基哌啶，得到4-(6-氯萘-2-磺酰基)-1-[1-(4-吡啶基)-3-哌啶基甲基]-2-哌嗪酮。将所得产物溶于乙醇和4N盐酸的乙酸乙酯溶液，溶液在减压下浓缩，得到标题化合物的无色无定形物。1H-NMR(DMSO-d6)δ1．00-2．00(5H，m)，2．85-3．60(8H，m)，3．73(2H，s)，3．80-4．07(2H，m)，7．13(2H，d，J=7．8Hz)，7．74(1H，dd，J=8．9，1．9Hz)，7．91(1H，dd，J=8．7，1．7Hz)，8．13-8．34(5H，m)，8．62(1H，s)．实施例102盐酸4-(4-异丙烯基苯磺酰基)-1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基甲基]-2-哌嗪酮在0℃下，向1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基甲基]-2-哌嗪酮(549mg)与三乙胺(0．836ml)的二氯甲烷(10ml)溶液中滴加4-(2-溴-1-甲基乙基)苯磺酰氯(893mg)的二氯甲烷(2ml)溶液，混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌6小时。反应溶液用二氯甲烷稀释，用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物溶于乙醇(20ml)，向溶液中加入1N氢氧化钠(2ml)。混合物在80℃下搅拌30分钟，向反应溶液中加入乙酸乙酯。混合物用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化(丙酮∶甲醇=9∶1→1∶1)，用水洗涤，得到4-(4-异丙烯基苯磺酰基)-1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基甲基]-2-哌嗪酮的无色晶体(155mg)。1H-NMR(CDCl3)δ1．15-1．40(2H，m)，1．60-2．02(3H，m)，2．19(3H，s)，2．70-2．90(2H，m)，3．26(2H，d，J=7．4Hz)，3．30-3．40(2H，m)，3．40-3．50(2H，m)，3．73(2H，s)，3．78-3．93(2H，m)，5．28(1H，s)，5．51(1H，s)，6．62(2H，d，J=6．4Hz)，7．63(2H，d，J=8．5Hz)，7．75(2H，d，J=8．5Hz)，8．24(2H，d，J=6．4Hz)．将所得产物溶于乙醇与4N盐酸的乙酸乙酯溶液，溶液在减压下浓缩，得到标题化合物的无色无定形物。
实施例103盐酸4-[4-[(E)-1-丙烯基]苯磺酰基]-1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基甲基]-2-哌嗪酮按照实施例102所述的相似方法，用4-(2-溴丙基)苯磺酰氯代替4-(2-溴-1-甲基乙基)苯磺酰氯，得到4-[4-[(E)-1-丙烯基]苯磺酰基]-1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基甲基]-2-哌嗪酮的无色晶体。1H-NMR(CDCl3)δ1．14-1．40(2H，m)，1．57-1．74(2H，m)，1．80-2．02(4H，m)，2．70-2．90(2H，m)，3．25(2H，d，J=7．8Hz)，3．27-3．38(2H，m)，3．38-3．50(2H，m)，3．73(2H，s)，3．78-3．94(2H，m)，6．41-6．48(2H，m)，6．62(2H，d，J=6．0Hz)，7．49(2H，d，J=8．4Hz)，7．71(2H，d，J=8．4Hz)，8．24(2H，d，J=6．0Hz)．将所得产物溶于乙醇与4N盐酸的乙酸乙酯溶液，溶液在减压下浓缩，得到标题化合物的无色无定形物。
实施例104盐酸4-(4-碘苯磺酰基)-1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基甲基]-2-哌嗪酮在冰冷却下，向1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基甲基]-2-哌嗪酮(549mg)、碳酸氢钠溶液(5ml)、乙酸乙酯(10ml)与THF(5ml)的混合物中滴加4-碘苯磺酰氯(1．21g)的THF(10ml)溶液，混合物在0℃下搅拌1小时。分离了的有机层用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化(丙酮∶甲醇=9∶1→1∶1)，用水洗涤，得到4-(4-碘苯磺酰基)-1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶甲基]-2-哌嗪酮的无色晶体(155mg)。一部分晶体用盐酸处理，得到标题化合物的无色晶体，为盐酸盐。1H-NMR(DMSO-d6)δ0．95-1．30(2H，m)，1．50-1．75(2H，m)，1．80-2．15(1H，m)，2．95-3．55(8H，m)，3．61(2H，s)，4．08-4．28(2H，m)，7．17(2H，d，J=7．5Hz)，7．59(2H，d，J=8．6Hz)，8．06(2H，d，J=8．6Hz)，8．19(2H，d，J=7．5Hz)．实施例105盐酸4-(3-溴苯磺酰基)-1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基甲基]-2-哌嗪酮在0℃下，向1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基甲基]-2-哌嗪酮(2．74g)与三乙胺(1．67ml)的二氯甲烷(50ml)溶液中滴加3-溴苯磺酰氯(2．56g)，混合物在0℃下搅拌1小时。反应溶液用二氯甲烷稀释，用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化(丙酮∶甲醇=9∶1→1∶1)，用水洗涤，得到4-(3-溴苯磺酰基)-1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基甲基]-2-哌嗪酮的无色晶体(1．28g)。一部分晶体用盐酸处理，得到标题化合物的无色晶体，为盐酸盐。1H-NMR(DMSO-d6)δ0．95-1．22(2H，m)，1．51-1．72(2H，m)，1．85-2．12(1H，m)，2．97-3．25(4H，m)，3．30-3．48(4H，m)，3．67(2H，s)，4．08-4．28(2H，m)，7．17(2H，d，J=7．2Hz)，7．59-7．70(1H，m)，7．81-7．89(1H，m)，7．95-8．04(2H，m)，8．20(2H，d，J=7．2Hz)．实施例106盐酸4-(香豆素-6-磺酰基)-1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基甲基]-2-哌嗪酮按照实施例105所述的相似方法，从1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基甲基]-2-哌嗪酮和香豆素-6-磺酰氯得到4-(香豆素-6-磺酰基)-1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基甲基]-2-哌嗪酮。1H-NMR(CDCl3)δ1．17-1．42(2H，m)，1．62-1．78(2H，m)，1．80-2．09(1H，m)，2．73-2．92(2H，m)，3．28(2H，d，J=7．4Hz)，3．33-3．43(2H，m)，3．43-3．53(2H，m)，3．75(2H，s)，3．80-3．95(2H，m)，6．55-6．68(3H，m)，7．51(1H，d，J=8．6Hz)，7．78(1H，d，J=9．8Hz)，7．92(1H，dd，J=8．6，2．1Hz)，7．98(1H，d，J=2．1Hz)，8．24(2H，d，J=6．5Hz)．一部分产物用盐酸处理，得到标题化合物的无色无定形物，为盐酸盐。
实施例107盐酸4-(7-氯-4H-4-氧代苯并吡喃-3-磺酰基)-1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基甲基]-2-哌嗪酮按照实施例105所述的相似方法，从1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基甲基]-2-哌嗪酮和7-氯-4H-4-氧代苯并吡喃-3-磺酰氯得到4-(7-氯-4H-4-氧代苯并吡喃-3-磺酰基)-1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基甲基]-2-哌嗪酮的粉末。1H-NMR(CDCl3)δ1．17-1．43(2H，m)，1．60-2．20(3H，m)，2．75-2．95(2H，m)，3．31(2H，d，J=7．4Hz)，3．43-3．58(2H，m)，3．80-4．00(4H，m)，3．99(2H，s)，6．66(2H，br)，7．51(1H，dd，J=8．2，1．8Hz)，7．62(1H，d，J=1．8Hz)，8．17(1H，d，J=8．2Hz)，8．19(2H，br)，8．67(1H，s)．一部分所得产物用盐酸处理，得到标题化合物的无定形物，为盐酸盐。
实施例108盐酸4-[(1，1’-联苯)-4-基磺酰基]-1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基甲基]-2-哌嗪酮将4-(4-碘苯磺酰基)-1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基甲基]-2-哌嗪酮(216mg)、苯基硼酸(98mg)、四(三苯膦)钯(46mg)、1M碳酸钠溶液(1．2ml)与二甲氧基乙烷(10ml)的混合物回流2小时，冷却，向反应溶液中加入乙酸乙酯。混合物用水和饱和盐水洗涤，干燥并浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化(丙酮∶甲醇=9∶1→1∶1)，用水洗涤，得到4-[(1，1’-联苯)-4-基磺酰基]-1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基甲基]-2-哌嗪酮的无色晶体(115mg)，将其溶于乙醇与4N盐酸的乙酸乙酯溶液。溶液在减压下浓缩，得到标题化合物的无定形物。1H-NMR(DMSO-d6)δ0．95-1．20(2H，m)，1．50-1．70(2H，m)，1．80-2．10(1H，m)，2．90-3．25(4H，m)，3．38(4H，brs)，3．67(2H，s)，4．00-4．20(2H，m)，7．09(2H，d，J=7．5Hz)，7．46-7．61(3H，m)，7．78-7．85(2H，m)，7．91(2H，d，J=8．7Hz)，8．00(2H，d，J=8．7Hz)，8．18(2H，d，J=7．5Hz)．实施例109盐酸4-[(1，1’-联苯)-3-基磺酰]-1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基甲基]-2-哌嗪酮按照实施例108所述的相似方法，从4-(3-溴苯磺酰基)-1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基甲基]-2-哌嗪酮和苯基硼酸得到标题化合物的无定形物。1H-NMR(DMSO-d6)δ0．90-1．20(2H，m)，1．45-1．68(2H，m)，1．80-2．10(1H，m)，2．90-3．25(4H，m)，3．25-3．55(4H，m)，3．71(2H，s)，4．03-4．23(2H，m)，7．11(2H，d，J=7．4Hz)，7．27-7．61(3H，m)，7．73-7．89(4H，m)，7．98-8．13(2H，m)，8．18(2H，d，J=7．4Hz)．实施例110盐酸4-[3’-氯-(1，1’-联苯)-3-基磺酰基]-1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基甲基]-2-哌嗪酮按照实施例108所述的相似方法，从4-(3-溴苯磺酰基)-1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基甲基]-2-哌嗪酮和3-氯苯基硼酸得到标题化合物的无色晶体。1H-NMR(DMSO-d6)δ0．93-1．20(2H，m)，1．50-1．70(2H，m)，1．85-2．10(1H，m)，2．95-3．20(4H，m)，3．28-3．48(4H，m)，3．70(2H，s)，4．06-4．24(2H，m)，7．14(2H，d，J=7．3Hz)，7．46-7．61(2H，m)，7．70-7．80(4H，m)，8．01-8．22(4H，m)．实施例111盐酸4-(4-乙炔基苯磺酰基)-1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基甲基]-2-哌嗪酮向按照参考例54所述的方法、利用1-[1-(叔丁氧羰基)-4-哌啶基甲基]-2-哌嗪酮和4-碘苯磺酰氯制备的1-[1-(叔丁氧羰基)-4-(4-碘苯磺酰基)-4-哌啶基甲基]-2-哌嗪酮(1．13g)的二乙胺(20ml)-DMF(5ml)溶液中加入三甲基甲硅烷基乙炔(244mg)、双(三苯膦)氯化钯(II)(69mg)和碘化铜(2ml)，混合物在室温下搅拌5小时。反应溶液浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化(己烷∶丙酮=1∶1)，得到1-[1-(叔丁氧羰基)-4-哌啶甲基]-4-[4-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯磺酰基]-2-哌嗪酮的棕色晶体(825mg)。向1-[1-(叔丁氧羰基)-4-哌啶基甲基]-4-[4-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯磺酰基]-2-哌嗪酮(534mg)的甲苯(10ml)溶液中加入三氟乙酸(5ml)，混合物搅拌1小时。反应溶液浓缩，将残余物溶于乙醇(20ml)。向溶液中加入1N氢氧化钠(2ml)，混合物在室温下搅拌1小时。向反应溶液中加入乙酸乙酯，混合物用10％碳酸钠溶液和饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。所沉淀出来的晶体用乙醇-乙醚洗涤，得到4-(4-乙炔基苯磺酰基)-1-[4-哌啶基甲基]-2-哌嗪酮的棕色晶体(450mg)。向10％碳酸钠溶液中加入盐酸溴吡啶(272mg)，混合物用乙酸乙酯萃取，干燥并浓缩。向残余物中加入4-(4-乙炔基苯磺酰基)-1-[4-哌啶甲基]-2-哌嗪酮(289mg)和异戊醇(10ml)，使混合物在130℃下反应过夜。反应溶液在减压下浓缩，向残余物中加入10％碳酸钠溶液。混合物用乙酸乙酯-THF萃取，萃取液用饱和盐水洗涤，干燥并浓缩。残余物用硅胶柱色谱法纯化(丙酮∶甲醇=9∶1→1∶1)，用水洗涤，所沉淀出来的晶体用丙酮-乙醚洗涤，得到4-(4-乙炔基苯磺酰基)-1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基甲基]-2-哌嗪酮的粉末(85mg)。1H-NMR(CDCl3)δ1．15-1．40(2H，m)，1．57-1．73(2H，m)，1．80-2．02(1H，m)，2．70-2．90(2H，m)，3．26(2H，d，J=7．4Hz)，3．34(1H，s)，3．30-3．40(2H，m)，3．40-3．50(2H，m)，3．74(2H，s)，3．80-3．94(2H，m)，6．63(2H，d，J=6．0Hz)，7．67(2H，d，J=8．5Hz)，7．77(2H，d，J=8．5Hz)，8．24(2H，d，J=6．0Hz)．一部分产物用盐酸处理，得到标题化合物的粉末，为盐酸盐。
实施例112盐酸4-(3-乙炔基苯磺酰基)-1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基甲基]-2-哌嗪酮按照实施例111所述的相似方法，用4-(3-溴苯磺酰基)-1-[1-(叔丁氧羰基)-4-哌啶基甲基]-2-哌嗪酮代替1-[1-(叔丁氧羰基)-4-(4-碘苯磺酰基)-4-哌啶基甲基]-2-哌嗪酮，得到4-(3-乙炔基苯磺酰基)-1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基甲基]-2-哌嗪酮的粉末。1H-NMR(CDCl3)δ1．16-1．40(2H，m)，1．60-1．75(2H，m)，1．82-2．03(1H，m)，2．72-2．90(2H，m)，3．22-3．50(7H，m)，3．74(2H，s)，3．80-3．93(2H，m)，6．63(2H，d，J=5．2Hz)，7．50-7．60(1H，m)，7．70-7．83(2H，m)，7．88-7．92(1H，m)，8．23(2H，br)．一部分产物用盐酸处理，得到标题化合物的无色无定形物，为盐酸盐。
实施例113盐酸4-[4-[(E)-2-氯乙烯基]苯磺酰基]-1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基甲基]-2-哌嗪酮按照实施例98所述的相似方法，从1-[1-(叔丁氧羰基)-4-哌啶基甲基]-4-[4-[(E)-2-氯乙烯基]苯磺酰基]-2-哌嗪酮得到4-[4-[(E)-2-氯乙烯基]苯磺酰基]-1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基甲基]-2-哌嗪酮的无定形物。1H-NMR(CDCl3)δ1．15-1．42(2H，m)，1．60-1．76(2H，m)，1．82-2．08(1H，m)，2．73-2．92(2H，m)，3．27(2H，d，J=7．4Hz)，3．28-3．50(4H，m)，3．73(2H，s)，3．80-3．95(2H，m)，6．64(2H，d，J=4．8Hz)，6．79-6．94(2H，m)，7．48(2H，d，J=8．5Hz)，7．75(2H，d，J=8．5Hz)，8．22(2H，br)．一部分产物用盐酸处理，得到标题化合物的无色无定形物，为盐酸盐。
实施例114盐酸4-(4-乙基苯磺酰基)-1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基甲基]-2-哌嗪酮将1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基甲基]-4-(4-乙烯基苯磺酰基)-2-哌嗪酮(88mg)溶于乙醇(10ml)，向溶液中加入10％钯碳(30mg)。混合物在氢气流下剧烈搅拌3小时，除去催化剂。溶剂在减压下蒸发，向残余物中加入乙醇和4N盐酸的乙酸乙酯溶液。混合物在减压下浓缩，得到标题化合物的无色无定形物(100mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ0．96-1．23(2H，m)，1．22(3H，t，J=7．5Hz)，1．55-1．73(2H，m)，1．88-2．12(1H，m)，2．73(2H，q，J=7．5Hz)，3．00-3．23(4H，m)，3．25-3．50(4H，m)，3．57(2H，s)，4．10-4．27(2H，m)，7．17(2H，d，J=7．4Hz)，7．52(2H，d，J=8．1Hz)，7．74(2H，d，J=8．1Hz)，8．19(2H，d，J=7．4Hz)．实施例115盐酸1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基甲基]-4-(3-乙烯基苯磺酰基)-2-哌嗪酮将4-(3-乙炔基苯磺酰基)-1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基甲基]-2-哌嗪酮(40mg)溶于乙醇(10ml)，向溶液中加入林德乐催化剂(40mg)。混合物在氢气流下剧烈搅拌5天，除去催化剂。溶剂在减压下蒸发，所沉淀出来的晶体用丙酮-乙醚洗涤。
一部分晶体用盐酸处理，得到标题化合物的无色无定形物(35mg)，为盐酸盐。1H-NMR(DMSO-d6)δ0．93-1．20(2H，m)，1．50-1．70(2H，m)，1．82-2．08(1H，m)，2．96-3．20(4H，m)，3．35(4H，s)，3．65(2H，s)，4．08-4．25(2H，m)，5．45(1H，d，J=11．0Hz)，6．04(1H，d，J=17．6Hz)，6．90(1H，dd，J=17．6，11．0Hz)，7．16(2H，d，J=6．9Hz)，7．58-7．78(2H，m)，7．82-8．03(2H，m)，8．19(2H，d，J=6．9Hz)．实施例116盐酸1-(1-亚氨代乙酰基-4-羟基-4-哌啶基甲基)-4-(7-氯-2H-苯并吡喃-3-磺酰基)-2-哌嗪酮按照实施例10所述的相似方法，从盐酸4-(7-氯-2H-苯并吡喃-3-磺酰基)-1-(4-羟基-4-哌啶基甲基)-2-哌嗪酮得到标题化合物的无色无定形物。1H-NMR(DMSO-d6)δ1．45-1．75(4H，m)，2．25(3H，s)，3．15-4．40(12H，m)，5．50(2H，s)，7．07(1H，d，J=2．0Hz)，7．21(1H，dd，J=8．1，2．0Hz)，7．49(1H，d，J=8．1Hz)，7．50(1H，s)，8．67(1H，brs)，9．24(1H，brs)．实施例117盐酸1-(1-脒基-4-羟基-4-哌啶基甲基)-4-(7-氯-2H-苯并吡喃-3-磺酰基)-2-哌嗪酮按照实施例13所述的相似方法，从盐酸4-(7-氯-2H-苯并吡喃-3-磺酰基)-1-(4-羟基-4-哌啶基甲基)-2-哌嗪酮得到标题化合物的无色无定形物。1H-NMR(DMSO-d6)δ1．43-1．57(4H，m)，3．10-3．70(10H，m)，3．79(2H，s)，4．99(2H，s)，7．07(1H，d，J=2．2Hz)，7．12(1H，dd，J=8．0，2．2Hz)，7．25-7．40(4H，m)，7．48(1H，d，J=8．0Hz)，7．49(1H，s)．
实施例1184-(7-氯-2H-苯并吡喃-3-磺酰基)-1-[4-丙酰氧基-1-(4-吡啶基)哌啶-4-基甲基]-2-哌嗪酮按照实施例26所述的相似方法，从4-(7-氯-2H-苯并吡喃-3-磺酰基)-1-[4-羟基-1-(4-吡啶基)-4-哌啶基甲基]-2-哌嗪酮和丙酸酐得到标题化合物的无色晶体。1H-NMR(CDCl3)δ1．14(3H，t，J=7．6Hz)，1．67-1．86(2H，m)，2．24-2．40(2H，m)，2．35(2H，q，J=7．6Hz)，2．94-3．11(2H，m)，3．53(4H，s)，3．58-3．72(2H，m)，3．93(2H，s)，4．03(2H，s)，4．89(2H，d，J=1．2Hz)，6．65(2H，d，J=6．6Hz)，6．93(1H，d，J=2．0Hz)，7．01(1H，dd，J=8．1，2．0Hz)，7．15(1H，d，J=8．1Hz)，7．29(1H，s)，8．28(2H，d，J=6．6Hz)．实施例1194-(6-氯萘-2-磺酰基)-1-[4-甲氧基-1-(4-吡啶基)-4-哌啶基甲基]-2-哌嗪酮向1-[1-(叔丁氧羰基)-4-甲氧基-4-哌啶基甲基]-4-(6-氯萘-2-磺酰基)-2-哌嗪酮(1．15g)中加入4N盐酸的乙酸乙酯(10ml)溶液和乙醇(1ml)，混合物在室温下搅拌1小时。反应溶液浓缩，过滤所得晶体，用乙酸乙酯-乙醇洗涤，干燥，得到盐酸4-(6-氯萘-2-磺酰基)-1-[4-甲氧基-4-哌啶基甲基]-2-哌嗪酮(980mg)。使盐酸4-(6-氯萘-2-磺酰基)-1-[4-甲氧基-4-哌啶基甲基]-2-哌嗪酮(488mg)、盐酸氯吡啶(180mg)与三乙胺(0．558ml)的乙醇(10ml)溶液在150℃密封的试管内反应10小时，向反应溶液中加入乙酸乙酯。混合物用5％碳酸钠溶液和饱和盐水洗涤，干燥并浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶含有10％氨溶液的甲醇=85∶15)。所沉淀出来的晶体用乙醇-乙醚洗涤，得到标题化合物的无色晶体(363mg)。1H-NMR(CDCl3)δ1．40-1．60(2H，m)，1．61-1．77(2H，m)，3．02-3．18(2H，m)，3．20(3H，s)，3．35-3．56(6H，m)，3．56-3．66(2H，m)，3．81(2H，s)，6．59(2H，d，J=6．7Hz)，7．61(1H，dd，J=9．0，2．0Hz)，7．80(1H，dd，J=8．8，1．8Hz)，7．90-7．99(3H，m)，8．23(2H，d，J=6．7Hz)，8．36(1H，d，J=1．4Hz)．实施例1204-(6-氯萘-2-磺酰基)-1-[4-甲磺酰氨基-1-(4-吡啶基)-4-哌啶基甲基]-2-哌嗪酮按照实施例119所述的相似方法，从1-[1-(叔丁氧羰基)-4-甲磺酰氨基-4-哌啶基甲基]-4-(6-氯萘-2-磺酰基)-2-哌嗪酮得到标题化合物的无色晶体。1H-NMR(CDCl3)δ1．36-1．60(2H，m)，1．70-1．88(2H，m)，3．02(3H，s)，3．00-3．75(12H，m)，6．74(2H，d，J=6．2Hz)，7．01(1H，s)，7．74(1H，d，J=8．2Hz)，7．90(1H，d，J=8．2Hz)，8．06-8．34(5H，m)，8．60(1H，s)．实施例1214-(7-氯-2H-苯并吡喃-3-磺酰基)-1-[4-甲磺酰氨基-1-(4-吡啶基)-4-哌啶基甲基]-2-哌嗪酮按照实施例119所述的相似方法，从1-[1-(叔丁氧羰基)-4-甲磺酰氨基-4-哌啶基甲基]-4-(7-氯-2H-苯并吡喃-3-磺酰基)-2-哌嗪酮得到标题化合物的粉末。1H-NMR(DMSO-d6)δ1．50-1．73(2H，m)，1．80-2．00(2H，m)，3．06(3H，s)，3．11-3．75(10H，m)，3．80(2H，s)，4．99(2H，s)，6．79(2H，d，J=6．4Hz)，7．07(1H，d，J=2．2Hz)，7．11(1H，brs)，7．12(1H，dd，J=8．0，2．2Hz)，7．48(1H，d，J=8．0Hz)，7．49(1H，s)，8．13(2H，d，J=6．4Hz)．实施例122盐酸1-(1-亚氨代乙酰基-4-甲磺酰氨基-4-哌啶基甲基)-4-(7-氯-2H-苯并吡喃-3-磺酰基)-2-哌嗪酮按照实施例10所述的相似方法，从盐酸4-(7-氯-2H-苯并吡喃-3-磺酰基)-1-(4-甲磺酰氨基-4-哌啶基甲基)-2-哌嗪酮得到标题化合物的无色晶体。1H-NMR(DMSO-d6)δ1．55-2．10(4H，m)，2．25(3H，s)，3．08(3H，s)，3．30-3．95(12H，m)，4．99(2H，s)，7．08(1H，d，J=2．0Hz)，7．12(1H，dd，J=8．1，2．0Hz)，7．26(1H，s)，7．49(1H，d，J=8．1Hz)，7．50(1H，s)，8．59(1H，brs)，9．18(1H，brs)．实施例123盐酸2-[N-[4-[4-(6-氯-2-萘磺酰基)-2-氧代-1-哌嗪基甲基]-1-(4-吡啶基)-4-哌啶甲酰基]氨基]乙基乙酸酯向1-(叔丁氧羰基)-4-[4-(6-氯-2-萘磺酰基)-2-氧代-1-哌嗪基甲基]-4-哌啶甲酸(679mg)、盐酸甘氨酸甲酯(188mg)与三乙胺(0．209ml)的乙腈(20ml)溶液中加入WSC(288mg)，混合物在室温下搅拌过夜。反应溶液在减压下浓缩，向残余物中加入乙酸乙酯。混合物用水和饱和盐水洗涤，干燥并浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)，得到2-[N-[1-(叔丁氧羰基)-4-[4-(6-氯-2-萘磺酰基)-2-氧代-1-哌嗪基甲基]-4-哌啶甲酰基]氨基]乙酸甲酯的无色晶体(574mg)。
按照实施例119所述的相似方法，利用所得的2-[N-[1-(叔丁氧羰基)-4-[4-(6-氯-2-萘磺酰基)-2-氧代-1-哌嗪基甲基]-4-哌啶甲酰基]氨基]乙酸甲酯得到2-[N-[4-[4-(6-氯-2-萘磺酰基)-2-氧代-1-哌嗪基甲基]-1-(4-吡啶基)-4-哌啶甲酰基]氨基]乙基乙酸酯。1H-NMR(CDCl3)δ1．22(3H，t，J=7．1Hz)，1．55-1．78(2H，m)，1．95-2．15(2H，m)，3．00-3．18(2H，m)，3．32-3．50(4H，m)，3．52-3．68(4H，m)，3．78(2H，s)，3．96(2H，d，J=5．4Hz)，4．07(2H，q，J=7．1Hz)，6．58(2H，d，J=6．2Hz)，6．77(1H，br)，7．61(1H，dd，J=8．8，1．8Hz)，7．79(1H，dd，J=8．7，1．7Hz)，7．90-8．00(3H，m)，8．21(2H，d，J=6．2Hz)，8．36(1H，s)．一部分产物用盐酸处理，得到标题化合物的无定形物，为盐酸盐。
实施例1243-[N-[4-[4-(6-氯-2-萘磺酰基)-2-氧代-1-哌嗪基甲基]-1-(4-吡啶基)-4-哌啶甲酰基]氨基]丙酸乙酯按照实施例123所述的相似方法，用盐酸β-丙氨酸乙酯代替盐酸甘氨酸甲酯，得到标题化合物的无色晶体。1H-NMR(CDCl3)δ1．21(3H，t，J=7．2Hz)，1．55-1．75(2H，m)，1．90-2．05(2H，m)，2．51(2H，t，J=5．9Hz)，2．94-3．10(2H，m)，3．30-3．65(10H，m)，3．78(2H，s)，4．08(2H，q，J=7．2Hz)，6．59(2H，d，J=6．6Hz)，6．66(1H，t，J=5．7Hz)，7．62(1H，dd，J=8．9，1．9Hz)，7．79(1H，dd，J=8．8，1．8Hz)，7．92-8．00(3H，m)，8．24(2H，d，J=6．6Hz)，8．36(1H，d，J=1．4Hz)．实施例1254-[N-[4-[4-(6-氯-2-萘磺酰基)-2-氧代-1-哌嗪基甲基]-1-(4-吡啶基)-4-哌啶甲酰基]氨基]丁酸乙酯按照实施例123所述的相似方法，用盐酸4-氨基丁酸乙酯代替盐酸甘氨酸甲酯，得到标题化合物的无色晶体。1H-NMR(CDCl3)δ1．24(3H，t，J=7．2Hz)，1．55-1．90(4H，m)，1．92-2．10(2H，m)，2．38(2H，t，J=6．7Hz)，2．98-3．14(2H，m)，3．20-3．48(6H，m)，3．55(2H，s)，3．50-3．66(2H，m)，3．77(2H，s)，4．10(2H，q，J=7．2Hz)，6．60(2H，d，J=6．6Hz)，6．70(1H，t，J=4．9Hz)，7．61(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．79(1H，dd，J=8．6，1．8Hz)，7．91-7．99(3H，m)，8．24(2H，d，J=6．6Hz)，8．35(1H，d，J=1．4Hz)．实施例1262-[N-[4-[4-(6-氯-2-萘磺酰基)-2-氧代-1-哌嗪基甲基]-1-(4-吡啶基)-4-哌啶甲酰基]氨基]乙酸向盐酸2-[N-[4-[4-(6-氯-2-萘磺酰基)-2-氧代-1-哌嗪基甲基]-1-(4-吡啶基)-4-哌啶甲酰基]氨基]乙酸乙酯(199mg)的乙醇(5ml)溶液中加入1N氢氧化钠(0．6ml)，混合物在室温下搅拌2小时。向反应溶液中加入1N盐酸，中和后的溶液浓缩。残余物用CHP20柱色谱法纯化(水∶乙腈=70∶30)，得到标题化合物的无定形物(156mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1．20-1．40(2H，m)，1．77-1．95(2H，m)，2．75-2．93(2H，m)，3．20-3．45(6H，m)，3．45-3．75(4H，m)，6．72(2H，d，J=6．2Hz)，7．75(1H，dd，J=8．8，2．2Hz)，7．88(1H，dd，J=8．8，1．8Hz)，8．04-8．15(3H，m)，8．20(1H，d，J=8．8Hz)，8．26-8．35(2H，m)，8．59(1H，s)．实施例1273-[N-[4-[4-(6-氯-2-萘磺酰基)-2-氧代-1-哌嗪基甲基]-1-(4-吡啶基)-4-哌啶甲酰基]氨基]丙酸按照实施例126所述的相似方法，从3-[N-[4-[4-(6-氯-2-萘磺酰基)-2-氧代-1-哌嗪基甲基]-1-(4-吡啶基)-4-哌啶甲酰基]氨基]丙酸乙酯得到标题化合物的无定形物。1H-NMR(DMSO-d6)δ1．20-1．42(2H，m)，1．80-2．00(2H，m)，2．39(2H，t，J=6．7Hz)，2．65-2．85(2H，m)，3．15-3．40(8H，m)，3．50-3．70(4H，m)，6．73(2H，d，J=6．5Hz)，7．75(1H，dd，J=8．8，2．2Hz)，7．84-7．96(2H，m)，8．10(2H，d，J=6．5Hz)，8．20(1H，d，J=8．8Hz)，8．25-8．34(2H，m)，8．59(1H，s)．实施例1284-[N-[4-[4-(6-氯-2-萘磺酰基)-2-氧代-1-哌嗪基甲基]-1-(4-吡啶基)-4-哌啶甲酰基]氨基]丁酸按照实施例126所述的相似方法，从4-[N-[4-[4-(6-氯-2-萘磺酰基)-2-氧代-1-哌嗪基甲基]-1-(4-吡啶基)-4-哌啶甲酰基]氨基]丁酸乙酯得到标题化合物的无定形物。1H-NMR(DMSO-d6)δ1．20-1．46(2H，m)，1．50-1．75(2H，m)，1．80-2．05(2H，m)，2．20(2H，t，J=7．1Hz)，2．70-2．90(2H，m)，2．95-3．80(12H，m)，6．79(2H，d，J=6．0Hz)，7．76(1H，dd，J=8．9，1．9Hz)，7．82-7．94(2H，m)，8．12(2H，br)，8．21(1H，d，J=8．6Hz)，8．25-8．37(2H，m)，8．60(1H，s)．实施例1291-[4-苄氧羰基氨基-1-(4-吡啶基)-4-哌啶基甲基]-4-(6-氯萘-2-磺酰基)-2-哌嗪酮按照实施例119所述的相似方法，从1-[4-苄氧羰基氨基-1-(叔丁氧羰基)-4-哌啶基甲基]-4-(6-氯萘-2-磺酰基)-2-哌嗪酮得到标题化合物的无定形物。1H-NMR(CDCl3)δ1．55-1．80(2H，m)，1．80-2．05(2H，m)，2．85-3．05(2H，m)，3．15-3．33(4H，m)，3．45-3．62(2H，m)，3．66(2H，s)，3．77(2H，s)，4．60(1H，s)，5．04(2H，s)，6．60(2H，d，J=6．3Hz)，7．30-7．45(5H，m)，7．61(1H，dd，J=8．9，1．9Hz)，7．76(1H，dd，J=8．7，1．7Hz)，7．88-7．98(3H，m)，8．25(2H，d，J=6．3Hz)，8．34(1H，s)．实施例130盐酸2-(4-脒基苯基)-2-[4-(6-氯萘-2-磺酰基)-2-氧代-1-哌嗪基]乙酸甲酯按照实施例4所述的相似方法，从2-[4-(6-氯萘-2-磺酰基)-2-氧代-1-哌嗪基]-2-(4-氰基苯基)乙酸甲酯得到标题化合物的无色晶体。1H-NMR(DMSO-d6)δ2．80-3．80(10H，m)，7．45-8．05(6H，m)，8．05-8．30(3H，m)，8．40(1H，s)，9．19(2H，brs)，9．44(2H，brs)．实施例1314-(6-氯萘-2-磺酰基)-1-[4-(1H-咪唑-1-基)苄基]-2，6-哌嗪二酮在0℃下，向4-(6-氯萘-2-磺酰基)-2，6-哌嗪二酮(136mg)、4-(1H-咪唑-1-基)苯甲醇(70mg)与三苯膦(157mg)的THF(10ml)溶液中滴加偶氮二甲酸二乙酯(104mg)的THF(2ml)溶液，混合物在0℃下搅拌2小时。反应溶液在减压下浓缩，所沉淀出来的晶体用水和乙醚洗涤，得到标题化合物的无色晶体(175mg)。1H-NMR(CDCl3)δ4．19(4H，s)，4．58(2H，s)，7．16-7．25(4H，m)，7．33(2H，d，J=8．4Hz)，7．62(1H，dd，J=9．2，2．2Hz)，7．73-7．82(2H，m)，7．87-7．99(3H，m)，8．34(1H，s)．实施例132盐酸1-(4-脒基苄基)-4-(6-氯萘-2-磺酰基)-1，4-二氮杂环庚烷-2-酮按照实施例4所述的相似方法，从4-(6-氯萘-2-磺酰基)-1-(4-氰基苄基)-1，4-二氮杂环庚烷-2-酮得到标题化合物的无色晶体。1H-NMR(DMSO-d6)δ1．64(2H，br)，3．35-3．50(4H，m)，4．16(2H，s)，4．54(2H，s)，7．38(2H，d，J=8．2Hz)，7．68-7．78(3H，m)，7．86(1H，dd，J=8．8，1．8Hz)，8．17(1H，d，J=8．8Hz)，8．22-8．31(2H，m)，8．57(1H，s)，9．04(2H，brs)，9．32(2H，brs)．实施例1334-(6-氯萘-2-磺酰基)-1-[4-(1H-咪唑-1-基)苄基]-1，4-二氮杂环庚烷-2-酮按照实施例17所述的相似方法，从盐酸N-(6-氯萘-2-磺酰基)丙二胺和4-(1H-咪唑-1-基)苯甲醛得到标题化合物的无色晶体。1H-NMR(CDCl3)δ1．65-1．80(2H，m)，3．31-3．40(2H，m)，3．57(2H，t，J=6．0Hz)，4．19(2H，s)，4．46(2H，s)，7．17-7．25(6H，m)，7．59(1H，dd，J=8．8，2．2Hz)，7．79-7．90(5H，m)，8．43(1H，s)．实施例134盐酸1-(6-氯萘-2-磺酰基)-4-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶甲基]-1，4-二氮杂环庚烷-5-酮按照实施例119所述的相似方法，从4-[1-(叔丁氧羰基)-4-哌啶基甲基]-1-(6-氯萘-2-磺酰基)-1，4-二氮杂环庚烷-5-酮得到1-(6-氯萘-2-磺酰基)-4-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基甲基]-1，4-二氮杂环庚烷-5-酮。一部分产物用盐酸处理，得到标题化合物的无定形物，为盐酸盐。1H-NMR(DMSO-d6)δ0．95-1．23(2H，m)，1．55-1．75(2H，m)，1．80-2．05(1H，m)，2．63-2．76(2H，m)，2．97-3．20(4H，m)，3．20-3．35(4H，m)，3．50-3．65(2H，m)，4．05-4．25(2H，m)，7．16(2H，d，J=7．6Hz)，7．73(1H，dd，J=8．9，1．9Hz)，7．83(1H，dd，J=8．7，1．9Hz)，8．13-8．32(5H，m)，8．52(1H，d，J=1．4Hz)．实施例135盐酸4-(1-亚氨代乙酰基-4-哌啶基甲基)-1-(6-氯萘-2-磺酰基)-1，4-二氮杂环庚烷-5-酮按照实施例10所述的相似方法，从盐酸1-(6-氯萘-2-磺酰基)-4-(4-哌啶甲基)-1，4-二氮杂环庚烷-5-酮得到标题化合物的无定形物。1H-NMR(DMSO-d6)δ0．95-1．30(2H，m)，1．53-1．73(2H，m)，1．73-1．95(1H，m)，2．23(3H，s)，2．63-2．74(2H，m)，2．90-3．20(4H，m)，3．20-3．33(4H，m)，3．44-3．61(2H，m)，3．70-4．10(2H，m)，7．73(1H，dd，J=8．9，2．1Hz)，7．83(1H，dd，J=8．7，1．9Hz)，8．17(1H，d，J=8．8Hz)，8．23-8．30(2H，m)，8．51(1H，d，J=1．4Hz)，8．59(1H，brs)，9．17(1H，brs)．制剂例1例如，包含式(Ⅰ)化合物或其盐作为活性成分的FXa抑制剂(如用于治疗深静脉血栓、由心房纤维性颤动引起的脑梗塞等的药物组合物)可以按照下列配方制备1、胶囊剂(1)实施例16中得到的化合物 40mg(2)乳糖 70mg(3)微细结晶纤维素 9mg(4)硬脂酸镁 1mg1粒胶囊120mg将(1)、(2)、(3)和1／2的(4)混合，然后造粒。向颗粒中加入其余的(4)，全部填充在明胶胶囊中。
2、片剂(1)实施例16中得到的化合物 40mg(2)乳糖 58mg(3)玉米淀粉 18mg(4)微细结晶纤维素 3．5mg(5)硬脂酸镁 0．5mg1片 120mg将(1)、(2)、(3)、2／3的(4)和1／2的(5)混合，然后造粒。向颗粒中加入其余的(4)和(5)，然后对混合物进行压片。
制剂例2
将实施例16中得到的化合物(50mg)溶于注射用蒸馏水(日本药典)50ml，向溶液中加入蒸馏水，使总体积为100ml。溶液在无菌条件下过滤。每1ml溶液在无菌条件下灌装在注射用小瓶内，进行冷冻干燥，保持气密。
实验例1(1)对人活化的凝血因子X(Fxa)的抑制作用方法在含有0．145M氯化钠和2mM氯化钙的0．05M Tris-HCl缓冲溶液(pH8．3)225μl中，使溶解在二甲基亚砜5μl中的供试化合物与人FXa(0．3单位／ml)10μl在37℃下反应10分钟。向反应溶液中加入酶作用物(3mM，S-2765)10μl，混合物进一步在37℃下反应10分钟。向反应溶液中加入50％乙酸水溶液25μl以停止反应。
通过用微板读数器测量405nm下吸光度的变化，计算IC50值(抑制50％FXa活性的供试化合物浓度)。
(2)体外凝血时间的测量(2-1)凝血酶原时间(PT)的测量利用PT-Test Wako(Wako Pure Chemical)和凝血时间的自动测量装置(STA compact，DIAGNOSTICA STAGO)测量凝血时间。向人正常血浆(新鲜人血浆FFP；Sekisui Kagaku Kogyou)97μl中加入溶解在二甲基亚砜(DMSO)3μl中的供试化合物，混合物在37℃下加热4分钟。向上述血浆50μl中加入衍生于兔脑的凝血激酶100μl，测量凝血时间。
以加入DMSO而不是供试化合物的凝血时间为基准，计算延长两倍凝血时间的浓度。
(2-2)活化部分凝血激酶时间(APTT)的测量利用临床测定试剂盒STA-APTT-LT(DIAGNOSTICA STAGO)和凝血时间的自动测量装置(STA compact，DIAGNOSTICA STAGO)测量凝血时间。向人正常血浆(新鲜人血浆FFP；Sekisui Kagaku Kogyou)97μl中加入溶解在二甲基亚砜(DMSO)3μl中的供试化合物，进一步加入活化部分凝血激酶50μl每50μl血浆，混合物在37℃下加热4分钟。向混合物中加入20mmol／l CaCl2溶液50μl，测量凝血时间。
以加入DMSO而不是供试化合物的凝血时间为基准，计算延长两倍凝血时间的浓度。
(2-3)凝血酶时间(TT)的测量利用凝血时间的自动测量装置(Biomatic B10，Sarstedt)测量凝血时间。将衍生于人血浆的凝血酶(sigma)溶于蒸馏水，得到2．3NIH单位／ml溶液。向人正常血浆(新鲜人血浆FFP；Sekisui Kagaku Kogyou)97μl中加入溶解在二甲基亚砜(DMSO)3μl中的供试化合物，混合物在37℃下加热3分钟。向上述血浆100μl中加入凝血酶溶液200μl，测量凝血时间。
以加入DMSO而不是供试化合物的凝血时间为基准，计算延长两倍凝血时间的浓度。
(3)间接体内凝血时间的测量(小鼠)(3-1)静脉内给药使用雄性ICR小鼠(25-35g，Slc)。在戊巴比妥钠的麻醉(50mg／kg，i．p．)下，将供试化合物通过尾静脉对这些动物一次性给药5ml／kg。给药后五分钟，用3．8％柠檬酸三钠从腹主动脉采集血液0．8ml(全血∶柠檬酸三钠溶液=9∶1，体积比)。将补充了柠檬酸三钠的血液以3000rpm离心15分钟，得到血浆。向血浆50μl中加入衍生于兔脑的凝血激酶100μl，利用凝血时间的自动测量装置(STA compact，DIAGNOSTICA STAGO)和PT-Test Wako(Wako Pure Chemical)测量凝血时间。
将供试化合物溶于生理盐水，将生理盐水代替供试化合物给药作为对照。每种供试化合物的活性以供试化合物的凝血时间相对于对照组的凝血时间的比率(％)表示。
(3-2)口服给药使用禁食超过12小时的雄性ICR小鼠(25-35g，Slc)。
将供试化合物对这些动物口服给药5ml／kg。给药后一小时，在戊巴比妥钠的麻醉(50mg／kg，i．p．)下，从腹主动脉采集血液。
将供试化合物悬浮在0．5％甲基纤维素中，将0．5％甲基纤维素代替供试化合物给药作为对照。其他条件与上述实验(静脉内给药)相同。
(4)体内抗血栓活性测量(4-1)动静脉分流法(大鼠)进行Umetsu等的方法(《血栓与止血》3974-83，1978)。使用雄性SD大鼠，在戊巴比妥钠的麻醉(50mg／kg，i．p．)下，在右颈动脉与左颈静脉之间准备好由聚乙烯管制成的体外循环系统，管子内插入丝线。为了防止血液凝固，管子内装满含有肝素(50U／ml)的生理盐水。使血液循环15分钟，测量附着在丝线上的血栓湿重。将供试化合物对这些动物口服或静脉内给药。当口服给药时，将供试化合物悬浮在0．5％甲基纤维素中，在开始实验前2小时，将供试化合物对禁食动物口服给药5ml／kg，将0．5％甲基纤维素代替供试化合物给药作为对照。当静脉内给药时，在开始循环前5分钟，将供试化合物通过尾静脉给药1ml／kg体积。供试化合物是溶解在生理盐水中的，将生理盐水代替供试化合物给药作为对照。通过比较供试化合物组与对照组的血栓湿重，测定每种供试化合物的抗血栓活性(％)。
(4-2)大鼠腹腔部分结扎模型使用雄性Sprague-Dawley大鼠(250-400g，Nippon Clea)。用Finkle等(《血栓与止血》79，431-438，1998)的改进方法建立腹部血栓模型。在戊巴比妥钠的麻醉(50mg／kg，i．p．)下，小心地取下大鼠的腹腔。然后，将腹腔肾静脉分枝与向下1cm之间所有的杈用线结扎。从左股静脉插入气囊导管(Fogarty 2F，Baxter)，用含有200-300ml空气的气囊破坏两根线之间的部分三次。除去气囊导管，将肾静脉分枝上的线与26G针头系在一起，再除去针头，获得部分结扎。30分钟后系另一根线，小心地提取这两根线之间所形成的血栓。用带有风挡的分析天平(BP110S，Satorius)测量血栓湿重。另外，用1／10体积的3．8％柠檬酸钠(Citral，Yamanouchi Pharmaceutical，Co．，Ltd．)从腹腔采集血液2ml，在3000rpm下离心10分钟，得到不含血小板的血浆(PPP)。将供试化合物对这些动物口服或静脉内给药。当口服给药时，将供试化合物悬浮在0．5％甲基纤维素中，在开始实验前2小时，将供试化合物对禁食动物口服给药5ml／kg，将0．5％甲基纤维素代替供试化合物给药作为对照。当静脉内给药时，在开始部分结扎前5分钟，将供试化合物通过尾静脉给药1ml／kg体积。供试化合物是溶解在生理盐水中的，将生理盐水代替供试化合物给药作为对照。通过比较供试化合物组与对照组的血栓湿重，测定每种供试化合物的活性(％，血栓形成的抑制率)。
(4-3)大鼠深静脉血栓(DVT)模型使用雄性SD大鼠(体重250-350g)。在戊巴比妥钠的麻醉(50mg／kg，i．p．)下，向左股静脉插入聚乙烯管。聚乙烯管内预先插有与导向线连接的丝线(长度5cm)。为了防止血液凝固，管子内装满含有肝素(50U／ml)的生理盐水。插入聚乙烯管，直到腹腔，用导向线将丝线安装在腹腔内。安装丝线后三十分钟，通过尾静脉将肝素以静脉内方式给药(200U／kg)。切开肱动脉放血后，打开腹部。取出丝线，测量附着在丝线上的血栓湿重(包括丝线的重量)。在安装丝线前5分钟，将供试化合物通过尾静脉对这些动物静脉内给药1ml／kg体积。供试化合物是溶解在生理盐水中的，将生理盐水代替供试化合物给药作为对照。通过下式计算单独血栓的湿重附着在丝线上的血栓湿重-被用肝素采集的静脉血浸泡的丝线湿重(11．6±0．2mg)实验结果IC50如表1所示。显然，本发明化合物显示出较高FXa抑制活性。
表1实施例IC50(μM)20．050工业实用性本发明的化合物(Ⅰ)或其盐具有较高的FXa抑制活性，显示较低的副作用，如出血等，可用作口服给药容易吸收的抗凝剂，因此有利地用于各种基于血栓和梗塞的疾病的预防或治疗。
权利要求
1.下式化合物或其盐 其中R1是可选被取代的烃基或可选被取代的杂环基；环A是可选被取代的二价含氮杂环基；X’是化学键或可选被取代的亚烷基链；Y是可选被取代的二价环基；X是化学键或可选被取代的亚烷基链；Z是(1)可选被取代的氨基，(2)可选被取代的亚氨甲基或(3)可选被取代的含氮杂环基。
2.如权利要求1所要求保护的化合物或其盐的前体药物。
3.根据权利要求1的化合物，其中R1是可选被取代的烃基。
4.根据权利要求1的化合物，其中R1是可选被取代的杂环基。
5.根据权利要求1的化合物，其中R1是可选被卤原子或C2-4烯基取代的芳基。
6.根据权利要求1的化合物，其中R1是可选被卤原子取代的苯并吡喃基。
7.根据权利要求1的化合物，其中环A是下式基团 其中n是1或2，m是2或3。
8.根据权利要求1的化合物，其中X’是可选被取代的亚烷基链，它可以被1-3个取代基取代，取代基选自可选被取代的低级烷基、可选被取代的氨基甲酰基、氰基、羟基和可选被酯化的羧基。
9.根据权利要求1的化合物，其中Y是可选被取代的二价环烃基，Z是可选被取代的氨基或可选被取代的亚氨甲基。
10.根据权利要求1的化合物，其中Y是可选被取代的二价杂环基。
11.根据权利要求1的化合物，其中Y是可选被取代的二价杂环基，Z是可选被取代的含氮杂环基。
12.根据权利要求1的化合物，其中Y是可选被取代的亚苯基。
13.根据权利要求1的化合物，其中Y是可选被取代的哌啶基。
14.根据权利要求1的化合物，其中Z是可选被取代的脒基。
15.根据权利要求1的化合物，其中Z是可选被取代的含氮杂环基。
16.化合物，选自1-(4-脒基苄基)-4-(6-氯萘-2-磺酰基)-2-哌嗪酮、1-(4-脒基苄基)-4-(7-氯-2H-苯并吡喃-3-磺酰基)-2-哌嗪酮、4-(6-氯萘-2-磺酰基)-1-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基甲基]-2-哌嗪酮、4-(7-氯-2H-苯并吡喃-3-磺酰基)-1-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基甲基]-2-哌嗪酮、-1-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基甲基]-4-(4-乙烯基苯磺酰基)-2-哌嗪酮、4-(6-氯萘-2-磺酰基)-1-[4-羟基-1-(4-吡啶基)哌啶-4-基甲基]-2-哌嗪酮、4-(7-氯-2H-苯并吡喃-3-磺酰基)-1-[4-羟基-1-(4-吡啶基)哌啶-4-基甲基]-2-哌嗪酮和1-[4-羟基-1-(4-吡啶基)哌啶-4-基甲基]-4-(4-乙烯基苯磺酰基)-2-哌嗪酮或其盐。
17.如权利要求16所要求保护的化合物或其盐的前体药物。
18.药物组合物，包含如权利要求1所要求保护的化合物或其盐。
19.权利要求18的组合物，它是抗凝血剂。
20.权利要求18的组合物，它是活化的凝血因子X的抑制剂。
21.权利要求18的组合物，用于心肌梗塞、脑血栓或深静脉血栓的预防或治疗。
22.如权利要求1所要求保护的化合物或其盐在制备抗凝血剂中的用途。
23.如权利要求1所要求保护的化合物或其盐在制备活化的凝血因子X的抑制剂中的用途。
24.如权利要求1所要求保护的化合物或其盐在制备药物组合物中的用途，该组合物用于心肌梗塞、脑血栓或深静脉血栓的预防或治疗。
25.抑制哺乳动物凝血的方法，包括将有效量的如权利要求1所要求保护的化合物或其盐对所述哺乳动物给药。
26.抑制哺乳动物活化的凝血因子X的方法，包括将有效量的如权利要求1所要求保护的化合物或其盐对所述哺乳动物给药。
27.预防或治疗哺乳动物心肌梗塞、脑血栓或深静脉血栓的方法，包括将有效量的如权利要求1所要求保护的化合物或其盐对所述哺乳动物给药。
28.制备如权利要求1所述化合物或其盐的方法，即，使由式R1SO2Q代表的化合物或其盐其中Q是卤原子，其他符号是如权利要求1所定义的，与由下式代表的化合物或其盐反应， 其中各符号是如权利要求1所定义的；制备如权利要求1所述化合物或其盐的方法，即，使由下式代表的化合物或其盐 其中各符号是如权利要求1所定义的，与由下式代表的化合物或其盐反应，Q1-X’-Y-X-Z其中Q1是卤原子或式R2-SO2-O-基团(其中R2是可选被卤原子取代的低级烷基或可选被取代的苯基)，其他符号是如权利要求1所定义的；制备由下式代表的化合物或其盐的方法， 其中各符号定义同上，即，使由下式代表的化合物或其盐 其中X2和X4分别是可选被取代的亚烷基链，X3是化学键或可选被取代的亚烷基链，R3是氢原子或可选被取代的烃基，Q2是卤原子或式R4-SO2-O-基团(其中R4是可选被卤原子取代的低级烷基或可选被取代的苯基)，其他符号是如权利要求1所定义的，进行关环反应；制备由下式代表的化合物或其盐的方法， 其中虚线与实线的组合是单键或双键，其他符号定义同上，即，使由下式代表的化合物或其盐 其中X5是可选被取代的亚烷基链，X6是化学键或可选被取代的亚烷基链，R5是低级烷基，其他符号是如权利要求1所定义的，进行关环反应，并且如果需要的话，使所得产物进行还原；制备如权利要求1所要求保护的化合物或其盐的方法，即，使由下式代表的化合物或其盐 其中各符号是如权利要求1所定义的，与由下式代表的化合物或其盐反应，Z-X7-Q3其中X7是化学键或可选被取代的亚烷基链，Q3是卤原子或式R6-SO2-O-基团(其中R6是可选被卤原子取代的低级烷基或可选被取代的苯基)，其他符号是如权利要求1所定义的；或者制备由下式代表的化合物或其盐的方法， 其中Z’是可选被取代的脒基，其他符号定义同上，即，使由下式代表的化合物或其盐 其中各符号是如权利要求1所定义的，与由式R7OH代表的化合物或其盐反应，其中R7是低级烷基，得到由下式代表的化合物或其盐 其中各符号定义同上，然后使所得化合物或其盐与胺反应。
全文摘要
本发明提供了由右式代表的化合物或其盐,其中R
文档编号C07D405/14GK1290254SQ9980271
公开日2001年4月4日 申请日期1999年2月4日 优先权日1998年2月5日
发明者多和田纮之, 伊藤文雄, 坂野浩, 寺下善一 申请人:武田药品工业株式会社