专利名称：氨基蒽环素酮衍生物及其在治疗淀粉样变性中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及蒽环素酮(anthracyclinone)衍生物，涉及它们在治疗淀粉样变性方面的应用，涉及它们的制备方法，并涉及含它们的药物组合物。
我们以前的PCT专利申请WO 96／04895提供了蒽环素酮衍生物在治疗淀粉样变性方面的新用途、一些新颖化合物、它们的制备方法和含它们的药物组合物。
意外地，我们发现了在蒽环素酮骨架上特定的杂环残基的存在与这类化合物作为产生淀粉样的肽(amyloidogenic peptides)的聚集过程的抑制剂的更好活性有关。
本发明提供了式1的蒽环素酮衍生物 其中，R1表示氢，羟基，式OR7的基，其中，R7是C1-C6烷基、C2-C6链烯基；R2表示氢，羟基，二乙氨基、哌啶子基、四氢吡啶基或吗啉代；或者R3单独地表示氢或羟基；
并且，R4和R5单独时独立地表示氢、羟基，或者与碳原子一起表示羰基；或者R3和R4一起表示下式的基 其中，R8和R9表示C1-C6烷基，并且，R5表示氢；R6表示氢或苯基，它任选被甲基、甲氧基或卤素取代，及其药物上可接受的盐。
优选的式1化合物是那些，即其中R1表示氢，羟基或甲氧基；R2表示氢，羟基或吗啉代R3表示羟基；R4单独表示羟基；R5单独表示氢，或者R4和R5与碳原子一起表示羰基；R6表示氢，及其药物上可接受的盐。
本文应用的术语C1-C6“烷基”包括直链的和支链的烷基基团或部分，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基，以及在戊基和己基的情况下包括其支链异构体。
本文应用的术语C2-C6“链烯基”包括至多6个碳原子的直链的和支链的基，例如，乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基和己烯基。
本文应用的术语“卤素”表示氟、氯、溴和碘。
本发明还包括式1化合物的全部可能的异构体及其混合物，例如非对映异构体混合物和外消旋混合物。因此，位置9的立构中心以及位置7和13的可能的立构中心可能具有(R)构型或(S)构型或者两种构型，即存在立体异构体的混合物。
本发明还提供了式1化合物的盐。该盐是与合适的无机酸或有机酸形成的典型的生理上耐受的或药物上可接受的盐。无机酸的实例例如有盐酸和硫酸；有机酸则可以是一元、二元和三元羧酸，例如乙酸、三氟乙酸、酒石酸或柠檬酸，以及磺酸类，例如甲磺酸或对甲苯磺酸。
式1的化合物(其中，R1、R3、R4、R5和R6都如前述定义，并且R2是氢或羟基)可通过下列步骤制备(a)将式2的化合物 其中，R1和R3如前述定义，并且R2是氢或羟基，与式3的化合物反应 (b)通过合适的化学反应(例如还原、取代或缩合)将上述定义的式1化合物转化成式1的不同化合物。
按步骤a)或b)获得的式1化合物可被转化成它的药物上可接受的盐。
式1的化合物(其中R1、R3和R6都如前述定义，R2是氢或羟基，并且R4和R5一起表示羰基)是按步骤a)，通过式2的化合物与式3的化合物在合适的有机溶剂(例如二氯甲烷、氯仿、丙酮、二噁烷或二甲基甲酰胺)中、在-10℃～室温范围内的温度下反应6～48小时的一段时间而获得的。可能存在有机碱(例如二乙胺或乙基二异丙胺)。优选的反应条件包括，应用等摩尔量的化合物2和化合物3和乙基二异丙胺在室温下的二氯甲烷中反应达6～24小时的一段时间。
式2的化合物(其中R1和R5都如前述定义，并且R2是氢或羟基)可通过式4化合物的溴化制备， 其中，R1和R3都如前述定义，并且R2是氢或羟基，该反应与文献(例如参见T．H．Smith等，有机化学杂志(J．Org．Chem．)1977，Vol．42，p．3653)中报导的已知操作步骤类似。
式4的化合物(其中R1和R3都如前述定义，并且R2是氢或羟基)可根据取代基的性质、通过合适的化学改性(参见F．Arcamone在“阿霉素抗癌抗生素，医药化学”(Doxorubicin AnticancerAntibiotics，Medicinal Chemistry)，系列专论，Vol．17，Academic Press，1981中描述的那样)从已知的蒽环素酮开始制备。
按步骤b)，如前述定义的式1化合物可通过关于蒽环素类或蒽环素酮类描述的适当合成方法(参见F．Arcamone在“阿霉素抗癌抗生素，医药化学”，系列专论，Vol．17，Academic Press，1981中描述的方法)或者通过普通合成方法(参见J．March，“高等有机化学”(Advanced Organic Chemistry)，第Ⅳ版，J．Wiley＆Sons，1992)而被转化为式1的不同化合物。
例如，式1的化合物(其中R1、R2、R3和R6都如前述定义，并且R4和R5一起表示羰基)可通过用硼氢化钠或氰基硼氢钠还原而转化为式1的化合物(其中R1、R2、R3和R6都如前述定义，R4表示羟基，并且R5表示氢)。
在另一个实例中，通过用连二亚硫酸钠处理，可将式1的化合物(其中R1、R3和R6都如前述定义，以及或者，R2表示羟基，并且R4和R5一起表示羰基，或者，R2和R4表示羟基，并且R5表示氢)转化为式1的化合物(其中R1、R3和R6都如前述定义，以及或者，R2表示氢，并且R4和R5一起表示羰基，或者，R4表示羟基，并且R2和R5表示氢)。
在又一个实例中，式1的化合物(其中R1和R6都如前述定义，R2和R5表示氢，并且R3和R4表示羟基)可通过在催化剂存在下与式R8COR9或R8C(OCH3)2OR9(其中，R8和R9都如前述定义)(例如丙酮或2，2-二甲氧基丙烷)的化合物缩合而被转化为式1的化合物(其中R1和R6都如前述定义，R2和R5表示氢，R3和R4一起表示下式的基 其中，R8和R9都如前述定义)。
在又一个实例中，式1的化合物(其中R1、R3和R6都如前述定义，R4和R5一起表示羰基，并且R2表示二乙氨基、哌啶子基、四氢吡啶基或吗啉代)可通过式1化合物(其中R1、R3和R6都如前述定义，R2表示羟基，R4和R5一起表示羰基)的反应制备，即通过按与文献(参见L．Bernardi等，Il Farmaco Ed．Sc．1979，Vol．34，p．884)所述类似的方法和氯甲酸乙酯反应而给出式5的中间体化合物 其中，R1、R3和R6都如前述定义)，接着用过量的二乙胺、哌啶、四氢吡啶或吗啉取代。
按步骤a)或b)获得的式1化合物可通过如下方法被转化成它的药物上可接受的盐在合适的有机溶剂(例如二氯甲烷、甲醇、乙醇或二噁烷)中溶解游离碱，以及添加药物上可接受的无机酸或有机酸于甲醇、乙醇或二噁烷中的溶液。通过对盐溶液进行蒸发或浓缩获得所产生的式1化合物的盐，或者通过向盐溶液中添加乙醚使该盐沉淀。
本发明的化合物可用于治疗淀粉样变性，因为它们的特征在于，对于通过产生淀粉样的蛋白质(amyloidogenic proteins)的淀粉样沉积物形成有高度的抑制活性，并且能诱导现存的淀粉样沉积物的降解。
术语“淀粉样变性”是指一类疾病，它们的共同特征是在胞外区中存在淀粉样沉积物。“产生淀粉样的蛋白质”是具有象淀粉样蛋白那样的聚集和沉积趋势的蛋白质。象淀粉样蛋白那样沉积的蛋白质既可以是正常的蛋白质或其截短形式，又可以是突变蛋白质(其中，正常蛋白质序列的某些位置上出现的一个或多个氨基酸残基被不同的氨基酸取代了)。淀粉样沉积物是由不溶性原纤维(也被称为淀粉样原纤维)构成的。淀粉样原纤维引起细胞退化和器官衰竭，细胞退化和器官衰竭反过来又导致由所涉及的组织和器官决定的不同病理。
本发明的化合物在不同类淀粉样变性中的活性基础应见于淀粉样原纤维的普通超微结构组构中，尽管事实上淀粉样原纤维可能从种种大为不同的蛋白质形成(参见Glenner G．G．，新英格兰医学杂志(New England J．Med．)1980，Vol．302，p．1283和p．1333)。
本发明的化合物特征在于可接受的毒性以及能被用于制备药剂，该药剂适用于预防、阻止或减缓由不同的产生淀粉样的蛋白质形成的淀粉样沉积物的形成或者诱导淀粉样沉积物的降解。因此，本发明的化合物可被用于预防和治疗不同类的淀粉样变性疾病(例如系统性淀粉样变性以及外周神经系统和中枢神经系统的淀粉样变性)。中枢神经系统的淀粉样变性例如包括早老性痴呆、唐氏综合征、海绵状脑病(例如痉挛性假麻痹)等。
就早老性痴呆来说，见于淀粉样沉积物中的蛋白质被称为淀粉样β-蛋白或β-淀粉样蛋白并且通常被表示为“Aβ蛋白质”。术语“Aβ蛋白质”包括不同长度的蛋白质。在脑淀粉样沉积物中，常见由39～43个氨基酸构成的Aβ蛋白质。神经变性病(例如海绵状脑病)的特征在于胞外沉积淀粉样蛋白，该淀粉样蛋白源自一种被称为朊病毒蛋白(PrP)的蛋白质。
本发明公开的化合物干扰通过Aβ1-40淀粉样原纤维的种子刺激的单体Aβ1-40肽的聚集。所述化合物的活性是根据下文报导的方法估测的。
制备了Aβ1-40肽单体的储备溶液，即通过将该肽以33．33mg／ml的浓度溶于二甲亚砜。进一步用二甲亚砜将该储备溶液稀释11．5倍。然后，用10 mM磷酸盐缓冲液(pH7．4，含150mM氯化钠)稀释该溶液而配制试验溶液。
在含有47μl Aβ1-40肽单体溶液的微量离心管中添加3μl的试验化合物的830μM水溶液，该水溶液含66．4μM基于Aβ1-40单体含量的预先形成并声波处理过的Aβ1-40原纤维形成的溶液含20μM Aβ1-40单体、50μM试验化合物，并且含4μM基于Aβ1-40单体含量的预先形成并声波处理过的Aβ1-40原纤维。在37℃下让它聚集两小时。然后，在+4℃、15000rpm下将该悬浮液离心15分钟，收集上清夜并通过HPLC定量分析Aβ1-40单体。
一些代表性的化合物的活性被报导于表1中。所述活性是以对20μM Aβ1-40单体溶液聚集(是通过4μM基于Aβ1-40单体含量的预先形成并声波处理过的Aβ1-40原纤维刺激的聚集)的抑制的百分数表示的。
表1 如上表所示，本发明的式1化合物特征在于，它比我们以前的PCT专利申请WO 96／04895中公开的化合物具有更好的活性。作为参考，我们测试了在我们的PCT专利申请WO 96／04895中公开的化合物A17(7-脱氧-14-(4-吗啉基)-柔红酮)，它只显示11．4％抑制。
本发明提供了一种药物组合物，它包含作为活性组分的式1化合物或其药物上可接受的盐，以及药物上可接受的载体、赋形剂或其它添加剂(如果必要的话)。
还提供了如前述定义的式1化合物或其药物上可接受的盐，用于人体或动物体的治疗。此外，本发明提供了式1化合物或其药物上可接受的盐在制备用于治疗淀粉样变性病的药剂方面的应用。
包含式1化合物或其盐的药物组合物可以按常规方法通过应用常规无毒的药物载体或稀释剂根据种种剂型和施药方法制备。
具体地说，式的1化合物可被这样施药A)经口施药，例如，作为片剂、含片、锭剂、水性或油性悬浮液、可分散的粉末或颗粒、乳剂、硬的或软的胶囊，或者糖浆剂或酏剂。旨在口服的组合物可按本技术中已知的制备药物组合物的任何已知方法制备，并且，这样的组合物可包含一种或多种选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的物质以便提供药物上别致的、可口的制剂。
片剂包含同适用于制备片剂的、无毒的、药物上可接受的赋形剂掺和的活性组分。这些赋形剂例如可以是惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘结剂，例如玉米淀粉、明胶或阿拉伯树胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁或硬脂酸或滑石粉。该片剂可以未被包衣，或者可通过已知技术包衣而延长在胃肠道中的崩解和吸收从而提供在更长时间中的持续作用。例如，可应用一种延时物质(诸如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯)。
口服制剂还可作为硬明胶胶囊提供，其中，将活性组分与惰性固态稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合；或者作为软明胶胶囊提供，其中，将活性组分与水或油介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。水性悬浮液包含与适合制备水性悬浮液的赋形剂掺和的活性物质。
这样的赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍树胶、阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂可以是天然磷脂(例如卵磷脂)，或是烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或是环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七乙烯氧基十六醇(heptadecaethyleneoxycetanol))，或是环氧乙烷与得自脂肪酸与己糖醇的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)，或是环氧乙烷与得自脂肪酸与己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯)。
所述水性悬浮液还可含一种或多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯)，一种或多种着色剂、一种或多种调味剂，或者一种或多种甜味剂(例如蔗糖或糖精)。油性悬浮液可通过将活性组分悬浮于植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)中或者悬浮于矿物油(例如液体石蜡)中而配制。该油性悬浮液可包含增稠剂(例如蜂蜡、硬石蜡或十六醇)。可往其中添加甜味剂(例如前面列出的那些)以及调味剂而提供可口的口服制剂。
这些组合物可通过添加抗氧化剂(例如抗坏血酸)防腐。适合通过添加水而配制水性悬浮液的可分散的粉末和颗粒提供与分散剂或润湿剂、悬浮剂以及一种或多种防腐剂掺和的活性组分。合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂有前面已提及的那些。还可存在另外的赋形剂，例如甜味剂和调味剂。
本发明的药物组合物还可呈水包油乳液的形式。油相可以是植物油(例如橄榄油或花生油)，或是矿物油(例如液体石蜡)或者这些油的混合物。
合适的乳化剂可以是天然树胶(例如阿拉伯树胶或黄蓍树胶)，天然磷脂(例如大豆、卵磷脂)，以及得自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(例如山梨糖醇酐单油酸酯)，和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯)。该乳液还可含甜味剂和调味剂。糖浆剂和酏剂可用甜味剂(例如甘油、山梨糖醇或蔗糖)配制。这样的制剂还可含粘滑剂、防腐剂、调味剂和着色剂。
B)胃肠外施药，或者皮下或静脉内或肌内施药，或者胸骨内施药，或者通过输注法施药，呈无菌可注射的水性或油性悬浮液形式。所述药物组合物可呈无菌可注射的水性或油性悬浮液形式。
该悬浮液可按已知技术应用前述那些合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌可注射的制剂还可以是处于无毒、胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射的溶液或悬浮液，例如，作为1，3-丁二醇中的溶液。可应用的可接受的载体和溶剂有水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的固定油也常用作溶剂或悬浮介质。
就该用途来说，可常规使用任何温和的固定油，包括合成的甘油单酯和甘油二酯。此外，脂肪酸(例如油酸)也被用于可注射的制剂的制备中。
本发明进一步提供了一种治疗患有或易患淀粉样变性病的人或动物(例如哺乳动物)的方法，该方法包括，给患者施用无毒、治疗上有效量的式1化合物或其药物上可接受的盐。
典型的日剂量是每kg体重为约0．1～约50mg，该剂量由具体化合物的活性，受治疗对象的年龄、体重和健康状况，疾病的类别和严重性，以及施药的频率和途径来决定；优选地，日剂量水平在5mg～2g的范围内。可与载体物质组合而形成单剂型的活性组分的量应根据受治疗的宿主和具体施药方式而变。例如，口服制剂可含5mg～2g活性剂，它与适当的、合宜量的载体物质(它的量可在总组合物的约5％～约95％范围内)掺和。剂量单元剂型一般将含约5mg～约500mg活性组分。
如下实施例阐述了本发明但不是限制它。
实施例114-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)柔红酮(1a) 往8．11g(0．01699 mol)14-溴柔红酮(按T．H．Smith等在“有机化学杂志”，1977，Vol．42，p．3653中描述的方法制备的)于510ml二氯甲烷中的悬浮液中添加N，N-二异丙基乙胺(3．49 ml，0．02039mol)和1，2，3，6-四氢吡啶(1．85 ml，0．02039 mol)。在室温下将该反应混合物搅拌6小时。再用二氯甲烷稀释该反应混合物，用水洗涤，在无水硫酸钠上干燥有机相。减压蒸发溶剂，通过柱色谱法用氯仿-甲醇(98∶2体积比)为洗脱剂在硅胶上分离产物。将粗产物用乙醚研制，过滤，用乙醚洗涤而给出5．30g(产率65％)的标题化合物1a，m．p．177-180℃(分解)。ESI-MS，m／z480[M+H]+1H-NMR(400 MHz，CDCl3)，δ2．15(dd，J=4．7，14．5 Hz，1H，H-8ax)；2．26(m，2H，CH2-3四氢吡啶)； 2．37(ddd，J=2．1，2．1，14．5 Hz，1H，H-8eq)；2．73(m，2H，CH2-2四氢吡啶)；2．97(d，J=18．4 Hz，1H，H-10ax)；3．15(m，2H，CH2-6四氢吡啶)； 3．19(dd，J=2．1，18．4 Hz，1H，H-10eq)；3．61，3．78(两处双峰，J=15．8 Hz，2H，CH2-14)；4．07(s，3H，OCH3)；5．25(dd，J=2．1，4．7 Hz，1H，H-7)；5．65，5．80(两处多重峰，2H，CH=CH四氢吡啶)； 7．38(dd，J=0．8，8．5 Hz，1H，H-3)；7．76(dd，J=7．7，8．5 Hz，1H，H-2)；8．02(dd，J=0．8，7．7 Hz，1H，H-1)；13．30，13．97(宽信号，2H，OH-6+OH-11)．按如下方法将化合物1a转化成它的盐酸盐。在搅拌下，用1．25ml2N HCl的异丙醇溶液处理1．08g 1a于20ml二氯甲烷中的溶液。然后，滴加乙醚并继续搅拌15分钟。过滤沉淀的盐，用乙醚彻底洗涤，在30℃下真空干燥而给出1．13g红色固体，m．p．188-190℃(分解)。
实施例213-二氢-14-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)柔红酮(1b) 往化合物(1a)(1．8g，0．00375mol)于36ml甲醇中的溶液中添加36ml乙酸的甲醇溶液(通过用甲醇将3ml冰醋酸稀释到50ml而制备的)和氰基硼氢钠(1．17g，0．01876mol)于18ml甲醇中的溶液。在室温下将反应混合物搅拌3小时。添加第二份氰基硼氢钠(0．6g，0．00938mol)，将反应混合物搅拌2小时；此后添加第三份氰基硼氢钠(0．3g，0．00469mol)，又将反应混合物搅拌一小时。将反应混合物倾到8．82g碳酸氢钠上，减压蒸发溶剂。用1L水吸收残余物并用二氯甲烷萃取。合并有机萃取液，在无水硫酸钠上干燥，减压蒸发。将残余物用乙醚研制并过滤而给出1．52g粗1b。通过柱色谱法用氯仿和甲醇(47∶3体积比)的混合物为洗脱剂在硅胶上纯化一定量的粗产物(0．3g)，给出0．13g纯的1b(作为非对映异构体的混合物)，m．p．105-107℃(分解)。ESI-MS，m／z482[M+H]+1H-NMR(400 MHz，DMSO-d6)，δ1．80(dd，J=4．4，14．4 Hz，1H，H-8ax)；1．96(m，2H，CH2-8，第二种非对映异构体)；2．09(m，2H，CH2-3四氢吡啶，两个非对映异构体)；2．10(m，1H，H-8eq)；2．5-3．0(m，8H，CH2-10+CH2-14+CH2-2和CH2-6两种非对映异构体的四氢吡啶)；3．56(dd，J=4．7，7．6Hz，1H，CH-13)；3．6(dd，J=5．6Hz，1H，CH-13第二种非对映异构体)；3．96(s，3H，OCH3两种非对映异构体)；4．99(m，1H，H-7两种非对映异构体)；5．65(m，2H，CH=CH四氢吡啶)；7．61(m，1H，H-3)；7．86(m，2H，H-1+H-2)；未见OH-6和OH-11。
按实施例1中所述那样操作，将标题化合物转化为它的盐酸盐，m．p．175-177℃(分解)。
实施例3(13S)-7-脱氧-13-二氢-14-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)柔红酮(1c)和(13R)-7-脱氧-13-二氢-14-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)柔红酮(1d) 在氮气氛中和搅拌下，往(1b)(5．9g，0．01225mol)于100ml二甲基甲酰胺中的溶液中滴加连二亚硫酸钠(6．26g，0．0306mol)于50ml水中的溶液。在室温下将反应混合物搅拌2小时，倾到1．5L水中，用氯仿萃取。用盐水洗涤有机相，在无水硫酸钠上干燥，减压蒸发。通过柱色谱法用氯仿和甲醇(47∶3体积比)的混合物为洗脱剂在硅胶上分离残余物。第一次色谱处理时，获得0．69g极性更小的异构体1c的纯级分，m．p．215-218℃(分解)。ESI-MS，m／z466[M+H]+1H-NMR(400 MHz，CDCl3)，δ1．60(m，1H，H-8ax)； 2．20(m，2H，CH2-3四氢吡啶)；2．28(m，1H，H-8eq)；2．58，2．85(m，2H，CH2-10)；2．60，2．85(m，2H，CH2-2四氢吡啶)；2．67，2．85(m，2H，CH2-14)；2．85，3．00(m，2H，CH2-7)；3．00，3．22(m，2H，CH2-6四氢吡啶)；3．66(dd，J=3．8，9．8 Hz，1H，CH-13)；4．07(s，3H，OCH3)；5．65，5．75(两处多重峰，2H，CH=CH四氢吡啶)；7．35(d，J=8．6 Hz，1H，H-3)；7．74(dd，J=7．7，8．6 Hz，1H，H-2)；8．02(d，J=7．7 Hz，1H，H-1)；13．55，13．87(两个单峰，2H，OH-6+OH-11)．按实施例1中所述那样操作，将标题化合物转化为它的盐酸盐，m．p．248-251℃(分解)。
合并富含另一异构体的级分，通过柱色谱法分离而给出0．1g极性更大的异构体1d的纯级分，m．p．194-196℃(分解)。ESI-Ms，m／z466[M+H]+1H-NMR(400 MHz，CDCl3)，δ1．70(m，2H，H-8ax)；1．92(m，1H，H-8eq)；2．18(m，2H，CH2-3四氢吡啶)；2．6-2．8(m，4H，CH2-2四氢吡啶+CH2-14)；2．9，3．2(m，6H，CH2-10+CH2-7+CH2-6四氢吡啶)；3．74(dd，J=5．1，9．0 Hz，1H，CH-13)；4．08(s，3H，OCH3)；5．65，5．75(两处多重峰，2H，CH=CH四氢吡啶)；7．36(d，J=7．7 Hz，1H，H-3)；7．75(dd，J=7．7，7．7 Hz，1H，H-2)；8．04(d，J=7．7 Hz，1H，H-1)；13．52，13．90(两个单峰，2H，OH-6+OH-11)．按实施例1中所述那样操作，将标题化合物转化为它的盐酸盐，m．p．＞270℃。
实施例4(13S)-7-脱氢-13-二氢-14-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)柔红酮9，13-异亚丙基缩酮(1e) 往(1c)(0．24g，0．00051mol)于9ml无水二甲基甲酰胺中的溶液中添加25ml 2，2-二甲氧基丙烷和0．8ml三氟甲磺酸。在90℃下加热反应3小时，然后，添加第二份2，2-二甲氧基丙烷(10ml)和三氟甲磺酸(0．4ml)，再加热反应两小时。将反应混合物倾入500ml饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机相，在无水硫酸钠上干燥，减压蒸发。通过色谱法用氯仿和甲醇(50∶1体积比)的混合物为洗脱剂在硅胶上处理残余物，给出0．14g(产率53％)标题化合物1e，m．p．183-185℃(分解)。ESI-MS，m／z506[M+H]+1H-NMR(400 MHz，CDCl3)，δ1．38，1．42(两个单峰，6H，C(CH3)2)；1．90(m，2H，CH2-8)；2．14(m，2H，CH2-3四氢吡啶)；2．51，2．75(m，2H，CH2-2四氢吡啶)；2．62，2．75(m，2H，CH2-14)；2．70，3．00(m，2H，CH2-10)；2．9-3．2(m，4H，CH2-7+CH2-6
四氢吡啶)；4．07(s，3H，OCH3)；4．15(dd，J=4．7，6．8 Hz，1H，CH-13)；5．60，5．70(两处多重峰，2H，CH=CH四氢吡啶)；7．35(d，J=8．6 Hz，1H，H-3)；7．74(dd，J=7．7，8．6 Hz，1H，H-2)；8．03(d，J=7．7 Hz，1H，H-1)；13．54，13．85(两个单峰，2H，OH-6+OH-11)．实施例5(13R)-7-脱氧-13-二氢-14-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)柔红酮9，13-异亚丙基缩酮(1f) 从化合物1d开始，按实施例4中所述那样操作，以45％的产率获得标题化合物1f，m．p．133-135℃(分解)。ESI-MS，m／z506[M+H]+1H-NMR(400 MHz，CDCl3)，δ1．39，1．46(两个单峰，6H，C(CH3)2)；1．50(m，1H，CH(H)-8)；2．05(m，1H，CH(H)-8)；2．18(m，2H，CH2-3四氢吡啶)；2．5-3．2(m，8H，CH2-14+CH2-2四氢吡啶+CH2-6四氢吡啶+CH2-7)；2．90(m，2H，CH2-10)；4．07(s，3H，OCH3)；4．24(dd，J=4．7，7．3Hz，1H，CH-13)；5．65，5．72(两处多重峰，2H，CH=CH四氢吡啶)；7．35(d，J=8．1 Hz，1H，H-3)；7．74(dd，J=7．7，8．1 Hz，1H，H-2)；8．03(d，J=7．7 Hz，1H，H-1)；13．50，13．88(两处单峰，2H，OH-6+OH-11)．实施例67-脱氧-14-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)柔红酮(1g) 在氮气氛中和搅拌下，往(1a)(0．5g，0．001mol)于8ml二甲基甲酰胺中的溶液中滴加连二亚硫酸钠(0．53g，0．026mol)于4ml水中的溶液。在室温下将反应混合物搅拌3小时，倾到入100ml水中，用氯仿萃取。用盐水洗涤有机相，在无水硫酸钠上干燥，减压蒸发。通过柱色谱法用氯仿和甲醇(48∶2体积比)的混合物为洗脱剂在硅胶上分离残余物，给出0．21g(产率43％)标题化合物1g，m．p．196-198℃(分解)。ESI-MS，m／z464[M+H]+1H-NMR(400 MHz，CDCl3)，δ2．00(m，2H，CH2-8)；2．25(m，2H，CH2-3四氢吡啶)；2．75(m，2H，CH2-2四氢吡啶)； 2．9-3．1(m，2H，CH2-7)； 3．05(m，2H，CH2-10)；3．18(m，2H，CH2-6四氢吡啶)；3．53，3．68(两处双峰，J=14．5 Hz，2H，CH2-14)；4．08(s，3H，OCH3)；5．65，5．80(两处多重峰，2H，CH=CH四氢吡啶)；7．36(d，J=8．5 Hz，1H，H-3)；7．75(dd，J=7．7，8．5 Hz，1H，H-2)；8．03(d，J=7．7 Hz，1H，H-1)；13．48，13．86(两个单峰，2H，OH-6+OH-11)．按实施例1中所述那样操作，将标题化合物转化为它的盐酸盐。
按实施例1中所述那样操作，将标题化合物转化为它的盐酸盐。
实施例8(9S)-4-脱甲氧基-7-脱氧-14-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)柔红酮(1i) 该标题化合物是按实施例1中所述那样从(9S)-4-脱甲氧基-7-脱氧-14-溴柔红酮(它是按文献方法(参见T．H．Smith等，有机化学杂志，1977，Vol．42，p．3653)通过(9S)-4-脱甲氧基-7-脱氧-柔红酮的溴化而获得的)开始制备的。标题化合物具有m．p．150-153℃(分解)。ESI-MS，m／z434[M+H]+1H-NMR(400 MHz，CDCl3)，δ2．00(m，2H，CH2-8)； 2．25(m，2H，CH2-3四氢吡啶)；2．74(m，2H，CH2-2四氢吡啶)；2．9-3．1(m，2H，CH2-7)； 3．03(m，2H，CH2-10)；3．15(m，2H，CH2-6四氢吡啶)；3．49，3．65(两处双峰，J=14．6 Hz，2H，CH2-14)；5．65，5．80(两处双重峰，2H，CH=CH四氢吡啶)；7．80(m，2H，H-2+H-3)；8．33(m，2H，H-1+H-4)；13．48(s，2H，OH-6+OH-11)．
按实施例1中所述那样操作，将标题化合物转化为它的盐酸盐。
实施例9(9R)-4-脱甲氧基-7-脱氧-14-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)柔红酮(1j) 该标题化合物是按实施例1中所述那样从(9R)-4-脱甲氧基-7-脱氧-14-溴柔红酮(它是按文献方法(参见T．H．Smith等，有机化学杂志，1977，Vol．42，p．3653)通过(9R)-4-脱甲氧基-7-脱氧-柔红酮的溴化而获得的)开始制备的。原料(9R)-4-脱甲氧基-7-脱氧-柔红酮是按C．M．Wong等在加拿大化学杂志(Can．J．Chem．)1971，Vol．49，p．2712中所述方法获得的。ESI-MS，m／z434[M+H]+1H-NMR(200 MHz，CDCl3)，δ2．00(m，2H，CH2-8)；2．25(m，2H，CH2-3四氢吡啶)；2．74(m，2H，CH2-2四氢吡啶)；2．9-3．1(m，2H，CH2-7)；3．03(m，2H，CH2-10)；3．15(m，2H，CH2-6四氢吡啶)；3．49，3．65(两处双峰，J=14．6 Hz，2H，CH2-14)；5．65，5．80(两处多重峰，2H，CH=CH四氢吡啶)；7．80(m，2H，H-2+H-3)；8．33(m，2H，H-1+H-4)；13．48(s，2H，OH-6+OH-11)．按实施例1中所述那样操作，将标题化合物转化为它的盐酸盐。
实施例107-脱氧-7-(4-吗啉基)-14-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)柔红酮(1k) 在搅拌和用冰浴冷却到0℃下，往化合物1a(1g，0．00208mol)和三乙胺(3ml，0．0208mol)于65ml二氯甲烷中的溶液中滴加氯甲酸乙酯(1．52ml，0．01589mol)于10ml二氯甲烷中的溶液。在室温下将反应混合物搅拌2小时，再用二氯甲烷稀释，用水洗涤，在无水硫酸钠上干燥。减压蒸发形成的溶液而给出1．65g粗的6，7，11-三乙氧基羰基-14-(1，2，3，6，-四氢吡啶-1-基)柔红酮黄色残余物，将它直接用于下一步。在10ml吗啉中将所述粗的6，7，11-三乙氧基羰基-14-(1，2，3，6，-四氢吡啶-1-基)柔红酮搅拌15分钟。将反应混合物用氯仿稀释，用水洗涤，再用pH7缓冲剂洗涤。在无水硫酸钠上干燥有机相，减压蒸发，通过柱色谱法用氯仿和甲醇(48∶2体积比)的混合物为洗脱剂在硅胶上分离产物。以24％的总收率获得标题化合物1k(0．28g)m．p．137-138℃。ESI-MS，m／z549[M+H]+1H-NMR(400 MHz，CDCl3)，δ1．83(dd，J=3．4，14．5 Hz，1H，CH(H)-8)；2．25(m，2H，CH2-3四氢吡啶)；2．36、dd，J=2．6，14．5 Hz，1H，CH(H)-8)；2．50，3．00(两处多重峰，4H，N(CH2)2(CH2)2O)；2．70(m，2H，CH2-2四氢吡啶)；3．15(m，2H，CH2-6四氢吡啶)；3．19(s，2H，CH2-10)；3．65(m，4H，N(CH2)2(CH2)2O)；3．82，3．99(两处双峰J=19．4 Hz，2H，CH2-14)；4．09(s，3H，OCH3)；4．35(dd，J=2．6，3．4 Hz，1H，H-7)；5．65，5．78(两处多重峰，2H，CH=CH四氢吡啶)；7．40(d，J=7．7 Hz，1H，H-3)；7．79(dd，J=7．7 Hz，1H，H-2)；8．04(d，J=7．7 Hz，1H，H-1)；13．30，14．12(宽信号，2H，OH-6+OH-11)．按实施例1中所述那样操作，将标题化合物转化为它的盐酸盐。
权利要求
1．式1的化合物 其中，R1表示氢，羟基，式OR7的基，其中，R7是C1-C6烷基、C2-C6链烯基；R2表示氢，羟基，二乙氨基、哌啶子基、四氢吡啶基或吗啉代；并且，或者R3单独表示氢或羟基，而R4和R6单独时独立地表示氢、羟基，或者与碳原子一起表示羰基；或者R3和R4一起表示下式的基 其中，R8和R9表示C1-C6烷基，并且，R5表示氢；R6表示氢或苯基，它任选被甲基、甲氧基或卤素取代，及其药物上可接受的盐。
2．权利要求1的化合物，其特征在于，R1表示氢，羟基或甲氧基；R2表示氢，羟基或吗啉代R3表示羟基；R4单独表示羟基；R5单独表示氢，或者R4和R5与碳原子一起表示羰基；R6表示氢，及其药物上可接受的盐。
3．权利要求1的化合物，它是14-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)柔红酮，或其药物上可接受的盐。
4．一种制备权利要求1定义的式1化合物的方法，该方法包括(a)将式2的化合物， 其中，R1和R3同权利要求1中的定义，并且，R2是氢或羟基；与式3的化合物反应 其中，R6同权利要求1中的定义，以及(b)通过合适的化学反应将前面定义的式1化合物转化成不同的式1化合物，和／或如果需要的话，将形成的式1化合物转化成其药物上可接受的盐。
5．权利要求4的方法，其中，在步骤(a)中，将权利要求4定义的式2化合物与权利要求4定义的式3化合物在合适的有机溶剂中、在-10℃到室温范围内的温度下反应6～48小时的一段时间。
6．一种药物组合物，它包含作为活性成分的、权利要求1～3任一项定义的式1化合物，或其药物上可接受的盐，它掺和了药物上可接受的载体或稀释剂。
7．用于治疗人体或动物体的权利要求1～3任一项定义的式1化合物，或其药物上可接受的盐。
8．权利要求1～3任一项定义的式1化合物或其药物上可接受的盐在制备用于治疗AL淀粉样变性、早老性痴呆或唐氏综合征的药剂方面的应用。
9．一种治疗患有或易患淀粉样变性病的人或动物的方法，该方法包括，给患者施用无毒、有效量的权利要求1～3任一项定义的式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐。
全文摘要
式(1)的化合物,其中,R
文档编号C07D211/70GK1291977SQ99803596
公开日2001年4月18日 申请日期1999年2月25日 优先权日1998年3月10日
发明者T·班迪拉, D·凡塞利, M·瓦勒西, M·卡路索, J·兰森, A·苏阿拉图 申请人:法玛西雅厄普约翰公司