专利名称：嘌呤衍生物和其中间体的制备方法
技术领域：
本发明涉及嘌呤衍生物的制备方法和在该方法中所用的新中间体化合物。
“核苷和核苷酸”，15(5)，981-994(1996)和WO 95／28402公开了抗病毒试剂9-(4-乙羧基-3-乙羧基甲基丁-1-基)-2-氨基嘌呤(famciclovir)和9-(4-羟基-3-羟基甲基丁-1-基)胍(penciclovir)的制备方法。据本方法，即溴三酯路线，2-氨基-6-氯嘌呤和3-溴丙烷-1，1，1-三羧酸三乙酯在碱存在下反应形成2-[2-(2-氨基-6-氯嘌呤-9-基)乙基]-2-乙酯基丙二酸二乙酯。从该烷基化反应中分离出的粗品接着在甲醇中和甲醇钠反应形成2-[2-(2-氨基-6-氯嘌呤-9-基)乙基]丙二酸二甲酯。产品经结晶纯化，然后连续以硼氢化钠还原并且氧乙酰基化得到9-(4-乙酸基-3-乙酸基甲基丁基)-2-氨基-6-氯嘌呤。通过置于载体上的钯催化剂氢化，法西洛维(famciclovir)直接由后面这个化合物制备。喷西洛维(penciclovir)从该化合物通过乙酸基的酸性水解来制备。
对法西洛维和喷西洛维而言本路线的缺点是和溴三酯试剂的初始烷基化反应得到N-9和N-7异构体的混合物。2-氨基-6-氯嘌呤是相当贵的起始原料，并且由无用的N-7异构体产生的废物是不希望的。
EP-A-0352953公开了由溴三酯路线制备嘌呤衍生物的方法，其中通过转化2-氨基-6-氯嘌呤成类似的6-碘，6-苄硫或6-(苯甲酰甲基甲基)硫化合物，产物N-9与N-7的比率得以提高。
虽然在制备法西洛维的溴三酯方法中，EP-A-0352953的方法有所改进，但其缺点是N-7异构体的量仍很可观。而且需要将6-氯取代基转化成6-碘，6-苄硫或6-(苯甲酰甲基甲基)硫的额外步骤。
因此，有必要对制备嘌呤衍生物如法西洛维和喷西洛维的方法进行改进。
本发明一方面提供了通式(Ⅰ)所示化合物的制备方法 其中X是氢，羟基或卤素；并且R1和R2分别选自C1-12烷基，芳基，C1-12烷基芳基，C1-12烷基甲硅烷，芳基甲硅烷和C1-12烷基芳基甲硅烷，或者R1和R2合在一起形成环状缩醛或缩酮；该方法包括通式为(Ⅱ)的化合物在钯(O)催化剂和配体存在下同通式(Ⅲ)的化合物反应 通式(Ⅱ)中X的定义按通式(Ⅰ)，通式(Ⅲ)中Y是离去基团，R1和R2定义按通式(Ⅰ)。
比较好的是X是卤素，更好的是X是氯。
R1和R2分别选自苄基和C1-12烷基二芳基甲硅烷，比如C1-6烷基二苯基甲硅烷，例如叔丁基二苯基甲硅烷。然而比较好的是R1和R2合在一起形成形状缩醛或环状缩酮，优选通式(Ⅳ)所示的六元环状缩醛或缩酮 其中R3和R4分别选自氢，C1-12烷基和芳基。
比较好的是R3和R4都是C1-12烷基，更好的是R3和R4都是甲基。
钯(O)催化剂可以选自四(三苯基膦)钯(O)，三(二亚苄基丙酮)二钯(O)氯仿和任何钯(O)二亚苄基催化剂。更一般地认为任何钯(O)源都是合适的。
另外，钯(O)催化剂可以从钯(Ⅱ)盐就地形成。盐可以从乙酸钯，氯化钯，烯丙基氯化钯二聚物，双(三苯基膦)氯化钯和[1，2-双(二苯基膦)乙烷]二氯钯(Ⅱ)中选择。
配体可以从三苯基膦；三丁基膦；三环己基膦；双(二苯基膦)甲烷；1，2-双(二苯基膦)乙烷；1，3-双(二苯基膦)丙烷；1，4-双(二苯基膦)丁烷；1，2-双(二苯基膦)二茂铁；R-(+)-2，2’-双(二苯基膦)-1，1’-联萘；3，3’，3″-次膦基三(苯磺酸)三钠盐，亚磷酸三甲酯，亚磷酸三异丙酯，亚磷酸三苯酯，亚磷酸三羟甲基丙烷酯，亚磷酸三-2-呋喃基膦和三(4-甲氧基苯基)膦中选择。
该配体优先选自1，2-双(二苯基膦)乙烷[DIPHOS]，亚磷酸三羟甲基丙烷酯(TMPP)和1，3-双(二苯基膦)丙烷[DPPP]。
再有，通式(Ⅱ)所示化合物和通式(Ⅲ)所示化合物可以在碱存在下进行反应。碱可以从碳酸锶，碳酸钾，碳酸钠，碳酸锂，氟化锶，氢化锂，氢化钠，氢氧化钠，三乙胺，二氮杂二环[5．4．0]-十一碳-7-烯和1，1，3，3-四甲基胍中选择。较好的碱是碳酸锶或碳酸钾。
在催化剂是钯(Ⅱ)盐时[它可以就地还原成钯(O)]，反应可以由膦或亚磷酸盐配体或另外的还原剂来完成。又发现，比如TMPP配体能够还原钯(Ⅱ)盐成钯(O)，得到好的N-9对N-7比。另外的还原剂可以从肼和次磷酸钠中选择。
反应通常在惰性溶剂中进行。惰性溶剂可以从二甲基甲酰胺(DMF)，二乙基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，二甲基乙酰胺，二甲亚砜，乙腈，四氢呋喃，甲醇水溶液，乙腈水溶液和二甲基甲酰胺水溶液中选择。优选的惰性溶剂包括DMF。
反应可以在约20～120℃的温度范围内进行，较好的是约60～80℃，依据所用试剂反应1～50小时，较好的是1～24小时。
反应在惰性气氛下进行。任何合适的惰性气体可以使用，优选氩气。比较好的是反应在惰性气流下进行。反应混合物中可以包括另外的添加剂，添加剂从水合肼，苄基三甲基氯化铵；四丁基氯化胺，碘化镁，Aliquat 336，乙酸钡，氯化锂，15-冠-5，甲酸铵，乙酸钠，次磷酸钠水合物和正丁基锂中选择。
反应可以通过把钯催化剂加到含有通式(Ⅱ)和(Ⅲ)所示化合物，配体和任何添加剂的混合物中进行，以便就地生成络合催化剂。然而，预先制备络合催化剂更好。在加入通式(Ⅱ)和(Ⅲ)所示化合物和任何添加剂之前，通过在反应溶剂中搅拌钯催化剂和配体比如30分钟可以得到预先制备的络合催化剂。
更令人惊奇地发现，据本发明通式(Ⅱ)和(Ⅲ)所示化合物之间反应得到很高产率的N-9(与不要的N-7相比)异构体。
本发明另一个方面提供了通式为(Ⅰ)的化合物，这是一个新的中间体(其中X，R1和R2如上面定义)。
本发明的另一方面提供了制备通式为(Ⅴ)的化合物的方法 其中X’是氢或羟基；并且R5和R6分别从氢和R’CO(R’是苯)，C1-12烷基或磷酰基中选择。该方法包括根据上面定义的本发明的方法制备通式(Ⅰ)的化合物，氢化通式(Ⅰ)的化合物，转化-OR1和-OR2形成两个羟基基团，如果必要再往下反应(ⅰ)把得到的4-羟基-3-羟基甲基丁-1-基上的一个或两个羟基转化成其中R5和R6代表R’CO的化合物；和／或(ⅱ)把X转化成X’。
比较好的是R5和R6都是氢或乙酰基。当X’是氢并且R5和R6都是乙酰基时，通式(Ⅴ)表示的化合物是法西洛维。当X’是羟基并且R5和R6都是氢时，通式(Ⅴ)表示的化合物是喷西洛维。
亚乙基部分的氢化可以在催化剂，尤其是钯催化剂如钯碳存在下通过通式(Ⅰ)的化合物氢化进行。其他合适的催化剂是Pd／CaCO3和Pd(OH2)／C。氢化可以在溶剂中进行，溶剂可以从烷基酯如乙酸乙酯，四氢呋喃和C1-6烷基醇比如甲醇或乙醇中选取。
反应混合物中可任选地含有碱。碱可以从三乙胺，乙酸钠，氢氧化钾，氢氧化钠水溶液和碱性氧化铝中选择。还可以用碱性离子交换树脂。氢化可以在提高温度和压力或另外在室温和常压下进行。象上面所提及的那样，X优先选择卤素比如氯。根据本发明一个重要方面，在碱性存在下，通式(Ⅰ)的化合物的氢化不但还原嘌呤环6位氯的部分(还原成氢)，而且还原双键。对法西洛维来说，6-氯和亚乙基的一步还原反应是一条极有利的合成路线。如果需要，还原后的产品可以分离。没有碱时，只有双键被还原。6-氯基团和-OR1和-OR2的顺序水解得到喷西洛维。因此，是否选择用碱，决定于合成法西洛维或喷西洛维。
-OR1和-OR2可以由熟悉本技术领域的人已知的任何适宜方法转化成羟基。
比较好的是环缩醛或缩酮用四氢呋喃／甲醇和盐酸水解。其中R1和R2是苄基，接着氢化。
在本发明这个方面的一个特别优选方案中，4-羟基-3-羟基甲基丁-1-基中的两个羟基被乙酰化。熟悉本技术领域的人已知的方便的酰化方法都可使用，尤其是用乙酸酐。
嘌呤环上的二氨基基团可以通过传统的保护基团比如苄基，乙酰基或席佛碱来保护。
通式为(Ⅲ)的各种化合物是新的，这样根据本发明的另一方面提供通式为(Ⅲ)的化合物 其中Y是离去基团，R1和R2合起来形成环缩醛或缩酮。
通式(Ⅲ)比较好的一组化合物是通式(Ⅳ)表述的化合物 其中Y是离去基团并且R3和R4分别选自氢，C1-12烷基和芳基。较好的是R3和R4都是C1-12烷基，更好的是R3和R4都是甲基。
可提及到的通式为(Ⅲ)的一个特别化合物是2，2-二甲基-5-乙烯基-1，3-二氧杂-5-碳酸甲酯。
通式(Ⅲ)表示的化合物可以由通式为(Ⅵ)的化合物与乙烯基负碳离子反应，然后把得到的醇盐转化成离去基团Y， (Ⅵ)中R1和R2按通式(Ⅰ)中的定义。
乙烯基碳负离子可以是格氏试剂如溴化乙烯基镁。
乙烯基碳负离子对通式(Ⅵ)化合物的亲核加成可以在惰性溶剂比如四氢呋喃中温度低于约-60℃，尤其是约-78℃时进行。
离去基团可以选自碳酸C1-6烷基或芳基酯比如碳酯甲酯或碳酸苯酯；C1-6羧基比如乙酸根或三氟乙酸根；和磷酸C1-6烷基酯比如磷酸二乙酯。但是碳酸C1-6烷基酯比较好，因为当与通式(Ⅱ)的化合物反应时，产生挥发性的副产物。如果需要的话，可以例如以氯甲酸C1-6烷基酯比如氯甲酸甲酯迅速停止通式(Ⅵ)化合物和乙烯基碳负离子间的反应来导入离去基团。通过乙烯基碳负离子和通式为(Ⅵ)的化合物反应形成的5-乙烯基-5-羟基中间体可以在离去基团Y引入前分离。通式(Ⅲ)的化合物可以由已知的方法分离和纯化。另外，化合物(Ⅲ)也可以不经纯化而以粗油态使用。
如果没有另外的说明，上面所提及的任何烷基基团可以包括1-12个碳原子，较好的是1-6个碳原子。烷基基团可以是直链或支链或环状。环烷基基团尤其包括3-8个碳原子。任何烷基基团可以被一个或更多氟原子取代。
任何上面所提及的芳香基团优选包括5-10个碳原子并且可以是单或双环。合适的芳基包括苯基和萘基，尤其是苯基。
在本说明书中引用的所有出版物包括但并不仅限于专利和专利申请，合并在这里作为参考文献，就好象每篇公开出版物被单独特别指明并全面阐述后并入本文中。
下面仅仅是以实施例的方式具体说明本发明的方案。
2，2-二甲基-1，3-二氧杂-5-酮(38．0克)溶于250毫升四氢呋喃中，滴加到氩气保护下保持温度低于-60℃的1M溴化乙烯基镁的四氢呋喃(700毫升)溶液中。反应混合物冷到-78℃，在该温度下搅拌0．5小时。75毫升氯甲酸甲酯滴加进去，在温热到室温前，所得混合物于-78℃搅拌0．25小时。减压除去溶剂。2×500ml乙酸乙酯加到残余物中，每次加入后，蒸馏除去溶剂。残余物在乙酸乙酯／乙烷(40∶60)中搅拌，得到的混合物通过一短的硅胶柱，柱子进一步以乙酸乙酯／乙烷(40∶60)(2×1．0L)洗脱。合并后的流分浓缩成油。粗油由硅胶柱色谱纯化(洗脱剂己烷／乙酸乙酯比例由90∶10增加到己烷／乙酸乙酯85∶15)，得到的目标化合物是淡黄色的油(46克，73％产率)。1Hnmr(CDCl3)δ6．0(dd，1H，CH)；5．3(m，2H，CH2)；4．05(abq，4H，2xCH2)；3．75(s，3H，OCH3)；1．45(s，3H，CH3)；1．4(s，3H，CH3)
元素分析实测值C49．98；H5．82；N22．42％理论值C50．08；H5．82；N22．46％使用本技术领域中已知的技术比如像在EP 141927中描述的方法，5-[2-(2-氨基-6-氯嘌呤-9-基)乙基]-2，2-二甲基-1，3-二噁烷可以转化成喷西洛维。
权利要求
1．通式(Ⅰ)所示化合物的制备方法，其中X是氢，羟基或卤素；并且R1和R2分别选自C1-12烷基，芳基，C1-2烷基芳基，C1-12烷基甲硅烷，芳基甲硅烷和C1-12烷基芳基甲硅烷或R1和R2合在一起形成环缩醛或缩酮；该方法包括使通式为(Ⅱ)的化合物在钯(O)催化剂和配体存在下同其中Y是离去基团的通式(Ⅲ)的化合物反应。
2．权利要求1中要求的方法，其中X是氯。
3．权利要求1或2中要求的方法，其中R1和R2合在一起形成通式(Ⅳ)的六元环缩醛或缩酮 其中R3和R4分别选自氢，C1-12烷基和芳基。
4．权利要求3中要求的方法，其中R3和R4都是甲基。
5．前面的权利要求中任一要求的方法，其中催化剂从四(三苯基膦)钯(O)，三(二苯亚苄基丙酮)二钯(O)氯仿或任何钯(O)二亚苄基催化剂中选择。
6．前面的权利要求中任一要求的方法，其中配体从1，2-双(二苯基膦)乙烷[DIPHOS]，亚磷酸三羟甲基丙烷酯[TMPP]和双(二苯基膦)丙烷(DPPP)中选择。
7．前面的权利要求中任一要求的方法，其中，通式(Ⅱ)所示化合物和通式(Ⅲ)所示化合物之间的反应在碱存在下进行。
8．前面权利要求中任一要求的方法，其中离去基团Y从碳酸C1-6烷基或芳基酯，C1-6酰氧基和C1-6烷基磷酸酯中选择。
9．通式(Ⅰ)所示化合物 其中X是氢，羟基或卤素；并且R1和R2分别选自C1-12烷基，芳基，C1-12烷基芳基，C1-12烷基甲硅烷基，芳基甲硅烷基和C1-12烷基芳基甲硅烷基，或R1和R2合在一起形成环状缩醛或缩酮。
10．通式(Ⅲ)所示化合物 其中Y是离去基团，并且R1和R2合起来形成环状缩醛或缩酮。
11．根据权利要求10要求的化合物，该化合物是2，2-二甲基-5-乙烯基-1，3-二氧杂-5-碳酸甲酯。
12．通式(Ⅴ)所示化合物的制备方法 其中X’是氢或羟基并且R5和R6分别选自氢和R’CO(其中R’是苯基)，C1-18烷基或磷酰基，该方法包括根据权利要求1～8中任一条定义的方法制备通式(Ⅰ)所示化合物，氢化通式(Ⅰ)所示化合物，转化-OR1和-OR2成两个羟基，然后，如有必要，再往下反应(ⅰ)转化得到的4-羟基-3-羟基甲基-丁-1-基部分中一个或两个羟基生成其中R5和R6代表R’CO的化合物；和／或(ⅱ)转化X成X’。
13．权利要求12的方法，其中通式(Ⅴ)所示化合物是9-(4-乙酸基-3-乙酸基甲基丁-1-基)-2-氨基嘌呤(法西洛维)，或9-(4-羟基-3-羟基甲基丁-1-基)胍(喷西洛维)。
14．权利要求12或13的方法，其中，亚乙基部分的氢化是在钯催化剂和碱存在下，通过通式为(Ⅰ)的化合物氢化来实现的，所说的碱从三乙胺，乙酸钠，氢氧化钾，氢氧化钠水溶液，碱性氧化铝和碱性离子交换树脂中选择。
全文摘要
通式(Ⅰ)所示化合物的制备方法,其中X是氢,羟基或卤素;并且R
文档编号C07D473/00GK1294589SQ99804400
公开日2001年5月9日 申请日期1999年3月30日 优先权日1998年4月2日
发明者R·弗雷尔, G·R·格恩, T·W·拉姆赛, A·C·沙雷, N·M·史密斯 申请人:史密丝克莱恩比彻姆有限公司