新的局部麻醉化合物及用途的制作方法

专利名称：新的局部麻醉化合物及用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的多结合局部麻醉化合物，这些化合物可与电压门控Na+离子通道相结合并由此调节其活性。本发明的化合物含有至少两个由接头共价连接的配体，其中，至少一个单价(即拆开的)状态的配体与电压门控Na+离子通道结合并能够调节其活性。配体被连接在一起而形成多结合化合物，所述多结合化合物对于由电压门控Na+离子通道介导的过程所显示出的生物学和/或治疗作用大于由可与通道结合的相同数量的拆开的配体所产生的作用。在一个优选的实施方案中，本发明的化合物可以产生比相应的拆开的单价配体持续时间更长的局部麻醉作用。本发明还涉及所述化合物的使用方法及制备方法。
这些多结合局部麻醉化合物特别适用于治疗需要对疼痛进行控制的病症和疾病。因此，本发明还涉及含有可药用赋形剂和有效量本发明化合物的药物组合物。
背景技术：
现有技术描述动作电位由选择性地经跨膜离子通道通过质膜的离子流在神经和肌肉细胞内产生。局部麻醉剂通过特异性地与Na+通道结合，从而抑制Na+离子流并阻滞Na+通道依赖性的冲动传导而产生其作用。在实际中，局部麻醉剂必需具备的特点是，在临床适用的浓度下其作用是可逆的，并且在使用后，神经和肌肉的功能能够完全恢复而不会明显损伤神经纤维或细胞。
离子通道是由整合膜蛋白缔合成带有中央亲水性孔的结构而形成的。对电压门控钠离子通道的结构进行了广泛的研究(WACatterall的综述，生物化学年评(Annu.Rev.Biochem.)64493-531(1995))。该通道由一个α-亚单位和2个β-亚单位组成。

图1A图解说明了该通道的一般特点。α-亚单位是成孔亚单位，它含有电压传感器和局部麻醉药的特异性结合位点。该亚单位由带有4个同源结构域(Ⅰ-Ⅳ)的多肽链组成，每个结构域含有6个跨膜蛋白螺旋(S1-S6)。该亚单位在膜的外表面与两个β-亚单位连接，所述β-亚单位是高度糖基化的并且与嵌埋通道的脂质双层相互作用。β2链与β1链在拓扑学上相似，但在图中未示出。
离子通道的特征在于它们的门控和选择性特性。选择性是指在标准条件下不同离子通过开放通道的速率。Na+通道孔对Na+是选择性通透性的，Na+以扩散限制的速率通过通道并且根据跨膜的电化学梯度保持平衡。门控是调节离子通道开放和关闭的过程。电压门控Na+离子通道根据膜电位的改变而开放和关闭。当膜去极化(即膜电位的负值较小)时，“静息”通道经由关闭的中间状态过渡到“开放”的Na+传导通道。然后，通道关闭并转变成“失活的”(即，再开放的不应期)。一段时间后，通道通过回到“静息状态”而恢复其对去极化刺激响应的能力。
有相当多的证据表明，通道本身就是局部麻醉剂的特异性受体。如上所述，Na+通道含有局部麻醉药的特异性结合位点，该结合位点具有立体选择性。图1B给出了一个非常简要的Na+通道的图解，用来说明目前所认为的不同类型的Na+通道调节剂和阻滞剂的结合位点之间的差异。
神经毒素如蛤蚌毒素和河豚毒素(TTX)，以及蝎子和海葵毒素(ScTx)的结合位点被认为是位于通道孔的外口处。该区域还包括阳离子如铵离子的结合位点。
其它脂溶性更强的毒素如箭毒蛙毒素(BTX)、藜芦定和乌头碱可以在通道内结合并可以自发地开放通道和/或阻止通道正常关闭。目前对神经元钠通道的理解表明，“经典”局部麻醉剂(LA)如利多卡因以及亲脂性季胺盐离子通道阻滞剂的结合位点可能位于通道的内部区域内(如图所示)。该结合位点被认为是与BTX结合位点变构相连。在通道最靠内的区域发现了亲脂性结合结构域。
据推测，叔胺药物可能在通道上有两个结合位点，第一个结合位点位于孔的附近并且优先与带电荷的物质结合，第二个位点与中性的物质结合。麻醉剂分子与第一位点的结合将会阻滞离子由孔通过，而与第二位点的结合将会阻止通道开放所需的构象改变(GRStrichartz，第2章，临床麻醉和疼痛控制的神经阻滞，第3版(MJCousins和PO Bridenbaugh编)，Lippincott-Raven Publishers，Philadelphia(1998))。
通过膜去极化可以增强某些局部麻醉剂的抑制作用。这是由于这些局部麻醉剂对失活通道的亲和性比对静息通道的亲和性要高。反复去极化可以通过“使用依赖性”(相位)的阻滞来增强麻醉剂的活性，从而使更多数量的通道被稳定在非导电的状态。
局部麻醉剂的作用持续时间与其以有效浓度与神经、或者更准确地说，与离子通道接触的持续时间成正比。目前使用的局部麻醉剂的作用非常短暂，这是由于药物从所需的作用位点解离并扩散造成的；因此，必需反复给药以延长作用时间。由于所述扩散所引起的药物的全身性浓度会产生很多不利的局部麻醉剂的副作用。这些副作用包括心脏和平滑肌系统的麻痹，或对CNS的不希望的刺激作用。由于这些严重的副作用，必需小心地控制给药量。
因此，能够使有效浓度保持在所需的局部作用位点的局部麻醉化合物将可用于延长作用的持续时间，由此改善局部麻醉剂在疼痛控制中的临床应用并减轻由于药物的全身性浓度所引起的不利的毒性作用。
发明概述本发明提供了新的多结合化合物，该化合物可用作电压门控Na+通道的抑制剂并可用作局部麻醉剂。因此，一方面，本发明涉及式Ⅰ的多结合化合物及其可药用盐(L)p(X)qⅠ其中L是配体，并且在每次出现时可以相同或不同；X是接头，并且在每次出现时可以相同或不同；p是2-10的整数；q是1-20的整数；其中所述各配体均含有能够与细胞的电压门控Na+通道结合的配体结构域。
优选q＜p。
优选所述配体能够抑制所述细胞产生和传导动作电位。更优选所述配体彼此独立地含有式(A)的基团Ar-W-(A)其中Ar表示芳基、杂环基团或杂芳基；W选自共价键、-[CR1R2]r-、-[CR1R2]rC(O)-、-C(O)O[CR1R2]r-、-OC(O)[CR1R2]r-、-O-[CR1R2]rC(O)-、-C(O)-NH-[CR1R2]r-和-NH-C(O)[CR1R2]r，其中r是0-10的整数，R1和R2彼此独立地是H、烷基、取代的烷基或基团-NRaRb-，其中Ra和Rb均是烷基。
优选各二价接头X彼此独立地选自如下的结构(a)式Ⅱ-N(R3)-Z-N(R4)-(Ⅱ)其中Z是亚烷基、取代的亚烷基、(亚烷基O)w-亚烷基，其中w是1-10的整数，或是亚链烯基；
R3和R4彼此独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳烷基、配体、X-配体基团，或者R3和R4可以彼此独立地与Z以及它们所连接的氮原子合在一起形成含氮杂环，所述杂环选择性地含有另外1-4个选自O、S、SO2、SO和NR″的杂原子，其中R″是配体、氢、烷基和取代的烷基；(b)式Ⅲ-Ya-Z’-Yb-(Ⅲ)其中Z’是杂环、芳基、杂芳基、含有至少两个未取代的环氮原子的冠状化合物或基团-NR-，其中R是烷基；Ya和Yb彼此独立地是共价键、亚烷基、取代的亚烷基、(亚烷基-O)w-亚烷基，其中w是1-10的整数，或-C(O)-(CH2)n-NR-，其中R是氢或烷基，n是1-10的整数；(c)式Ⅳ-N+(R3’)(R7)-Z″-N+(R4’)(R8)-(Ⅳ)其中Z″是亚烷基或取代的亚烷基；R3’，R4’，R7和R8彼此独立地是烷基、取代的烷基、芳烷基或配体，并且R7和R8之一选择性地不存在；(d)式Ⅴ-X’-Z_-(Y’-Z_)v-X’-(Ⅴ)其中v是0-20的整数；X’彼此独立地是亚烷基、取代的亚烷基、亚链烯基、取代的亚链烯基、亚链炔基、取代的亚链炔基、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR-、-N+RR’-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR-、-NRC(O)-、-C(S)-、-C(S)O-、-C(S)NR-或共价键，其中R和R’彼此独立地如以下R’和R″所定义；Z_彼此独立地选自亚烷基、取代的亚烷基、(亚烷基-O)w-亚烷基，其中w是1-10的整数，烷基烷氧基、亚环烷基、取代的亚环烷基、亚链烯基、取代的亚链烯基、亚链炔基、取代的亚链炔基、亚环烯基、取代的亚环烯基、亚芳基、取代的亚芳基、亚杂芳基、取代的亚杂芳基、亚杂环基团、取代的亚杂环基团、冠状化合物或共价键；Y’彼此独立地选自-O-、NR’、S、-C(O)-(CH2)n-NR’-、-NR’-(CH2)nC(O)-、-NR’-C(O)-NR’-、-O-C(O)-O-、-NR’-C(=NR’)-、-C(=NR’)-NR’-、-NR’C(O)-O-、-N=C(X’)-NR’-、-P(O)2(OR’)-O-、-S(O)n-OR’R″-、-S(O)n-NR’-、S-S-和共价键；其中n是0、1或2；R，R’和R″彼此独立地选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、链烯基、取代的链烯基、环烯基、取代的环烯基、链炔基、取代的链炔基、芳基、杂芳基和杂环。
当然，应当理解，三价接头将会带有另外的连接点，如图4所示。
优选本发明涉及式Ⅰ的多结合化合物，其中p是2-4的整数，并且q小于p。首选的多结合化合物具有选自如下的结构(a)式Ⅰa 其中Ar和W具有以上式A中的定义，R3，R4和Z具有以上式Ⅱ中给出的含义；(b)式ⅠbAr-W-Ya-Z’-Yb-Ar(Ⅰb)其中Ar和W具有以上式A中的定义，Ya，Yb和Z’具有以上式Ⅲ中给出的含义；(c)式Ⅰc 其中Ar和W具有以上式A中的定义，R3’，R4’，R7，R8和Z″具有以上式Ⅳ中给出的含义。
在本优选的实施方案中，各配体基团Ar-W-彼此独立地选自2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH2-；2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH((CH2)2CH3)-；2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-；(S)-2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH(CH2CH3)-；(R)-2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH(CH2CH3)-；邻-甲苯基-NH-C(O)-CH(CH2CH3)-；邻-甲苯基-NH-C(O)-CH(CH3)-；邻-甲苯基-NH-C(O)-CH2-；4-[-C(O)-O-(CH2)2-N(CH2CH3)2]-苯基-；4-[-C(O)-NH-(CH)2-N(CH2CH3)2]-苯基-；4-[-C(O)-NH(CH3)]-苯基-；4-[-C(O)-O-(CH2)2-N(CH3)2]-苯基-；4-[-C(O)-O-CH2CH3]-2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH2-；4-[-C(O)-O-CH3]-2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH(CH2CH3)-；4-[-C(O)-O-CH3]-2-甲基苯基-NH-C(O)-CH(CH2CH3)-；4-[C(O)-O-CH3]-2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH(CH2CH3)-；4-氨基苯基-C(O)-；4-丁基氨基苯基-C(O)-；2，6-二甲基苯基-O-C(O)-CH2-；苯基-(CH2)3-；苯基-C(O)-(CH2)2-；4-[-NH-C(O)-CH2-N(CH2CH3)2]-3，5-二甲基苯基-O-CH2-C(O)-；4-氨基苯基-C(O)-O-(CH2)2-；4-甲氧基苯基-NH-C(O)-CH2-；2-甲基苯基-NH-C(O)-CH2-；苯基-NH-C(O)-CH2-；4-氯苯基-NH-C(O)-CH2-；2-甲基-4-甲氧基苯基-NH-C(O)-CH2-；2-甲基-4-氯苯基-NH-C(O)-CH2-；2-甲基苯基-NH-C(O)-CH(CH3)-；2-甲基苯基-NH-C(O)-CH(CH2CH3)-；苯基-(CH2)2-C(O)-；4-硝基苯基-C(O)-O-(CH2)2-；2-氯-4-硝基苯基-C(O)-O-(CH2)2-；(S)-2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH(N(CH3)2)-；(R)-2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH(N(CH3)2)-；(S)-2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH(N(CH2CH3)2)-；(R)-2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH(N(CH2CH3)2)-；4-{O-[(CH2)n-C(O)-O]mR}-2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CHR’-，其中n是1-6的整数，m是0或1，R是C1-C6烷基，R’是H或烷基；2-乙基-6-甲基苯基-NH-C(O)-CH(CH2CH3)-；2，4，6-三甲基苯基-CH(CH2CH3)-C(O)-NH-；和2-乙基-6-甲基苯基-NH-C(O)-CH2-。
优选的本发明多结合化合物以举例的方式列于表2中(优选的实施方案)。
另一方面，本发明涉及药物组合物，所述药物组合物含有可药用赋形剂以及治疗有效量的一种或多种式Ⅰ所示的多结合化合物(L)p(X)q(Ⅰ)及其可药用盐其中L是配体，并且在每次出现时可以相同或不同；X是接头，并且在每次出现时可以相同或不同；
p是2-10的整数；q是1-20的整数；其中所述各配体含有能够与哺乳动物细胞的电压门控Na+通道结合的配体结构域，从而抑制所述细胞产生和传导动作电位并调节由此引发的疾病和病症。
所述组合物特别适用于在哺乳动物中产生局部麻醉作用，因为多结合化合物可以作用于神经的电压门控Na+通道并由此阻滞神经传导。
优选本发明的药物组合物含有一种或多种式Ⅰ的多结合化合物，其中p是2-4的整数并且q小于p。首选所述组合物含有式Ⅰa、Ⅰb和Ⅰc的二价多结合化合物。
本发明还涉及式Ⅰ所示的多结合化合物的制备方法(L)p(X)q(Ⅰ)其中L是配体，并且在每次出现时可以相同或不同；X是接头，并且在每次出现时可以相同或不同；p是2-10的整数；q是1-20的整数；其中所述各配体均含有能够与细胞的电压门控Na+通道结合的配体结构域，所述方法包括(a)准备至少p当量的配体L或其前体和至少q当量的接头X；然后(b)将所述配体与所述接头共价连接生成多结合化合物；或者(b’)将所述配体的前体与所述接头共价连接并在此基础上完成所述配体的合成，由此生成多结合化合物。优选p是2-4的整数，q小于p。首选p等于2。
另一方面，本发明涉及在哺乳动物中产生局部麻醉的方法，该方法包括，向需要所述治疗的哺乳动物施用治疗有效量的含有可药用赋形剂和一种或多种式Ⅰ所示的多结合化合物及其可药用盐的药物组合物，(L)p(X)q(Ⅰ)其中L是配体，并且在每次出现时可以相同或不同；X是接头，并且在每次出现时可以相同或不同；p是2-10的整数；q是1-20的整数；其中所述各配体均含有能够与哺乳动物中介导神经冲动传导的细胞电压门控Na+通道结合的结构域，由此阻滞所述冲动的传导并产生局部麻醉。
优选的实施方案是使用含有式Ⅰa、Ⅰb和Ⅰc的二价化合物及其可药用盐的药物组合物以产生持续时间长(即约6小时至约36小时)的局部麻醉作用。在特别优选的实施方案中，这些组合物的全身毒性相对于常规的单价(即拆开的)麻醉剂大大减轻或者可以忽略不计。
附图简述图1A给出了电压门控Na+通道的跨膜拓扑结构的非常简要的图示(β2亚单位未示出)。河豚毒素结合残基用跨膜片段5和6之间的小圆圈表示；蝎子α-毒素结合位点用连接跨膜片段5和6的线上的黑长方形(结构域Ⅰ和Ⅳ)和ScTx表示。
图1B给出了一般性说明神经毒素和局部麻醉剂结合位点的Na+通道的图示。
图2给出了临床使用的代表性的局部麻醉剂。
图3给出了三价和更高价的式Ⅰ的局部麻醉化合物。
图4描述了用于制备式Ⅰ的多结合化合物的代表性的接头核心类型。
图5描述了用于配体(实心圆)在二价化合物中的相对位置的接头几何学的优化方法。
A．苯基二乙炔核心结构B．环己烷二甲酸核心结构。
图6-14描述了反应方案A-T，这些反应方案描述了用于制备本发明多结合化合物的反应。
发明详述一般说来，生物学系统是通过生物活性配体与其受体之间的分子相互作用进行控制的，在所述的相互作用中，受体“识别”分子或其部分(即配体结构域)而产生生物学作用。电压门控Na+通道可以看作是药理学受体它们对具有拮抗剂活性的配体有特异性的结合位点；配体与所述位点的结合调节Na+流过通道；通道的性质是可调节的。因此，涉及或由Na+通道介导的疾病或病症可以用可与所述通道相互作用的药理学活性配体进行治疗，以引发、调节或消除转运活性。
Na+通道与Na+通道结合配体的相互作用可以用术语“亲和性”和“特异性”进行描述。任何给定的配体-Na+通道相互作用的“亲和性”和“特异性”取决于分子结合表面的互补性以及配合作用的能量结果(即结合与游离状态之间的自由能净差△G)。通过配合物形成的平衡常数、开/关速率常数的比值和/或配合物形成的自由能可以对亲和性定量。特异性涉及配体对不同受体的结合亲和性的差异。
配体与Na+通道相互作用的净自由能是能量获得(通过分子互补增加的焓和通过疏水性作用增加的熵)与能量消耗(由于溶剂化作用减少而损失的焓和由于平移、旋转和构象自由度的减少而损失的熵)之间的差值。
本发明的化合物优选含有2-10个共价连接在一起的Na+通道结合配体并且能够起到多结合试剂的作用。不想受任何理论的束缚，据信这些化合物的出人意料的活性至少部分是由于它们能够以多价的方式与Na+通道结合，这产生了更有利的结合净自由能。多价结合相互作用的特征在于，多结合化合物的至少两个配体同时与受体上的多配体结合位点相互作用。多价相互作用不同于单独的单价相互作用的总和，它能够产生更强的生物学和/或治疗作用。多价结合可以放大结合亲和性以及结合亲和性之间的差异，从而增强结合的特异性和亲和性。定义本文中若无另外说明，术语“烷基”是指优选含有1-40个碳原子、更优选1-10个碳原子、仍更优选1-6个碳原子的直链或支链饱和烃链的单基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正己基、正辛基、正癸基、正十二烷基、2-乙基十二烷基、十四烷基等。
术语“取代的烷基”是指带有1-5个取代基的以上定义的烷基，所述取代基选自烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧基氨基酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、巯基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环、杂环氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基和-NRaRb，其中Ra和Rb可以相同或不同并且选自氢、选择性取代的烷基、环烷基、链烯基、环烯基、链炔基、芳基、杂芳基和杂环。
术语“亚烷基”是指优选含有1-40个碳原子、更优选1-10个碳原子、仍更优选1-6个碳原子的直链或支链饱和烃链的双基。该术语的例子包括亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(例如-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-)等。
术语“取代的亚烷基”是指(1)带有1-5个取代基的以上定义的亚烷基，所述取代基选自烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧基酰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代酮基、羧基、羧基烷基、巯基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、硫代芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、硫代杂芳氧基、杂环、杂环氧基、硫代杂环氧基、硝基和-NRaRb，其中Ra和Rb可以相同或不同并且选自氢、选择性取代的烷基、环烷基、链烯基、环烯基、链炔基、芳基、杂芳基和杂环。此外，所述取代的亚烷基还包括亚烷基上的两个取代基稠合形成一个或多个与亚烷基稠合的环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂环或杂芳基的基团；(2)被1-20个彼此独立地选自氧、硫和NRa-的原子中断的以上定义的亚烷基，其中Ra选自氢、选择性取代的烷基、环烷基、链烯基、环烯基、链烯基、环烯基、链炔基、芳基、杂芳基和杂环，或选自羰基、羧基酯、羧酰胺和磺酰基的基团；(3)带有1-5个以上定义的取代基并且同时被1-20个以上定义的原子中断的以上定义的亚烷基。取代的亚烷基的例子是氯代亚甲基(-CH(Cl)-)、氨基亚乙基(-CH(NH2)CH2-)、2-羧基亚丙基异构体(-CH2CH(CO2H)CH2-)、乙氧基乙基(-CH2CH2O-CH2CH2-)、乙基甲基氨基乙基(-CH2CH2N(CH3)CH2CH2-)、1-乙氧基-2-(2-乙氧基-乙氧基)乙烷(-CH2CH2O-CH2CH2-OCH2CH2-OCH2CH2-)等。
术语“烷芳基”或“芳烷基”是指-亚烷基-芳基和取代的亚烷基-芳基基团，其中亚烷基、取代的亚烷基和芳基如文中所定义。所述烷芳基的例子是苄基、苯乙基等。
术语“烷氧基”是指烷基-O-、链烯基-O-、环烷基-O-、环烯基-O-和链炔基-O-基团，其中的烷基、链烯基、环烷基、环烯基和链炔基如文中所定义。优选的烷氧基是烷基-O-，包括，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1，2-二甲基丁氧基等。
术语“取代的烷氧基”是指取代的烷基-O-、取代的链烯基-O-、取代的环烷基-O-、取代的环烯基-O-和取代的链炔基-O-基团，其中取代的烷基、取代的链烯基、取代的环烷基、取代的环烯基和取代的链炔基如文中所定义。
术语“烷基烷氧基”是指-亚烷基-O-烷基、亚烷基-O-取代的烷基、取代的亚烷基-O-烷基和取代的亚烷基-O-取代的烷基基团，其中的烷基、取代的烷基、亚烷基和取代的亚烷基如文中所定义。所述基团的例子是亚甲基甲氧基(-CH2OCH3)、亚乙基甲氧基(-CH2CH2OCH3)、亚正丙基异丙氧基(-CH2CH2CH2OCH(CH3)2)、亚甲基叔丁氧基(-CH2-O-C(CH3)3)等。
术语“烷基硫代烷氧基”是指-亚烷基-S-烷基、亚烷基-S-取代的烷基、取代的亚烷基-S-烷基和取代的亚烷基-S-取代的烷基基团，其中的烷基、取代的烷基、亚烷基和取代的亚烷基如文中所定义。优选的烷基硫代烷氧基是亚烷基-S-烷基，包括，例如亚甲基硫代甲氧基(-CH2SCH3)、亚乙基硫代甲氧基(-CH2CH2SCH3)、亚正丙基-硫代异丙氧基(-CH2CH2CH2SCH(CH3)2)、亚甲基-硫代叔丁氧基(-CH2SC(CH3)3)等。
“链烯基”是指优选含有2-40个碳原子、更优选2-10个碳原子、仍更优选2-6个碳原子并且优选含有1-6个双键的直链或支链不饱和烃的单基。该术语的例子包括，例如乙烯基、丙-2-烯基、戊-3-烯基、己-5-烯基、5-乙基十二碳-3，6-二烯基等。
术语“取代的链烯基”是指带有1-5个取代基的以上定义的链烯基，所述取代基选自烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧基氨基酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代酮基、羧基、羧基烷基、巯基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳氧基、硫代芳氧基、杂芳氧基、硫代杂芳氧基、杂环氧基、硫代杂环氧基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基和-NRaRb，其中Ra和Rb可以相同或不同并且选自氢、选择性取代的烷基、环烷基、链烯基、环烯基、链炔基、芳基、杂芳基和杂环。
“亚链烯基”是指优选含有2-40个碳原子、更优选2-10个碳原子、仍更优选2-6个碳原子并且优选含有1-6个双键的不饱和烃的双基。该术语的例子包括，例如1，2-乙烯基、1，3-丙-2-烯基、1，5-戊-3-烯基、1，4-己-5-烯基、5-乙基-1，12-十二碳-3，6-二烯基等。
术语“取代的亚链烯基”是指带有1-5个取代基的以上定义的亚链烯基，所述取代基选自烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧基酰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代酮基、羧基、羧基烷基、巯基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、硫代芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、硫代杂芳氧基、杂环、杂环氧基、硫代杂环氧基、硝基和-NRaRb，其中Ra和Rb可以相同或不同并且选自氢、选择性取代的烷基、环烷基、链烯基、环烯基、链炔基、芳基、杂芳基和杂环。此外，所述取代的亚链烯基还包括亚链烯基上的两个取代基稠合形成一个或多个与亚链烯基稠合的环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂环或杂芳基的基团。
“链炔基”是指优选含有2-40个碳原子、更优选2-10个碳原子、仍更优选2-6个碳原子并且优选含有1-6个叁键的不饱和烃的单基。该术语的例子包括乙炔基、丙-2-炔基、戊-3-炔基、己-5-炔基、5-乙基十二碳-3，6-二炔基等。
术语“取代的链炔基”是指带有1-5个取代基的以上定义的链炔基，所述取代基选自烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基酰基、氨基酰氧基、羟基酰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代酮基、羧基、羧基烷基、巯基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、硫代芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、硫代杂芳氧基、杂环、杂环氧基、硫代杂环氧基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基、-SO2-杂环和-NRaRb，其中Ra和Rb可以相同或不同并且选自氢、选择性取代的烷基、环烷基、链烯基、环烯基、链炔基、芳基、杂芳基和杂环。
“亚链炔基”是指优选含有2-40个碳原子、更优选2-10个碳原子、仍更优选2-6个碳原子并且优选含有1-6个叁键的不饱和烃的双基。该术语的例子包括1，3-丙-2-炔基、1，5-戊-3-炔基、1，4-己-5-炔基、5-乙基-1，12-十二碳-3，6-二炔基等。
术语“酰基”是指基团-CHO、烷基-C(O)-、取代的烷基-C(O)-、环烷基-C(O)-、取代的环烷基-C(O)-、环烯基-C(O)-、取代的环烯基-C(O)-、芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)和杂环-C(O)-，其中的烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂芳基和杂环如文中所定义。
术语“酰基氨基”是指-C(O)NRR基团，其中的各R彼此独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳基、杂芳基、杂环或者两个R基团连接形成杂环(例如吗啉)，其中的烷基、取代的烷基、芳基、杂芳基和杂环如文中所定义。
术语“氨基酰基”是指-NRC(O)R基团，其中的各R彼此独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳基、杂芳基或杂环，其中的烷基、取代的烷基、芳基、杂芳基和杂环如文中所定义。
术语“氨基酰氧基”是指-NRC(O)OR基团，其中的各R彼此独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳基、杂芳基或杂环，其中的烷基、取代的烷基、芳基、杂芳基和杂环如文中所定义。
术语“酰氧基”是指烷基-C(O)O-、取代的烷基-C(O)O-、环烷基-C(O)O-、取代的环烷基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、杂芳基-C(O)O-和杂环-C(O)O-基团，其中的烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、杂芳基和杂环如文中所定义。
术语“芳基”是指6-20个碳原子的含有单个环(例如苯基)或多个稠合的环(例如萘基或蒽基)的不饱和芳香族碳环基团。
如果对芳基取代基没有另外的限定，则所述芳基可以选择性地被1-5个取代基所取代，所述取代基选自酰氧基、羟基、巯基、酰基、烷基、烷氧基、链烯基、链炔基、环烷基、环烯基、取代的烷基、取代的烷氧基、取代的链烯基、取代的链炔基、取代的环烷基、取代的环烯基、氨基酰基、酰基氨基、烷芳基、芳基、芳氧基、叠氮基、羧基、羧基烷基、氰基、卤素、硝基、杂芳基、杂芳氧基、杂环、杂环氧基、氨基酰基氧基、氧基酰基氨基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基、三卤代甲基、NRaRb，其中Ra和Rb可以相同或不同并且选自氢、选择性取代的烷基、环烷基、链烯基、环烯基、链炔基、芳基、杂芳基和杂环。优选的芳基取代基包括烷基、烷氧基、卤素、氰基、硝基、三卤代甲基和硫代烷氧基。
术语“芳氧基”是指芳基-O-基团，其中的芳基如上所定义，包括如上所定义的选择性取代的芳基。
术语“亚芳基”是指从以上定义的芳基或取代的芳基衍生的双基，例如1，2-亚苯基、1，3-亚苯基、1，4-亚苯基、1，2-亚萘基等。
术语“取代的亚芳基”是指从以上定义的带有1-5个取代基的芳基衍生的双基，所述取代基选自酰氧基、羟基、巯基、酰基、烷基、烷氧基、链烯基、链炔基、环烷基、环烯基、取代的烷基、取代的烷氧基、取代的链烯基、取代的链炔基、取代的环烷基、取代的环烯基、氨基酰基、酰基氨基、烷芳基、芳基、芳氧基、叠氮基、羧基、羧基烷基、氰基、卤素、硝基、杂芳基、杂芳氧基、杂环、杂环氧基、氨基酰基氧基、氧基酰基氨基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基、三卤代甲基、NRaRb，其中Ra和Rb可以相同或不同并且选自氢、选择性取代的烷基、环烷基、链烯基、环烯基、链炔基、芳基、杂芳基和杂环。优选的亚芳基取代基包括烷基、烷氧基、卤素、氰基、硝基、三卤代甲基和硫代烷氧基。
术语“羧基烷基”是指基团“-C(O)O烷基”，其中的烷基如上所定义。
术语“环烷基”是指3-20个碳原子的含有单个环或多个稠合的环的环状烷基基团。所述环烷基包括，例如单环结构如环丙基、环丁基、环戊基、环辛基等，或多环结构如金刚烷基等。
术语“取代的环烷基”是指带有1-5个取代基的环烷基，所述取代基选自烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、环烯基、取代的环烯基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、羟基氨基酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、巯基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环、杂环氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基和NRaRb，其中Ra和Rb可以相同或不同并且选自氢、选择性取代的烷基、环烷基、链烯基、环烯基、链炔基、芳基、杂芳基和杂环。
术语“亚环烷基”是指从以上定义的环烷基或取代的环烷基衍生的双基。
术语“取代的亚环烷基”是指从以上定义的带有1-5个取代基的环烷基衍生的双基，所述取代基选自烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、环烯基、取代的环烯基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧基氨基酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、巯基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环、杂环氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基和NRaRb，其中Ra和Rb可以相同或不同并且选自氢、选择性取代的烷基、环烷基、链烯基、环烯基、链炔基、芳基、杂芳基和杂环。
术语“环烯基”是指4-20个碳原子的含有单个环或稠合环以及至少一处内部不饱和的环状烯基。适宜环烯基的例子包括，例如环丁-2-烯基、环戊-3-烯基、环辛-3-烯基等。
术语“取代的环烯基”是指带有1-5个取代基的环烯基，所述取代基选自烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧基氨基酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、巯基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环、杂环氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基和NRaRb，其中Ra和Rb可以相同或不同并且选自氢、选择性取代的烷基、环烷基、链烯基、环烯基、链炔基、芳基、杂芳基和杂环。
术语“亚环烯基”是指从以上定义的环烯基或取代的环烯基衍生的双基。
术语“取代的亚环烯基”是指从带有1-5个取代基的以上定义的环烯基衍生的双基，所述取代基选自烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧基氨基酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、巯基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环、杂环氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基和NRaRb，其中Ra和Rb可以相同或不同并且选自氢、选择性取代的烷基、环烷基、链烯基、环烯基、链炔基、芳基、杂芳基和杂环。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
“卤代烷基”是指被1-4个可以相同或不同的以上定义的卤素基团取代的以上定义的烷基，例如三氟甲基、3-氟十二烷基、12，12，12-三氟十二烷基、2-溴辛基、3-溴-6-氯庚基等。术语“杂芳基”是指在至少一个环(如果有多个环的话)内含有1-15个碳原子和1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的芳族基团。
如果对杂芳基的取代基没有另外的限定，则所述杂芳基可以选择性地被1-5个取代基所取代，所述取代基选自酰氧基、羟基、巯基、酰基、烷基、烷氧基、链烯基、链炔基、环烷基、环烯基、取代的烷基、取代的烷氧基、取代的链烯基、取代的链炔基、取代的环烷基、取代的环烯基、氨基酰基、酰基氨基、烷芳基、芳基、芳氧基、叠氮基、羧基、羧基烷基、氰基、卤素、硝基、杂芳基、杂芳氧基、杂环、杂环氧基、氨基酰氧基、氧基酰基氨基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基、三卤代甲基、单-和二-烷基氨基、单-和NRaRb，其中Ra和Rb可以相同或不同并且选自氢、选择性取代的烷基、环烷基、链烯基、环烯基、链炔基、芳基、杂芳基和杂环。优选的杂芳基包括吡啶基、吡咯基和呋喃基。
术语“杂芳氧基”是指基团杂芳基-O-。
术语“亚杂芳基”是指从以上定义的杂芳基或取代的杂芳基衍生的双基，例如2，6-亚吡啶基、2，4-亚吡啶基、1，2-亚喹啉基、1，8-亚喹啉基、1，4-亚苯并呋喃基、2，5-亚吡啶基、1，3-亚吗啉基、2，5-亚吲哚基等。
术语“杂环”是指含有单个环、多个稠合的环或多个共价连接的环的含有1-40个碳原子和1-10个杂环原子、优选1-4个杂环原子的饱和或不饱和的基团，所述杂原子选自氮、硫、磷和/或氧。
如果对杂环的取代基没有另外的限定，则所述杂环基团可以选择性地被1-5个、优选1-3个取代基所取代，所述取代基选自烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧基氨基酰基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、巯基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基 芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环、杂环氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基和NRaRb，其中Ra和Rb可以相同或不同并且选自氢、选择性取代的烷基、环烷基、链烯基、环烯基、链炔基、芳基、杂芳基和杂环。所述杂环基团可以含有单个环或多个稠合的环。
含氮杂环和杂芳基的例子包括但不仅限于，吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲嗪、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、2，3-二氮杂萘、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、二氢吲哚、吗啉代、哌啶基、四氢呋喃基以及N-烷氧基-含氮杂环。
优选的杂环类型包括“冠状化合物”，该化合物是指一种特殊类型的杂环化合物，其具有一个或多个式[-(CH2-)mY-]的重复单元，其中m大于或等于2，Y在每次出现时可以是O、N、S或P。冠状化合物的例子包括，[-(CH2)3-NH-]3、[-((CH2)2-O)4-((CH2)2-NH)2]等。所述冠状化合物一般可以含有3-10个杂原子和8-40个碳原子。
术语“杂环氧基”是指杂环-O-基团。
术语“硫代杂环氧基”是指杂环-S-基团。
术语“亚杂环基”是指从本文所定义的杂环衍生的双基，例如2，6-吗啉基、2，5-吗啉基等。
术语“取代的亚杂环基”是指从本文所定义的含有1-5个、优选1-3个取代基的杂环衍生的双基，所述取代基选自烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧基氨基酰基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、巯基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环、杂环氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基和NRaRb，其中Ra和Rb可以相同或不同并且选自氢、选择性取代的烷基、环烷基、链烯基、环烯基、链炔基、芳基、杂芳基和杂环。所述杂环基团可以含有单个环或多个稠合的环。
术语“氧基酰基氨基”是指基团-OC(O)NRR，其中各R彼此独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳基、杂芳基或杂环，其中烷基、取代的烷基、芳基、杂芳基和杂环如文中所定义。
术语“巯基”是指基团-SH。
术语“硫代烷氧基”是指基团-S-烷基。
术语“取代的硫代烷氧基”是指-S-取代的烷基基团。
术语“硫代芳氧基”是指芳基-S-基团，其中的芳基如上所定义，包括以上所定义的选择性取代的芳基。
术语“硫代杂芳氧基”是指杂芳基-S-基团，其中的杂芳基如上所定义，包括以上所定义的选择性取代的芳基。
当然，对于含有一个或多个取代基的上述基团，应当理解，这些基团不能包含任何在立体上不可能的和/或不能合成的取代或取代方式。此外，本发明的化合物包括由于这些化合物的取代所产生的所有立体化学异构体。
“杂芳基烷基”是指以上所定义的杂芳基与以上定义的烷基连接，例如吡啶-2-基甲基、8-喹啉基丙基等。
“选择性地”是指随后描述的事件可能发生也可能不发生，该描述包括所述事件发生的情况以及所述事件未发生的情况。例如，选择性取代的烷基是指该烷基可能被取代的烷基定义中所列举的基团取代，也可能不被取代。
术语“可药用盐”是指保留了本发明多结合化合物的生物学作用和特性并且在生物学和其它方面没有不利之处的盐。在许多情况下，本发明的多结合化合物可以根据所存在的氨基和/或羧基或与其类似的基团而形成酸和/或碱盐。
可药用碱加成盐可以从无机和有机碱制备。从无机碱衍生的盐包括，例如钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐和镁盐。从有机碱衍生的盐包括但不仅限于，伯胺、仲胺和叔胺的盐，例如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、取代的烷基胺、二(取代的烷基)胺、三(取代的烷基)胺、链烯基胺、二链烯基胺、三链烯基胺、取代的链烯基胺、二(取代的链烯基)胺、三(取代的链烯基)胺、环烷基胺、二(环烷基)胺、三(环烷基)胺、取代的环烷基胺、二取代的环烷基胺、三取代的环烷基胺、环烯基胺、二(环烯基)胺、三(环烯基)胺、取代的环烯基胺、二取代的环烯基胺、三取代的环烯基胺、芳基胺、二芳基胺、三芳基胺、杂芳基胺、二杂芳基胺、三杂芳基胺、杂环胺、二杂环胺、三杂环胺、混合的二-和三胺，后者中胺上的取代基至少有两个是不相同的并且选自烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂芳基、杂环等。还包括两个或三个取代基与氨基氮一起形成杂环或杂芳基的胺。
适宜的胺的例子包括，例如，异丙基胺、三甲基胺、二乙基胺、三(异丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、氨丁三醇、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、氨基葡糖、N-烷基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、吗啉、N-乙基哌啶等。应当理解，其它羧酸衍生物也可用于本发明的实践，例如，羧酸酰胺，包括甲酰胺、低级烷基甲酰胺、二烷基甲酰胺等。
可药用酸加成盐可以从无机和有机酸制备。从无机酸衍生的盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等。从有机酸衍生的盐包括乙酸盐、丙酸盐、乙醇酸盐、丙酮酸盐、草酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐等。
术语“保护基”或“封锁基团”是指当其与化合物的一个或多个羟基、巯基、氨基或羧基结合时可以阻止这些基团发生反应的基团，并且这些保护基可以通过常规的化学或酶催化步骤被除去而重新产生羟基、巯基、氨基或羧基。参见，T.W.Greene＆P.G.M.Wuts“有机合成中的保护基”，第2版，1991，John Wiley和Sons，N.Y。
所用的特定的可除去封锁基团并不关键，优选的可除去的羟基封锁基团包括常规的取代基如烯丙基、苄基、乙酰基、氯乙酰基、硫代苄基、亚苄基、苯甲酰甲基、叔丁基二苯基甲硅烷基以及可以通过化学方法引入到羟基功能基上并且随后可以通过化学或酶催化的方法在与产物的性质相容的温和条件下被选择性除去的其它基团。
优选的可除去的氨基封锁基团包括可以通过与产物性质相容的常规条件脱除的常规的取代基，例如叔丁氧羰基(t-BOC)、苄氧羰基(CBZ)、芴基甲氧羰基(FMOC)、烯丙氧羰基(ALOC)等。优选的羧基保护基包括酯，例如甲酯、乙酯、丙酯、叔丁酯等，它们可以通过与产物性质相容的水解条件脱除。
本文所用术语“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”是指在所述反应条件下呈惰性的溶剂，包括，例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃(“THF”)、二甲基甲酰胺(“DMF”)、氯仿(“CHCl3”)、二氯甲烷(“CH2Cl2”)、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲乙酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、二氧六环、吡啶等。若无另外说明，本发明反应中所用的溶剂均指惰性溶剂。
术语“Na+通道”或“钠离子通道”是指可以跨脂质模转运钠离子的生物膜相关的结构。本发明所述的钠通道是电压门控通道，它们可以在可兴奋的组织(例如神经和肌肉)中介导动作电位。
本文所用的“配体”是指作为受体(例如电压门控钠离子通道)的结合对象的化合物。可被受体的配体结合位点识别的配体分子的特定区域称为“配体结构域”。配体或者可以直接与受体结合，或者可能需要存在一种或多种用于结合的非配体成分(例如离子、脂质分子、溶剂分子等)。可用于本发明的配体的例子包括但不仅限于，利多卡因、丁哌卡因、苯佐卡因、左旋丁哌卡因、依替卡因、甲哌卡因、丙胺卡因、罗哌卡因、丁卡因、普鲁卡因、普鲁卡因酰胺、二丁卡因、α-丁基利多卡因、丙美卡因、2-氯普鲁卡因和普莫卡因。代表性的局部麻醉剂的结构如图2所示。
应当理解，本发明的多结合化合物中的配体含有配体基团Ar-W(如发明概述中所定义)和胺基团。以下将通过粗下划线来指出结构中的这些特点。在某些实施方案中(如以下结构式(1)所示)，胺基团不属于接头。 在另一个实施方案中，胺基团由接头所提供(如以下结构式(2)所示)。 对于本发明的目的而言，还应当理解，对于特定的分子识别和结合活性不是必需的配体结构部分可以有很大变化，可以用不相关的结构代替，在某些情况下，可以完全省略而不会影响结合相互作用。还应当理解，术语“配体”并非想要局限于已知可用作例如钠离子通道结合化合物的化合物(即已知药物)。本领域技术人员可以理解，术语配体同样可以用于正常情况下未发现其具有通道结合特性的分子。对于本文所定义的配体的基本要求是它带有以上所定义的配体结构域，该结构域可用于和受体上的识别位点(例如电压门控钠离子通道)相结合。此外，还应当理解，作为单体具有边缘活性或缺乏有用活性的配体作为多结合化合物可以具有很高的活性，因为多价化带来了生物学上的益处。
本文所用的术语“配体”包括配体的外消旋形式以及单个的对映体和非对映体及它们的非外消旋化合物。
术语“配体前体”是指合成完整配体的原料或中间体。配体前体可以与接头偶联以独立的步骤完成配体的合成(参见，例如图14的反应方案T)。在图12的反应方案R中给出了另一个例子，其中，带有R基团-CH2COOH的化合物(e)是合成化合物145和其中R是羧基烷基取代的亚甲基的其它式Ⅰa化合物的配体前体。
“多结合试剂”或“多结合化合物”是指能够形成以下所定义的多价，并且含有2-10个与一个或多个接头共价连接的配体的化合物。在所有情况下，多结合试剂中的各配体和接头可以彼此独立地进行选择，从而多结合试剂包括对称化合物(即，其中的各配体及各接头完全相同)和不对称化合物(即，其中至少一个配体与其它配体不同和/或至少一个接头与其它接头不同)。多结合试剂所提供的生物学和/或治疗作用大于与其相同的拆开配体的集合体。也就是说，与多结合化合物连接的配体的生物学和/或治疗作用大于由相同数量与受体结合的拆开配体所生产的作用。更大的“生物学和/或治疗作用”的例子包括配体-受体结合相互作用增加(例如，亲和性增加；激动剂、拮抗剂或调节作用增加；动力学改善)、对靶的选择性增加、效力增加、作用增强、毒性降低、作用持续时间增加、生物利用度改变、药物动力学改善、活性谱改善、治疗指数增加等。本发明的多结合化合物可以显示至少一种，优选一种以上所述的效果。
本文所用的术语“配体结合位点”是指可以识别配体结构域并为配体提供结合对象的受体上的位点，例如Na+通道。配体结合位点可以通过单体或多聚体结构进行定义。相互作用可以产生独特的生物学作用，例如激动作用、拮抗作用、调节作用，或者可以维持正在进行的生物学作用等。
应当理解，参与生物学多价结合相互作用的Na+通道的配体结合位点可以通过其分子内或分子间的缔合作用而被约束在不同程度。例如，配体结合位点可以在单一结构内共价连接、在一个或多个多聚体结构中非共价缔合、嵌入膜或生物聚合物基质中等，因此，平移或旋转自由度小于同一位点以单体的形式存在于溶液中的情况。
术语“激动作用”和“拮抗作用”是本领域已知的。本文所用术语“激动剂”是指当与电压门控Na+通道结合时可以刺激其活性的配体。术语“拮抗剂”是指当与电压门控Na+通道结合时可以抑制其活性的配体。本领域技术人员可以理解，术语“激动剂”包括完全激动剂和部分激动剂，其区别在于部分激动剂的效力比完全激动剂相对较低。
通道的阻滞或激活可以由与通道结合的配体的变构作用所引起，而不是由于通道孔的占据所引起的。这些变构作用可以产生蛋白构象的改变，从而影响Na+结合位点、门控机制和/或孔区域(即，离子渗透)。
Na+通道可以以多种状态存在C(闭合静息状态)；O(开放状态)；和I(失活状态)。通道以这三种状态之一存在的几率随着电压而改变。给定的配体可能对不同状态具有不同的结合亲和性，从而可以产生激动剂或拮抗剂活性或强直性或相位性阻滞(参见，Strichartz，临床麻醉和疼痛控制的神经阻滞，第3版(M.J.Cousins和P.O.Bridenbaugh，Lippincott-Raben Publishers，1998)第2章)。
术语“调节作用”是指配体通过与通道结合而改变Na+通道活性的能力。
本文所用的术语“效力”是指配体可以产生所需的生物学或治疗作用的最低浓度。配体的效力通常与其对受体的亲和性成正比。在某些情况下，效力可能与其亲和性非线性相关。在比较两种药物(例如多结合化合物和其拆开的配体的聚集体)的效力时，在相同的试验条件下测定各化合物的剂量响应曲线(例如，在体外或体内试验中、在适宜的动物模型(例如人类患者)中)。多结合化合物可以在低于聚集的拆开配体的浓度(例如，以单位重量、每摩尔或每个配体计)下产生相同的生物学或治疗作用的结果表明了增强的效力。
本文所用的术语“单价结合”是指本文所定义的单个配体与单个配体结合位点之间的单一的结合相互作用。应当注意，对于含有多个配体拷贝的化合物，当只有其中的一个配体与配体结合位点相互作用时，该化合物显示单价结合。单价相互作用的例子如下所述。 本文所用的术语“多价结合”是指2-10个连接的配体(可以相同或不同)和两个或多个相应的配体结合位点(可以相同或不同)同时结合。三价结合的例子如下所述。 应当理解，并不是所有含有多个与接头连接的配体拷贝的化合物都必然表现出多价结合的现象，即，多结合化合物的生物学和/或治疗作用大于由可与受体结合的相同数量的拆开的配体所产生的作用。为了产生多价结合现象，由接头所连接的配体必需由接头以特定的方式呈现给受体，以产生所需的配体取向，从而产生多结合相互作用。
“选择性”或“特异性”是配体对不同受体的结合优选程度的衡量。配体相对于另一种受体而对其靶受体表现出的选择性用各Kd值(即，各配体-受体配合物的解离常数)的比来表示，或者，当在Kd以下观察到生物学作用时，用各EC50(即，使配体与两种不同受体相互作用产生50％最大响应的浓度)的比来表示。
术语“治疗”是指在哺乳动物、特别是人中对疾病或病症的各种治疗，包括
(ⅰ)在有出现病症的倾向但尚未诊断为患有病症的患者中预防疾病或病症的发生，因此，治疗包括对病症的预防性治疗；(ⅱ)抑制疾病或病症，即，控制其发展；(ⅲ)缓解疾病或病症，即，使疾病或病症消退；(ⅳ)缓解由疾病或病症所引起的症状，例如缓解疼痛，但并不针对引起该症状的疾病或病症。
术语“通过用局部麻醉剂处理进行调节的疾病或病症”包括与疼痛感觉有关的本领域已知的可用局部麻醉配体有效治疗的所有疾病状态和/或病症，以及已证实可用本发明具体多结合局部麻醉化合物(即式Ⅰ化合物)治疗的疾病状态和/或病症。所述疾病状态和病症包括，例如，手术麻醉、术后缓解疼痛、关节镜检后的疼痛控制、长时间的手术阻滞、直肠炎和活动型远侧溃疡性结肠炎等。
术语“治疗有效量”指当按上述施用给需要所述治疗的哺乳动物时，足以实现治疗的多结合化合物的量。所述治疗有效量随个体、待治疗的疾病情况、个体的体重和年龄、所述疾病的严重程度、给药方法等而不同，这是本领域技术人员很容易确定的。
术语“可药用赋形剂”包括能够与多结合化合物一起施用以有利于其功能发挥的赋形剂和载体。将所述介质用于药物活性物质是本领域熟知的。所述赋形剂和载体的实例包括溶液、溶剂、分散介质、延缓释放的试剂，乳液等。适宜与多结合化合物一起施用的其它常规载体也在本发明范围内。
适当时用符号X表示的术语“接头”指以能够使化合物与电压门控Na+通道多价相互作用的方式共价连接2-10个配体(如上定义的)的基团。其中，所述接头是配体导向的部分，在其上可以连接多拷贝配体(可以相同或不同)。在一些情况下，接头本身是有生物活性的。但是，术语“接头”不包括固体惰性支持物例如珠、玻璃颗粒、棒等，但应理解，如果需要本发明的多结合化合物可以与固体支持物相连，例如用于分离和纯化过程以及类似的应用。
实现多价结合的程度取决于连接配体的接头将其呈递给配体结合位点之排列的效力。呈递这些配体与配体结合位点多价相互作用时，所述接头在空间上限制了在所述接头所限定的二维空间内发生这些相互作用。因此，接头的结构特征(效价、几何学、方向、大小、弹性、化学组成)是在决定其与受体的分子作用和效力中起重要作用的多结合化合物的特征。
应对本发明所用的化合物进行选择以便使配体与电压门控Na+通道的任何所需的配体结合位点发生多价结合，无论所述位点是否位于内部(例如在通道/转位孔内)，在内部和通道外周，在类脂双层与通道间的边界区域，或者在其任何中间位置均能发生所述结合。最近的相邻配体结构域之间的距离优选为约2埃至约100埃，更优选约2埃至约50埃，最佳为约4-15埃。
用常规化学技术将配体与所述接头共价相连。产生所述连接的反应化学方法是本领域已知的，包括利用在接头和配体上的活泼功能基。优选，根据用于结合的配体上的功能基选择接头上的活泼功能基，或者将其引导至用于结合的配体上。另外，所述活泼功能基是本领域熟知的。例如在存在适宜熟知的激活剂的条件下，接头或配体上的羧酸与配体或接头上的伯胺或仲胺反应会形成共价连接配体与接头的酰胺键；接头或配体的胺基与配体或接头上的磺酰卤反应会形成共价连接配体与接头的磺胺键；而接头或配体的醇或酚与配体或接头的烷基或芳香基卤反应可形成共价连接配体与接头的醚键。
表1说明众多的活泼功能基和通过其间的反应形成的键。若没有功能基，则通过在标准有机化学教科书例如J．March，“高等有机化学(Advanced Organic Chemistry)”，第4版(Wiley-Interscience(New York)，1992)中所述的适宜化学方法可产生所述功能基。
表1连接化学方法
在保持配体结构域-受体结合并特异性地使所述配体的配体结构域本身朝向与配体结合位点结合的位置上，将接头与配体相连。配体上可以进行取代的位置的确定主要是基于配体和/或同种的物的结构-活性关系的现有知识和/或有关配体-受体复合物的结构信息(例如X射线结晶学、NMR等)。所述连接的所述位置和合成方法是本领域熟知的，并可由本领域普通技术人员确定。例如，下列箭头表明利多卡因可能与接头连接的位置。 配体与接头或其主要部分(例如2-10个原子的接头)连接后，用相关检测系统(参见下文的测试和实施例中的有关代表性检测)检测接头-配体结合物的保留活性。
配体结构域展现于受体的相对方向取决于配体与接头连接的特定点及接头构架组织的几何学。术语接头包括不被认为是配体一部分的任何基团，例如辅助基团如增溶基团，亲脂基团，改变药效学和药动学的基团，改变多结合化合物的扩散能力的基团，连接配体与接头的基团，例如通过给予受体整个或其部分以弹性或刚性而有助于接头的配体导向功能的基团等。命名用式(Ⅰ)的代表性化合物说明本发明化合物的命名。
例如，在下述式(Ⅰ)化合物一下列表2中的化合物54(参见优选的实施方案)中， 配体基团(Ar-W)1和(Ar-W)2均命名为2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH(CH2CH3)-，接头用其化学式-N(CH3)-(CH2)3-O-(CH2)2-O-(CH2)2-O-(CH2)3-N(CH3)-表示。芳环取代基的编号为，位置1是接头与环连接的位置。
在某些情况下，配体基团(Ar-W)1和(Ar-W)2以及接头是按照IUPAC规则，用Autonom_软件程序(Beilstein)命名的。因此，例如，在上述化合物中，配体基团均命名为N-(2，6-二甲基苯基)-丁酰胺，接头则命名为甲基-(3-{2-[2-(3-甲基氨基-丙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙氧基)-胺。
许多其它代表性的式(Ⅰ)化合物的结构和命名如下。 在以上化合物(表2中的化合物90)中，配体基团(Ar-W)1和(Ar-W)2均命名为2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH2-，接头为-N(CH3)-CH2-C(O)-N-(CH2)2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-N-C(O)-CH2-N(CH3)--(CH2)2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-采用IUPAC命名，将配体基团命名为N-(2，6-二甲基苯基)-乙酰胺，接头命名为2-甲基氨基-1-[16-(2-甲基氨基-乙酰基)-1，4，10，13-四氧杂-7，16-二氮杂-环十八烷-7-基]乙酮。
在以上化合物(表2中的化合物73)中，配体基团(Ar-W)1的命名为2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH2-，配体基团(Ar-W)2的命名为4-氨基苯基-C(O)-O-CH2-，接头为-N(CH3)-(CH2)3-N(CH3)-。
在IUPAC命名中，配体基团(Ar-W)1的命名为N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺，配体基团(Ar-W)2的命名为4-氨基苯甲酸乙酯，接头的命名为N，N’-二甲基-丙烷-1，3-二胺。 在以上化合物(表2中的化合物41)中，配体基团(Ar-W)1和(Ar-W)2的命名为2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-，接头为 在IUPAC命名中，配体基团的命名为N-(2，6-二甲基苯基)甲酰胺，接头的命名为1，1'-亚丁-2-烯基二哌啶。 在以上化合物(表2中的化合物111)中，接头的命名为-N+(CH3)(CH2-Ph)-(CH2)10-N+(CH3)(CH2-Ph)-。
在IUPAC命名中，接头的命名为N，N’-二甲基-N，N’-二苄基-癸烷-1，10-二胺。
在以上化合物(表2中的化合物124)中，配体基团(Ar-W)1的命名为2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH(N(CH3)2)-(R)异构体，配体基团(Ar-W)2的命名为2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH2-，接头为-(CH2)3-N(CH3)-。
在IUPAC命名中，配体基团(Ar-W)1的命名为2-二甲氨基-N-(2，6-二甲基苯基)-乙酰胺，配体基团(Ar-W)2的命名为N-(2，6-二甲基苯基)-乙酰胺，接头的命名为甲基-丙基-胺。式Ⅰ化合物如上所述，本文所述的多结合局部麻醉剂化合物含有2-10个与接头共价连接的相同或不同类型的配体，所述接头与配体的连接方式为，可以使所述配体与钠离子通道的配体结合位点进行多价结合。接头在空间上使这些相互作用的发生局限在接头所确定的方向内。与用于单结合形式的相同数量的配体相比，该因素以及其它因素增加了多结合化合物的生物学和/或治疗作用。
本发明的化合物优选用经验式(L)p(X)q表示，其中L、X、p和q如上所定义。这包括了多种将配体连接在一起以达到所希望的多价结合的方式，以下将进行更详细的描述。
如上所述，可将接头看作是连接配体的框架。因此，应当理解，配体可以连接在该框架的任何适宜的位置上，例如，连接在直链的末端或其任何中间位置上。
最简单也是最优选的多结合化合物是二价化合物，其可用L-X- L表示，其中L是相同或不同的配体，X是接头。三价化合物也可以用直链的方式表示，即，用重复单元的序列L-X-L-X-L表示，其中L是配体并且在每次出现时可以相同或不同，X也可以相同或不同。但是，三价化合物也可以含有连接在中央核心上的三个配体，因此可用(L)3X表示，其中的接头X可以包括，例如芳基、环烷基或杂环基团。四价化合物可以以直链的排列L-X-L-X-L-X-L表示或用支链排列 即与丁烷异构体(正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)类似的支链结构表示。或者，可以将其用上述的芳基或环烷基衍生物表示，其中，4个配体连接在中央核心上。
同样的理论也可以用于含有5-10个配体的更高级的本发明多结合化合物上。但是，对于和中央接头如芳基、环烷基或杂环基团或冠状化合物连接的多结合化合物，显然在接头上必需具有足够的连接位点以容纳配体的数量。
式(L)p(X)q还包括式(-L-X-)n的环状化合物，其中n是2-10。
所有上述改变形式均在式(L)p(X)q所定义的本发明范围内。图3描述了代表性的式Ⅰ多结合化合物，其中p＞2。
如上所述，二价化合物的优选的接头可以用下式表示-X’-Z_-(Y’-Z_)v-X’-(Ⅴ)其中v是0-20的整数；X’彼此独立地是亚烷基、取代的亚烷基、亚链烯基、取代的亚链烯基、亚链炔基、取代的亚链炔基、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR-、-N+RR’-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR-、-NRC(O)-、-C(S)-、-C(S)O-、-C(S)NR-或共价键，其中R和R’彼此独立地如以下R’和R″所定义；Z_彼此独立地选自亚烷基、取代的亚烷基、(亚烷基-O)w-亚烷基，其中w是1-10的整数，烷基烷氧基、亚环烷基、取代的亚环烷基、亚链烯基、取代的亚链烯基、亚链炔基、取代的亚链炔基、亚环烯基、取代的亚环烯基、亚芳基、取代的亚芳基、亚杂芳基、取代的亚杂芳基、亚杂环基团、取代的亚杂环基团、冠状化合物或共价键；Y’彼此独立地选自-O-、NR’、S、-C(O)-(CH2)n-NR’、-NR’-(CH2)nC(O)-、-NR’-C(O)-NR’-、-O-C(O)-O-、-NR’-C(=NR’)-、-C(=NR’)-NR’-、-NR’C(O)-O-、-N=C(X’)-NR’-、-P(O)2(OR’)-O-、-S(O)n-OR’R″-、-S(O)n-NR’-、S-S-和共价键；其中n是0、1或2；R、R’和R″彼此独立地选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、链烯基、取代的链烯基、环烯基、取代的环烯基、链炔基、取代的链炔基、芳基、杂芳基和杂环。
此外，接头部分还可以在任何原子上选择性地被一个或多个烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、链烯基、取代的链烯基、链炔基、取代的链炔基、芳基、杂芳基和杂环基团所取代。
优选的实施方案优选的式Ⅰ化合物是式L-X-L的多结合化合物及其可药用盐，其中，X选自式Ⅱ(-N(R3)-Z-N(R4)-)、式Ⅲ(-Ya-Z’-Yb-)和式Ⅳ(-N+(R3’)(R7)-Z″-N+(R4’)(R8)-)，其中的取代基和接头部分如发明概述中所定义。
各配体L在每次出现时可以相同或不同，彼此独立地含有式Ar-W-的基团，其中Ar是可以在一个或多个位置被选择性取代的芳基、杂环或杂芳基基团，W是用于和接头连接的原子团。如发明概述中所述，W选自共价键、-[CR1R2]r-、-[CR1R2]rC(O)-、-C(O)O[CR1R2]r-、-OC(O)[CR1R2]r-、-O-[CR1R2]rC(O)-、-C(O)-NH-[CR1R2]r-和-NH-C(O)[CR1R2]r，其中r是0-10的整数，R1和R2彼此独立地是H、烷基、取代的烷基或基团-NRaRb-，其中Ra和Rb均是烷基。
用于多结合化合物的一组优选的配体包括常规的局部麻醉剂，例如以上所描述的那些。该类型的化合物还包括与常规的局部麻醉剂具有共同的结构特征的配体，例如，通过酯键或酰胺键与带有末端叔胺或季胺的脂肪族基团连接的芳环。芳环与胺之间的原子数通常为大约3-7个原子。
钠离子通道模块化的、重复的四部分的分子结构呈现出了多个阳离子结合位点。因此，季胺、胍和脒是可用于多结合局部麻醉化合物的第二优选的结合基团。这些带有正电荷的胺部分可以包括局部麻醉类型的结合基团的末端胺部分，或者可以是与局部麻醉类型的结合基团或多结合局部麻醉化合物的接头框架连接的辅助基团。
除这些相互作用外，含有一个或多个与局部麻醉类型的结合基团、季烷基胺或接头框架连接的亲脂性辅助基团如长链的烷基或芳香族烃基，可以增加多结合局部麻醉化合物的结合持续时间。
如上所述，配体被连接在一起以便和电压门控Na+离子通道的配体结合位点产生多价结合相互作用。多结合化合物优选含有至少两个局部麻醉类型的结合基团，并且优选还另外含有上述第二和第三类的辅助基团。
优选的接头包括含有2-50、优选2-24个非氢原子的直链、支链或环状的链，其中，构成链的键选自亚烷基(碳-碳)、亚链烯基(碳-碳双键)、亚烷基醚(碳-氧)、亚烷基硫醚(碳-硫)、亚烷基氨基(碳-氮)键或其组合。该链还可以含有一个或多个选自环烷基、杂环、芳基、杂芳基、羰基、羧基酯、羧基酰胺和磺酰基的基团将这些键间隔开。
局部麻醉类型的配体可以在不同的连接点与接头相连以获得配体结构域的不同取向，由此促进多价结合的产生(如上所述)。以下将以基于利多卡因的式Ⅰ化合物为例进行说明。在所述化合物中，利多卡因优选通过脂肪族胺部分、通过苯环上的取代基或通过处于酰胺羰基α位的碳进行连接。选择如下配体和接头的目的仅仅是为了说明，而并不是想要对本发明的取向类似物的范围进行限定。正如以上所讨论的，对于本发明的局部麻醉类型的化合物，有多种优选的接头。其它优选的接头和/或接头“核心”如以下表2和图4所述。(N-芳基) (芳基-芳基) 本发明的多结合化合物还可以含有一个或多个手性中心。所述中心存在于多结合局部麻醉剂依替卡因和非-外消旋的配体如罗哌卡因中。这些中心可以存在于化合物的接头、其它类型的结合基团以及配体中。在没有不对称原子的化合物例如丙二烯、联苯、螺烷和螺旋型化合物中也可以存在手性。
在一个实施方案中，多结合化合物含有酯键，假如化合物进入了系统循环，则血浆酯酶可以通过该酯键将化合物灭活。可将该键引入接头或侧基中，或引入结合基团和配体中。在适用于式Ⅰ化合物的特别优选的本发明实施方案中，配体取代基中酯键的断裂将长效的多结合局部麻醉化合物转变成了无毒的、膜不渗透性的化合物，从而消除或大大降低了其全身毒性。
因此，在下文中将优选的实施方案用式Ⅰa、Ⅰb和Ⅰc表示。
Ar-W-N(R3)-Z-N(R4)-W-ArⅠaAr-W-Y3-Z′-Yb-W-ArⅠbAr-W-N+(R3’)(R7)-Z″-N(R4’)(R8)-W-A Ⅰc．代表性的化合物如表2中所示。这些化合物通过质谱进行了鉴定，并在本文所述的具有代表性且被广泛接受的分析中测试了其活性(参见以下的测试部分)。化合物156和170是式Ⅰ化合物的合成中间体。
表2．式Ⅰ化合物Ⅰ


以上化合物中，优选的化合物包括131，151，190，193和203。
按照类似方法制得如下式Ⅰ化合物
同样可用于本发明的是式Ⅰ化合物的前药，特别是羧酸衍生物的前药。特别有价值的是乙醇酰胺酯，它们可以通过本领域熟知的方法制备，例如药学杂志(JPh.arm.Sci.)77285-298(1988)中描述的方法；N，N-二取代的2-羟基乙酰胺的酯，药物化学杂志(J.Med.Chem.)30451-454(1987)；以及国际药物杂志(Internat.J.Pharmaceutics)，3975-85(1987)中描述的各种酯，特别是乙醇酰胺。式Ⅰ化合物的制备方法接头当接头与配体的多个拷贝共价连接时，可以产生生物相容性的、基本上非免疫原性的多结合化合物。多结合Na+通道结合化合物的生物学活性对几何学、组成、大小、弹性或刚性、是否存在阴离子或阳离子电荷、相对疏水性/亲水性以及接头的相似特性非常敏感。因此，优选选择能够使多结合化合物的生物学活性最大的接头。接头可以是生物学“中性”的，即接头本身并不对多结合化合物贡献任何生物学活性，或者可以选择能够增强化合物的生物学活性的接头。总的来说，接头可以选自能够使两个或多个配体朝向受体以产生多价结合的任何有机分子构造。在这点上，可以将接头看作是一个“框架”，在该框架上排列配体以产生所需的配体取向，由此生成多结合化合物。
例如，配体的不同取向可以通过用单环或多环基团如芳基和/或杂芳基，或含有一个或多个碳-碳多重键的结构(链烯基、亚链烯基、链炔基或亚链炔基)改变框架(接头)的几何形状来实现。本发明多结合化合物中所用框架(接头)的最佳几何形状和组成取决于其受体的特性。例如，在某些情况下，可能优选使用刚性的环状基团(例如，芳基、杂芳基)，在其它情况下，则可能优选非刚性的环状基团(例如环烷基或冠状基团)以在需要时降低构象的熵。
接头的不同疏水性/亲水性特性以及是否存在带电荷部分很容易由本领域技术人员进行控制。例如，从六亚甲基二胺(H2N(CH2)6NH2)或相关的多元胺衍生的接头的疏水性可以通过将亚烷基用聚(氧亚烷基)代替而使其更具亲水性(例如市售的“Jeffamine”(表面活性剂的种类)中所存在的)。
可以设计不同的框架以使配体具有优选的取向。在构建具有增强活性的多结合药物时，非常重要的第一步是确定对于配体结构域的适宜的框架几何形状。可以采用系统性空间检索策略通过迭代过程来确定优选的框架。图5说明了用于确定对于配体结构域的最佳框架显示取向的策略，该策略可用于制备本发明的二价化合物。可用分子设计领域技术人员已知的各种其它策略来代替本文所描述的策略。
如图5所示，将配体(如实心圆所示)与中央核心结构如苯二乙炔(A部分)或环己基二甲酸(B部分)连接。配体被不同长度m和n的连接部分与核心间隔开。如果配体具有多个连接位点(见如下的讨论)，则连接部分上的配体的取向也可以改变。对中央核心结构周围的显示向量的位置进行改变，从而产生一系列化合物。对所产生的一系列化合物中的各化合物进行检测，将会产生具有所需的改善活性(例如效力、选择性)的化合物亚组。用整体分子动力学(EnsembleMolecular Dynamics)技术对该亚组进行分析，将会推测出有利于所需特性的框架取向。
该方法可能需要使用相同中央核心结构的多个拷贝或不同类型显示核心的组合。应当注意，可以使用除本文所示之外的其它核心结构来确定配体的最佳框架显示取向。上述技术可以延伸至三价化合物以及更高价键的化合物。
有多种接头是可购买到的(参见，例如USA化学品来源和国际化学品来源；ACD电子数据库；以及化学文摘)。许多种适用于本发明的接头均在该目录范围内。其它接头很容易通过本领域已知的方法合成，以下将对其进行描述。在下文及图4中给出了例子，但应当理解，可以进行各种改变以及等同物的替换而不背离本发明的实质和范围。
例如，可以通过在接头中加入或掺入辅助基团来改变接头的性质，例如，改变多结合化合物在水、脂肪、类脂、生物液等中的溶解度、疏水性、亲水性、接头的弹性、抗原性、稳定性等。例如，在接头上引入一个或多个聚(乙二醇)(PEG)基团可以提高多结合化合物的亲水性和水溶性，增加分子量和分子的大小，并且根据未聚乙二醇化的接头的性质，可能会增加体内的停留时间。此外，PEG还可以降低抗原性并有可能提高接头的总体刚性。
可以增加接头以及所得到的多结合化合物的水溶性/亲水性的辅助基团可用于实现本发明。因此，使用辅助基团如乙二醇、醇、多元醇(例如甘油、甘油丙氧基化物、糖，包括单糖、寡糖等)的小的重复单元、羧酸酯(例如，谷氨酸、丙烯酸等的小的重复单元)、胺(例如四亚乙基五胺)等来增加本发明多结合化合物的水溶性和/或亲水性属于本发明的范围。在优选的实施方案中，用于改善水溶性/亲水性的辅助基团是聚醚。在特别优选的实施方案中，辅助基团可以含有少量重复的氧化乙烯(-CH2-CH2O-)单元。
在接头的结构内掺入亲脂性辅助基团以增加式Ⅰ化合物的亲脂性和/或疏水性也在本发明的范围内。可用于本发明接头的亲脂性基团包括但不仅限于，低级烷基、芳香族基团和多环芳香族基团。芳香族基团可以不被其它基团取代，也可以被其它基团所取代，但至少要被能使其与接头共价连接的基团所取代。本文所用的术语“芳香族基团”包括芳香族的烃基和杂环芳香族。可用于本发明接头的其它亲脂性基团包括能或不能在含水介质中形成微胶粒的脂肪酸衍生物，以及其它可以调节多结合化合物和生物膜之间相互作用的特定亲脂性基团。
本发明还包括使用可以使式Ⅰ化合物掺入到微囊如脂质体或微胶粒中的辅助基团。术语“脂质”是指可以形成双层或微胶粒的任何脂肪酸衍生物，从而使脂质的疏水性部分朝向双层，而亲水性部分朝向水相。亲水特性是由于存在磷酸根、羧酸、硫酸根、氨基、巯基、硝基等本领域已知的基团所引起的。疏水性可以通过包含如下基团(但不仅限于)而产生最多20个碳原子的长链饱和及不饱和脂肪族烃基以及被一个或多个芳基、杂芳基、环烷基和/或杂环基团所取代的所述脂肪族烃基。优选的脂质是磷酸甘油酯和鞘脂类，其代表性的例子包括磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酸、棕榈油酰基磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二油酰基磷脂酰胆碱、二硬脂酰基磷脂酰胆碱和二亚油酰基磷脂酰胆碱。其它不含磷的化合物如鞘脂和糖鞘脂家族，也属于脂质的范围。此外，以上描述的两亲脂质可以与其它脂质、包括甘油三酯和甾醇相混合。
可以通过掺入大的辅助基团和/或刚性辅助基团来控制接头的弹性。大基团或刚性基团的存在可以阻碍接头内的键、接头与辅助基团之间的键或接头与配体之间的键的自由旋转。刚性基团包括，例如其构象自由度由于环和/或π-键的存在而受到限制的基团，例如，芳基、杂芳基、杂环、亚链烯基和亚链炔基。可以产生刚性的其它基团包括多肽基团如寡聚或多聚脯氨酸链。
刚性还可以由静电产生。因此，如果辅助基团带有正电荷或负电荷，带有相同电荷的辅助基团将迫使接头采取能使同种电荷之间具有最大距离的构型。使相同电荷的基团彼此靠近的能量消耗(与基团之间距离的平方成反比)将趋向于使接头保持在能使同种电荷的辅助基团保持分离的构型。此外，带有相反电荷的辅助基团将被其带有相反电荷的配对物所吸引并有可能参与分子内或分子间的离子键。该非共价键机制将趋向于使接头采取能使相反电荷的基团相互作用的构象。加入带电的辅助基团，或者加入带有潜伏电荷(该潜伏电荷在加入接头后，可以通过脱保护、pH的改变、氧化、还原或本领域技术人员已知的其它机制解除屏蔽)的保护基均在本发明的范围内。
大基团包括，例如，大的原子、离子(例如碘、硫、金属离子等)或含有大原子的基团、多环基团，包括芳香族基团、非芳香族基团和掺入了一个或多个碳-碳π-键的结构(即烯烃或炔烃)。大基团还可以包括直链或支链的低聚物和聚合物。对于每单位分子量的增加，预期支链物质使结构刚性的增加要比直链物质大。
在优选的实施方案中，刚性(熵控制)是通过脂环(例如环烷基)、芳香族和杂环基团的存在而获得的。在其它优选的实施方案中，其包括一个或多个多元环(例如6元环)。在更优选的实施方案中，该环是芳香族基团，例如苯基或萘基，或大环，例如，冠状化合物。
根据以上描述，很显然，对可以提供适宜的取向、熵和物理-化学性质的接头基团的适宜选择是本领域技术人员熟知的。
对本文所描述的多结合化合物的抗原性的消除或降低也在本发明的范围内。在某些情况下，多结合化合物的抗原性可以通过使用聚(乙二醇)等基团来消除或降低。二价式Ⅰ化合物的制备如上所述，优选的式Ⅰ化合物是二价化合物，该化合物可表示为L-X-L，其中L是可以相同或不同的配体，X是接头。因此，式Ⅰ的二价化合物的例子可以按照以下描述，参照图6-14(描述了反应方案A-T)进行制备。但是，应当注意，同样的技术可以用于制备更高级的多结合化合物，即其中p是3-10的本发明化合物(参见反应方案S，图13)。若无另外说明，图6-10的反应方案A-P中所描述的取代基和接头成分(例如R1、R2、Z等)具有发明概述中所描述的含义。
对制备方法的一种简要描述是其中的化合物是由含有连接基团如亚烷基链-(CH2)m-(例如反应方案C中的化合物(9)和(10))的结构式表示的。应当理解，-(CH2)m-并非想要表明或暗示该反应(或本发明)的范围仅限于直链的亚烷基链，而是-(CH2)m-包括了支链的亚烷基、取代的亚烷基等，如文中所定义。
若无相反描述，本发明的反应所用的溶剂是本文所定义的惰性有机溶剂。
本文所描述的反应在常压下、在5℃-100℃、优选10℃-50℃、首选室温，例如20℃的温度下进行，但是，若无相反描述，优选的温度范围是能使试剂在合理的期间内，优选不到12小时内反应的温度。此外，若无另外说明，反应时间和条件是近似值。实施例中所给出的参数是具体的，不是近似的。
在常规酰胺偶联条件下进行的反应是在惰性极性溶剂(例如DMA、DMA)中、在位阻碱(例如TFA、DIPEA)和常规的酰胺偶联试剂(例如DPPA、PyBOP、HATU、DCC)的存在下进行的。式Ⅰa、Ⅰb和Ⅰc化合物的制备如上所述，式Ⅰa、Ⅰb和Ⅰc的化合物代表了式Ⅰ的二价化合物的亚群，其中X表示式Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ的接头(如发明概述中所定义)。
在反应方案A至D(图6)中描述了用于制备式Ⅰa、Ⅰb和Ⅰc化合物的配体前体和式Ⅰa化合物所用的接头的制备。接头的制备原料-总的来说，用于制备式Ⅰa化合物的二胺和二卤化物接头可以购买到或者可以通过合成有机化学领域普通技术人员已知的常规方法制备。
式(2)-反应方案(A)描述了从伯二胺制备式(2)化合物。将伯二胺(1)在氮气氛下溶于惰性有机溶剂如二氯甲烷，然后与Boc保护试剂(例如Boc2O)在室温下搅拌数小时直至反应结束，得到二-Boc-保护的二胺(18)。或者，将二胺(1)与甲酸乙酯在常规条件下反应生成二甲酰胺(19)。通过沉淀和过滤收集酰化的产物(18)或(19)并将该酰化的产物在氮气氛下用适宜的还原剂在惰性有机溶剂中(例如，氢化锂铝在干燥的THF中)还原得到N，N’-甲基二胺(2)。还原结束后，终止反应(例如，用十水硫酸钠溶液)并通过过滤和蒸除溶剂分离化合物(2)。配体前体的制备原料-α-卤代酰卤(3)、苯胺(4)、苯酚(6)和苯甲酸或其酰卤衍生物(8)可以购买到。优选化合物(4)、(6)和(8)在芳基上被一个或多个本文所述的取代基(例如，参见定义，实施例和表2)所取代。为了制备式(5)的苯甲酸酯衍生物，优选的原料是氨基苯甲酸。酸基团的酯化通常在将原料用于合成式(5)化合物前进行。
式(5)-式(5)化合物按照反应方案B的描述制备。将α-卤代酰卤(3)与苯胺(4)在氮气氛下反应。可以理解，当制备其中R1和/或R2不是氢的式(5)化合物时，优选式(3)化合物的溴代酰卤衍生物，而不是氯代衍生物。
卤化物的加成反应在冷却下、在惰性有机溶剂(例如二氯甲烷)中、在用于清除所生成酸的适宜碱(例如DIPEA)的存在下进行。然后使反应在室温下继续进行约1小时，然后将反应混合物浓缩并用乙醚洗涤得到α-卤代酰胺(5)。
式(7)-式(7)化合物按照反应方案B中的描述制备，将化合物(3)与苯酚(6)反应得到α-卤代酯(7)。反应在氮气氛及冷却下、在惰性有机溶剂(例如二氯甲烷)中、在适宜碱(例如DIPEA)的存在下进行，然后在乙醚和水之间进行分配。收集乙醚相，用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，浓缩并通过色谱纯化得到α-卤代酯(7)。
式(11)-式(11)的ω-卤代苄基酰胺化合物按照反应方案C中的描述制备，将苯甲酸(8a)在常规的酰胺偶联条件下与ω-卤代胺(9)反应，其中m≤10并且优选不是4或5，生成酰胺(11)。苯甲酸用常规的酰胺偶联反应进行偶联。优选使用位阻碱、优选二异丙基乙基胺，在苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyBOP)和1-羟基苯并三唑(HOBT)的存在下进行。反应在惰性极性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二甲亚砜(DMSO)中，或者优选在二者的混合物中，在大约室温下进行。
式(12)-式(12)的ω-卤代苄基酯化合物按照反应方案C中的描述制备，将适宜取代的苯甲酰卤化合物(8b)在非亲核性碱(例如吡啶)的存在下、在惰性溶剂(例如乙醚)中与ω-卤代醇(10)反应，其中m≤10并且优选不是4或5，生成沉淀。将粗产物溶于乙醚，通过洗涤除去水溶性杂质，然后将乙醚层浓缩得到ω-卤代苄基酯(12)。
式(16)-芳基带有烷基醚侧链取代的配体前体，即其中R10是通常含有一个或多个碳原子的烷基的式(16)化合物的制备如反应方案D所示。将适宜取代的苯酚与硝酸钠按照如下实施例5中的描述进行反应制得硝基苯酚(13)。将硝基苯酚(13)在氮气氛下、在惰性溶剂(例如DMF)中与烷基卤化物在碱(例如碳酸钾)的存在下反应约12小时得到硝基取代的芳基醚(14)。将化合物(14)用乙酸乙酯/己烷(1∶1，v/v)从反应混合物中萃取然后浓缩。将化合物(14)催化氢化得到胺(15)。过滤除去催化剂后，将滤液浓缩得到胺(15)。将胺(15)溶于惰性溶剂(例如二氯甲烷)，然后在DIPEA的存在下与α-卤代酰卤(3)偶联得到(16)。将化合物(16)用有机相萃取然后浓缩进行分离。式Ⅰa化合物图7和8中的反应方案E至J描述了式Ⅰa化合物的制备。
式(21)-式(21)所示的式Ⅰa化合物优选通过反应方案E(其中R3和R4可以是相同或不同的取代基)或G(其中R3和R4是相同的取代基)进行制备。在反应方案E中，将约2当量适宜取代的α-卤代酰胺(5)、1当量接头(2)和2.5当量碱(例如DIPEA)在氮气氛下溶于惰性有机溶剂(例如乙醇)中，然后在约85℃下回流直至反应结束。将式(21)的二价化合物通过在室温下从反应混合物中结晶进行分离。
反应方案G描述了另一种途径。第一步用式(1)的接头基本按照以上反应方案E的描述进行反应得到式(26)所示的式Ⅰa化合物。在下一步骤中，将1当量的(26)溶于醇并在氮气氛下与约2当量的烷基卤化物(27)一起回流约12小时得到式(21)所示的式Ⅰa化合物。将化合物(21)通过色谱(例如硅胶色谱)纯化，转变成酸盐并从有机溶剂中析出沉淀。
制备化合物(21)的另一种可能的途径如图7的反应方案F所示。根据图7的反应方案F，将化合物(5)与伯烷基胺(22)在碱的存在下偶联得到式(23)的化合物。然后将化合物(23)与二卤化物接头(24)在碱的存在下偶联得到化合物(21)。采用反应方案F的改变形式(参见，例如二价杂配体的制备)，可以合成其中R3≠R4的化合物。
式(33)-具有式(33)的结构的式Ⅰa化合物按照图7的反应方案H进行制备。因此，将2-哌啶酸衍生物(30)与胺保护基(例如Cbz)在常规条件下反应生成N-保护的式(31)化合物。将化合物(31)在氮气氛下与1当量适宜取代的苯胺(4)在常规的酰胺偶联条件下反应。将酰胺产物通过催化氢化脱保护，然后滤除催化剂，将脱保护的酰胺(32)浓缩。将2当量化合物(32)在氮气氛下与1当量二卤代接头(24)在碱的存在下于80℃反应约12小时。通过制备性HPLC，然后是冷冻干燥从反应混合物中分离得到式(33)所示的式Ⅰa化合物。
式(40)-具有式(40)所示结构的式Ⅰa化合物按照图8的反应方案I-1的描述进行制备。将约2当量适宜取代的苯甲酸(8a)与约1当量的接头(1)在惰性有机溶剂(例如DMF)中、在氮气氛下、在常规的酰胺偶联条件下反应过夜。将产物，化合物(40)通过制备性HPLC进行纯化。
式(52)-具有式(52)所示结构的式Ⅰa化合物按照图8的反应方案J中的描述进行制备。将氨基苯甲酸化合物(45)在氮气氛下溶于极性溶剂(例如乙腈)，然后在升高的温度(例如90℃)下与羧基保护试剂如苄基溴反应得到式(46)的化合物。
将化合物(46)溶于惰性有机溶剂(例如乙醚)并在氮气氛下与胺保护基团(例如三氟乙酸酐，0℃)反应数小时，然后浓缩得到式(47)的化合物。
将约2当量的化合物(47)和1当量二卤化物(24)通过与碱和催化剂(例如苄基三乙基氯化铵)在惰性溶剂中回流约48小时进行偶联，然后浓缩并纯化(例如硅胶色谱)得到式(48)的化合物。将化合物(48)在COOH基团脱保护得到(49)。与胺(50)(其中R10是亚烷基或取代的亚烷基，优选二烷基氨基烷基)在室温及氮气氛下、在常规偶联条件下进行酰胺偶联反应数天得到化合物(51)，经分离和纯化(例如色谱纯化)后，将其进行N-脱保护得到具有式(52)所示结构的式Ⅰa化合物。式Ⅰb化合物图9的反应方案K-M描述了具有下式所示的环状仲胺接头的式Ⅰb化合物的制备， 其中Q和Q’可以是相同或不同的亚烷基或取代的亚烷基链(优选低聚乙二醇链)，Ya和Yb可以相同或不同并且如发明概述中所定义。
其中接头X是哌嗪基团的式Ⅰb化合物的制备如以下实施例13B所述。
尽管文中未给出，但应当理解，其接头含有多个含氮杂环的式Ⅰb化合物可以通过与图9的反应方案K-M中所示类似的反应进行制备。
原料-通常，制备式Ⅰb化合物所用的环状仲胺接头可以购买到，或者可以通过合成有机化学领域普通技术人员已知的方法制备。
式(61)-具有式(61)所示结构的式Ⅰb化合物的制备如图9中的反应方案K所述。
将约1当量式(60)化合物溶于醇并与约2.5当量亲电性前体(5)一起在位阻碱(例如DIPEA)的存在下在氮气氛下回流约1周得到具有式(61)所示结构的式Ⅰb化合物。将化合物(61)通过有机萃取进行分离并通过色谱(例如硅胶色谱)进行纯化。
图9的反应方案M描述了式(61)化合物的另一种合成方法。应当理解，使用手性氨基酸(65)可以立体选择性地合成化合物(61)。如反应方案M所示，将N-保护的氨基酸(65)在氮气氛在常规的酰胺偶联条件下(例如，HATU，HOAt，DIPEA，在DMF中)与苯胺(4)偶联生成化合物(66)。将化合物(66)脱保护(例如，通过催化氢化)生成化合物(67)。将化合物(67)浓缩，在氮气氛下溶于乙醇并用2当量或更多当量与1当量二卤化物(68)(其中Q优选是亚烷基或取代的亚烷基)在碱的存在下、在升高的温度(例如75℃)下反应数天，经常规的分离和纯化(例如，浓缩并进行硅胶色谱)得到化合物(61)。
还应当注意，反应方案M可用于制备式Ⅰa的手性化合物(例如，将手性化合物(67)与烷基卤化物连接)。
式(64)-具有式(64)所示结构的式Ⅰb化合物按照图9中的反应方案L进行制备。
将约1当量化合物(60)在冷却下与约2当量卤素取代的酰氯(62)反应，所述酰氯可以购买到或者可以通过本领域已知的方法制备。将生成的中间体(63)在氮气氛下与约2．5当量的化合物(23)(按照图7中的反应方案F制备)一起回流数天，然后通过常规方法分离和纯化(例如有机萃取和硅胶色谱)得到化合物(64)。
式(42)-具有式(42)所示结构的式Ⅰb化合物按照图8中的反应方案I-2进行制备。将2当量或更多当量适宜取代的苯甲酰卤(8b)(例如苯甲酰氯)与1当量的二醇接头(41)在非亲和性碱(例如吡啶)的存在下、在惰性溶剂(例如TNF、二氯甲烷)中偶联生成具有式(42)结构的二价化合物。将化合物(42)通过色谱(例如硅胶色谱)纯化。
式(95)-具有式(95)所示结构的式Ⅰb化合物(其中R和R’是相同或不同的烷基，n=1-10，优选2-5，手性中心用星号指出)按照图14中的反应方案T进行制备。应当理解，此处所示的芳基是以说明为目的，并不是对本发明范围的限定。
根据反应方案T，将式(90)的二氨基酸化合物(其中PG1和PG2是用不同方法除去的N-保护基(例如Boc和Cbz或Boc和Fmoc))与芳基(例如2，6-二甲基苯胺)(未示出)在常规的酰胺偶联条件(例如，HATU，HOAT，DIPEA)下偶联生成式(91)的化合物。n≤5的式(90)化合物可以购买到，而n＞5的化合物可以通过公知的方法合成。
按照如下方法脱除PG2保护基将化合物(91)转变成式(92)的化合物，例如当PG1是Boc而PG2是Fmoc时，将化合物与哌啶一起在DMF中保温；当PG1是Boc而PG2是Cbz时，将化合物用氢气在10％Pd/C催化剂的存在下处理；当PG1是Fmoc而PG2是Boc时，将化合物用TFA在二氯甲烷中处理。
将式(92)化合物用式(5)化合物(反应方案B)在升高的温度(例如80℃)及碱(例如DIPEA)的存在下烷基化得到式(93)的化合物，将其通过色谱(例如硅胶色谱)纯化。
通过用哌啶在DMF中处理(脱除Fmoc)，或用TFA在二氯甲烷中处理(脱除Boc)，得到式(94)的化合物。将式(94)化合物选择性地烷基化(还原烷基化或直接烷基化)生成式(95)的化合物。
或者，可以在步骤3之后和步骤4之前进行烷基化，并将烷基化产物通过色谱(例如硅胶色谱)分离。在脱除PG1后，将脱保护的氨基烷基化。该方法可用于合成，例如其中R≠R’的式(95)化合物。式Ⅰc化合物式Ⅰc化合物(即带有双季胺接头的二价化合物)的制备如图10的反应方案N-P所示。
式(70)-式(70)的化合物优选按照反应方案N的描述制备，其中R3、R4和R7可以相同或不同。将式(21)化合物(按照图7的反应方案E-G制备)与过量的烷基化试剂(40)在碱的存在下、在升高的温度(例如85℃)下反应24小时得到式(70)的化合物。
式(72)-式(72)的化合物可以通过将2当量或更多当量的配体前体(5)与1当量的叔胺接头(71)在碱的存在下偶联制得。
式(73)-式(73)的化合物通过将式(26)的化合物(按照图7反应方案G的描述制备)与过量的烷基化试剂(27)在碱的存在下反应制得。
应当理解，改变反应的化学计量和条件将会生成下式混合的季胺/叔胺。 所述化合物包含在式Ⅳ的范围内，其中R7或R8之一不存在。二价杂配体的制备杂配体(Heterovalomers)(即，带有不同配体的多结合化合物)通过如下方法制备。
方法1合成单加合物(即接头-配体结合物)然后与不同的配体偶联。
具有式(80)所示结构的芳基-N连接的杂配体的制备如图11的反应方案Q所示。
式(80)-将式(47)化合物(按照图7反应方案J的描述制备)与5当量的二卤化物如二碘代烷烃在回流条件下与碱和催化剂(例如三乙基苄基溴化铵)在惰性有机溶剂中反应过夜，然后浓缩并纯化(例如硅胶色谱)得到式(76)化合物。将化合物(76)与2当量式(23)的化合物(按照图7反应方案F的描述制备)在碱的存在下在有机溶剂中于大约60℃下搅拌反应过夜得到式(77)的化合物，将其浓缩并通过色谱(例如硅胶色谱)纯化。将化合物(77)在羧基脱保护得到(78)。将化合物(78)通过与N，N-二甲基乙醇胺在DIPEA、HATU和HOAT的存在下反应进行酯化生成式(79)的化合物，将其通过色谱(例如硅胶色谱)纯化。
化合物(79)的脱保护通过与甲胺在THF中反应来进行，生成式(80)的(N-芳基)杂配体，将其通过色谱(例如硅胶色谱)纯化。
方法2从二聚反应中分离单加合物前述二聚反应的副产物是单加合物(即接头-配体结合物)，该副产物可以通过常规的色谱方法与二聚体分离。可以对反应的化学计量进行调整以有利于生成单加合物(例如，接头与配体的摩尔比为1∶1)。
可用按照与以上图7-9中反应方案E-M中的描述基本相同的反应条件将含有一种类型的配体的单加合物与不同的配体偶联。在图12的反应方案R中通过化合物145和146(表2)说明了该方法并在以下实施例22中进行了详细描述。二价化合物的取向类似物的制备如上所述，通过将同种类型的两个配体与接头通过不同的功能基连接点偶联，可以改变配体相对于接头的取向。所述化合物的制备可以通过上述制备杂配体的方法的常规改变形式来完成。
或者，所述化合物可以用单保护的接头进行制备，生成配体-接头结合物，然后将其脱保护并与同种类型的第二个配体通过不同的功能基进行连接。该方法的改变形式如图14的反应方案T所示，并用实施例24进行了举例说明。图14的反应方案T描述了合成Cα-N取向类似物的优选途径，使用配体前体来形成配体前体-接头结合物。该配体的合成在第二个配体与接头连接(即步骤4和5)后完成。其中p=3-10的式Ⅰ化合物的制备更高价结合(即p＞2)的式Ⅰ化合物可以通过上述方案的简单延伸进行制备，例如，将配体与带有多个功能基的中央核心偶联(参见，例如图13的反应方案S)或将配体与四面体原子如碳或氮偶联。反应条件与以上制备二价化合物时的描述相同，对配体和试剂的摩尔量进行适宜的调整。
参照反应方案S，将3当量或更多当量适宜取代的N-芳基-2-卤代乙酰胺与1当量三胺或三胺盐反应，优选在含有二异丙基乙基胺的乙醇溶液中、在惰性气氛及温和加热(例如80℃)的条件下反应数小时直至反应结束。对于仲胺的反应，优选将溶液加热回流。
将三价化合物通过常规的方法分离和纯化，优选采用沉淀和过滤的方法。为了制备更高价结合的化合物，可以采用类似的方法，使用适宜摩尔数的卤代化合物。
当需要将可降解的酯键掺入多价结合化合物中时，可以用带有酯键而不是酰胺键的局部麻醉型结合基团(参见，例如表2，化合物71，73，100和其它化合物)来实现。另一种途径如图8的反应方案I-1所示(化合物(42)的形成)。或者，可以在连接框架中掺入一个或多个酯键，如下所示。 化合物的分离和纯化如需要，本文所述的化合物及中间体可以通过任何适宜的分离或纯化方法例如过滤、萃取、结晶、柱色谱、薄层色谱、厚层色谱、制备型低压或高压液相色谱或这些方法的组合进行分离和纯化。适宜分离方法的具体描述可以参照以下实施例。但是，其它等同的分离方法也可使用。测试可以通过各种公知的试验来测试局部麻醉剂的活性(例如，箭毒蛙碱(BTX)置换试验(McNeal等，药物化学杂志，28381(1985))；膜片箝方法(参见，Neher和Sakmann，“膜片箝术”，科学美国人(Scientific American)44-51(1992)；Hamill等，Pflügers Arch．39185，1981)；完整离体神经试验，例如离体青蛙坐骨神经(参见下述实施例13)；豚鼠皮肤躯干肌肉反射(CTMR)的阻滞(Bulbring等，药理学实验治疗学杂志(J．Pharmacol．Exp．Therap．)8578-84(1945)；Blight等，比较神经学杂志(J．Compar．Neurology)296614-633(1990)；Choi等，生命科学(Life Sci．)61PL177-84(1997))。在坐骨神经阻滞期间对大鼠运动和交感功能的评估记载于，例如Grant等，Anesth．Analg．75889-94(1992)，Thalhammer等，麻醉学(Anesthesiology)821013-25(1995)。
在以下实施例25-28中举例说明了将按照上述方法制备的多结合化合物进行电压门控Na+离子通道结合和功能活性的筛选。实用性式Ⅰ化合物可用于在哺乳动物例如人中调节电压门控Na+通道的活性。它们一般可用于预防和缓解疼痛，例如，用于局部麻醉、浸润麻醉、区域阻滞麻醉、神经阻滞麻醉、脊椎麻醉、硬膜外麻醉、术后麻醉、关节镜检后疼痛控制、炎性疼痛、神经病性疼痛、抑郁、癫痫发作(癫痫)和神经保护(中风)，并可用于其它适应症，例如，保护以及从局部缺血恢复(Lantos等，国际药效学治疗学文献(Arch．Int．Pharmacodyn．Ther．)331179(1996))、哮喘(Hunt等，MayoClin．Proc．71361(1996))、心动过速(Gorgels等，美国心脏学杂志(Am．J．Cardiol．)7843(1996))、心律失常(Rosen等，美国心脏杂志(Am．Heart J．)89526(1975))、尿钠排泄(Wyeth等，生命科学，60473(1997))、直肠炎和活动型远侧溃疡性结肠炎(Arlander等，营养及药物疗法(Aliment．Pharmacol．Ther．)1073(1996))、炎性肠疾病和过敏性肠综合征。药物制剂当用作药物时，通常将式Ⅰ化合物以药物组合物的形式给药。因此，本发明提供含有一种或多种以上的式Ⅰ化合物或其可药用盐作为活性成分并且含有一种或多种可药用赋形剂、载体、稀释剂、渗透促进剂、增溶剂和辅剂的药物组合物。可将一种或多种式Ⅰ化合物单独给药，或与其它治疗剂(例如，血管收缩剂、抗炎剂、抗生素、其它多结合麻醉剂碱和盐、抗刺激剂)、载体、辅剂、渗透促进剂等联合给药。可将化合物用常规的技术进行配制，参见，Remington’s药物科学，Mace Publishing Co．，Philadelphia，PA17版(1985)和“现代药剂学”，Marcel Dekker，Inc．第3版(G．S．Banker＆C．T．Rhodes编)。活性成分的可药用盐(例如酸加成盐)可以用合成有机化学领域技术人员已知的常规方法制备，参见，例如J．March．高等有机化学反应、机理和结构，第4版(New YorkWiley-Interscience，1992)。
可将式Ⅰ化合物通过具有类似用途的药物的任何可接受的给药方式进行给药，例如，通过口服、局部给药，或通过非肠道途径(例如真皮内、静脉内、皮下、肌肉内)、关节内、脊椎内、硬膜外、直肠、阴道或经皮/经粘膜途径给药。最适宜的途径取决于所治疗病症的性质和严重程度。皮下、真皮内和经皮注射(用于将药物传递到外周神经干近旁)是本发明化合物的优选途径。在制备本发明的组合物时，通常将活性成分用赋形剂稀释。适宜赋形剂的例子包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、PEG、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、无菌盐水、糖浆和甲基纤维素。制剂中还可含有润滑剂例如滑石、硬脂酸镁和矿物油；湿润剂；乳化剂和助悬剂；防腐剂如羟基苯甲酸甲酯和丙酯；甜味剂和矫味剂。可以通过本领域已知的方法将本发明的组合物配制成在向患者给药后能够提供迅速释放、缓释或延迟释放活性成分的形式。
或者，可将本发明的化合物溶解或制成胶囊(例如在脂质体或生物可降解聚合物内)，或以用适宜的无毒脂类包衣的微晶形式使用(参见，例如，P．J．Kuzma等，局部麻醉(Regional Anesthesia)22(6)543-551(1997))。
通过将亲水性药物转变成脂溶性药物可以配制成能够提供药物潜伏作用(latentiation)的组合物。潜伏作用通常通过封闭药物上存在的羟基、羰基、硫酸根和伯胺基团以使药物的脂溶性更强并且能够跨过组织屏障进行转运来实现的。
这些组合物可以配制成口腔喷雾剂的形式。用于吸入或吹入的组合物包括在可药用的含水或有机溶剂或其混合物中的溶液和混悬液以及粉末。液体或固体组合物可以含有上文所述的适宜的可药用赋形剂。在可药用溶剂中的组合物可以用惰性气体进行雾化。雾化的溶液可以从雾化装置中直接吸入，或者可以将雾化装置与面罩或间歇式加压呼吸机相连。可将溶液、混悬液或粉末组合物从能够以适宜方式释放制剂的装置进行给药，优选口服或鼻内给药。
对于局部应用，组合物可以是含有最多5％(重量)活性化合物的乳液、霜剂、凝胶、溶液、软膏的形式。对于非肠道给药，组合物可以是无菌可注射溶液和无菌包装的粉末。适宜赋形剂的例子包括，乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、PEG、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、盐水、糖浆和甲基纤维素。制剂中还可含有润滑剂例如滑石、硬脂酸镁和矿物油；湿润剂；乳化剂和助悬剂；防腐剂如羟基苯甲酸甲酯和丙酯；甜味剂和矫味剂。
可以通过本领域已知的方法将本发明的组合物配制成在向患者给药后能够提供迅速释放、缓释或延迟释放活性成分的形式。控释药物传递系统包括渗透泵系统和含有聚合物包衣储库的溶解系统或药物-聚合物骨架制剂。控释系统的例子参见美国专利3845770和4326525以及P．J．Kuzma等，局部麻醉(Regional Anesthesia)22(6)543-551(1997)，所有上述文献均引入本文作为参考。
用于本发明方法的另一种优选的制剂采用经皮传递装置(“贴剂”)。所述经皮贴剂可以用来以控制的量连续或间断地输注本发明的化合物。用于传递药物的经皮贴剂的构建和使用是本领域熟知的。参见，例如，美国专利5023252；5719197和4992445，所有这些专利均引入本文作为参考。所述贴剂可以构建成用来连续地、脉动式地或依需求传递药物。
优选将组合物配制成单位剂量形式。术语“单位剂量形式”是指适于作为单元剂量向人和其它哺乳动物给药的物理上不连续的单元，每一单元含有计算出的可以产生所需治疗效果的预定量的活性物质以及适宜的药物赋形剂(例如安瓿)。
本发明的多结合化合物或其可药用盐以治疗有效量给药。与单结合的局部麻醉剂相比，所述化合物的作用持续时间和/或效力增强，因此必需相应地调整剂量和给药安排。但是，应当理解，化合物的实际给药量应由医师根据相关情况进行确定，包括所治疗的病症、给药途径的选择、给药的具体化合物及其相对活性、患者的年龄、体重和个体反应、患者症状的严重程度等。
以下配方的例子说明了本发明的代表性药物组合物，它们并不以任何方式限定所公开的发明。特别地，可以在以下配方中加入血管收缩剂、优选肾上腺素，以提供作用持续时间更长的制剂。此外，向配方中加入利多卡因可以提供麻醉的起效时间得到改善的制剂。
制剂实施例1注射用溶液成份 量氯化钠 0.9％(0.9g/100mL)对羟基苯甲酸甲酯1mg/mL式Ⅰ化合物 0.5％(0.5g/100mL)注射用水至100mL制剂实施例2糊剂成份量(％)式Ⅰ化合物 1氧化锌 25淀粉 25炉甘石 5白凡士林 至100制剂实施例3软膏成份 量(％)式Ⅰ化合物 10白凡士林 至100白蜡 5
制剂实施例4霜剂成份量(％)式Ⅰ化合物 0.5油相鲸蜡12.5白蜡12.0杏仁油 55.5水相硼酸钠 0.5浓玫瑰水2.5纯净水 16.5香料玫瑰油 0.02制剂实施例5凝胶成份 量(％)式Ⅰ化合物 2甲基纤维素90H.C.4000 0.8聚羧乙烯(Carbopol)934 0.24丙二醇16.7对羟基苯甲酸甲酯 0.015纯净水至100为了进一步说明本发明及其优点，特给出以下具体实施例，但这些实施例并不以任何方式限定权利要求的范围。
实施例在以下实施例中，所有的温度均为摄氏度(除非另有说明)，所有的百分比均为重量百分比(除非另有说明)。
以下实施例中编号的化合物(例如化合物85)与表2中所示的式Ⅰ化合物相对应。
此外，下列缩写具有如下含义。如果未对缩写定义，则其具有普遍接受的含义。BOC= 叔丁氧羰基BTX= 箭毒蛙碱Cbz= 苄氧羰基DCC= N，N-二环己基碳二亚胺DIPEA = 二异丙基乙基胺，Hunig’s碱DMA= N，N-二甲基乙酰胺DMF= N，N-二甲基甲酰胺DMSO = 二甲亚砜DPPA = 二苯基磷酰基叠氮化物HATU = 6-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐HBTU = 1-羟基苯并三唑HOAT = 1-羟基-7-氮杂苯并三唑PyBOP = 吡啶苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐TEA= 三乙胺TFA= 三氟乙酸THF= 四氢呋喃实施例1式(2)接头的制备，其中Z=(CH2)4将1，4-二氨基丁烷(34.0mmol)在氮气氛下溶于100mL二氯甲烷。将溶于100mL二氯甲烷的二碳酸二叔丁酯(Boc2O)(119.12mmol)滴加到搅拌的溶液中并在室温下继续搅拌至反应结束(4小时)。通过TLC(50％乙酸乙酯和50％己烷)监测反应进程。将反应混合物蒸发得到沉淀并通过过滤收集沉淀。将沉淀用乙醚洗涤得到白色固体(9.02g，92％收率)。
将氢化锂铝(LAH)(63.3mmol)在冰浴中于氮气氛下溶于200mL四氢呋喃(THF)。将二-Boc-保护的二胺(12.7mmol)溶于50mL THF并将其滴加到LAH/THF溶液中。将反应液在冷却下搅拌，然后升温至室温，置于油浴中并在30分钟内使温度从10℃升温至85℃。将化合物回流搅拌18小时，然后冷却至室温并置于油浴中。缓慢加入硫酸钠十水合物以分解过量的LAH。滤出固体并用THF冲洗。将滤液浓缩得到粘稠的糖浆，然后真空除去过量的溶剂得到粘稠油状N，N-二甲基二氨基丁烷(3.58g；98％收率)。将产物通过NMR(DMSO)和MS(计算值，M+H=117.2；实测值，117.3)鉴定。
实施例22A．式(5)化合物的制备，其中Ar=2，6-二甲基苯基，R1=Et，R2=H将2，6-二甲基苯胺(82.5mmol)在氮气氛下溶于100mL二氯甲烷，然后在冰浴中冷却。向溶液中加入DIPEA(247.6mmol)，然后用滴液漏斗在1小时内滴加2-溴丁酸(165.0mmol)的100mL二氯甲烷溶液。加料结束后，将溶液升温至室温并继续搅拌1小时。将反应混合物浓缩，向残余物中加入乙醚。滗析出乙醚，将不溶的盐用乙醚冲洗(2次)。将合并的乙醚溶液用3N氢氧化钠(2次)、3M盐酸(2次)、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤，然后用硫酸镁干燥。将粗产物2-溴-N-(2，6-二甲基苯基)丁酰胺浓缩并干燥，然后不经纯化直接用于随后的偶联步骤。将产物通过NMR(DMSO)鉴定。
式(5)的其它化合物按照类似的方式制备。2B．按照实施例2A的描述制备其中Ar=4-[-C(O)-OCH3]-2，6-二甲基苯基的式(5)化合物，所不同的是用1-氨基-4-[-C(O)-OCH3]-2，6-二甲基苯代替2，6-二甲基苯胺。该酯通过将1当量(10g)的1-氨基-2，6-二甲基苯甲酸与1.2当量的硫酸在200mL甲醇中回流过夜制得。或者，将1当量的1-硝基-2，6-二甲基苯甲酸与0.2当量的硫酸在200mL甲醇中回流过夜。然后将反应液浓缩，溶于乙醚，用饱和氯化钠洗涤，用硫酸镁干燥，过滤然后真空浓缩得到4-[-C(O)-OCH3]-2，6-二甲基苯。通过NMR鉴定。
按照类似方式制得其它式(5)化合物的酯。
实施例3式(12)化合物的制备，其中Ar=4-硝基苯基，m=2氮气氛下，将溴乙醇(29mmol)溶于25mL乙醚。向溶液中加入吡啶(34mmol)，然后加入4-硝基苯甲酰氯(27mmol)的35mL乙醚溶液。将反应液搅拌过夜，形成白色沉淀。加入乙醚(50mL)，然后将反应混合物用硫酸氢钾水溶液、碳酸氢钠水溶液和水洗涤。将乙醚层用硫酸钠干燥，过滤然后浓缩得到6.3g 4-硝基苯甲酸2-溴乙酯。该物质不经进一步的纯化直接用于偶联反应。
实施例4式(16)化合物的制备，其中Ar=2，6-二甲基-4-辛氧基-苯基，R1=R2=H1． 式(13)化合物氮气氛下，将3，5-二甲基苯酚(40.9mmol)溶于40mL水和40mL乙醚。向其中加入1.5当量(61.4mmol)硝酸钠(NaNO3)。将反应液在冰浴中冷却并向反应液中缓慢加入50mL浓盐酸。将反应液升温至室温并通过TLC(乙酸乙酯∶己烷，1∶1)监测反应直至反应结束(0.5小时)。将反应液用乙醚萃取(3次)，用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，用乙醚洗涤然后浓缩。将产物用硅胶色谱纯化，得到黄色固体状3，5-二甲基-4-硝基苯酚(2.05g，30％收率)。将产物通过NMR(DMSO)进行鉴定。2． 式(14)化合物氮气氛下，将3，5-二甲基-4-硝基苯酚(8.38mmol)溶于20mL二甲基甲酰胺(DMF)。向其中加入碳酸钾(41.92mmol)和1-溴辛烷(8.38mmol)。将反应液搅拌12小时。将反应混合物在[乙酸乙酯∶己烷，1∶1]和水之间进行分配，将有机层用水(3次)和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后浓缩。得到2.2g(94％)黄色油状2，6-二甲基-4-(辛氧基)-硝基苯。将产物通过NMR(DMSO)进行鉴定。3． 式(15)化合物氮气氛下，在Parr瓶中，将2，6-二甲基-4-(辛氧基)-硝基苯(7.89mmol)溶于甲醇(100mL)。向其中加入0.5g 10％ Pd/C，然后在氢气氛(30PSI)下振摇18小时。用Millipore滤纸滤除催化剂并用甲醇冲洗。将滤液浓缩得到粘稠油状的2，6-二甲基-4-(辛氧基)-苯胺(1.8g；91％)。将产物通过NMR(DMSO)进行鉴定。4． 式(16)化合物氮气氛下，将2，6-二甲基-4-(辛氧基)-苯胺(7.2mmol)溶于50mL二氯甲烷。向其中加入DIPEA(9.4mmol)。将反应混合物在冰浴中冷却，然后通过滴液漏斗加入溶于50mL二氯甲烷的氯乙酰氯(7.95mmol)。加料结束后，将反应液室温搅拌直至TLC显示反应结束(约0.5小时)。将反应混合物浓缩，然后在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机层用饱和碳酸氢钠(2次)和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后过滤(用乙酸乙酯洗涤)。将滤液浓缩得到白色固体状2-氯-N-(2，6-二甲基-4-辛氧基苯基)-乙酰胺(1.21g；51％)。将产物通过NMR(DMSO)进行鉴定。
实施例5-12(式Ⅰ化合物，其中X是式Ⅱ化合物)实施例55A．根据反应方案E制备式Ⅰa的化合物，其中(Ar-W)1=(Ar-W)2=2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH2-，R3=R4=Me，Z=(CH2)4(即，化合物9，表2)1．2-氯-N-(2’，6’-二甲基苯基)乙酰胺(即N-芳基-2-氯乙酰胺)的制备氮气氛下，将1当量适宜取代的苯胺(7.2mmol)溶于50mL二氯甲烷。向其中加入1.3当量DIEPA(9.4mmol)。将反应混合物在冰浴中冷却。向反应混合物中滴加溶于50mL二氯甲烷的氯乙酰氯(7.95mmol)。将反应液室温搅拌至反应结束(约0.5小时)。通过TLC(50％乙酸乙酯和50％己烷)监测反应进程。将反应混合物蒸发得到糖浆，然后将其在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机层用饱和碳酸氢钠(2次)和饱和氯化钠洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并用乙酸乙酯洗涤。蒸除过量溶剂后，得到白色固体状的2-氯-N-(2’，6’-二甲基苯基)乙酰胺(51％收率)。2．式Ⅰa化合物(即化合物9，表2)的制备氮气氛下，将N，N-二甲基-1，4-二氨基丁烷(1.95mmol)、1.9当量2-氯-N-(2’，6’-二甲基苯基)乙酰胺(3.71mmol)和2.5当量二异丙基乙基胺(DIEPA)(4.89mmol)溶于4mL乙醇。将其于85℃下回流并通过TLC(乙酸乙酯∶己烷，1∶1)监测反应直至反应结束(12小时)。将反应液冷却至室温，诱导产物结晶。将产物过滤，用乙醚冲洗，然后真空干燥得到白色固体状式Ⅰa的化合物(即化合物9，表2)(0.88g；83％收率)。将产物通过NMR(DMSO)进行鉴定。在甲醇中测定质谱。5B．按照类似的方式，使用不同的式Ⅱ接头和/或式(5)化合物，制得如下式Ⅰa的化合物(表2)1，3，4，5，6，12，13，14，17，18，19，42，43，44，45，46，47，48，49，50，51，52，53，54，117，119。5C．按照实施例5A的描述，用适宜摩尔量式Ⅱ的多功能基胺接头和N-芳基-2-氯乙酰胺制得更高价结合的式Ⅰ化合物。
实施例6式(23)的中间体化合物的制备，反应方案F，其中Ar=2，6-二甲基苯基，R1=R2=H，R3=Et氮气氛下，将甲胺(600mmol)在300mL THF中的溶液冷却至0℃。将2-氯-N-(2’，6’-二甲基苯基)乙酰胺(100mmol)溶于200mL THF，然后缓慢滴加到冷的甲胺溶液中。将反应液搅拌过夜。将反应液过滤，将滤液蒸发得到油状残余物。将其溶于乙酸乙酯(100mL)中并用1N盐酸(200mL)处理。将水层用乙酸乙酯洗涤，然后用6N氢氧化钠中和至pH 10-12。将产物用乙酸乙酯萃取(2×50mL)，将有机层干燥，蒸除溶剂得到油状的N-(2，6-二甲基苯基)-2-甲基氨基-乙酰胺(化合物(23))(12.8g，67％收率)。
实施例77A．根据反应方案G制备式Ⅰa的化合物，其中(Ar-W)1=(Ar-W)2=2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH(CH2CH3)-，R3=R4=H，Z=(CH2)4(即，化合物16，表2)氮气氛下，将1，4-二氨基丁烷(11.34mmol)、2-溴-N-(2，6-二甲基苯基)-丁酰胺(22.69mmol)和DIPEA(28.36mmol)溶于乙醇(5mL)。将反应液加热回流24小时，然后浓缩并在硅胶柱上色谱分离得到式(26)的化合物(化合物16，表2)。7B．按照类似的方式，改变接头的长度制得化合物15和20(表2)。7C．在以上反应中，用2-溴-N-(2，6-二甲基苯基)-乙酰胺代替2-溴-N-(2，6-二甲基苯基)-丁酰胺并使用其中Z是C2-C10亚烷基的式(1)接头，制得其中R1=R2=H并且Z是C2-C10亚烷基链的式(26)化合物。7D．按照实施例7A中的描述，通过增加配体的摩尔量制得更高价结合的式Ⅰ化合物。
实施例88A．根据反应方案G制备式Ⅰa的化合物，其中(Ar-W)1=(Ar-W)2=2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH(CH2CH3)-，R3=R4=正丙基，Z=(CH2)4(即，化合物33，表2)氮气氛下，将1．25mmol上述实施例中制备的式(26)化合物和溴丙烷(2.5mmol)在密封管中溶于1mL乙醇。加入DIPEA(2.75mmol)，然后将反应液回流12小时。将反应液浓缩，将粗产物通过硅胶色谱纯化(甲醇/二氯甲烷)。将含产物的馏份浓缩后，将产物溶于甲醇(2mL)并加入4N盐酸直至pH在1和2之间。将溶液搅拌20分钟，然后转移到乙醚(300mL)中以沉淀出产物的二盐酸盐。将该盐过滤并干燥得到产物(即，化合物33，表2)，收率81％。8B．按照类似的方式，通过改变化合物(27)中的R3，制得如下化合物(表2)22，23，26，32，33，34，35，36，37。
实施例9根据反应方案G制备式Ⅰa的化合物，其中(Ar-W)1=(Ar-W)2=2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH2-，R3=R4=烷基、取代的烷基、烷氧基、苄基，Z是C2-C10亚烷基用以上实施例7C制备的式(26)化合物作为原料并改变化合物(27)中的R3制得如下化合物(表2)2，7，8，10，12，21，24，25，27，28，29，30，31。
实施例1010A．根据反应方案H制备式Ⅰa化合物，其中(Ar-W)1=(Ar-W)2=2，6-二甲基苯基-NHC(O)-CR1R2，其中R1是H，R2与接头的R3和R4合在一起形成哌啶基，Z=(CH2)10(即化合物11，表2)步骤1氮气氛下，将77.4mmol DL-2-哌啶酸(即哌啶-2-甲酸)溶于80mL 3N氢氧化钠水溶液并在冰浴中冷却。在1小时内交替加入氯甲酸苄酯(92.3mmol)和25mL 3N氢氧化钠，然后将反应混合物室温搅拌12小时。当反应结束后，将N-保护的羧酸(缩写为Cbz-DL-哌啶酸)用乙醚萃取(3次)。将碱性层用6N盐酸酸化并用乙醚萃取(3次)。将合并的乙醚层用1N盐酸和饱和氯化钠洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤(用乙醚冲洗)然后浓缩。得到19.65g(96％收率)白色固体状所需产物。将产物通过NMR(DMSO)进行鉴定。
步骤2氮气氛下，将Cbz-DL-哌啶酸(9.1mmol)溶于DMF(10mL)。加入DIPEA(12.4mmol)、HATU(10.7mmol)和HOAT(0.82mmol)，然后将反应液室温搅拌1小时。加入2，6-二甲基苯胺(8.25mmol)，然后将反应液搅拌18小时。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间进行分配。将有机层用1N氢氧化钠、2N盐酸和饱和氯化钠洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤(用乙酸乙酯冲洗)然后浓缩。得到白色固体状所需酰胺产物[Cbz-哌啶-2-甲酸(2，6-二甲基苯基)-酰胺](3.0g，99％收率)。将产物通过NMR(DMSO)进行鉴定。
步骤3氮气氛下，在Parr瓶中，将8.2mmol[Cbz-哌啶-2-甲酸(2，6-二甲基苯基)-酰胺]溶于甲醇(100mL)。加入10％Pd／C(0.5g)，然后将Parr瓶在氢气氛(20psi)下振摇30分钟。用Millipore滤纸滤除催化剂(用甲醇洗涤)。将滤液浓缩成粘稠糖浆状，得到1.75g(92％收率)灰白色固体状[哌啶-2-甲酸(2，6-二甲基苯基)-酰胺]。将产物通过NMR(DMSO)进行鉴定。
步骤4氮气氛下，将1，10-二-溴癸烷(0.22mmol)、[哌啶-2-甲酸(2，6-二甲基苯基)-酰胺](0.43mmol)和DIPEA(0.57mmol)溶于2mL乙醇，然后于80℃搅拌12小时。将反应混合物通过反相制备性HPLC分离，用15-90％乙腈水溶液的梯度在90分钟内洗脱。收集所需的峰，冷冻，冷冻干燥得到白色粉末(TFA盐)。将产物溶于0.1N盐酸并冷冻干燥以转变成盐酸盐。得到白色固体状的式Ⅰa化合物(化合物11，表2)(0.083g；61％收率)。将产物通过NMR(DMSO)进行鉴定。10B．按照类似的方式，用1，3-二溴丙烷和1，6-二溴己烷代替实施例10A中的1，10-二溴癸烷制得化合物38和40(表2)。10C．采用实施例10A的方法并进行如下改变以制备化合物39和41(表2)。将1，3-二溴丙烷用Br-CH2-CH=CH-CH2-Br代替(制得化合物41，表2)。将化合物41催化氢化制得化合物39。
实施例11根据反应方案Ⅰ制备式Ⅰa的化合物，其中(Ar-W)1=(Ar-W)2=4-丁基氨基苯基-C(O)-，R3=R4=H，Z=(CH2)3-O-(CH2)2-O-(CH2)2-O(CH2)3-(即化合物67，表2)氮气氛下，将4，7，10-三氧杂-1，13-十三烷二胺(2.27mmol)、HATU(6.81mmol)、HOAT(0.22mmol)和DIPEA(7.94mmol)加入20mLDMF中并于室温下搅拌20分钟。加入4-(丁基氨基)苯甲酸(5.67mmol)，然后将反应液搅拌过夜。将产物通过反相制备性HPLC纯化得到产物(化合物67，表2)。将产物通过NMR(DMSO)进行鉴定。
实施例1212A．根据反应方案J制备式Ⅰa化合物，其中(Ar-W)1=(Ar-W)2=4-(C(O)-NH-(CH2)2-N(CH2CH3)2)-苯基-，R3=R4=H，Z=(CH2)6(即化合物60，表2)步骤1氮气氛下，将4-氨基苯甲酸(52.7mmol)、苄基溴(67.3mmol)、苄基三乙基氯化铵(80mmol)和碳酸钾(144.7mmol)溶于乙腈。将反应混合物于90℃加热6小时，冷却至室温，过滤。将滤液浓缩，溶于二氯甲烷∶甲醇，9∶1v/v(100mL)，然后与30g MB安伯来特(amberlite)一起搅拌1.5小时。滤出残余物，将滤液浓缩。将粗产物通过硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)得到5.66g(47％收率)所需产物4-氨基-苯甲酸苄酯。将产物通过NMR(CDCl3)和MS(实测值，M+H=228)进行鉴定。
步骤2氮气氛下，4-氨基-苯甲酸苄酯(25mmol)溶于乙醚(400mL)。将混合物冷却至0℃并加入三氟乙酸酐(92mmol)。将反应混合物于0℃搅拌3小时，浓缩至干，将残余物溶于乙醚，依次用10％碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，过滤然后浓缩至干得到白色固体状4-(2，2，2-三氟乙酰基氨基)-苯甲酸苄酯(8.2g，100％收率)。将产物通过NMR(CDCl3)和MS(实测值，M+H=323)进行鉴定。
步骤3氮气氛下，将4-(2，2，2-三氟乙酰基氨基)-苯甲酸苄酯(9.6mmol)、1，6-二碘代己烷(5mmol)、苄基三乙基氯化铵(1.1mmol)和碳酸钾(21.7mmol)溶于乙腈(150mL)。将反应混合物回流搅拌48小时，冷却然后过滤。将滤液浓缩至干，通过硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)得到1.3g(37％收率)所需产物(式(48)化合物，其中Ar=苯基，Z=(CH2)6)。将产物通过NMR(CDCl3)和MS(实测值，MH+=725)进行鉴定。MS(实测值，MNa+=747)。
步骤4将上述式(48)化合物(1.6mmol)的THF(200mL)溶液在10％Pd/C(450mg)的存在下于氢气氛下搅拌12小时。反应结束后，滤除催化剂，将滤液浓缩得到1.01g白色固体状保护的产物粗品(即，式(49)化合物，其中Ar=苯基，Z=(CH2)6)。
步骤5氮气氛下，将上述式(49)的化合物(1.45mmol)溶于THF(80mL)。加入HATU(3mmol)、HOAT(36mmol)、二乙基氨基丙胺(50)(3.55mmol)和DIPEA(3.04mmol)。将反应混合物室温搅拌3天，然后浓缩至干。将粗产物通过硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇/氨)得到450mg(100％收率)所需产物(即，式(51)化合物，其中R10=二乙基氨基丙基，Ar=苯基，Z=(CH2)6)。将产物通过NMR(CD3OD)和MS(实测值，M+H=745)进行鉴定。MS(实测值，MNa+=767)。
步骤6氮气氛下，将上述式(51)的化合物(450mg)溶于2N NH3的甲醇溶液(40mL)。加入25％氨水溶液(8mL)后，将混合物加热至62℃过夜。当TLC表明反应结束后，将反应混合物冷却至室温，有白色沉淀生成。收集沉淀，用水洗涤然后真空干燥得到230mmg式Ⅰa的化合物(即化合物60，表2)，将其转变成盐酸盐。
将产物通过NMR(CD3OD)和MS(实测值，M+H=553)进行鉴定。MS(实测值，MNa+=575)。12B．按照类似的方式，将接头的亚烷基链长度从C4至C12改变，制得如下化合物(表2)59，60，61，62，63，64，65，66。12C．按照与实施例12B类似的方式并进行如下改变制得化合物125(表2)。在制备过程的最后步骤中，用2N MeNH2/THF代替25％氨水进行脱保护。
实施例13-19(式Ⅰ化合物，其中X是式Ⅲ化合物)实施例1313A．根据反应方案K制备式Ⅰb化合物，其中(Ar-W)1=(Ar-W)2=2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH(CH2CH3)-，Ya=Yb=共价键，Z=1，4，10，13-四氧杂-7，16-二氮杂-环十八烷(即化合物85，表2)氮气氛下，将1，4，10，13-四氧杂-7，16-二氮杂-环十八烷(53.36mmol)、2-溴-N-(2，6-二甲基苯基)丁酰胺(133.41mmol)和DIPEA(117.40mmol)溶于20mL乙醇。将反应液回流6天，然后冷却并真空蒸除溶剂。将反应混合物在1N盐酸(300mL)和乙酸乙酯之间进行分配。将酸性层用乙酸乙酯萃取(4次)，然后用6N氢氧化钠(100mL)碱化并用乙酸乙酯萃取(3次)。将合并的有机萃取液用10％Na2S2O3(2次)和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，用木炭脱色，过滤然后浓缩。将粗产物(26g)通过硅胶色谱纯化(甲醇/二氯甲烷)并转变成盐酸盐得到式Ⅰb的化合物(即化合物85，表2)(33％收率)。经NMR(DMSO)进行鉴定。13B．按照类似的方式，在式Ⅲ的接头中使用不同的Z基团和/或不同的式(5)化合物，制备如下化合物(表2)75，76，77，78，79，80，81，82，83，84，86，87，88，89，94，95，104，105，106，107，151。13C．按照实施例13B的描述，通过增加式(5)化合物的摩尔量制备式Ⅰb的三价化合物。13D．用其它式(16)的化合物(按照图6反应方案D中的描述制备)代替实施例13B中的式(5)化合物和其它式(3)化合物，制备了如下化合物(表2)155，156，157，158，161，163，164。
应当理解，本发明的化合物包括R，R-、R，S-(内消旋)和S，S-异构体。当然，还应当理解，异构体混合物的活性会随着混合物中各异构体的活性和比例而变化。对不同的异构体及其组合进行测试以确定对于特定的用途哪一种活性更强对于本领域技术人员是显而易见的。
实施例14根据反应方案K制备式Ⅰb的化合物，其中(Ar-W)1=(Ar-W)2=2，6-二甲基苯基-O-C(O)-CH2-，Ya=Yb=共价键，Z=1，4，10，13-四氧杂-7，16-二氮杂-环十八烷(即化合物102，表2)将以上实施例13A的方法进行如下改变以制备化合物102(表2)。将2-溴-N-(2，6-二甲基苯基)丁酰胺用溴乙酸2，6-二甲基苯酯代替。
实施例1515A．根据反应方案K制备式Ⅰb化合物，其中(Ar-W)1=(Ar-W)2=4-氨基苯基-C(O)-O-(CH2)2-，Ya=Yb=共价键，Z=1，4，10，13-四氧杂-7，16-二氮杂-环十八烷(即化合物100，表2)将实施例4的粗产物4-硝基-苯甲酸2-溴乙酯(19mmol)和1，4，10，13-四氧杂-7，16-二氮杂-环十八烷(7.6mmol)溶于30mL THF并在氮气氛下回流60小时。将反应混合物浓缩，将残余物在二氯甲烷和水之间进行分配。将有机相用硫酸氢钾水溶液、碳酸氢钠水溶液和水洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤然后浓缩得到2.6橙色油状的粗产物。将产物通过硅胶色谱纯化(丙酮/己烷)纯化得到1.2g(24％收率)所需产物(化合物101，表2)。
氮气氛下，将化合物101(300mg)和50mg 10％Pd/C溶于5mLTHF。将反应液在氢气氛下搅拌过夜。将悬浮液在氮气氛下用硅藻土过滤，蒸除溶剂得到258mg油，所述油结晶成无色固体(95％收率)。MS(M+H=589)。将产物(化合物100，表2)转变成盐酸盐并通过NMR(DMSO)进行鉴定。15B．按照类似的方式，用2-氯-4-硝基苯甲酸2-溴乙酯代替实施例15A中的4-硝基-苯甲酸2-溴乙酯。制得化合物103(表2)。
实施例16根据反应方案L制备式Ⅰb的化合物，其中(Ar-W)1=(Ar-W)2=2，6-二甲基苯基-NHC(O)-CH2-，Ya=Yb=-C(O)-CH2-N(CH3)-，Z=1，4，10，13-四氧杂-7，16-二氮杂-环十八烷(即化合物90，表2)步骤1氮气氛下，将1，4，10，13-四氧杂-7，16-二氮杂-环十八烷(2.0mmol)溶于5mL二氯甲烷。将溶液冷却至0℃然后依次加入DIPEA(4.4mmol)和氯乙酰氯(4.4mmol)。将反应液升温至室温并搅拌过夜。减压蒸除溶剂并将残余物加入乙酸乙酯中。将有机溶液依次用0.1N盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤然后蒸发得到850mg浅黄色油，将其直接用于随后的步骤。通过MS在二氯甲烷中进行鉴定。
步骤2氮气氛下，将1，4，10，13-四氧杂-7，16-二氮杂-环十八烷的二-氯乙酰基衍生物(1.0mmol)、N-(2，6-二甲基苯基)-2-甲基氨基乙酰胺(2.5mmol)(按照以上实施例5制备)和DIPEA(2.5mmol)溶于乙醇。将反应液回流60小时然后浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯，用碳酸氢钠溶液洗涤。将有机相干燥，过滤然后蒸发得到670mg粗产物。将产物(化合物90，表2)通过硅胶色谱纯化(甲醇/二氯甲烷)得到120mg(16.5％)游离碱并将其通过NMR(DMSO)和MS(M+H=728)进行鉴定。
实施例1717A．根据反应方案M制备式Ⅰb化合物的立体异构体形式，其中(Ar-W)1=(Ar-W)2=2，6-二甲基苯基-NH-C(O)CH(CH2CH3)-(S)异构体，Ya=Yb=共价键，Z=1，4，10，13-四氧杂-7，16-二氮杂-环十八烷(即化合物149，表2)步骤1氮气氛下，将16.72mmol Cbz-(L)-2-氨基丁酸溶于45mLDMF，然后加入19.7mmol HATU、1.52mmol HOAt、22.8mmol DIPEA。将反应液搅拌1小时，然后加入15.2mmol 2，6-二甲基苯胺。将反应混合物室温搅拌48小时。将产物用盐水/冰/乙醚沉淀，然后干燥得到7.56g白色固体状粗产物。将产物(L)-2-Cbz-氨基-N-(2，6-二甲基苯基)丁酰胺通过NMR(DMSO)和MS(计算值，340；实测值，M+H341)进行鉴定。
步骤2在Parr瓶中氮气氛下，将7.561g(L)-2-Cbz-氨基-N-(2，6-二甲基苯基)丁酰胺溶于有1g 10％ Pd/C的乙醇(30mL)。用质谱监测反应。8小时后，用硅藻土滤除催化剂，将滤液浓缩得到3.068g(后两步的收率为98％)白色固体。将脱保护的产物通过NMR(DMSO)和MS(计算值，206；实测值，M+H 207)进行鉴定。
步骤3氮气氛下，制备7.38mmol I-CH2(CH2OCH2)2CH2-I和36.9mmol碳酸钠在10mL乙醇中的溶液。加入7.38mmol 2-氨基-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺，然后将反应混合物于75℃加热4天。将反应液冷却，过滤，然后将滤液浓缩。将粗产物通过硅胶色谱纯化(甲醇/二氯甲烷)得到360mg(9.2％收率)化合物149(表2)(即化合物85的S，S-对映体)。将产物通过NMR(DMSO)和MS进行鉴定。MS(计算值，640；实测值，M+H 642)。17B．按照类似的方式，制备表2中的化合物131(即化合物85的R，R-对映体)。
可用如下方法代替以上的步骤3，以便在更短的时间内以更高的收率得到S，S-或R，R-对映体。向(L)-2-氨基丁酸酰胺(4.43g，21.5mmol)的乙醇(21mL)溶液中，加入DIPEA(3.74mL，21.5mmol)和1，2-二-(2-碘乙氧基)乙烷(1.96mL，10.8mmol)。将反应混合物加热回流24小时，冷却然后浓缩得到黄色油。将粗产物通过硅胶色谱纯化(10∶90甲醇二氯甲烷)得到白色固体状(14.2g；25％收率)线性二聚体。
向线性二聚体(1.20g，2.3mmol)的DMF(2mL)溶液中加入碳酸钠(1.58g，15.0mmol)和1，2-二-(2-碘乙氧基)乙烷(0.492mL，2.7mmol)。将反应混合物于110℃加热24小时，然后冷却。将含有所需产物的溶液悬浮在1N盐酸中，pH降至2。将水层用乙酸乙酯洗涤，用6N氢氧化钠碱化，然后将产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸镁干燥然后浓缩得到黄色油状的粗产物，将其通过硅胶色谱纯化(10∶90甲醇∶二氯甲烷)得到白色固体状化合物149(360mg，24％收率)。17C．化合物85的内消旋形式(即表2中的化合物150)通过将化合物85的二盐酸盐用水重结晶两次制得(纯度＞90％)。或者，该化合物可从化合物85的外消旋混合物通过硅胶色谱制得。
实施例18化合物85(表2)的R，R和S，S对的手性分离通过如下手性柱分离化合物85的一对对映体手性柱(CHIRALPAK AD，Daicel Chemical Industries，Ltd．)来自Chiral Technologies Inc．[Exton PA]。半制备柱尺寸=2cm内径×25cm；流速=9.0mL/min；目录号19045。分析柱尺寸=0.46cm内径×25cm；流速=1.0mL/min；目录号19025。
两种柱子均用己烷/乙醇/甲醇=90/8/2作为流动相(温度=20℃)。所有的溶剂均为HPLC级的。己烷和甲醇(Burdick和Jackson牌)来自VWR。乙醇(OmniSolv Alcohlol，试剂)来自EM Science。
将样品溶于流动相并通过手工注射上到半制备柱上。于220nm监测HPLC洗脱液，收集所需的峰并干燥。
对映体能够被很好的拆分，用分析柱测定时，各对映体的纯度为98-99％。
类似地，通过经验选择手性柱并使用极性与所分离化合物相适应的溶剂系统，也可以完成其它式Ⅰ化合物对映体的手性分离。
同样，也可以通过用对映体纯的盐选择性地结晶来进行手性分离。
实施例1919A．根据反应方案I-2制备式Ⅰb化合物，其中(Ar-W)1=(Ar-W)2=4-氨基苯基-C(O)-O-(CH2)2-，Ya=Yb=共价键，Z=-N(CH3)-(即化合物108，表2)。
合成的第一步是以上实施例11所述方法的改变形式。在该方法中，用N-甲基二乙醇胺代替4，7，10-三氧杂-1，13-十三烷二胺并用4-硝基苯甲酰溴代替4-(丁基氨基)苯甲酸。
合成的第二步是按照以上实施例15中的描述将硝基通过催化氢化还原，得到化合物108(表2)。19B．类似地，通过在实施例19B中用三乙醇胺代替的N-甲基二乙醇胺制得式Ⅰ的三价化合物。
实施例2020A．根据反应方案N制备式Ⅰc化合物，其中(Ar-W)1=(Ar-W)2=2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH2-，R3=R4=甲基，R7=R8=辛基，Z=-(CH2)10-(即化合物109，表2)。
化合物5的制备(即式21的化合物)氮气氛下，将N，N-二甲基-1，10-二氨基癸烷(27.10mmol)和2-氯-N-(2’，6’-二甲基苯基)乙酰胺(51.94mmol)溶于18mL乙醇。加入DIPEA(67.75mmol)并将反应液回流搅拌23小时。将反应混合物浓缩，加入50mL乙酸乙酯中并滤出固体。将滤液浓缩，溶入乙酸乙酯中，用二氧化硅过滤然后浓缩得到10.06g(71％收率)化合物5(表2)。
化合物109的制备(即式70的化合物)氮气氛下，将上述化合物(化合物5)(0.13mmol)和1-碘代辛烷(5.5mmol)溶于乙醇(10mL)。反应液于85℃搅拌18小时。将反应液冷却至室温，除去过量的碘代辛烷。将残余物用己烷于85℃下洗涤(两次)，然后溶于甲醇并浓缩至干得到二季胺碘化物盐(即化合物109，表2)。MS(实测值，M+H 749)；收率40％。20B．按照类似的方式，用各种式(21)的化合物作为原料，制得如下化合物(表2)110，111，112，113，114，115。20C．按照类似的方式制得更高价的化合物。
实施例21式Ⅰa杂配体化合物的制备，其中(Ar-W)1=2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH2-，(Ar-W)2=2，6-二甲基苯基-O-CO-CH2-，R3=R4=甲基，Z=(CH2)2(CH2OCH2)3(CH2)2(即化合物71，表2)。
步骤1氮气氛下，将N-甲基-N-(3-{2-[2-(3-甲基氨基丙氧基)乙氧基]乙氧基}丙基)胺(130.56mmol)溶于二氧六环(100mL)。在1.5小时内加入二碳酸二叔丁酯(Boc2O)(97.92mmol)的50mL二氧六环溶液。将反应液室温搅拌21小时，然后浓缩至干。将混合物在乙酸乙酯(100mL)和10％硫酸氢钾(50mL)之间进行分配，然后分层。将有机层用10％硫酸氢钾(3×50mL)洗涤。将水层用6M盐酸酸化至pH3，用乙酸乙酯(50mL)洗涤，用固体氢氧化钠调至碱性。用氯化钠饱和，然后用氯仿洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤然后浓缩得到N-甲基-N-Boc-N-(3-{2-[2-(3-甲基氨基丙氧基)乙氧基]乙氧基}丙基)胺(18.66g，41％收率)。
步骤2氮气氛下，将N-甲基-N-Boc-N-(3-{2-[2-(3-甲基氨基丙氧基)乙氧基]乙氧基}丙基)胺(53.59mmol)和2-氯-N-(2，6-二甲基苯基)-乙酰胺(50.91mmol)加入到乙醇(35mL)中，加入DIPEA(80.39mmol)，然后将反应液于85℃搅拌19小时。将反应液浓缩至干，溶于乙酸乙酯并用硅胶过滤(乙酸乙酯)。将滤液再次浓缩得到N-甲基-N-Boc-N-(3-{2-(3-{N-[(2，6-二甲基苯基氨基羰基甲基)-N-甲基氨基}丙氧基)乙氧基]乙氧基}丙基)胺(19.36g，75％收率)。
步骤3氮气氛下，将N-甲基-N-Boc-N-(3-{2-(3-{N-[(2，6-二甲基苯基氨基羰基甲基)-N-甲基氨基}丙氧基)乙氧基]乙氧基}丙基)胺(38.04mmol)溶于50mL二氯甲烷。加入三氟乙酸(50mL)，然后将反应液室温搅拌0.5小时。将反应液浓缩至干，然后溶于乙酸乙酯(100mL)。将溶液用硫酸氢钾(3×50mL)洗涤。将合并的水层用乙酸乙酯(50mL)洗涤，用固体氢氧化钠调至碱性，用氯化钠饱和，然后用氯仿(3×50mL)洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤然后浓缩得到N-(2，6-二甲基苯基)-2-(3-{2-[2-(3-甲基氨基丙氧基)乙氧基]乙氧基}丙基甲基氨基)乙酰胺(11.58g，74％收率)。在DMSO中测定NMR。
步骤4氮气氛下，将2，6-二甲基苯酚(1.0当量，40mmol)溶于二氯甲烷(40mL)和二异丙基乙二胺(1.3当量，53.2mmol)。将溶液冷却至-78℃。立即加入氯乙酰氯。通过TLC(25乙酸乙酯∶75己烷)监测反应直至反应结束(约10分钟)。将反应液用水和乙醚萃取。将乙醚层用水洗涤然后用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，用乙醚冲洗然后真空浓缩。将浓缩物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷洗脱得到10.5g(94.6％收率)褐色油状的氯乙酸2，6-二甲基苯基酯产物。
步骤5氮气氛下，将步骤4的氯乙酸2，6-二甲基苯基酯产物(1.2当量，6.72mmol)与1.0当量(5.6mmol)步骤3的单加合物、二异丙基乙二胺(1.3当量，6.72mmol)和乙醇(1mL)在封管中于85℃反应14小时。将反应混合物于搅拌下倒入乙醚中，滤出形成的沉淀，然后溶于90％水、10％乙腈中。通过制备性HPLC(用5％乙腈/95％水至90％乙腈/10％水洗脱)得到产物(化合物71，表2)。MS(实测值，M+H572)。
实施例2222A．根据反应方案R制备式Ⅰa化合物，其中(Ar-W)1=2，6-二甲基-4-丁氧基苯基-NH-C(O)-CH2-，(Ar-W)2=2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH2-，R3=R4=甲基，Z=-(CH2)4-(即化合物144，表2)。
步骤1化合物(b)的形成0℃下，向3，5-二甲基苯酚(a)(25g，205mmol)和硝酸钠(26.1g，307mmol)在乙醚(200mL)和水(200mL)中的混合物中在搅拌下于1小时内滴加250mL浓盐酸。将反应混合物搅拌过夜然后将温度升温至室温。分出有机相，将水相用乙醚萃取(3×100mL)。将合并的有机层用3N盐酸(2×100mL)、饱和碳酸氢钠溶液(3×100mL)和盐水(200mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤然后浓缩至干。将得到的残余物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯和己烷(2∶8)洗脱。将收集的馏份在乙醚/己烷中重结晶得到黄色固体状的化合物(b)，3，5-二甲基-4-硝基苯酚(6.7g，19％收率)。MSm/e 167。
步骤2化合物(c)的形成将3，5-二甲基-4-硝基苯酚(b)(2g，12mmol)、溴丁烷(1.6mL，15mmol)和碳酸钾(2.1g，15mmol)的混合物在DMF(6mL)中于60℃搅拌6小时。将反应混合物倒入50mL水中并用乙醚萃取(3×50mL)。将合并的乙醚层依次用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤然后浓缩得到深棕色油状的化合物(c)，4-丁氧基-2，6-二甲基-硝基苯(2.6g，97％收率)。在CDCl3中测定1H-NMR。
步骤3化合物(d)的形成将4-丁氧基-2，6-二甲基-硝基苯(c)(7.76g，34.8mmol)的甲醇(200mL)溶液在10％Pd/C(1.5g)和3mL浓盐酸的存在下于35psi氢化过夜。将反应混合物过滤并将滤液浓缩至干。将得到的残余物在氯仿/异丙醇(4∶1 v/v)和饱和碳酸氢钠溶液之间进行分配，然后用氯仿/异丙醇(4∶1 v/v)萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤然后浓缩得到4-丁氧基-2，6-二甲基-苯胺(d)，(6.5g，97％收率)。在CDCl3中测定1H-NMR。(TLC系统Rf∶0.15，乙酸乙酯/己烷=2/8)。
步骤4化合物(e)的形成0℃下，向4-丁氧基-2，6-二甲基-苯胺(d)(1.4g，7.4mmol)和二异丙基乙基胺(1.4mL，8.0mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中缓慢加入2-氯-乙酰氯(0.88mL，11.Ommol)的二氯甲烷(6mL)溶液。移走冰浴并将反应混合物继续搅拌0.5小时。将反应混合物浓缩并将粗品浓缩物在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机相用水洗涤两次。将有机相用硫酸钠干燥然后浓缩至干。将残余物通过快速硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(20/80 v/v)洗脱得到2-氯-N-(4-丁氧基-2，6-二甲基-苯基)乙酰胺(e)(1.95g，98％收率)。在CDCl3中测定1H-NMR。
步骤5和6化合物(f)的形成将反-1，4-二溴丁烯(80g，374mmol，Fluka 34060)在500mLTHF/乙醇(1/2)中的溶液滴加到8N甲胺的乙醇溶液(1L)中，用冰浴保持温度在35℃以下。加料后，将反应混合物于38℃搅拌约24小时，然后浓缩得到沉淀。将固体过滤，用丙酮洗涤得到白色固体状N，N’-二甲基-1，4-丁烯二胺二氢溴化物(53.8g，52％收率)，将其在350mL甲醇/水(6∶1 v/v)中在10g 10％ Pd/C的存在下于35psi氢化20小时。滤出催化剂并用甲醇和水洗涤。将滤液浓缩并加入乙腈析出沉淀。滤出固体并用乙腈洗涤得到白色固体状N，N’-二甲基-1，4-丁二胺二氢溴化物(f)(45.5g，93％收率)。
步骤7化合物(h)的形成将2-氯-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺(g)(2.8g，14.2mmol)加入到N，N’-二甲基丁烷二氢溴化物(f)(7.68g，27.6mmol)和DIPEA(8mL，46mmol)的混合物的乙醇(200mL)溶液中。将混合物于90℃搅拌过夜，然后浓缩得到白色沉淀并过滤。将滤液浓缩并通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇/25％氨水(97/2.5/0.5→95/4.5/0.5→90/9/1，体积比)洗脱得到无色泡沫状的所需单结合物(h)(2.62g，67％收率)。MSm/e 278(M+H)，在CD3OD中测定1H-NMR。
步骤8化合物144(表2)的形成将2-氯-N-(4-丁氧基-2，6-二甲基-苯基)乙酰胺(e)(2.5g，9.2mmol)、单结合物(h)(2.5g，9.2mmol)和DIPEA(2.1mL，12mmol)的混合物在乙醇(45mL)中回流过夜。将反应混合物浓缩并将得到的残余物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷/三乙胺(50∶49∶1)，然后是乙酸乙酯/三乙胺(99∶1)，随后是二氯甲烷/甲醇/25％氨水(94/5.4/0/6)洗脱得到化合物144(0.28g，55％收率)。将该化合物用4N氯化氢的二氧六环溶液处理将其转变成二盐酸盐。MSm/e511(M+H)，在CD3OD中测定1H-NMR。22B．按照与实施例22A类似的方式，用其它Ar-W2基团代替2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH2-和/或用其它溴代烷烃代替溴丁烷，制得如下化合物(表2)167，168，169。22C．根据反应方案R制备式Ⅰa化合物，其中(Ar-W)1=2，6-二甲基-4-(O-CH2-C(O)-OCH3-苯基，(Ar-W)2=2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH2-，R3=R4=甲基，Z=-(CH2)4-(即化合物145，表2)。
化合物145按照与上述化合物144所述类似的方式制备，所不同的是在该方法的步骤2中用溴乙酸甲酯(即BrCH2C(O)OCH3)代替溴丁烷。22D．按照类似的方式，用溴乙酸的其它酯代替溴乙酸甲酯制得如下化合物(表2)152，159，162，165，166。22E．按照类似的方式，通过改变接头基团(f)(步骤7)和/或配体基团(Ar-W)1和(Ar-W)2及其取代基R’和R，制备其它式Ⅰ化合物。22F．在合成实施例22C和22D所述化合物中用作中间体的化合物通过在实施例22B的步骤2中用溴乙酸代替溴乙酸甲酯制得。这些中间体包括化合物153和170(表2)。
按照类似的方式，用于合成实施例22所述的式Ⅰ化合物的其它中间体通过改变接头基团(f)(步骤7)和/或配体基团(Ar-W)1和(ArW)2及其取代基R’和R和/或通过改变α-卤代酸的碳链长度制得。
实施例23根据反应方案Q制备式Ⅰa的杂配体，其中(Ar-W1)=[4-(C(O)-O-(CH2)2-N(CH3)2)-苯基]-，(Ar-W2)=2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH2-，R3=H，R4=甲基，Z=-(CH2)5-(即化合物133，表2)。
步骤1将4-三氟乙酰氨基-苯甲酸苄酯(47)(2.5g，7.74mmol)、1，5-二碘戊烷(12.5g，38.6mmol)、碳酸钾(4.3g，31.1mmol)和苯基三乙基溴化铵(420mg，1.54mmol)的混合物在乙腈(150mL)中搅拌回流过夜。冷却至室温后，将反应混合物过滤并将滤液浓缩。将得到的残余物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(1/9v/v)洗脱得到所需化合物(76)(3.3g，82％收率)，在CDCl3中测定1H-NMR，MSm/e 520(M+H)。
步骤2将N-(2，6-二甲基苯基)-2-甲基氨基-乙酰胺(2.4g，12.5mmol)(23)、化合物(76)(3.2g，6.16mmol)和碳酸钾(43.g，31.1mmol)的混合物在丙酮中于60℃搅拌过夜。将反应混合物过滤并将滤液浓缩。将得到的残余物通过硅胶色谱纯化得到所需产物(77)(1.8g，50％收率)。在CDCl3中测定1H-NMR，MSm/e 584(M+H)。
步骤3将化合物(77)(1.8g，3.08mmol)的四氢呋喃(80mL)溶液在氢气氛下、在10％Pd/C(1g)的存在下搅拌16小时。将反应混合物过滤并将滤液浓缩得到白色泡沫状的化合物(78)(1.35g，89％收率)。MSm/e 494(M+H)。
步骤4将化合物(78)(0.77g，1.56mmol)、HATU(1.8g，4.73mmol)、HOAT(0.065g，0.47mmol)、N，N-二甲基乙醇胺(0.47mL，4.68mmol)和DIPEA(0.82mL，4.7mmol)的混合物在无水四氢呋喃(34mL)中室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩然后通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇/25％氨水(98.8/1/0.2至94/5.4/0.6，体积比)洗脱得到所需化合物(79)(0.5g，57％收率)，MSm/e 565(M+H)。
步骤5将化合物(79)(0.5g，0.89mmol)溶于2N甲胺的四氢呋喃溶液。将得到的溶液室温搅拌过夜然后浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇/25％氨水(98.8/1/0.2至94/5.4/0.6，体积比)洗脱得到所需的杂配体化合物(80)(即表2中的化合物133)(0.15g，36％收率)。MSm/e 469(M+H)。用4N氯化氢的二氧六环溶液处理将该化合物制备成二盐酸盐。
实施例2424A．根据反应方案T制备式Ⅰb的化合物，其中(Ar-W1)=2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-N(CH3)2-(S-异构体)，(Ar-W2)=2，6-二甲基苯基-NHC(O)-CH2-，Ya=-(CH2)3-，Yb=共价键，Z=-N(CH3)-(即化合物116，表2)。
步骤1将用Boc保护了α-氨基并且用Cbz保护了δ-氨基的S(L)-鸟氨酸(2.96g，8.08mmol)溶于30mL无水DMF。加入HATU(3.63g，9.55mmol)、HOAT(0.1g，0.73mmol)和DIPEA(1.41g，10.9mmol)并将混合物室温搅拌40分钟。加入2，6-二甲基苯胺(0.886g，7.31mmol)并将反应混合物在氮气氛下室温搅拌过夜。将混合物蒸发然后重新悬浮在乙酸乙酯中，用盐水洗涤然后用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，干燥(硫酸镁)，蒸发然后重新悬浮，用硅胶进行色谱分离并用2％甲醇/二氯甲烷洗脱。得到黄色固体状的产物，化合物(91)(4.33g，＞99％收率)，将其通过NMR(CDCl3)进行鉴定。
步骤2将上一步骤的产物溶于甲醇，加入10％Pd/C(0.25g)然后搅拌。将反应容器抽空，然后通入氢气并将溶液室温搅拌2小时直至TLC表明反应结束。滤除催化剂，将滤液浓缩得到式(92)化合物(2.87g)，为黄色油状泡沫。
步骤3将上一步骤的产物(2.87g，8.55mmol)在80℃下与2-氯-N-(2’，6’-二甲基苯基)乙酰胺(1.52g，7.69mmol)(按照以上实施例5制备)在DIPEA(1.22g，9.47mmol)的存在下在乙醇(25mL)中反应过夜。将反应液浓缩并将残余物溶于二氯甲烷。将有机相用0.3N盐酸洗涤3次。合并水层并滴加5N氢氧化钠将pH调至11。将形成的悬浮液用二氯甲烷萃取3次，将有机相合并，干燥(硫酸镁)然后蒸发，然后重新悬浮并进行硅胶色谱(12.5×14cm柱)，用2％甲醇(400mL)、3％甲醇(300mL)和5％甲醇(300mL)洗脱得到产物式(93)的化合物，为浅黄色泡沫(1.59g)。
步骤4将产物(93)(0.6g)溶于二氯甲烷，加入TFA并搅拌1小时直至TLC表明脱保护完成。将反应混合物蒸发，将残余物重新溶于二氯甲烷。将有机相用0.3N盐酸洗涤3次。合并水层并滴加5N氢氧化钠将pH调至11。将形成的悬浮液用二氯甲烷萃取3次，将有机相合并，干燥(硫酸镁)然后蒸发得到脱保护的产物式(94)的化合物，为粘性的泡沫(350mg)。
步骤5将产物(94)(0.149g，0.376mmol)溶于甲醇(25mL)。加入甲醛(37％水溶液)(0.46mL)，然后加入NaBH3CN(117mg)并烷基化1小时。然后用冰乙酸将反应液的pH调至约pH6并将反应混合物搅拌30分钟。用氨水将pH调至pH9并将反应混合物蒸发成浆液。将浆液重新溶于二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠洗涤并用二氯甲烷萃取3次。将有机层合并，干燥(硫酸镁)，蒸发浓缩并将残余物通过硅胶色谱纯化，用400mL 2％、4％和5％甲醇/二氯甲烷洗脱得到所需化合物(95)(即化合物116，表2)(0.135g，0.308mmol；82％收率)。将化合物转变成盐酸盐(0.12g)。将产物通过MS(实测值，M+1=439)和NMR(DMSO)进行鉴定。24B．按照类似的方式，用二保护的S(L)赖氨酸衍生物代替相应的S(L)鸟氨酸衍生物制备化合物121。分别用二保护的R(D)赖氨酸和二保护的R(D)鸟氨酸代替实施例24A步骤1中相应的二保护的S(L)鸟氨酸制备化合物123和124。24C．按照实施例24A描述的方法并进行如下改变制得化合物127。以用Boc(PG1)和FMoc(PG2)N-保护的S(L)-2，5-二氨基丁酸代替实施例24A中的二保护的S(L)鸟氨酸衍生物。因此，步骤2(脱保护)用吡啶在DMF中进行。将反应进行至TLC表明反应已经完成，蒸发后得到固体状的粗产物。将该产物通过硅胶色谱纯化，用300mL 4％甲醇/二氯甲烷洗脱，然后用5.4％甲醇+0.6氨水洗脱。由后一洗脱剂得到脱保护的产物，将其蒸发并通过MS进行鉴定。24D．按照以上24A中描述的方法，用二保护的S(L)赖氨酸衍生物代替相应的S(L)鸟氨酸衍生物可以制得化合物137。但是，优选通过直接烷基化途径来完成步骤5，如下所述。
在步骤5中，将式(95)的化合物，其中n=4(0.237g，0.577mmol)与EtBr(100μL)在80℃下反应过夜。将有机相用0.3N盐酸洗涤3次。合并水层并滴加5N氢氧化钠将pH调至11。将形成的悬浮液用二氯甲烷萃取3次。将有机相合并，干燥(硫酸镁)然后浓缩。将粗产物进行硅胶色谱，用2％甲醇/二氯甲烷洗脱。将洗脱的产物再次进行色谱分离，用1％甲醇/二氯甲烷洗脱得到所需产物(化合物137，表2)(0.150g，53％收率)。通过MS(实测值，M+1=495)和NMR(DMSO)鉴定。将产物转变成盐酸盐，收率0.12g，为白色粉末。24E．按照与24D所述类似的方法并进行如下改变，制备化合物122，138，139和154。化合物122用二保护的S(L)-鸟氨酸代替相应的二保护的S(L)-赖氨酸衍生物。化合物138用二保护的R(D)-赖氨酸代替相应的二保护的S(L)-赖氨酸衍生物。化合物139用二保护的R(D)-鸟氨酸代替相应的二保护的S(L)-赖氨酸衍生物。化合物154用二保护的R(D)-鸟氨酸代替相应的二保护的S(L)-赖氨酸衍生物；用反应方案R中的式(e)化合物(其中R取代基是4’-[O-CH2C(O)-OCH3]-)代替实施例24A步骤3中的2-氯-N-(2’，6’-二甲基苯基)乙酰胺。
当然，应当理解，本发明化合物的R-和S-异构体可能在活性和/或其它性质上有所不同。对不同的异构体及其组合进行测试以确定对于特定的用途哪一种活性更强对于本领域技术人员是显而易见的。
实施例25-28实验方法在下述试验中发现，式Ⅰ的多结合化合物具有明显的活性，与常规的局部麻醉剂(例如利多卡因，丁哌卡因)相比，它们具有改善的特性。
实施例25BTX置换试验钠离子通道中的局部麻醉剂结合位点与箭毒蛙碱(BTX)的结合位点变构相连。从突触体膜上的位点2置换放射标记的BTX与局部麻醉剂的活性相关。1． 突触体的制备用来自Pel-Freez的冷冻大鼠脑制备突触体。将10只鼠脑解冻并收集脑皮质(除去小脑)。将约4-5g皮质置于30mL 0.32M 0℃的蔗糖中并在特氟隆/玻璃匀浆器(间隙约0.15-0.23mm，以低于800rpm上下振荡12次)中匀浆，将匀浆器的研钵保持在冰/水浴中。收集粗匀浆并以每份20mL分装在聚碳酸酯离心瓶中。将其在Beckman L8-80M超速离心机上以5，100rpm(ω2t设置在1.57×108弧度2/秒)在50.2Ti转子中于4℃离心约9分钟。弃除沉积物(P1)。取出上清液(0.32M蔗糖溶液)，加在8mL 0℃的1.2M蔗糖溶液表面并以50，000rpm(ω2t设置在1.6×1010弧度2/秒)在50.2Ti转子中于4℃离心约10分钟。从梯度界面取出上清液(4mL)并与10mL 0℃的0.32M蔗糖溶液混合。弃除沉积物(P2)和其它物质。将稀释的界面加到8mL 0.8M蔗糖溶液表面并以50，000rpm(ω2t设置在1.6×1010弧度2/秒)在50.2Ti转子中于4℃离心约10分钟。弃除上清液，收集沉积物(P3)并在0℃下用B型Wheaton玻璃匀浆器(间隙约0.15-0.23mm，上下振荡12次)在15mL突触体保存缓冲液(130mM胆碱Cl，5.5mM葡萄糖，5.4mM KCl，0.8mM MgSO4，4.50mM HEPES，用Tris碱(约22mM)调至pH 7.4)中匀浆使其重新悬浮。将匀浆化的溶液以50，000rpm(ω2t设置在1.6×1010弧度2/秒)在50.2Ti转子中于4℃离心约10分钟。弃除上清液，将沉积物(P4)通过在0℃匀浆化(如上一步骤所述)重新悬浮在8mL突触体保存缓冲液中。将突触体以每份500μL在乙醇/干冰上“速冻”并在-80℃下保存。将膜在1.2％(wt/vol)SDS中溶解然后通过Lowry’s法测定总蛋白浓度。BTX置换试验在总体积为250μL的突触体保存缓冲液(见上)中进行保温，其中含有最终浓度为0.8μg总蛋白/μL的突触体，50nM3H-BTX-13(50Ci/mmol)，1μM河豚毒素，120μg/mL Leiurus quinquestriatus毒液。将试验化合物以不同的浓度加入，通常为1-100μg/ml。将系统于37℃下保温30-45分钟，然后将反应混合物用250μL 0℃的洗涤缓冲液(163mM胆碱Cl，5mM HEPES，1.8mM CaCl2和0.8mM MgSO4，用Tris碱调至pH4)稀释以终止保温，将溶液用Millipore GFC 96孔过滤板过滤。通过Millipore 96孔真空除尘歧管完成真空过滤。将各过滤板用0℃的洗涤缓冲液洗涤3次(每次250μL)。将滤纸和滤液在25μL OptiPhase Supermix(Wallac)中在Wallac闪烁计数器(Microbeta 1450型)上计数。通过在300μM藜芦定存在下的平行实验测定非特异性结合。
实施例26全细胞电压箝采用膜片箝术的全细胞方式(Hamill等，Pflugers Arch．39185-100，1981)来测定GH3细胞中的Na+电流。外部溶液含有(以mmol计)150氯化胆碱，0.2 CdCl2，2 CaCl2和10羟乙基哌嗪乙磺酸(HEPES)，用四甲基氢氧化物调至pH 7.4。装配微量吸移管，当用含有(以mmol计)100 NaF，30 NaCl，10 EGTA(乙二醇-二(β-氨基乙基醚)-N，N，N’N’-四乙酸)和10羟乙基哌嗪乙磺酸的Na+溶液(用CsOH调至pH 7.2)填充时，其尖端电阻约为1MΩ。
在密封前，将电极的接点电位调零。膜片破裂后，使细胞在-100mV的维持电压下与吸移管的溶液平衡至少15分钟。在这些反转的Na+梯度条件下，可在约-30mV激活向外的Na+电流。
将试验化合物以适宜的浓度、以大约0.12mL/分钟的流速通过一系列距离细胞在200μm以内的细孔径毛细管向细胞给药。通常使用溶解度更大的盐的形式而不是游离碱的形式。用含有不含药物的外部溶液的管进行药物的洗出。用pClamp软件(Axon Instruments，Inc.，Foster City，CA)产生电压箝操作程序。用漏电和电容补偿器减去漏电和电容(Hille和Campbell，遗传生理学杂志(J.Gen.Physiol.)67265-93，1976)。通过膜片箝装置获得额外的补偿(EPC7，List-Electronic，Darmstadt/Eberstadt，德国)。所有实验均在室温下进行。实验结束时，接点电位的漂移通常＜2mV。
实施例27大鼠坐骨神经的蔗糖间隙(Sucrose-Gap)试验用来自Charles River实验室的Sprague-Dawley大鼠(42-56日龄)进行这些实验。将动物安乐死，切除坐骨神经并保存在Ringer溶液中。
Ringer溶液含有124mM NaCl，3mM KCl，1.3mM Na2HPO4，2mMMgCl2·H2O，2mM MgCl2·6H2O，26mM NaHCO3和10mM葡萄糖。通入95％O2-5％CO2，将pH调至7-7.5。Ringer溶液用于存放神经以及填充两个刺激池(500μL)和记录“细胞内”池。
在15％PEG 400中制备用于测试局部麻醉活性的化合物的10mM溶液。将溶液于4℃保存以使效力的损失减至最小。在实验临用前，将储备液在Ringer溶液中稀释制得工作溶液。
将5mm的神经片段脱鞘并固定在聚碳酸酯蔗糖间隙室中。在该室中，神经穿过一系列的小池并在一个圆柱形的间隙内，其近端在“试验”池内。用凡士林(Vaseline，Cheeseborough Pons)在各含水小池之间的神经区域周围形成防水密封。
将神经的近端用插入刺激池中的一对双极Ag/AgCl电极进行刺激。“试验”池(500μL体积)含有记录细胞外电压的Ag/AgCl电极。用流速为1.0mL/分钟的非离子蔗糖溶液(320mM)阻止动作电位传出试验池。用含有Ringers溶液的池中的Ag/AgCl(“细胞内”)电极记录细胞内电位，所述细胞内电位通过蔗糖间隙被动传导到标本的远端。将神经用刺激器(A360 Stimulus Isolator，WPI)刺激0.1毫秒，刺激强度为诱导最大复合动作电位(CAP)所需强度的两倍。将神经的电信号，来自大的有髓神经纤维的复合动作电位(CAP)，用放大器(IsoDam 8，WPI)放大10倍。将信号用示波器显示并用BioPak软件记录在计算机上。如果测量的CAP不小于10nmV，则神经标本被认为是可接受的，并在CAP稳定后(即，在10-20分钟的时间内改变不超过1-2mV)进行实验。
在整个实验过程中，将神经以小于1Hz进行刺激，以评估“强直性”阻滞，并通过每4秒钟施加400毫秒的50Hz连串刺激测得“相位性”阻滞。所有数据均在室温下记录。
实施例28大鼠坐骨神经阻滞的测量用27号针头在靠近坐骨神经的部位(在大转子和坐骨粗隆之间约三分之一处，尾侧朝向大转子)用0.2mL 10-90mM试验化合物的溶液，pH 3-4.5(即式Ⅰ化合物，利多卡因和丁哌卡因(Marcaine_))对3-6组中的Spargue-Dawley雄性大鼠进行经皮注射。在该操作的当天对动物观察至少3次，然后每天观察。
在注射后的第3、15和30分钟，然后每隔30分钟对动物的运动和感觉神经阻滞进行评估，共进行10小时。当麻醉作用持续10小时以上时，每天进行评估，共进行5天。通过将动物放置在平板上来评估运动不足，观察爪是否在动物身下摊开(正常位置)或者是否保持紧握而不用于运动(不足)。为了评估感觉阻滞，将动物固定在台的表面上并将最外侧两个脚趾之间的皮肤用一对“鼠齿状钳”挟紧。躲避反应为正常，而没有反应则表明感觉阻滞。
对于运动和感觉神经功能在48小时内完全恢复的动物，在1周后用第二种化合物进行测试。试验按照与以上描述相同的方式进行，但在对侧的肢体上进行。用单向方差分析对结果进行统计学显著性分析。
实施例29式Ⅰ化合物用于手术麻醉和/或手术后麻醉的用途将式Ⅰ化合物用于同时需要手术麻醉和术后麻醉(腹股沟疝的手术修复)或仅需要术后缓解疼痛(例如长时间的术后疼痛缓解；关节镜检查后)的患者。
对需要手术修复腹股沟疝的患者进行手术准备。需要在开刀前提供局部麻醉并且在手术后提供局部麻醉18-36小时。因此，在开刀前，在开刀部位以递增量含有约0.1-2.5％式Ⅰ化合物(含或不含5μg/mL肾上腺素，由外科医师决定)的无菌可注射溶液浸润，直至用止血钳挟时患者不再感觉到皮肤疼痛。如需要，可在手术过程中补充给药。所需溶液的总体积为大约10-30mL。
对于需要腹部大手术的患者(例如C-切开)的术后麻醉，所述患者在手术过程中接受全身麻醉，在开刀前或在手术结束时用式Ⅰ化合物对伤口区域进行浸润。
为了缓解关节镜检查后的关节疼痛，可将患者的关节用式Ⅰ化合物浸润。
尽管参照具体的实施方案对本发明进行了描述，但本领域技术人员应当理解，可以进行各种改变以及等同物的替换而不背离本发明的实质和范围。此外，可以进行多种改变以使具体的情况、物质、组合物、方法、方法的步骤与本发明的实质和范围相适应。所有这些改变均在所附权利要求的范围内。
本申请所引用的所有出版物、专利申请和专利均全文引入作为参考。
权利要求
1．式Ⅰ所示的多结合化合物及其可药用盐(L)p(X)qⅠ其中L是配体，并且在每次出现时可以相同或不同；X是接头，并且在每次出现时可以相同或不同；p是2-10的整数；q是1-20的整数；其中所述各配体均含有能够与细胞的电压门控Na+通道结合的配体结构域。
2．权利要求1的多结合化合物，其中所述配体能够抑制所述细胞产生和/或传导动作电位。
3．权利要求2的多结合化合物，其中所述配体彼此独立地含有式(A)的基团Ar-W- (A)其中Ar表示芳基、杂环基团或杂芳基；W选自共价键、-[CR1R2]r-、-[CR1R2]rC(O)-、-C(O)O[CR1R2]r-、-OC(O)[CR1R2]r-、-O-[CR1R2]rC(O)-、-C(O)-NH-[CR1R2]r-和-NH-C(O)[CR1R2]r，其中r是0-10的整数，R1和R2彼此独立地是H、烷基、取代的烷基或基团-NRaRb-，其中Ra和Rb均是烷基。
4．权利要求3的多结合化合物，其中，各二价接头X彼此独立地选自如下的结构(a)式Ⅱ-N(R3)-Z-N(R4)-(Ⅱ)其中Z是亚烷基、取代的亚烷基、(亚烷基O)w-亚烷基，其中w是1-10的整数，或是亚链烯基；R3和R4彼此独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳烷基、配体、X-配体基团，或者R3和R4可以彼此独立地与Z以及它们所连接的氮原子合在一起形成含氮杂环，所述杂环选择性地含有另外1-4个选自O、S、SO2、SO和NR″的杂原子，其中R″是配体、氢、烷基和取代的烷基；(b)式Ⅲ-Ya-Z’-Yb-(Ⅲ)其中Z’是杂环、芳基、杂芳基、含有至少两个未取代的环氮原子的冠状化合物或基团-NR-，其中R是烷基；Ya和Yb彼此独立地是共价键、亚烷基、取代的亚烷基、(亚烷基-O)w-亚烷基，其中w是1-10的整数，或-C(O)-(CH2)n-NR-，其中R是氢或烷基，n是1-10的整数；(c)式Ⅳ-N+(R3’)(R7)-Z″-N+(R4’)(R8)-(Ⅳ)其中Z″是亚烷基或取代的亚烷基；R3’R4’，R7和R8彼此独立地是烷基、取代的烷基、芳烷基或配体，并且R7和R8之一可以不存在；(d)式Ⅴ-X’-Z_-(Y’-Z_)v-X’- (Ⅴ)其中v是0-20的整数；X’彼此独立地是亚烷基、取代的亚烷基、亚链烯基、取代的亚链烯基、亚链炔基、取代的亚链炔基、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR-、-N+RR’-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR-、-NRC(O)-、-C(S)-、-C(S)O-、-C(S)NR-或共价键，其中R和R’彼此独立地如以下R’和R″所定义；Z_彼此独立地选自亚烷基、取代的亚烷基、(亚烷基-O)w-亚烷基，其中w是1-10的整数，烷基烷氧基、亚环烷基、取代的亚环烷基、亚链烯基、取代的亚链烯基、亚链炔基、取代的亚链炔基、亚环烯基、取代的亚环烯基、亚芳基、取代的亚芳基、亚杂芳基、取代的亚杂芳基、亚杂环基团、取代的亚杂环基团、冠状化合物或共价键；Y’彼此独立地选自-O-、NR’、S、-C(O)-(CH2)n-NR’、-NR’-(CH2)nC(O)-、-NR’-C(O)-NR’-、-O-C(O)-O-、-NR’-C(=NR’)-、-C(=NR’)-NR’-、-NR’C(O)-O-、-N=C(X’)-NR’-、-P(O)2(OR’)-O-、-S(O)n-CR’R″、-S(O)n-NR’、S-S-和共价键；其中n是0、1或2；R，R’和R″彼此独立地选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、链烯基、取代的链烯基、环烯基、取代的环烯基、链炔基、取代的链炔基、芳基、杂芳基和杂环。
5．权利要求4的多结合化合物，其中p是2-4的整数，q小于p。
6．权利要求5的多结合化合物，其具有选自如下的结构(a)式Ⅰa 其中Ar和W具有以上式A中的定义，R3，R4和Z具有以上式Ⅱ中给出的含义；(b)式ⅠbAr-W-Ya-Z’-Yb-Ar(Ⅰb)其中Ar和W具有以上式A中的定义，Ya，Yb和Z’具有以上式Ⅲ中给出的含义；(c)式Ⅰc 其中Ar和W具有以上式A中的定义，R3’，R4’，R7，R8和Z″具有以上式Ⅳ中给出的含义。
7．权利要求6的多结合化合物，其中，各配体基团Ar-W-彼此独立地选自2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH2-；2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH((CH2)2CH3)-；2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-；(S)-2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH(CH2CH3)-；(R)-2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH(CH2CH3)-；邻-甲苯基-NH-C(O)-CH(CH2CH3)-；邻-甲苯基-NH-C(O)-CH(CH3)-；邻-甲苯基-NH-C(O)-CH2-；4-[-C(O)-O-(CH2)2-N(CH2CH3)2]-苯基-；4-[-C(O)-NH-(CH)2-N(CH2CH3)2]-苯基-；4-[-C(O)-NH(CH3)]-苯基-；4-[-C(O)-O-(CH2)2-N(CH3)2]-苯基-；4-[-C(O)-O-CH2CH3]-2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH2-；4-[-C(O)-O-CH3]-2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH(CH2CH3)-；4-[-C(O)-O-CH3]-2-甲基苯基-NH-C(O)-CH(CH2CH3)-；4-[C(O)-O-CH3]-2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH(CH2CH3)-；4-氨基苯基-C(O)-；4-丁基氨基苯基-C(O)-；2，6-二甲基苯基-O-C(O)-CH2-；苯基-(CH2)3-；苯基-C(O)-(CH2)2-；4-[-NH-C(O)-CH2-N(CH2CH3)2]-3，5-二甲基苯基-O-CH2-C(O)-；4-氨基苯基-C(O)-O-(CH2)2-；4-甲氧基苯基-NH-C(O)-CH2-；2-甲基苯基-NH-C(O)-CH2-；苯基-NH-C(O)-CH2-；4-氯苯基-NH-C(O)-CH2-；2-甲基-4-甲氧基苯基-NH-C(O)-CH2-；2-甲基-4-氯苯基-NH-C(O)-CH2-；2-甲基苯基-NH-C(O)-CH(CH3)-；2-甲基苯基-NH-C(O)-CH(CH2CH3)-；苯基-(CH2)2-C(O)-；4-硝基苯基-C(O)-O-(CH2)2-；2-氯-4-硝基苯基-C(O)-O-(CH2)2-；(S)-2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH(N(CH3)2)-；(R)-2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH(N(CH3)2)-；(S)-2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH(N(CH2CH3)2)-；(R)-2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH(N(CH2CH3)2)-；4-{O-[(CH2)n-C(O)-O]mR}-2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CHR’-，其中n是1-6的整数，m是0或1，R是C1-C6烷基，R’是H或烷基；2-乙基-6-甲基苯基-NH-C(O)-CH(CH2CH3)-；2，4，6-三甲基苯基-CH(CH2CH3)-C(O)-NH-；和2-乙基-6-甲基苯基-NH-C(O)-CH2-。
8．权利要求6的多结合化合物，其具有式Ⅰa的结构，其中Z是亚烷基，R3和R4是烷基，每个Ar被两个或多个选自烷基、烷氧基和取代的烷氧基的基团所取代，W是-NH-C(O)-CR1R2。
9．权利要求8的多结合化合物，其中Z是-(CH2)4-，R3和R4是甲基，Ar选自2，6-二甲基苯基或4-{O-[(CH2)n-C(O)-O]mR}-2，6-二甲基苯基-，其中n是1-6的整数，m是0或1，R是C1-C6烷基，W是NH-C(O)-CHR’-，其中R’是H或烷基。
10．权利要求9的多结合化合物，其中Ar是4-[O-CH2-C(O)-OCH3]-2，6-二甲基苯基-。
11．权利要求9的多结合化合物，其中Ar是4-[O-(CH2)3CH3]-2，6-二甲基苯基-。
12．权利要求6的多结合化合物，其具有式Ⅰb的结构，其中；Z是下式所示的杂环， 其中Q和Q’彼此独立地是亚烷基或取代的亚烷基链；Ya和Yb彼此独立地是共价键、亚烷基或-C(O)-(CH2)n-NR’-，其中R’是烷基；n是1-10的整数。
13．权利要求12的多结合化合物，其中所述杂环是1，4，10，13-四氧杂-7，16-二氮杂环十八烷，Ya和Yb是共价键，每个Ar被一个或多个选自烷基、烷氧基和取代的烷氧基的基团所取代，W是-NH-C(O)-CR1R2。
14．权利要求13的多结合化合物，其中Ar选自2，6-二甲基苯基、邻-甲苯基和4-{O-[(CH2)n-C(O)-O]mR}-2，6-二甲基苯基，其中n是1-6的整数，m是0或1，R是C1-C6烷基；W是-NH-C(O)-CH2-、-NH-C(O)-C*H(CH3)-或-NH-C(O)-C*H(CH2CH3)-，其中的符号*表示手性中心。
15．权利要求14的多结合化合物，其中Ar是2，6-二甲基苯基，W是-NH-C(O)-C*H(CH2CH3)-。
16．权利要求15的多结合化合物的(R)，(R)-对映体。
17．权利要求15的多结合化合物的(S)，(S)-对映体。
18．权利要求15的多结合化合物的(S)，(R)-立体异构体。
19．权利要求14的多结合化合物，其中所述Ar-W基团之一是2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH2-，另一个所述的Ar-W基团是邻-甲苯基-NH-C(O)-C*H(CH3)-。
20．权利要求14的多结合化合物，其中所述Ar基团之一是2，6-二甲基苯基-，另一个所述的Ar基团是邻-甲苯基，W是-NH-C(O)-C*H(CH2CH3)。
21．权利要求6的多结合化合物，其具有式Ⅰb的结构，其中Z是基团-NR-，其中R是烷基；Ya是亚烷基；Yb是共价键。
22．权利要求21的多结合化合物，其中R是甲基或乙基，Ya是C2-C5亚烷基，Ar是2，6-二甲基苯基，所述W基团之一是-NH-C(O)-CH2-，另一个所述的W基团是-NH-C(O)-C*H(NRaRb)-，其中Ra和Rb均是烷基。
23．权利要求22的多结合化合物的(S)异构体，其中R，Ra和Rb是甲基，Ya是-(CH2)3-。
24．权利要求22的多结合化合物的(R)异构体，其中R，Ra和Rb是甲基，Ya是-(CH2)3-。
25．权利要求22的多结合化合物的(S)异构体，其中R，Ra和Rb是乙基，Ya是-(CH2)4-。
26．权利要求19的多结合化合物的(R)异构体，其中R，Ra和Rb是乙基，Ya是-(CH2)3-。
27．下式化合物，(Ar-W)1-接头-(W-Ar)2其中(Ar-W)1，接头和(W-Ar)2如表2中所列。
28．药物组合物，其含有可药用赋形剂以及治疗有效量的一种或多种式Ⅰ所示的多结合化合物及其可药用盐(L)p(X)q(Ⅰ)其中L是配体，并且在每次出现时可以相同或不同；X是接头，并且在每次出现时可以相同或不同；p是2-10的整数；q是1-20的整数；其中所述各配体均含有能够与哺乳动物细胞的电压门控Na+通道结合的配体结构域，从而抑制所述细胞产生和传导动作电位并调节由此引发的疾病和病症。
29．权利要求28的药物组合物，其中，所述多结合化合物在与哺乳动物中介导冲动传导的神经电压门控Na+通道结合后可以产生局部麻醉。
30．权利要求29的药物组合物，其中所述配体彼此独立地含有式(A)的基团Ar-W-(A)其中Ar表示芳基、杂环基团或杂芳基；W选自共价键、-[CR1R2]r-、-[CR1R2]rC(O)-、-C(O)O[CR1R2]r-、-OC(O)[CR1R2]r-、-O-[CR1R2]rC(O)-、-C(O)-NH-[CR1R2]r-和-NH-C(O)[CR1R2]r，其中r是0-10的整数，R1和R2彼此独立地是H、烷基、取代的烷基或基团-NRaRb-，其中Ra和Rb均是烷基。
31．权利要求30的药物组合物，其中，各接头X彼此独立地选自如下的结构(a)式Ⅱ-N(R3)-Z-N(R4)-(Ⅱ)其中Z是亚烷基、取代的亚烷基、(亚烷基O)w-亚烷基，其中w是1-10的整数，或是亚链烯基；R3和R4彼此独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳烷基、配体、X-配体基团，或者R3和R4可以彼此独立地与Z以及它们所连接的氮原子合在一起形成含氮杂环，所述杂环选择性地含有另外1-4个选自O、S、SO2、SO和NR″的杂原子，其中R″是配体、氢、烷基和取代的烷基；(b)式Ⅲ-Ya-Z’-Yb- (Ⅲ)其中Z’是杂环、芳基、杂芳基、含有至少两个未取代的环氮原子的冠状化合物或基团-NR-，其中R是烷基；Ya和Yb彼此独立地是共价键、亚烷基、取代的亚烷基、(亚烷基-O)w-亚烷基，其中w是1-10的整数，或-C(O)-(CH2)n-NR-，其中R是氢或烷基，n是1-10的整数；(c)式Ⅳ-N+(R3’)(R7)-Z″-N+(R4’)(R8)-(Ⅳ)其中Z″是亚烷基或取代的亚烷基；R3’，R4’，R7和R8彼此独立地是烷基、取代的烷基、芳烷基或配体，并且R7和R8之一选择性地不存在；(d)式Ⅴ-X’-Z_-(Y’-Z_)v-X’- (Ⅴ)其中v是0-20的整数；X’彼此独立地是亚烷基、取代的亚烷基、亚链烯基、取代的亚链烯基、亚链炔基、取代的亚链炔基、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR-、-N+RR’-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR-、-NRC(O)-、-C(S)-、-C(S)O-、-C(S)NR-或共价键，其中R和R’彼此独立地如以下R’和R″所定义；Z_彼此独立地选自亚烷基、取代的亚烷基、(亚烷基-O)w-亚烷基，其中w是1-10的整数，烷基烷氧基、亚环烷基、取代的亚环烷基、亚链烯基、取代的亚链烯基、亚链炔基、取代的亚链炔基、亚环烯基、取代的亚环烯基、亚芳基、取代的亚芳基、亚杂芳基、取代的亚杂芳基、亚杂环基团、取代的亚杂环基团、冠状化合物或共价键；Y’彼此独立地选自-O-、NR’、S、-C(O)-(CH2)n-NR’-、-NR’-(CH2)nC(O)-、-NR’-C(O)-NR’-、-O-C(O)-O-、-NR’-C(=NR’)-、-C(=NR’)-NR’-、-NR’C(O)-O-、-N=C(X’)-NR’-、-P(O)2(OR’)-O-、-S(O)n-OR’R″、-S(O)n-NR’-、S-S-和共价键；其中n是0、1或2；R，R’和R″彼此独立地选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、链烯基、取代的链烯基、环烯基、取代的环烯基、链炔基、取代的链炔基、芳基、杂芳基和杂环。
32．权利要求31的药物组合物，其中p是2-4的整数，q小于p。
33．权利要求32的药物组合物，其中，所述的多结合化合物具有选自如下的结构(a)式Ⅰa 其中Ar和W具有以上式A中的定义，R3，R4和Z具有以上式Ⅱ中给出的含义；(b)式ⅠbAr-W-Ya-Z’-Yb-W-Ar (Ⅰb)其中Ar和W具有以上式A中的定义，Ya，Yb和Z’具有以上式Ⅲ中给出的含义；(c)式Ⅰc 其中Ar和W具有以上式A中的定义，R3’，R4’，R7，R8和Z″具有以上式Ⅳ中给出的含义。
34．权利要求33的药物组合物，其中，各配体基团Ar-W-彼此独立地选自2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH2-；2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH((CH2)2CH3)-；2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-；(S)-2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH(CH2CH3)-；(R)-2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH(CH2CH3)-；邻-甲苯基-NH-C(O)-CH(CH2CH3)-；邻-甲苯基-NH-C(O)-CH(CH3)-；邻-甲苯基-NH-C(O)-CH2-；4-[-C(O)-O-(CH2)2-N(CH2CH3)2]-苯基-；4-[-C(O)-NH-(CH)2-N(CH2CH3)2]-苯基-；4-[-C(O)-NH(CH3)]-苯基-；4-[-C(O)-O-(CH2)2-N(CH3)2]-苯基-；4-[-C(O)-O-CH2CH3]-2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH2-；4-[-C(O)-O-CH3]-2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH(CH2CH3)-；4-[-C(O)-O-CH3]-2-甲基苯基-NH-C(O)-CH(CH2CH3)-；4-[C(O)-O-CH3]-2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH(CH2CH3)-；4-氨基苯基-C(O)-；4-丁基氨基苯基-C(O)-；2，6-二甲基苯基-O-C(O)-CH2-；苯基-(CH2)3-；苯基-C(O)-(CH2)2-；4-[-NH-C(O)-CH2-N(CH2CH3)2]-3，5-二甲基苯基-O-CH2-C(O)-；4-氨基苯基-C(O)-O-(CH2)2-；4-甲氧基苯基-NH-C(O)-CH2-；2-甲基苯基-NH-C(O)-CH2-；苯基-NH-C(O)-CH2-；4-氯苯基-NH-C(O)-CH2-；2-甲基-4-甲氧基苯基-NH-C(O)-CH2-；2-甲基-4-氯苯基-NH-C(O)-CH2-；2-甲基苯基-NH-C(O)-CH(CH3)-；2-甲基苯基-NH-C(O)-CH(CH2CH3)-；苯基-(CH2)2-C(O)-；4-硝基苯基-C(O)-O-(CH2)2-；2-氯-4-硝基苯基-C(O)-O-(CH2)2-；(S)-2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH(N(CH3)2)-；(R)-2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH(N(CH3)2)-；(S)-2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH(N(CH2CH3)2)-；(R)-2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH(N(CH2CH3)2)-；4-{O-[(CH2)n-C(O)-O]mR}-2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CHR’-，其中n是1-6的整数，m是0或1，R是C1-C6烷基，R’是H或烷基；2-乙基-6-甲基苯基-NH-C(O)-CH(CH2CH3)-；2，4，6-三甲基苯基-CH(CH2CH3)-C(O)-NH-；和2-乙基-6-甲基苯基-NH-C(O)-CH2-。
35．药物组合物，其含有可药用赋形剂以及治疗有效量的一种或多种下式的多结合化合物(Ar-W)1-接头-(W-Ar)2其中(Ar-W)1，接头和(W-Ar)2如表2中所列。
36．式Ⅰ所示的多结合化合物的制备方法(L)p(X)q(Ⅰ)其中L是配体，并且在每次出现时可以相同或不同；X是接头，并且在每次出现时可以相同或不同；p是2-10的整数；q是1-20的整数；其中所述各配体均含有能够与电压门控Na+通道结合的配体结构域，所述方法包括(a)准备至少p当量的配体L或其前体和至少q当量的接头X；然后(b)将所述配体与所述接头共价连接生成多结合化合物；或者(b’)将所述配体的前体与所述接头共价连接并在此基础上完成所述配体的合成，由此生成多结合化合物。
37．权利要求36的方法，其中p是2-4的整数，q小于p。
38．具有选自式Ⅰa、Ⅰb或Ⅰc的结构式的化合物，其中，至少一个Ar基团被-C(O)OR或-{O-(CH2)n-C(O)-OR}-所取代，其中n是1-6的整数，R是氢或阳离子。
39．权利要求38的化合物用作合成式Ⅰ化合物的中间体。
40．在哺乳动物中产生局部麻醉或止痛的方法，该方法包括，向需要所述治疗的哺乳动物施用治疗有效量的含有可药用赋形剂和一种或多种式Ⅰ所示的多结合化合物或其可药用盐的药物组合物，(L)p(X)q(Ⅰ)其中L是配体，并且在每次出现时可以相同或不同；X是接头，并且在每次出现时可以相同或不同；p是2-10的整数；q是1-20的整数；其中所述各配体均含有能够与哺乳动物中介导神经冲动传导的细胞电压门控Na+通道结合的结构域，由此阻滞所述冲动的传导并产生局部麻醉或止痛。
41．在哺乳动物中产生局部麻醉或止痛的方法，该方法包括，向需要所述治疗的哺乳动物施用治疗有效量的含有可药用赋形剂和一种或多种式Ⅰ所示的多结合化合物或其可药用盐的药物组合物，(L)p(X)q(Ⅰ)其中L是配体，并且在每次出现时可以相同或不同；X是接头，并且在每次出现时可以相同或不同；p是2-10的整数；q是1-20的整数；其中所述各配体均含有能够与哺乳动物中介导神经冲动传导的细胞电压门控Na+通道结合的结构域，由此阻滞所述冲动的传导并产生局部麻醉。
42．权利要求41的方法，其中p是2-4的整数，q小于p。
43．权利要求42的方法，其中，所述的多结合化合物具有选自如下的结构(a)式Ⅰa 其中Ar和W具有以上式A中的定义，R3，R4和Z具有以上式Ⅱ中给出的含义；(b)式ⅠbAr-W-Ya-Z’-Yb-W-Ar(Ⅰb)其中Ar和W具有以上式A中的定义，Ya，Yb和Z’具有以上式Ⅲ中给出的含义；(c)式Ⅰc 其中Ar和W具有以上式A中的定义，R3’，R4’，R7，R8和Z″具有以上式Ⅳ中给出的含义。
44．权利要求43的方法，其中，各配体基团Ar-W-彼此独立地选自2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH2-；2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH((CH2)2CH3)-；2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-；(S)-2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH(CH2CH3)-；(R)-2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH(CH2CH3)-；邻-甲苯基-NH-C(O)-CH(CH2CH3)-；邻-甲苯基-NH-C(O)-CH(CH3)-；邻-甲苯基-NH-C(O)-CH2-；4-[-C(O)-O-(CH2)2-N(CH2CH3)2]-苯基-；4-[-C(O)-NH-(CH)2-N(CH2CH3)2]-苯基-；4-[-C(O)-NH(CH3)]-苯基-；4-[-C(O)-O-(CH2)2-N(CH3)2]-苯基-；4-[-C(O)-O-CH2CH3]-2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH2-；4-[-C(O)-O-CH3]-2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH(CH2CH3)-；4-[-C(O)-O-CH3]-2-甲基苯基-NH-C(O)-CH(CH2CH3)-；4-[C(O)-O-CH3]-2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH(CH2CH3)-；4-氨基苯基-C(O)-；4-丁基氨基苯基-C(O)-；2，6-二甲基苯基-O-C(O)-CH2-；苯基-(CH2)3-；苯基-C(O)-(CH2)2-；4-[-NH-C(O)-CH2-N(CH2CH3)2]-3，5-二甲基苯基-O-CH2-C(O)-；4-氨基苯基-C(O)-O-(CH2)2-；4-甲氧基苯基-NH-C(O)-CH2-；2-甲基苯基-NH-C(O)-CH2-；苯基-NH-C(O)-CH2-；4-氯苯基-NH-C(O)-CH2-；2-甲基-4-甲氧基苯基-NH-C(O)-CH2-；2-甲基-4-氯苯基-NH-C(O)-CH2-；2-甲基苯基-NH-C(O)-CH(CH3)-；2-甲基苯基-NH-C(O)-CH(CH2CH3)-；苯基-(CH2)2-C(O)-；4-硝基苯基-C(O)-O-(CH2)2-；2-氯-4-硝基苯基-C(O)-O-(CH2)2-；(S)-2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH(N(CH3)2)-；(R)-2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH(N(CH3)2)-；(S)-2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH(N(CH2CH3)2)-；(R)-2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CH(N(CH2CH3)2)-；4-{O-[(CH2)n-C(O)-O]mR}-2，6-二甲基苯基-NH-C(O)-CHR’-，其中n是1-6的整数，m是0或1，R是C1-C6烷基，R’是H或烷基；2-乙基-6-甲基苯基-NH-C(O)-CH(CH2CH3)-；2，4，6-三甲基苯基-CH(CH2CH3)-C(O)-NH-；和2-乙基-6-甲基苯基-NH-C(O)-CH2-。
45．权利要求44的方法，其中，所述多结合化合物可以在哺乳动物中产生持续时间约6至约36小时的局部麻醉。
46．权利要求45的方法，其中，通过在一个或多个配体基团Ar-W-中含有取代基-[O-(CH2)n-C(O)OR]，其中n是1-6的整数并且R是C1-C6烷基，使所述多结合化合物的系统毒性相对于常规的单价(即，拆开的)麻醉剂大大降低。
47．在哺乳动物中产生局部麻醉或止痛的方法，该方法包括，向需要所述治疗的哺乳动物施用治疗有效量的含有可药用赋形剂和一种或多种下式的多结合化合物的药物组合物，(Ar-W)1-接头-(W-Ar)2其中(Ar-W)1，接头和(W-Ar)2如表2中所列。
全文摘要
本发明公开了用于产生长效局部麻醉作用的新的化合物、药物组合物和方法。本发明的化合物是多结合化合物,其含有2—10个与接头共价连接的配体,所述配体能够与电压门控Na
文档编号C07D273/08GK1295558SQ99804507
公开日2001年5月16日 申请日期1999年4月2日 优先权日1998年4月3日
发明者S·M·艾克斯特, T·J·丘奇, W·鲁泽维克兹, J·R·杰考伯森, T·E·詹金斯, 季玉华, K·J·朱迪斯 申请人:先进医药公司