对激酶及细胞周期蛋白复合物具有抑制作用的取代的吲哚满酮的制作方法

专利名称：：对激酶及细胞周期蛋白复合物具有抑制作用的取代的吲哚满酮的制作方法
技术领域：
：本发明是关于新颖的以下通式的经取代的吲哚满酮，其异构物，其盐，特别是具有有价值性质的生理上可接受的盐。上述通式Ⅰ化合物，其中R1指氢原子，或药前体基，它具有价值的药理学性质，特别是对各种激酶，尤其是CDKs(CDK1,CDK2,CDK3,CDK4,CDK6,CDK7,CDK8,及CDK9)和其特异细胞周期蛋白(A,B1,B2,C,D1,D2,D3,E,F,G1,G2,H,I及K)所形成的复合物的抑制效果，及对病毒细胞周期蛋白(参考L.Mengtao于病毒学学报(J.Virology)71(3),1984-1991(1997))的抑制效果，及其中R1不代表氢原子，或药前体基的其他上述通式Ⅰ化合物，是制备上述化合物的有价值的中间体产物。因此，本发明是关于上述通式Ⅰ化合物(其中R1指氢原子，或药前体基的化合物具有价值的药理学性质)，含这些具有药理学活性的化合物的药物组合物，其用途及其制备方法。于上述通式Ⅰ化合物中X是氧或硫原子，R1是氢原子，C1-4-烷氧基羰基或C2-4-烷酰基，R2是羧基-，C1-4-烷氧基-羰基或氨基羰基，其中氨基部分可以被一或二个C1-3-烷基取代，而这些取代基可相同或不同，R3是苯基或萘基，它可以被氟，氯或溴原子取代，被C1-3-烷基，C1-3-烷氧基，氰基，三氟甲基，硝基，氨基，C1-3-烷基氨基，二-(C1-3-烷基)-氨基，C2-4烷酰基-氨基，N-(C1-3-烷基)-C2-4烷酰基氨基，N-(C1-3-烷基)-C2-4烷酰基氨基，C1-3-烷基磺酰基氨基，氨基-C1-3-烷基，C1-3-烷基氨基-C1-3-烷基，二-(C1-3-烷基)-氨基-C1-3-烷基，N-(C2-4烷酰基)-氨基-C1-3-烷基或N-(C2-4-烷酰基)-C1-3-烷基氨基-C1-3-烷基取代，而这些取代基可相同或不同，R4是氢原子或C1-3-烷基，及R5是氢原子，视需要可被苯基，羧基或C1-3-烷氧基-羰基取代的C1-5-烷基，视需要可被C1-3-烷基取代的C3-7-环烷基，视需要可被C1-3-烷基取代的2,3-二氢化茚基，是5员的杂芳基，它含有视需要以C1-3-烷基取代的亚氨基，氧或硫原子或视需要以C1-3-烷基取代的亚氨基及氧，硫或氮原子或二个氮原子，或是6员的杂芳基，它含1至3个氮原子，同时还可通过上述5-及6-员的杂芳基相邻的二个碳原子或通过一个碳原子及相邻的亚氨基连结的一个1,3-亚丁二烯基桥，及上述单-及二环的碳架可以是以氟，氯，溴或碘原子，以C1-5-烷基或氰基进行单-或二取代，而这些取代基可相同或不同，经碳原子连结的吡咯烷基或哌啶基，其可以在氮原子上以C1-3-烷基取代，视需要以氟，氯，溴或碘原子，以C1-5-烷基，C1-3-烷氧基，羧基，C1-3-烷氧基羰基，氨基磺酰基，硝基或氰基双取代的苯基，而此些取代基可相同或不同，苯基，吡啶基，嘧啶基，或噻吩基，其中每一个基团都可以被三氟甲氧基取代，可以被氟，氯，溴或碘原子，被C1-3-烷氧基取代，而它可以在2-或3-位被氨基，C1-3-烷基氨基，二-(C1-3-烷基)氨基，苯基-C1-3-烷基氨基，N-(C1-3-烷基)-苯基-C1-3-烷基氨基，吡咯烷基或哌啶基取代，以苯基-C1-3-烷基氨基-C1-3-烷基取代，它可以在苯基核以三氟甲基，以氟，氯，溴或碘原子，以C1-5-烷基或C1-3-烷氧基进行单-或二取代，而这些取代基可相同或不同，并且还可在氨氮原子上以C1-3-烷基取代，其中2-位的氢原子可以全部或部分被氟原子取代，以C1-5-烷基，苯基，咪唑基，C3-7-环烷基，C1-3-烷氧基-C1-3-烷氧基，苯基-C1-3-烷氧基，羧基-C1-3-烷基，C1-3-烷氧基羰基-C1-3-烷基，羧基，C1-3-烷氧基羰基，氨基羰基，C1-3-烷基氨基-羰基，二-(C1-3-烷基)-氨基羰基，苯基-C1-3-烷基氨基羰基，N-(C1-3-烷基)-苯基-C1-3-烷基氨基羰基，哌嗪基羰基，N-(C1-3-烷基)-哌嗪基羰基，硝基，氨基，C1-3-烷基氨基，二-(C1-3-烷基)-氨基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，C2-4烷酰基-氨基，N-(C1-3-烷基)-C2-4-烷酰基氨基，苯甲酰基氨基或N-(C1-3-烷基)-苯甲酰基氨基取代的，以N-(C1-3-烷基)-C2-4-烷酰基取代，其又可在烷基部分以羧基或C1-3-烷氧基羰基取代，以C1-3-烷基氨基羰基或二-(C1-3-烷基)-氨基羰基取代，其中烷基部分又可被二-(C1-3-烷基)-氨基取代的，或以N-(C1-3-烷基)-C1-3-烷基磺酰基氨基或N-(C1-3-烷基)-苯基磺酰基氨基取代，其中烷基部分又可以被氰基，羧基，C1-3-烷氧基羰基，C1-3-烷基氨基，二-(C1-3-烷基)-氨基，氨基羰基，C1-3-烷基氨基羰基，二-(C1-3-烷基)-氨基羰基，哌啶基羰基或2-[二-(C1-3-烷基氨基)]-乙基氨基羰基取代，以C1-3-烷基取代的苯基或噻吩基，其中烷基部分是以羟基，C1-3-烷氧基，羧基，C1-3-烷氧基-羰基，氨基，C1-5-烷基氨基，二-(C1-5-烷基)-氨基，C2-4-烷酰基氨基，N-(C1-3-烷基)-C2-4-烷酰基氨基，吡咯烷基，脱氢吡咯烷基，哌啶基，脱氢哌啶基，3-羟基哌啶基，4-羟基哌啶基，六亚甲基亚氨基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，4-(C1-3-烷基)-哌嗪基，4-苯基-哌嗪基，4-(C2-4-烷酰基)-哌嗪基，4-苯甲酰基-哌嗪基，或咪唑基取代，而上述饱和的环亚烷基亚氨基环，C1-5-烷基氨基或二-(C1-5-烷基)-氨基又可以被一或二个C1-5-烷基取代，以C3-7-环烷基，羟基，C1-3-烷氧基，羧基，C1-3-烷氧基羰基，氨基羰基，C1-3-烷基氨基羰基或二-(C1-3-烷基)-氨基羰基取代，被在苯基核上视需要以氟，氯，溴或碘原子或以C1-3-烷基或氰基作一或二取代的苯基-C1-3-烷基或苯基取代，而这些取代基可相同或不同，或在上述环亚烷基亚氨基环中邻接氮原子的亚甲基可以以羰基或磺酰基取代，及上述单取代的苯基又可以以氟，氯或溴原子取代或是以甲基，氨基，C1-3-烷基氨基或二-(C1-3-烷基)-氨基取代，或视需要以一或二个C1-3-烷氧基取代的苯基环可通过二个相邻的碳原子稠合到上述未经取代的环亚烷基亚氨基环之一的上面。上述定义中所述的羧基也可以被在活体内可转化成羧基的基团所取代，并且上述定义中所述的氨基及亚氨基也可以被在活体内可裂解的基团所取代。此外，上述定义中所述的含2个以上碳原子的饱和的烷基及烷氧基部分也包括其支链的异构物，例如，异丙基，叔-丁基，异丁基等。优选的通式Ⅰ化合物是，其中X是氧或硫原子，R1是氢原子，C1-4-烷氧基羰基或C2-4-烷酰基，R2是羧基-，C1-4-烷氧基-羰基或氨基羰基，其中氨基部分可以一或二个C1-3-烷基取代，而这些取代基可相同或不同，R3是苯基或萘基，它可以被氟，氯或溴原子取代，被C1-3-烷基，C1-3-烷氧基，氰基，三氟甲基，硝基，氨基，C1-3-烷基氨基，二-(C1-3-烷基)-氨基，C2-4-烷酰基-氨基，N-(C1-3-烷基)-C2-4-烷酰基氨基，N-(C1-3-烷基)-C2-4-烷酰基氨基，C1-3-烷基磺酰基氨基，氨基-C1-3-烷基，C1-3-烷基氨基-C1-3-烷基，二-(C1-3-烷基)-氨基-C1-3-烷基，N-(C2-4-烷酰基)-氨基-C1-3-烷基或N-(C2-4-烷酰基)-C1-3-烷基氨基-C1-3-烷基取代，而这些取代基可相同或相异，R4是氢原子或C1-3-烷基，及R5是氢原子，视需要以苯基，羧基或C1-3-烷氧基-羰基取代的C1-5-烷基，视需要以C1-3-烷基取代的C3-7-环烷基，视需要以C1-3-烷基取代的2，3-二氢化茚基，是5员的杂芳基，它含有视需要以C1-3-烷基取代的亚氨基，氧或硫原子或视需要以C1-3-烷基取代的亚氨基及氧，硫或氮原子或二个氮原子或是6员的杂芳基，它含有1至3个氮原子，同时还可通过上述5-及6-员的杂芳基相邻的二个碳原子或通过其一个碳原子及相邻的亚氨基连结为1,3-亚丁二烯基桥，及上述单-及二环的碳架可以是以氟，氯，溴或碘原子，以C1-5-烷基或氰基进行单-或二取代，而这些取代基可相同或不同，经碳原子相连的吡咯烷基或哌啶基，它可以是在氮原子上以C1-3-烷基取代，视需要以氟，氯，溴或碘原子，以C1-3-烷基，或氰基进行单-或二-取代的苯基，而这些取代基可相同或不同，苯基，吡啶基，嘧啶基，或噻吩基，其中每一个基团是以C3-7-环烷基，C1-3-烷氧基，苯基-C1-3-烷氧基，羧基-C1-3-烷基，C1-3-烷氧基-羰基-C1-3-烷基，羧基，C1-3-烷氧基羰基，氨基羰基，C1-3-烷基氨基羰基，二-(C1-3-烷基)-氨基羰基，硝基，氨基，C1-3-烷基氨基，二-(C1-3-烷基)-氨基，C2-4-烷酰基-氨基，N-(C1-3-烷基)-C2-4-烷酰基氨基或N-(C1-3-烷基)-C2-4-烷酰基氨基，以C1-3-烷基氨基羰基取代，其中烷基部分又是以二-(C1-3-烷基)-氨基取代，或以N-(C1-3-烷基)-C1-3-烷基磺酰基氨基取代，其中烷基部分又可以以氰基，羧基，C1-3-烷氧基羰基，C1-3-烷基氨基或二-(C1-3-烷基)-氨基取代的，以C1-3-烷基取代的苯基或噻吩基，其中烷基部分是以羟基，C1-3-烷氧基，羧基，C1-3-烷氧基-羰基，氨基，C1-5-烷基氨基，二-(C1-5-烷基)-氨基，C2-4-烷酰基氨基，N-(C1-3-烷基)-C2-4-烷酰基氨基，吡咯烷基，哌啶基，六亚甲基亚氨基，吗啉基，哌嗪基，4-(C1-3-烷基)-哌嗪基，4-(C2-4-烷酰基)-哌嗪基，4-苯甲酰基-哌嗪基或咪唑基取代的，而上述环亚烷基亚氨基环，C1-5-烷基氨基或二-(C1-5-烷基)-氨基又是可以用C1-5-烷基，C3-7-环烷基，羟基，C1-3-烷氧基，羧基，C1-3-烷氧基-羰基，氨羰基，C1-3-烷基氨基羰基，或二-(C1-3-烷基)-氨基羰基取代，视需要在苯核上以氟，氯，溴或碘原子或是以C1-3-烷基或氰基作单-或二取代的苯基-C1-3-烷基或苯基取代，而这些取代基可相同或不同，或在上述环亚烷基亚氨基环中邻接氮原子的亚甲基可以羰基或磺酰基取代，而上述的单取代的苯基又可以氟，氯或溴原子或甲基取代，特别是这样的通式Ⅰ化合物，其异构物及其盐，其中X是氧原子，R1是氢原子或C1-4-烷氧基羰基，R2是羧基-，C1-4-烷氧基-羰基或氨基羰基，其中氨基部分可以一或二个C1-3-烷基取代，而这些取代基可相同或不同，R3是视需要由氟，氯或溴原子取代的，由甲基，氰基或氨基甲基取代的苯基，R4是氢原子或甲基，及R5是氢原子，视需要以羧基或C1-3-烷氧基羰基取代的C1-5-烷基，或苄基，视需要以甲基取代的C3-7-环烷基，视需要以甲基取代的2,3-二氢化茚基，吡啶基，噁唑基，噻唑基或咪唑基，其上又可通过相邻的二碳原子稠合一苯环，视需要以氟，氯或溴原子，或以甲氧基，羧基，C1-3-烷氧基羰基，硝基或氨基磺酰基取代的甲基苯基，或二甲氧基苯基，通过碳原子连接的吡咯烷基或哌啶基，它可以在氮原子上以C1-3-烷基取代，苯基，它是可以有如下的取代以三氟甲氧基，以氟，氯，溴或碘原子取代，以C1-3-烷氧基取代，它可于2-或3-位以氨基，C1-3-烷基氨基，二-(C1-3-烷基)氨基，苯基-C1-3-烷基氨基，N-(C1-3-烷基)-苯基-C1-3-烷基氨基，吡咯烷基或哌啶基取代，以苯基-C1-3-烷基氨基-C1-3-烷基取代，它是可于苯基核上以氟，氯，溴或碘原子取代，以C1-5-烷基，C1-3-烷氧基或三氟甲基取代，并又可在氨氮原子上以C1-3-烷基取代，其中2-位上的氢原子可全部或部分以氟原子取代，以C1-5-烷基，苯基，咪唑基，C3-7-环烷基，C1-3-烷氧基-C1-3-烷氧基，苯基-C1-3-烷氧基，羧基-C1-3-烷基，C1-3-烷氧基羰基-C1-3-烷基，羧基，C1-3-烷氧基羰基，氨基羰基，C1-3-烷基氨基-羰基，二-(C1-3-烷基)-氨基羰基，苯基-C1-3-烷基氨基羰基，N-(C1-3-烷基)-苯基-C1-3-烷基氨基羰基，哌嗪基羰基，N-(C1-3-烷基)-哌嗪基羰基，硝基，氨基，C1-3-烷基氨基，二-(C1-3-烷基)-氨基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，C2-4-烷酰基-氨基，N-(C1-3-烷基)-C2-4-烷酰基氨基，苯甲酰基氨基或N-(C1-3-烷基)-苯甲酰基氨基取代的，以N-(C1-3-烷基)-C2-4-烷酰基氨基取代，它又是于烷基部分以羧基或C1-3-烷氧基羰基取代，以C1-3-烷基氨基羰基或二-(C1-3-烷基)-氨基羰基取代，其中烷基部分又是以二-(C1-3-烷基)-氨基取代，或以N-(C1-3-烷基)-C1-3-烷基磺酰基氨基或N-(C1-3-烷基)-苯基磺酰基氨基取代，其中烷基部分又可以是以氰基，羧基，C1-3-烷氧基羰基，C1-3-烷基氨基，二-(C1-3-烷基)-氨基，氨基羰基，C1-3-烷基氨基羰基，二-(C1-3-烷基)-氨基羰基，哌啶基羰基或2-[二-(C1-3-烷基氨基)]-乙基氨基羰基取代，视需要以C1-3-烷基取代的苯基，其中烷基部分是以羟基，C1-3-烷氧基，羧基，C1-3-烷氧基-羰基，氨基，C1-5-烷基氨基，二-(C1-5-烷基)-氨基，C2-4-烷酰基氨基，N-(C1-3-烷基)-C2-4-烷酰基氨基，吡咯烷基，脱氢吡咯烷基，哌啶基，脱氢哌啶基，3-羟基哌啶基，4-羟基哌啶基，六亚甲基亚氨基，吗啉基，硫基吗啉基，哌嗪基，4-(C1-3-烷基)-哌嗪基，4-苯基-哌嗪基，4-(C2-4-烷酰基)-哌嗪基，4-苯甲酰基-哌嗪基或咪唑基取代的，而上述饱和的环亚烷基亚氨基环，C1-5-烷基氨基或二-(C1-5-烷基)-氨基可又是以一或二个C1-5-烷基取代的，以C3-7-环烷基，羟基，C1-3-烷氧基，羧基，C1-3-烷氧基羰基，氨基羰基，C1-3-烷基氨基羰基或二-(C1-3-烷基)-氨基羰基取代，视需要于苯核上以氟，氯，溴或碘或以C1-3-烷基或氰基作单-或二取代的苯基-C1-3-烷基或苯基取代，这些取代基可相同或不同，或在上述环亚烷基亚氨基环中邻接氮原子的亚甲基可以是以羰基或磺酰基替代，并上述单取代的苯基可以又是以氟，氯或溴原子取代或以甲基，氨基，C1-3-烷基氨基或二-(C1-3-烷基)-氨基取代的，或视需要以一或二个C1-3-烷氧基取代的苯基通过二个相邻的碳原子稠合在上述未取代的环亚烷基亚氨基环上。特佳的上述通式Ⅰ化合物是这样的化合物，其异构物及其盐，其中X是氧原子，R1是氢原子，R2是羧基，C1-4-烷氧基-羰基或氨基羰基，其中氨基部分可以被一或二个C1-3-烷基取代，而这些取代基可相同或相异，R3是视需要由甲基取代的苯基，R4是氢原子或甲基，及R5是氢原子，C1-3-烷基，苄基或甲基或以羧基或C1-3-烷氧基羰基取代的甲基或乙基，视需要以甲基取代的C3-7-环烷基，视需要以甲基取代的2,3-二氢化茚基，吡啶基，噁唑基，噻唑基或咪唑基，其上又可通过二个相邻的碳原子稠合以苯基环，视需要以氟，氯或溴原子，或以甲氧基，羧基，C1-3-烷氧基羰基，硝基或氨基磺酰基取代的甲基苯基，或二甲氧基苯基，在氮原子上以C1-3-烷基取代的3-吡咯烷基或4-哌啶基，苯基，它是可以作以下取代以三氟甲氧基，苄基氧基，氰基或硝基取代，以氟，氯，或溴原子取代，以C1-3-烷氧基作取代，而乙氧基及正-丙氧基可各在其终端以二甲基氨基，二乙基氨基，N-乙基-甲基氨基，N-苄基-甲基氨基或哌啶基取代，以苯基-C1-3-烷基氨基-C1-3-烷基取代，它可于苯基核上以氟、氯，溴或碘取代，以甲基，甲氧基及三氟甲基取代，及又可在氨氮原子上以C1-5-烷基或2,2,2-三氟乙基取代，以C1-4-烷基，苯基，咪唑基，环己基，甲氧基甲基，羧基甲基，C1-3-烷氧基羰基-甲基，羧基，C1-3-烷氧基羰基，氨基羰基，C1-3-烷基氨基羰基，二-(C1-3-烷基)-氨基羰基，苯基-C1-3-烷基氨基羰基，N-(C1-3-烷基)-苯基-C1-3-烷基氨基羰基，哌嗪基羰基，N-(C1-3-烷基)-哌嗪基羰基，氨基，C1-3-烷基氨基，二-(C1-3-烷基)-氨基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，C2-4-烷酰基-氨基，N-(C1-3-烷基)-C2-4-烷酰基氨基，苯甲酰基氨基或N-(C1-3-烷基)-苯甲酰基氨基取代，以N-(C1-3-烷基)-C2-4-烷酰基氨基取代，它又是在烷基部分以羧基或C1-3-烷氧基羰基取代，以C1-3-烷基氨基羰基或二-(C1-3-烷基)-氨基羰基取代，其中烷基部分又是以二-(C1-3-烷基)-氨基取代的，或以N-(C1-3-烷基)-C1-3-烷基磺酰基氨基或N-(C1-3-烷基)-苯基磺酰基氨基取代，其中烷基部分又可以是以氰基，羧基，C1-3-烷氧基羰基，C1-3-烷基氨基，二-(C1-3-烷基)-氨基，氨基羰基，C1-3-烷基氨基羰基，二-(C1-3-烷基)-氨基羰基，哌啶基羰基或2-[二-(C1-3-烷基氨基)]-乙基氨基羰基取代。视需要以C1-3-烷基取代的苯基取代，其中烷基部分是以羟基，C1-3-烷氧基，羧基，C1-3-烷氧基-羰基，氨基，C1-5-烷基氨基，二-(C1-5-烷基)-氨基，C2-4-烷酰基氨基，N-(C1-3-烷基)-C2-4-烷酰基氨基，吡咯烷基，脱氢吡咯烷基，哌啶基，脱氢哌啶基，4-羟基哌啶基，六亚甲基亚氨基，吗啉基，硫基吗啉基，哌嗪基，4-(C1-3-烷基)-哌嗪基，4-苯基-哌嗪基，4-(C2-4-烷酰基)-哌嗪基，4-苯甲酰基-哌嗪基或咪唑基取代的，而上述饱和的环亚烷基亚氨基环可又是以苯基或-或二个甲基取代，上述C1-5-烷基氨基或二-(C1-5-烷基)-氨基又可以一或二个C1-3-烷基取代，以环已基，羟基，C1-3-烷氧基，羧基，C1-3-烷氧基羰基，氨基羰基，C1-3-烷基氨基羰基或二-(C1-3-烷基)-氨基羰基取代，以视需要在苯基核上以氟，氯，溴或碘原子或以甲基或氰基取代的苯基-C1-3-烷基或苯基取代，或在上述环伸烷基亚氨基环内邻接氮原子的亚甲基可以是以羰基或磺酰基取代，及上述单取代的苯基还可以是以氟，氯或溴原子取代或以甲基，氨基，C1-3-烷基氨基或二-(C1-3-烷基)-氨基取代，或视需要以一或二个C1-3-烷氧基取代的苯基环通过二个相邻的碳原子稠合在上述未取代的环亚烷基亚氨基环上。最佳的上述通式Ⅰ化合物是这样的化合物，其异构物及其盐，其中X是氧原子，R1是氢原子，R2是羧基或氨基羰基，其中氨基部分可以一或二个C1-3-烷基取代，而这些取代基可相同或不同，R3是视需要由甲基取代的苯基，R4是氢原子，及R5是氢原子，3-吡咯烷基或4-哌啶基，它可在氮原子上以C1-3-烷基取代，苯基，它可以作如下的取代以C1-3-烷氧基取代，而乙氧基及正-丙氧基可各在终端以二甲基氨基，二乙基氨基，N-乙基-甲基氨基，N-苄基-甲基氨基或哌啶基取代，以苯基-C1-3-烷基氨基-C1-3-烷基取代，它可在苯基核上以氟、氯，溴或碘原子取代，以甲基，甲氧基及三氟甲基取代，并又可在氨氮原子上以C1-5-烷基或2,2,2-三氟乙基取代，视需要以C1-3-烷基取代的苯基，其中烷基部分是以羟基，C1-3-烷氧基，羧基，C1-3-烷氧基-羰基，氨基，C1-5-烷基氨基，二-(C1-5-烷基)-氨基，C2-4-烷酰基氨基，N-(C1-3-烷基)-C2-4-烷酰基氨基，吡咯烷基，脱氢吡咯烷基，哌啶基，脱氢哌啶基，4-羟基哌啶基，六亚甲基亚氨基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，4-(C1-3-烷基)-哌嗪基，4-苯基-哌嗪基，4-(C2-4-烷酰基)-哌嗪基，4-苯甲酰基-哌嗪基或咪唑基取代，而上述饱和的环亚烷基亚氨基环又可以苯基或一或二个甲基取代，上述C1-5-烷基氨基及二-(C1-5-烷基)-氨基又可以一或二个C1-3-烷基取代，以环己基，羟基，C1-3-烷氧基，羧基，C1-3-烷氧基羰基，氨基羰基，C1-3-烷基氨基羰基或二-(C1-3-烷基)-氨基羰基取代，视需要在苯基核上以氟，氯，溴或碘原子或以甲基或氰基取代的苯基-C1-3-烷基或苯基取代，或在上述环亚烷基亚氨基环内邻接氮原子的亚甲基可以是以羰基或磺酰基取代，及上述单取代的苯基还可以是以氟，氯或溴原子取代或以甲基，氨基，C1-3-烷基氨基或二-(C1-3-烷基)-氨基取代，或视需要以一或二个C1-3-烷氧基取代的苯环通过二个相邻的碳原子稠合在上述未取代的环亚烷基亚氨基环上。特佳的上述化合物是这样的化合物及其盐，其中R2位于5-位，特别是下述化合物(a)3-Z-[1-(4-氨基甲基-苯基氨基)-1-苯基-亚甲基]-5-酰氨基-2-吲哚满酮，(b)3-Z-(1-苯基氨基)-1-苯基-亚甲基)-5-酰氨基-2-吲哚满酮，(c)3-Z-[1-(4-溴苯基氨基)-1-苯基-亚甲基]-5-酰氨基-2-吲哚满酮，(d)3-Z-[1-(4-二甲基氨基-甲基)-苯基氨基)-1-苯基-亚甲基]-5-酰氨基-2-吲哚满酮，(e)3-Z-[1-(4-吡咯烷基甲基-苯基氨基)-1-苯基-亚甲基]-5-酰氨基-2-吲哚满酮，(f)3-Z-[1-(4-哌啶基甲基-苯基氨基)-1-苯基-亚甲基]-5-酰氨基-2-吲哚满酮，(g)3-Z-[1-(4-六亚甲基亚氨基甲基-苯基氨基)-1-苯基-亚甲基]-5-酰氨基-2-吲哚满酮，(h)3-Z-[1-(4-(4-苄基-哌啶基)-甲基)-苯基氨基)-1-苯基-亚甲基]-5-酰氨基-2-吲哚满酮，(i)3-Z-[1-(4-(N-丁基-氨基甲基)-苯基氨基)-1-苯基-亚甲基]-5-酰氨基-2-吲哚满酮，(j)3-Z-[1-(4-(N-苯基-甲基)-氨基甲基-苯基氨基)-1-苯基-亚甲基]-5-酰氨基-2-吲哚满酮，(k)3-Z-[1-(4-(N-甲基-N-苄基-氨基-甲基)-苯基氨基)-1-苯基-亚甲基]-5-酰氨基-2-吲哚满酮，(1)3-Z-[1-(4-哌啶基-甲基-苯基氨基)-1-苯基-亚甲基]-5-二甲基氨甲酰基-2-吲哚满酮，(m)3-Z-[1-(4-哌啶基-甲基-苯基氨基)-1-苯基-亚甲基]-5-二乙基氨甲酰基-2-吲哚满酮，(n)3-Z-[1-(4-(3-二乙基氨基-丙氧基)-苯基氨基)-1-苯基-亚甲基]-5-酰氨基-2-吲哚满酮，根据本发明，这些新氧化合物是用文献上已知的原则的方法制备a．将以下通式化合物(Ⅱ)和通式(Ⅲ)的胺反应式(Ⅱ)中X,R2及R3的定义如上，R6是氢原子，内酰胺基中的氮原子的保护基或结合到固相上的键，及Z1是卤素原子，羟基，烷氧基或芳烷氧基，例如氯或溴原子，甲氧基，乙氧基或苄基氧基，式(Ⅲ)中R4及R5的定义如上所述，需要时，裂解除去内酰氨基上的氮原子的保护基或由固体相裂解。适宜的内酰氨基上的氮原子的保护基可以是，例如，乙酰基，苯甲酰基，乙氧基羰基，叔-丁氧基羰基或苄氧基羰基，及适宜的固相可以是Rink或Sieber树脂。反应较方便是在溶剂如二甲基甲酰胺，甲苯，乙腈，四氢呋喃，二甲基亚砜，二氯甲烷或其混合物内进行，需要时是在有惰性碱如三乙基胺，N-乙基-二异丙基胺或碳酸氢钠的存在下于20至175℃间温度下进行，而任何保护基可同时通过转酰氨基作用而裂解掉。如果通式Ⅱ化合物的Z1代表卤素原子，则反应优选是在有惰性碱的存在下在20至120℃温度间进行。如果通式Ⅱ化合物的Z1代表羟基，烷氧基或芳烷氧基，则反应优选是在20至200℃温度间进行。如果必要时裂解所用的保护基，优选是在水性或醇性溶剂，例如甲醇/水，乙醇/水，异丙醇/水，四氢呋喃/水，二噁烷/水，二甲基甲酰胺/水，甲醇或乙醇内在有碱金属碱如氢氧化锂，氢氧化钠，或氢氧化钾的存在下在0至100℃温度间，优选是在10至50℃温度间进行裂解，或者有利的是用伯-或仲-有机碱，如氨，甲基胺，丁基胺，二甲基胺或哌啶，于溶剂如甲醇，乙醇，二甲基甲酰胺或其混合物内进行转酰氨基作用，或用过量的胺在0至100℃温度间，优选是在10至50℃温度间进行转酰氨基作用。所用任何固相优选是用三氟乙酸及水在有二烷基硫如二甲基硫的存在下在0至35℃温度间，优选是周边温度下，进行裂解。b．制备含氨基甲基及X代表氧原子的通式Ⅰ化合物时以以下通式(Ⅳ)的化合物还原其中R1至R4的定义如上述，及R7具有前述R5的意义，先决条件是R5含氰基。该还原优选是用催化剂如钯/碳在溶剂如甲醇，乙醇，醋酸乙酯，二甲基甲酰胺，二甲基甲酰胺/丙酮或冰醋酸内，视需要加酸如盐酸，于0至50℃，但优选是在周边温度，用1至7巴的氢压，优选是3至5巴，进行催化氢化。如果根据本发明制得含烷氧基羰基的通式Ⅰ化合物，该化合物可通过水解而转化成对应的羧基化合物，或如果制得含氨基或烷基氨基的通式Ⅰ化合物，该化合物可通过烷基化或还原烷基化转化而成对应的烷基氨基或二烷基氨基化合物，或如果制得含氨基或烷基氨基的通式Ⅰ化合物，该化合物可通过酰基化而转化成对应的酰基化合物，或如果制得含羧基的通式Ⅰ化合物，该化合物可通过酯化或酰氨化而转化成对应的酯或氨基羰基化合物。其后的水解优选是于水性溶剂，如水，异丙醇/水，四氢呋喃/水或二噁烷/水内，在有酸，如三氟乙酸，盐酸或硫酸的存在下或在有碱金属碱，如氢氧化锂，氢氧化钠或氢氧化钾的存在下，于0℃至100℃，优选是10至50℃温度下进行。其后的还原烷基化优选是在适宜的溶剂如甲醇，甲醇/水，甲醇/水/氨，乙醇，醚、四氢呋喃、二噁烷或二甲基甲酰胺内，必要时加入酸如盐酸，在有催化活化氢的存在下，例如在有阮尼镍，铂，钯/碳的存在下的氢，或在有金属氢化物如硼氢化钠，硼氢化锂或铝氢化锂的存在下于0至100℃，优选是20至80℃温度下进行。其后的烷基化是用烷基化剂如烷基卤素或二烷基硫酸酯如甲基碘，二甲基硫酸酯或丙基溴，优选是在溶剂如甲醇，乙醇，二氯甲烷，四氢呋喃，甲苯，二噁烷，二甲基亚砜，或二甲基甲酰胺内，必要时，在有无机或叔有机碱如三乙基胺，N-乙基-二异丙基胺或二甲基氨基吡啶的存在下，优选是在20℃至所用溶剂沸点间的温度下进行。其后的酰化优选是在溶剂如二氯甲烷，二乙醚，四氢呋喃，甲苯，二噁烷，乙腈，二甲基亚砜，或二甲基甲酰胺内，视需要在有无机或叔有机碱的存在下，优选是于20℃至所用溶剂沸点温度下进行。用对应的酸进行酰化优选是在有脱水剂存在下，例如在有氯甲酸异丁酯，正碳酸四乙酯，正乙酸三甲酯，2,2-二甲氧基丙烷，四甲氧基硅烷，亚硫酰氯，三甲基氯硅烷，三氯化磷，五氧化磷，N,N’-二环己基碳化二亚胺，N,N’-二环己基一碳化二亚胺/N-羟基丁二酰胺，N,N’-二环己基碳化二亚胺/1-羟基-苯并三唑，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基四氟硼酸盐，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基-四氟硼酸盐/1-羟基-苯并三唑，N,N’-羰基二咪唑或四苯基膦/四氯化碳的存在下，并视需要加碱如吡啶，4-二甲基氨基-吡啶，N-甲基-吗啉或三乙基胺，较方便是于0至150℃温度，较佳是于0至100℃温度下进行，及用对应的活性化合物如其酐，酯，咪唑化物或卤化物进行酰化，优选是在有叔有机碱如三乙基胺，N-乙基-二异丙基胺或N-甲基-吗啉的存在下于0至150℃温度，优选是在50至100℃温度下进行。其后的酯化或酰氨化优选是以对应的易反应的羧酸衍生物和对应的醇或胺反应而完成，这已如前述。在前述反应中，任何易反应的基团如羧基，氨基，烷基氨基或亚氨基必要时可于反应中用习用的反应后可裂解的保护基保护。例如，羧基的保护基可以是三甲基硅烷基，甲基，乙基，叔-丁基，苄基或四氢吡喃基，及氨基、烷基氨基或亚氨基的保护基可以是乙酰基，三氟乙酰基，苯甲酰基，乙氧基羰基，叔-丁氧基羰基，苄基氧基羰基，苄基，甲氧基，苄基，或2,4-二甲氧基苄基，此外氨基的保护基还有邻苯二甲酰基。所用任何保护基，其后视需要可通过在水性溶剂，例如水，异丙醇/水，四氢呋喃/水或二噁烷/水内，在有酸如三氟醋酸，盐酸或硫酸的存在下，或在有碱如氢氧化锂，氢氧化钠或氢氧化钾的存在下，于0至100℃温度，优选是在10至50℃温度下裂解而除去。然而，苄基，甲氧基苄基或苄基氧基羰基的裂解是，例如，进行加氢裂解，例如用氢在有催化剂如钯/碳的存在下于溶剂如甲醇，乙醇，醋酸乙酯，二甲基甲酰胺，二甲基甲酰胺/丙酮或冰醋酸内，视需要加酸如盐酸或冰醋酸，于0至50℃温度，但优选是周边温度，以1至7巴氢压，但较佳是3至5巴氢压下进行。甲氧基苄基也可在有氧化剂如硝酸铈(Ⅳ)铵的存在下于溶剂如二氯甲烷，乙腈或乙腈/水的溶剂内，在0至50℃温度，但优选是周边温度下，进行裂解。但2,4-二甲氧基苄基优选是在三氟醋酸内在有茴香醚的存在下进行裂解。叔-丁基或叔-丁基氧基羰基优选是用酸如三氟醋酸或盐酸处理而裂解，视需要使用溶剂如二氯甲烷，二噁烷，醋酸乙酯或醚。邻苯二甲酰基优选是在有肼或伯胺如甲基胺，乙基胺或正-丁基胺的存在下在溶剂如甲醇，乙醇，异丙醇，甲苯/水或二噁烷内在20至50℃下进行裂解。此外，所制得的通式Ⅰ的手性化合物可解析为其对映异构体和/或非对映异构体。因此，例如，所制得的手性通式Ⅰ化合物为外消旋物时，可用已知方法(参考AllingerN.L.andElielE.L.于“TopicsinStereochemistry”,Vol.6,WileyInterscience,1971内所述方法)解析成其光学对映体，而具有至少二个不对称碳原子的通式Ⅰ化合物可根据其物理化学性质的不同而使用已知方法，例如色层分析和/或分级结晶解析成其非对映并构物，而且，如果所制得的这些化合物为外消旋形式，则可用上述方法解析成其对映体。对映体优选是通过在手性相进行柱分离，或用旋光性溶剂进行重结晶，或是以能与外消旋化合物反应生成盐或衍生物如酯或酰胺的旋光性物质，特别是其酸及活性的衍生物或醇反应，并分离生成的盐的非对映异构体的混合物，例如利用其溶解度的不同分离，再以适宜的制剂作用由纯非对映异构体盐或衍生物分离出游离态的对映体。一般用的旋光性的酸是右旋-及左旋-形式的酒石酸，或二苯甲酰基酒石酸，二-o-甲苯基酒石酸，苹果酸，扁桃酸，樟脑磺酸，谷氨酸，N-乙酰基谷氨酸，天冬氨酸，N-乙酰基天冬氨酸，及奎尼酸。旋光性醇可以是例如，(+)或(-)-醇及酰胺的旋光性酰基，例如可以是(+)-或(-)-基氧基羰基。此外，所得式Ⅰ化合物可转化成其盐，特别是用无机或有机酸转化成供医药用的生理上可接受的盐。为此目的使用的酸包括，例如，盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，富马酸，丁二酸，乳酸，柠檬酸，酒石酸，马来酸，或甲磺酸。此外，如果这样制的新颖式Ⅰ化合物含羧基，如果需要，其后可用无机或有机碱转化成其盐，特别是转化成用于药物的生理上可接受的盐。为此目的使用的碱包括，例如，氢氧化钠，氢氧化钾，环己基胺，乙醇胺，二乙醇胺，及三乙醇胺。用作起始物质的通式Ⅰ至Ⅷ化合物有些是文献上已知的，或是可以从文献所述方法或下面的实施例所述方法制备。如前所述，其中R1代表氢原子或药前体基团的新颖通式Ⅰ化合物具有价值的药理学性质，特别是对各种激酶及细胞周期蛋白/CDK-复合物具抑制性，对培养的人肿瘤细胞有抑制性，当口服时，对感染有人肿瘤细胞的裸鼠的肿瘤生长具抑制性。例如，用表1所列化合物对其生物学性质进行如下试验试验1时细胞周期蛋白/CDK酶的抑制，体外活性使用以高滴度重组体杆状病毒感染的高FiveTM昆虫细胞(BTI-TN-5B1-4)以产生活性人细胞周期蛋白/CDK全酶。通过使用含二种促进子(多角体蛋白增强子促进子，P10增强子促进子)的杆状病毒载体在同一细胞表达具有对应的His6-标记的CDK亚单位(例如CDK4或CDK6)的GST-标记的细胞周期蛋白(例如细胞周期蛋白D1或细胞周期蛋白D3)。在谷胱甘肽琼脂糖凝胶上以亲合色层分析分离活性全酶。在肠杆菌产生重组GST-标记的pRB(aa379-928)，并于谷胱甘肽琼脂糖凝胶上作亲合色层分析而纯化。激酶测试用基质是根据特异激酶。细胞周期蛋白E/CDK2，细胞周期蛋白A/CDK2，细胞周期蛋白B/CDK1，及v-细胞周期蛋白/CDK6所用的基质是组蛋白H1(σ)作基质。细胞周期蛋白D1/CDK4，细胞周期蛋白D3/CDK4，细胞周期蛋白D1/CDK6，及细胞周期蛋白D3/CDK6使用GST-标记的pRB(aa379-928)作基质。将以重组体杆病毒或重组体激酶(由纯化裂解物制得)感染的昆虫细胞的裂解物和放射性标记的ATP在有适宜的基质的存在下以不同浓度的抑制剂于1％DMSO(二甲基亚砜)内的溶液于30℃一起培养45分钟。将结合有放射活性的基质蛋白质用5％TCA(三氟醋酸)于拒水的PVDF多孔微滴定板(Millipore)内沉淀，或用0.5％磷酸溶液于WhatmanP81过滤器沉淀。加入闪烁液体后以Wallace1450MicrobetaLiquidScintillationCounter测定其放射活性。每一物质的浓度都进行双测定；计算酶抑制的IC50值。试验2人体肿瘤细胞培养物增生的抑制将平滑肌瘤肿瘤细胞系细胞SK-UT-1B(得自AmericanTypeCultureCollection(ATCC))的细胞在有非必需氨基酸的极限必需培养基(Gibco)内培养，该培养基内加有丙酮酸钠(1毫莫耳)，谷氨酸(2毫莫耳)及10％胎牛血清(Gibco)，在对数生长期收集。然后将SK-UT-1B细胞以4000个细胞/孔的密度加到Cytostar多孔板(Amersham)中，于培养箱内培养过夜。将不同浓度的化合物(溶于DMSO内的，终浓度＜1％)加入于细胞内。培养48小时后，于每一孔中加入14C-胸苷(Amersham)，再继续培养24小时。以Wallace1450MicrobetaLiquidScintillationCounter测定在有抑制剂存在下肿瘤细胞内的14C-胸苷的量，此量代表S期的细胞数。计算增生抑制的IC50值(=对14C-胸苷的抑制)，同时校对本底放射性。所有测定都进行二次。试验3在带有肿瘤的裸鼠的活体内效果将在0.1毫升容积的106细胞[SK-UT-1B，或非小细胞肺肿瘤NCI-H460(得自ATCC)]皮下注入雄性和/或雌性裸鼠(NMRInu/nu；25-35克；N=10-20)；或者将SK-UT-1B片段或NCI-H460细胞凝块进行皮下植入。注射或植入一至三星期后，每天口服激酶抑制剂，连续2至4星期(以食道管给予)。使用数字滑动计量器测定肿瘤大小，每星期测定三次。与用安慰剂治疗的对照组的肿瘤的大小以百分抑制率进行比较，求出激酶抑制剂对抑制肿瘤生长的效果。下表2列出活体外试验2所得结果<tablesid="table1"num="001"><table>化合物(实例编号)SKUT-1B-增生的抑制IC50[μm]4(2)0.174(14)0.184(62)0.054(53)0.014(54)0.034(60)0.034(120)0.044(122)0.044(94)0.033(3)0.013(7)0.014(129)0.04</table></tables>鉴于其生物学性质，通式Ⅰ的新化合物，其异构体及其生理上可接受的盐适用于以过量的或不正常的细胞增生为特征的疾病。这类疾病包括(这里所述者并不完全)病毒感染(例如HIV及Kaposi＇s氏肿瘤)炎症及自体免疫疾病(例如结肠炎，关节炎，爱兹海默氏病，肾小球性肾炎及伤口愈合)；细菌、真菌及/或寄生虫感染；白血病、淋巴瘤、及实体肿瘤；皮肤病(例如牛皮癣)；骨病；心血管病(例如再狭窄及增生)。这些化合物也可用于防止细胞(例如毛发，肠，血及先祖细胞(progenitorcells))因放射性照射、紫外线治疗和/或细胞生长抑制处理所致的DNA损伤。这些新颖化合物可用于上述疾病的短期及长期治疗，视需要可与其他化合物(stateoftheart)如细胞生长繁殖抑制剂合用。达到此效果所需剂量是经静脉给药为0.1至30毫克/公斤，优选是0.3至10毫克/公斤，及口服给药为0.1至100毫克/公斤，优选是0.3至30毫克/公斤，都是一天给药1至4次。为此目的使用时，本发明所制备的式Ⅰ化合物可视需要与其他活性物质，一种或多种惰性的习用的载体和/或稀释剂，例如玉米淀粉，乳糖，葡萄糖，微晶纤维素，硬脂酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，柠檬酸，酒石酸，水，水/乙醇，水/甘油，水/山梨糖醇，水/聚乙二醇，丙二醇，鲸蜡基硬脂基醇，羧甲基纤维素，或脂肪物质如硬脂肪或其适宜的混合物配制，制成习用的盖氏药物制剂如片或包衣片，胶囊，粉剂，悬浮液或栓剂或制成注射或输注用溶液。下述实例用以说明本发明以类似方法制得下列化合物4-[N-(4-氯苯基-甲基)-氨基-甲基]-硝基苯4-(N-环己基-氨基-甲基)-硝基苯4-(N-异丙基-氨基-甲基)-硝基苯4-(N-丁基-氨基-甲基)-硝基苯4-(N-甲氧基羰基-甲基-氨基-甲基)-硝基苯4-(N-(苯基-甲基)-氨基-甲基)-硝基苯4-(吡咯烷基-甲基)-硝基苯4-(吗啉基-甲基)-硝基苯4-(哌啶基-甲基)-硝基苯4-(六亚甲基亚氨基)-硝基苯4-(4-羟基-哌啶基-甲基)-硝基苯4-(4-甲基-哌啶基-甲基)-硝基苯4-(4-乙基-哌啶基-甲基)-硝基苯4-(4-异丙基-哌啶基-甲基)-硝基苯4-(4-苯基-哌啶基-甲基)-硝基苯4-(4-苄基-哌啶基-甲基)-硝基苯4-(4-乙氧基羰基-哌啶基-甲基)-硝基苯4-(二甲基氨基-甲基)-硝基苯4-(二异丙基氨基-甲基)-硝基苯4-(4-叔-丁基氧基羰基-哌嗪基-甲基)-硝基苯3-(二甲基氨基-甲基)-硝基苯4-(2-二乙基氨基-乙基)-硝基苯4-(2-吗啉基-乙基)-硝基苯4-(2-吡咯烷基-乙基)-硝基苯4-(2-哌啶基-乙基)-硝基苯4-(N-乙基-N-苄基-氨基-甲基)-硝基苯4-(N-丙基-N-苄基-氨基-甲基)-硝基苯4-(N-甲基-N-(4-氯苯基甲基)-氨基-甲基)-硝基苯4-(N-甲基-N-(4-溴苯基甲基)-氨基-甲基)-硝基苯4-(N-甲基-N-(3-氯苯基甲基)-氨基-甲基)-硝基苯4-(N-甲基-N-(3,4-二甲氧基苯基甲基)-氨基-甲基)-硝基苯4-(N-甲基-N-(4-甲氧基苯基甲基)-氨基-甲基)-硝基苯4-(N-2,2,2-三氟乙基-N-(苯基甲基)-氨基-甲基)-硝基苯4-(N-2,2,2-三氟乙基-N-(4-氯苯基甲基)-氨基-甲基)-硝基苯将(1),(2)及(3)混合，用(4)的水溶液制成颗粒。将(5)加入干燥的已制成的颗粒物质中。将该混合物压制成片剂，双平面，两面有刻线，一面有分开刻痕。片剂直径12毫米。将该粉状混合物在胶囊装填机内装入3号硬明胶胶囊内。将此粉状混合物在胶囊装填机内装入0号硬明胶胶囊内。聚乙二醇(分子量6000)460.0毫克聚乙烯山梨糖醇单硬脂酸酯840.0毫克2,000.0毫克制备将聚乙二醇与聚乙烯山梨糖醇单硬脂酸酯一起熔化。在40℃将活性物质均匀分散于熔化物内，冷至38℃，并倒入稍冷的栓剂模内。权利要求1．一种如下通式的经取代的吲哚满酮，其异构体及其盐，其中X是氧或硫原子，R1是氢原子，C1-4-烷氧基羰基或C2-4-烷酰基，R2是羧基-，C1-4-烷氧基-羰基或氨基羰基，其中氨基部分可被一或二个C1-3-烷基取代，而取代基可相同或不同，R3是苯基或萘基，它可以被氟，氯或溴原子取代，被C1-3-烷基，C1-3-烷氧基，氰基，三氟甲基，硝基，氨基，C1-3-烷基氨基，二-(C1-3-烷基)氨基，C2-4-烷酰基-氨基，N-(C1-3-烷基)-C2-4-烷酰基氨基，N-(C1-3-烷基)-C2-4-烷酰基氨基，C1-3-烷基磺酰基氨基，氨基-C1-3-烷基，C1-3-烷基氨基-C1-3-烷基，二-(C1-3-烷基)-氨基-C1-3-烷基，N-(C2-4-烷酰基)-氨基-C1-3-烷基或N-(C2-4-烷酰基)-C1-3烷基氨基-C1-3-烷基取代，而此等取代基可相同或不同，R4是氢原子或C1-3-烷基，及R5是氢原子，视需要以苯基，羧基或C1-3-烷氧基-羰基取代的C1-5-烷基，视需要以C1-3-烷基取代的C3-7-环烷基，视需要以C1-3-烷基取代的二氢化茚基，是5员的杂芳基，它含有必要时以C1-3-烷基取代的亚氨基，氧或硫原子或视需要以C1-3-烷基取代的亚氨基及氧，硫或氮原子或二个氮原子，或是6员的杂芳基，它含1至3个氮原子，同时还可通过上述5-及6-员的杂芳基相邻的二个碳原子或通过一个碳原子及相邻的亚氨基连结的一个1,3-亚丁二烯基桥，及上述单-及二环的碳架可以被氟，氯，溴或碘原子，被C1-5-烷基或氰基进行单-取代或二取代，而这些取代基可相同或不同，经碳原子连结的吡咯烷基或哌啶基，其可以是在氮原子上以C1-3-烷基取代，视需要以氟，氯，溴或碘原子，以C1-5-烷基，C1-3-烷氧基，羧基，C1-3-烷氧基羰基，氨基磺酰基，硝基或氰基双取代的苯基，而此些取代基可相同或不同，苯基，吡啶基，嘧啶基，或噻吩基，其中，每一个基团都可进行如下取代，以三氟甲氧基，以氟，氯，溴或碘原子，以C1-3-烷氧基取代，而烷氧基可以在2-或3-位被氨基，C1-3-烷基氨基，二-(C1-3-烷基)氨基，苯基-C1-3-烷基氨基，N-(C1-3-烷基)-苯基-C1-3-烷基氨基，吡咯烷基或哌啶基取代，以苯基-C1-3-烷基氨基-C1-3-烷基取代，而它可以是在苯基核以三氟甲基，以氟，氯，溴或碘原子，以C1-5-烷基或C1-3-烷氧基进行单-取代或二取代，而这些取代基可相同或不同，另外可在氨氮原子上以C1-3-烷基取代，其中2-位的氢原子可以氟原子进行全部或部分取代，以C1-5-烷基，苯基，咪唑基，C3-7-环烷基，C1-3-烷氧基-C1-3-烷氧基，苯基-C1-3-烷氧基，羧基-C1-3-烷基，C1-3-烷氧基羰基-C1-3-烷基，羧基，C1-3-烷氧基羰基，氨基羰基，C1-3-烷基氨基羰基，二-(C1-3-烷基)-氨基羰基，苯基-C1-3-烷基氨基羰基，N-(C1-3-烷基)-苯基-C1-3-烷基氨基羰基，哌嗪基羰基，N-(C1-3-烷基)-哌嗪基羰基，硝基，氨基，C1-3-烷基氨基，二-(C1-3-烷基)-氨基，吡咯基、哌啶基、吗啉基、C2-4-烷酰基-氨基，N-(C1-3-烷基)-C2-4-烷酰基氨基，苯甲酰基氨基或N-(C1-3-烷基)-苯甲酰基氨基取代的，以N-(C1-3-烷基)-C2-4-烷酰氨基取代的，而它又可在烷基部分以羧基或C1-3-烷氧基羰基取代的，以C1-3-烷基氨基羰基或二-(C1-3-烷基)-氨基羰基取代，其中烷基部分又可被二-(C1-3-烷基)-氨基取代的，或以N-(C1-3-烷基)-C1-3-烷基磺酰基氨基或N-(C1-3-烷基)-苯基磺酰基氨基取代的，其中烷基部分又可以被氰基，羧基，C1-3-烷氧基羰基，C1-3-烷基氨基，二-(C1-3-烷基)-氨基，氨基羰基，C1-3-烷基氨基羰基，二-(C1-3-烷基)-氨基羰基，哌啶基羰基或2-[二-(C1-3-烷基氨基)]-乙基氨基羰基取代，以C1-3-烷基取代的苯基或噻吩基，其中烷基部分是以羟基，C1-3-烷氧基，羧基，C1-3-烷氧基-羰基，氨基，C1-5-烷基氨基，二-(C1-3-烷基)-氨基，C2-4-烷酰基氨基，N-(C1-3-烷基)-C2-4-烷酰基氨基，吡咯烷基，脱氢吡咯烷基，哌啶基，脱氢哌啶基，3-羟基哌啶基，4-羟基哌啶基，六亚甲基亚氨基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，4-(C1-3-烷基)-哌嗪基，4-苯基-哌嗪基，4-(C2-4烷酰基)-哌嗪基，4-苯甲酰基-哌嗪基，或咪唑基取代，而上述饱和的环亚烷基亚氨基环，C1-5-烷基氨基或二-(C1-5-烷基)-氨基又可以是以一或二个C1-5-烷基取代，以C3-7-环烷基，羟基，C1-3-烷氧基，羧基，C1-3-烷氧基羰基，氨基羰基，C1-3-烷基氨基羰基或二-(C1-3-烷基)-氨基羰基取代的，被在苯基核上视需要以氟，氯，溴或碘原子或以C1-3-烷基或氰基作一或二取代的苯基-C1-3-烷基或苯基，取代，而这些取代基可相同或不同，或在上述环亚烷基亚氨基环中邻接氮原子的亚甲基可以是以羰基或磺酰基取代，及上述单取代的苯基又可以是又以氟，氯或溴原子取代或是以甲基，氨基，C1-3-烷基氨基或二-(C1-3-烷基)-氨基取代，或视需要以一或二个C1-3-烷氧基取代的苯基环可通过二个相邻的碳原子稠合在上述未取代的环亚烷基亚氨基环之一上；而上述基团定义中所述及的羧基又可另外被在活体内可转化成羧基的基团所取代，及上述基团定义中所述及的氨基及亚氨基也可被在活体内可裂解的基团所取代。2．根据权利要求1通式Ⅰ的经取代的吲哚满酮其异构体及其盐，其中X是氧原子，R1是氢原子或C1-4-烷氧基羰基，R2是羧基-，C1-4-烷氧基-羰基或氨基羰基，其中氨基部分可被一或二个C1-3-烷基取代，而这些取代基可相同或不同，R3是苯基，它必要时可以是被氟，氯或溴原子取代，被甲基，氰基或氨基甲基取代的，R4是氢原子或甲基，及R5是氢原子，视需要以羧基或以C1-3-烷氧基-羰基取代的C1-5-烷基，或苄基，视需要以甲基取代的C3-7-环烷基，视需要以甲基取代的二氢化茚基，吡啶基，噁唑基，噻唑基或咪唑基，在其上又可由相邻的二个碳原子稠合一苯环，视需要以氟，氯或溴原子，或以甲氧基，羧基，C1-3-烷氧基羰基，硝基或氨基磺酰基取代的甲基苯基，或二甲氧基苯基，通过碳原子连结的吡咯烷基或哌啶基，它是可在氮原子上以C1-3-烷基取代的，苯基，它是以三氟甲氧基取代，以氟，氯，溴或碘原子取代，以C1-3-烷氧基取代，而它可以是在2-或3-位以氨基，C1-3-烷基氨基，二-(C1-3烷基)氨基，苯基-C1-3-烷基氨基，N-(C1-3-烷基)-苯基-C1-3-烷基氨基，吡咯烷基或哌啶基取代的，以苯基-C1-3-烷基氨基-C1-3-烷基取代的，而它可以是于苯基核上以氟，氯，溴或碘原子，以C1-5-烷基，C1-3-烷氧基或三氟甲基取代，及又可在氨氮原子上以C1-3-烷基取代的，其中2-位的氢原子可被氟原子进行全部或部分取代，以C1-5-烷基，苯基，咪唑基，C3-7-环烷基，C1-3-烷氧基-C1-3-烷氧基，苯基-C1-3-烷氧基，羧基-C1-3-烷基，C1-3-烷氧基羰基-C1-3-烷基，羧基，C1-3-烷氧基羰基，氨基羰基，C1-3-烷基氨基羰基，二-(C1-3-烷基)-氨基羰基，苯基-C1-3-烷基氨基羰基，N-(C1-3-烷基)-苯基-C1-3-烷基氨基羰基，哌嗪基羰基，N-(C1-3-烷基)-哌嗪基羰基，硝基，氨基，C1-3-烷基氨基，二-(C1-3-烷基)-氨基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，C2-4-烷酰基氨基，N-(C1-3-烷基)-C2-4-烷酰基氨基，苯甲酰基氨基或N-(C1-3-烷基)-苯甲酰基氨基取代，以N-(C1-3-烷基)-C2-4-烷酰基氨基取代的，其烷基部分又可被羧基或C1-3-烷氧基羰基取代，以C1-3-烷基氨基羰基或二-(C1-3-烷基)-氨基羰基取代，其中烷基部分又可以是以二-(C1-3-烷基)-氨基取代的，或以N-(C1-3-烷基)-C1-3-烷基磺酰基氨基或N-(C1-3-烷基)-苯基磺酰基氨基取代的，其中烷基部分又可以被氰基，羧基，C1-3-烷氧基羰基，C1-3-烷基氨基，二-(C1-3-烷基)-氨基，氨基羰基，C1-3-烷基氨基羰基，二-(C1-3-烷基)-氨基羰基，哌啶基羰基或2-[二-(C1-3-烷基氨基)]-乙基氨基羰基取代，必要时以C1-3-烷基取代的苯基，其中烷基部分是以羟基，C1-3-烷氧基，羧基，C1-3-烷氧基-羰基，氨基，C1-5-烷基氨基，二-(C1-5-烷基)-氨基，C2-4烷酰基氨基，N-(C1-3-烷基)-C2-4-烷酰基氨基，吡咯烷基，脱氢吡咯烷基，哌啶基，脱氢哌啶基，3-羟基哌啶基，4-羟基哌啶基，六亚甲基亚胺基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，4-(C1-3-烷基)-哌嗪基，4-苯基-哌嗪基，4-(C2-4-烷酰基)-哌嗪基，4-苯甲酰基-哌嗪基，或咪唑基取代的，而上述饱和的环亚烷基亚氨基环，C1-5-烷基氨基或二-(C1-5-烷基)-氨基又可以是以一或二个C1-5-烷基取代，以C3-7-环烷基，羟基，C1-3-烷氧基，羧基，C1-3-烷氧基羰基，氨基羰基，C1-3-烷基氨基羰基或二-(C1-3-烷基)-氨基羰基取代的，在苯基核上视需要以氟，氯，溴或碘原子或以C1-3-烷基或氰基进行一或二取代的苯基-C1-3-烷基或苯基取代，而这些取代基可相同或不同，或在上述环亚烷基亚氨基环中邻接氮原子的亚甲基可以是以羰基或磺酰基替代的，而上述单取代的苯基可以又是以氟，氯或溴原子取代或是以甲基，氨基，C1-3-烷基氨基或二-(C1-3-烷基)-氨基取代，或视需要以一或二个C1-3-烷氧基取代的苯基环可通过二个相邻的碳原子稠合在上述未经取代的环亚烷基亚氨基环之一上。3．根据权利要求1的通式Ⅰ经取代的吲哚满酮，其异构体及其盐，其中X是氧原子，R1是氢原子，R2是羧基，C1-4-烷氧基羰基或氨基羰基，其中氨基部分可以被一或二个C1-3-烷基取代，而这些取代基可相同或不同，R3是苯基，视需要可以甲基取代，R4是氢原子或甲基，及R5是氢原子，C1-3-烷基，苄基或以羧基或C1-3-烷氧基-羰基取代的甲基或乙基，视需要以甲基取代的C3-7-环烷基，视需要以甲基取代的二氢化茚基，吡啶基，噁唑基，噻唑基或咪唑基，其上又可通过相邻的二个碳原子稠合一苯环，视需要以氟，氯或溴原子，或以甲氧基，羧基，C1-3-烷氧基羰基，硝基或氨基磺酰基取代的甲基苯基，或二甲氧基苯基，3-吡咯烷基或4-哌啶基，它是可在氮原子上以C1-3-烷基取代的，苯基，它可进行如下的取代以三氟甲氧基，苄基氧基，氰基或硝基取代，以氟，氯，溴或碘原子取代，以C1-3-烷氧基取代的，而其中乙氧基及正-丙氧基各可以在终端以二甲基氨基，二乙基氨基，N-乙基-甲基氨基，N-苄基-甲基氨基或哌啶基取代的，以苯基-C1-3-烷基氨基-C1-3-烷基取代，它可以是在苯基核上以氟，氯，溴或碘原子，以甲基，甲氧基或三氟甲基取代，并又可在氨氮原子上以C1-5-烷基或2,2,2-三氟乙基取代的，以C1-4-烷基，苯基，咪唑基，环己基，甲氧基甲基，羧基甲基，C1-3-烷氧基羰基-甲基，羧基，C1-3-烷氧基羰基，氨基羰基，C1-3-烷基氨基羰基，二-(C1-3-烷基)-氨基羰基，苯基-C1-3-烷基氨基羰基，N-(C1-3-烷基)-苯基-C1-3-烷基氨基羰基，哌嗪基羰基，N-(C1-3-烷基)-哌嗪基羰基，氨基，C1-3-烷基氨基，二-(C1-3-烷基)-氨基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，C2-4-烷酰基-氨基，N-(C1-3-烷基)-C2-4-烷酰基氨基，苯甲酰基氨基或N-(C1-3-烷基)-苯甲酰基氨基取代的，以N-(C1-3-烷基)-C2-4-烷酰基氨基取代的，其烷基部分又可以是以羧基或C1-3-烷氧基羰基取代，以C1-3-烷基氨基羰基或二-(C1-3-烷基)-氨基羰基取代，其中烷基部分又是以二-(C1-3-烷基)-氨基取代，或以N-(C1-3-烷基)-C1-3-烷基磺酰基氨基或N-(C1-3-烷基)-苯基磺酰基氨基取代，其中烷基部分又可以被氰基，羧基，C1-3-烷氧基羰基，C1-3-烷基氨基，二-(C1-3-烷基)-氨基，氨基羰基，C1-3-烷基氨基羰基，二-(C1-3-烷基)-氨基羰基，哌啶基羰基或2-[二-(C1-3-烷基氨基)]-乙基氨基羰基取代的，必要时以C1-3-烷基取代的苯基取代，其中烷基部分是以羟基，C1-3-烷氧基，羧基，C1-3-烷氧基-羰基，氨基，C1-5-烷基氨基，二-(C1-5-烷基)-氨基，C2-4-烷酰基氨基，N-(C1-3-烷基)-C2-4-烷酰基氨基，吡咯烷基，脱氢吡咯烷基，哌啶基，脱氢哌啶基，4-羟基哌啶基，六亚甲基亚氨基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，4-(C1-3-烷基)-哌嗪基，4-苯基-哌嗪基，4-(C2-4-烷酰基)-哌嗪基，4-苯甲酰基-哌嗪基或咪唑基取代的，而上述饱和的环亚烷基亚氨基环又可以是以苯基或一或二个甲基取代，上述C1-5-烷基氨基及二-(C1-5-烷基)-氨基又可以被一或二个C1-3-烷基取代，以环己基，羟基，C1-3-烷氧基，羧基，C1-3-烷氧基羰基，氨基羰基，C1-3-烷基氨基羰基或二-(C1-3-烷基)-氨基羰基取代，或视需要在苯基核上以氟，氯，溴或碘原子取代，或以甲基或氰基取代的苯基-C1-3烷基或苯基取代。或在上述环亚烷基亚氨基环中邻接氮原子的亚甲基可以是以羰基或磺酰基取代，及上述单取代的苯基又可以是以氟，氯或溴原子取代或是以甲基，氨基，C1-3-烷基氨基或二-(C1-3-烷基)-氨基取代，或视需要以一或二个C1-3-烷氧基取代的苯基环可通过二个相邻的碳原子稠合在上述未经取代的环亚烷基亚氨基环之一上。4．根据权利要求1的通式Ⅰ经取代的吲哚满酮其异构体及其盐，其中X是氧原子，R1是氢原子，R2是羧基或氨基羰基，其中氨基部分可以一或二个C1-3-烷基取代，而这些取代基可相同或不同，R3是视需要以甲基取代的苯基，R4是氢原子，及R5是氢原子，在氮原子上可被C1-3-烷基取代的3-吡咯烷基或4-哌啶基，苯基，可作如下的取代以C1-3-烷氧基取代，其中乙氧基及正-丙氧基各可在终端以二甲基氨基，二乙基氨基，N-乙基-甲基氨基，N-苄基-甲基氨基或哌啶基取代，以苯基-C1-3-烷基氨基-C1-3-烷基取代，它又可以在苯基核上以氟、氯，溴或碘原子，以甲基，甲氧基及三氟甲基取代，另外可在氨氮原子上以C1-5-烷基或2,2,2-三氟乙基取代，视需要以C1-3-烷基取代的苯基，其中烷基部分又是以羟基，C1-3-烷氧基，羧基，C1-3-烷氧基-羰基，氨基，C1-5-烷基氨基，二-(C1-5-烷基)-氨基，C2-4-烷酰基氨基，N-(C1-3-烷基)-C2-4-烷酰基氨基，吡咯烷基，脱氢吡咯烷基，哌啶基，脱氢哌啶基，4-羟基哌啶基，六亚甲基亚氨基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，4-(C1-3-烷基)-哌嗪基，4-苯基-哌嗪基，4-(C2-4-烷酰基)-哌嗪基，4-苯甲酰基-哌嗪基，或咪唑基取代，而上述饱和的环亚烷基亚氨基环又可以是以苯基或一或二个甲基取代，上述C1-5-烷基氨基及二-(C1-5-烷基)-氨基又可以一或二个C1-3-烷基，以环己基，羟基，C1-3-烷氧基，羧基，C1-3-烷氧基羰基，氨基羰基，C1-3-烷基氨基羰基或二-(C1-3-烷基)-氨基羰基取代，或视需要于苯基核上以氟，氯，溴或碘原子取代的或以甲基或氰基取代的苯基C1-3-烷基或苯基取代，或在上述环亚烷基亚氨基环中邻接氮原子的亚甲基可以是以羰基或磺酰基取代，及上述单取代的苯基又可以是以氟，氯，或溴原子取代或以甲基，氨基，C1-3-烷基氨基或二-(C1-3-烷基)-氨基取代，或视需要以一或二个C1-3-烷氧基取代的苯基环可通过二个相邻的碳原子稠合在上述未经取代的环亚烷基亚氨基环之一上。5．根据权利要求1至4的至少一项的经取代的吲哚满酮，其中R2基团是在5位上。6．根据权利要求1的下列经取代的吲哚满酮及其盐(a)3-Z-[1-(4-氨基甲基-苯基氨基)-1-苯基-亚甲基]-5-酰氨基-2-吲哚满酮，(b)3-Z-(1-苯基氨基)-1-苯基-亚甲基)-5-酰氨基-2-吲哚满酮，(c)3-Z-[1-(4-溴苯基氨基)-1-苯基-亚甲基]-5-酰氨基-2-吲哚满酮，(d)3-Z-[1-(4-二甲基氨基-甲基)-苯基氨基)-1-苯基-亚甲基]-5-酰氨基-2-吲哚满酮，(e)3-Z-[1-(4-吡咯烷基甲基-苯基氨基)-1-苯基-亚甲基]-5-酰氨基-2-吲哚满酮，(f)3-Z-[1-(4-哌啶基甲基-苯基氨基)-1-苯基-亚甲基]-5-酰氨基-2-吲哚满酮，(g)3-Z-[1-(4-六亚甲基亚氨基甲基-苯基氨基)-1-苯基-亚甲基]-5-酰氨基-2-吲哚满酮，(h)3-Z-[1-(4-(4-苄基-哌啶基)-甲基)-苯基氨基)-1-苯基-亚甲基]-5-酰氨基-2-吲哚满酮，(i)3-Z-[1-(4-(N-丁基-氨基甲基)-苯基氨基)-1-苯基-亚甲基]-5-酰氨基-2-吲哚满酮，(j)3-Z-[1-(4-(N-苯基-甲基)-氨基甲基-苯基氨基)-1-苯基-亚甲基]-5-酰氨基-2-吲哚满酮，(k)3-Z-[1-(4-(N-甲基-N-苄基-氨基-甲基)-苯基氨基)-1-苯基-亚甲基]-5-酰氨基-2-吲哚满酮，(1)3-Z-[1-(4-哌啶基-甲基-苯基氨基)-1-苯基-亚甲基]-5-二甲基氨甲酰基-2-吲哚满酮，(m)3-Z-[1-(4-哌啶基-甲基-苯基氨基)-1-苯基-亚甲基]-5-二乙基氨甲酰基-2-吲哚满酮，(n)3-Z-[1-(4-(3-二乙基氨基-丙氧基)-苯基氨基)-1-苯基-亚甲基]-5-酰氨基-2-吲哚满酮，7．根据权利要求1至6的化合物的生理上可接受的盐。8．一种药物组合物，它含有权利要求1至6中之一的化合物或权利要求7的盐及视需要加入的一种或多种惰性载体和/或稀释剂。9．根据权利要求1至6中至少一项的化合物或权利要求7的盐在制备适于治疗过度或不正常细胞增生的药物组合物中的用途。10．一种制备权利要求8的药物组合物的方法，其特征在于，将权利要求1至6中至少一项的化合物或权利要求7的盐以非化学方法加入一种或多种惰性载体及/或稀释剂内。11．一种制备权利要求1至7的化合物的方法，其特征在于，a．以下通式(Ⅱ)化合物与通式Ⅲ的胺反应式Ⅱ中X,R2及R3的定义如权利要求1至6中所述，R6是氢原子，内酰氨基上的氮原子的保护基或固体相上的键，及Z1是卤素原子，羟基，烷氧基或芳烷氧基，式(Ⅲ)中R4及R5的定义如权利要求1至6中所述，其后需要时，裂解去内酰胺基上的氮原子所用的保护基或将这样制得的化合物由固体相裂解，或b．制备含氨基甲基及X代表氧原子的通式Ⅰ化合物时以通式(Ⅳ)的化合物还原其中R1至R4的定义如权利要求1至6中所述，而R7具有权利要求1-6中所述的R5的意义，先决条件是R5含有氰基，其后需要时，将这样制得的含烷氧基羰基的通式Ⅰ化合物通过水解转化成对应的羧基化合物，或将这样制得的含氨基或烷基氨基的通式Ⅰ化合物通过烷基化或还原烷基化而转化成对应的烷基氨基或二烷基氨基化合物，或将这样制得的含氨基或烷基氨基的通式Ⅰ化合物通过酰化转化成对应的酰基化合物，或将这样制得的含羧基的通式Ⅰ化合物通过酯化或酰氨化转化成对应的酯或氨基羰基化合物，或如有必要，裂解去除反应中以保护易反应的基团所用的保护基，或如有需要，将这样制得的通式Ⅰ化合物解析成其立体异构体，或将这样制得的通式Ⅰ化合物用无机或有机的酸或碱转化成其盐，特别是供药物使用的生理上可接受的盐。全文摘要本发明是关于通式1的取代的吲哚满酮,其中R文档编号C07D401/12GK1297438SQ99805029公开日2001年5月30日申请日期1999年4月10日优先权日1998年4月15日发明者阿明·赫克尔,雷纳·沃尔特,沃尔夫冈·格雷尔,雅各布斯·C·A·范米尔,诺伯特·雷德曼申请人:贝林格尔英格海姆法玛公司