专利名称：具有抗惊厥活性的α－氟代炔烃酸类的制作方法
技术领域：
本发明涉及氟代的炔烃酸类、其制备及其用作抗惊厥治疗剂。本发明的氟化炔烃类在其用作预防癫痫发作方面可与丙基戊酸(Valproicacid，也叫做VPA,Valproate，或2-丙基戊酸)相比，但却有减少致畸形的可能性。因而，本发明提供了一些有效的抗癫痫药剂，它们比具有致畸形可能性的丙基戊酸有更大的安全性。本发明的某些化合物相对于丙基戊酸也表现出可相比的和较小的镇静作用，并且本发明的某些化合物表现出比丙基戊酸更长的药性活性时间。
已经作出了相当大的努力，以便发现有同样的药效但却有更大的安全性的丙基戊酸的类似药物。请参阅，例如，H.Nau等人，PCT申请WO94/06743，其中对丙基戊酸的烷基链作了各种改变，并请参阅相关的美国专利5,786,380。
关于致畸形性，已有报道说在丙基戊酸的4位上引入三重键会大大增加致畸形性，但这种作用在颇大程度上只限于S-(-)对映异构体。向三重键的末端加入甲基可消除致畸形性，而同时保持其抗惊厥药的活性(H.Nau,R.-S.Hauck,K.Ehlers,Pharmacology&Toxicology(1991),69,310-321)。这些结果指出，有可能将致畸形性与抗惊厥活性分开。在某些同类药物中，也将镇静的副作用与抗惊厥活性分开了(M.Elmazar,R-S.Hauck,H.Nau,J.Pharrm,Sci.(1993),82,1255-1288)。
具有α-氟的α-支链羧酸无人知晓。P.Crowley等人在欧洲专利申请EP468681中提到2-乙基-2-氟代丁酸作为杀真菌剂中间物及其制备方法。Takeuchi在出版物中提到这类化合物的几种例子，是关于制备叔烷基氟化物类(Y.Takeuchi等人，J.Org.chem(1993),58(13),3483-3485)。
丙基戊酸的同系物2-氟-2-丙基-4-戊酸已有报道。该化合物是用作探针来研究丙基戊酸对肝脏的毒性及代谢(W.Tang等人，Chem.Res.Toxicol.(1995),8(5).671-682；M.Jurima-Romet等人，Toxicology(1996),112(1),69-85；W.Tang and F.Abbott,Drug Metab.Dispos.(1997),25(2),219-227)。在上述参考文献中，报道了2-氟的取代物，相对于2-丙基-4-戊酸，可减低对肝脏的毒性。但是，有关于其氟化物的抗惊厥、镇静或致畸形性能均未见披露。α-氟化丙基戊酸，2-氟-2-丙基戊酸，也已有报道(Wei Tang的博士论文，Universitg ot British Columbia,1996)。这种化合物的抗惊厥恬性和药物动力学已有研究，并对其药物的前途作了推测(F.Abbott,W.Tang,J.Palaty,J.Pharmacol.Exp.Ther.(1997),282,1163-1172)。据报道，该化合物与VPA相比药效较低，并未披露其对肝脏毒性、镇静或致畸形性能。
具有末端三氟甲基基团的丙基戊酸同系物已有报道5,5,5-三氟-2-(3,3,3-三氟丙基)戊酸(K.Yamaguchi aud M.Taninaka，日本专利申请4-21652(1992))，和5,5,5-三氟-2-正-丙基戊酸(Hiroshima等，Japan.J.Psychopharmacol.(1992)12,427)。这些化合物也比VPA的药效低。
本发明的化合物也可用来治疗和/或预防情感触发性疾病，例如两极神经细胞抑郁病，特别是躁狂时期；以及偏头痛，特别是用于预防癫痫发作。
本发明的化合物具有如下结构 结构式中R1是C3-C10烷基，C3-C6环烷基，或者环丙基甲基以及R2是C1-C3烷基或环丙基，以及药物上可接受的它们的盐类、酯类和酰胺类。此处所用的术语烷基是指支链烷基和直链烷基。本发明的优选实施例是，其中R2为甲基。R1优选C3-C8烷基，更加优选C3-C5烷基。在最优选的实施方案中，R2为甲基和R1为C5-C5烷基。
本发明还提供了一种方法以治疗和/或预防由各种原因引起的惊厥病，是通过给予需要这种治疗的人施用一种治疗上或预防上有效剂量的至少一种本发明的化合物。
本发明的一个目的是提供一些预防或减少癫痫发作有效的药物。
本发明的另一目的是一些抗惊厥药物组合物，它们含有至少一种本发明的化合物。
本发明还有另一目的是提供预防和减少癫痫发作的方法，是通过给予需要这种治疗的人施用一种本发明的组合物。
本发明提供了具有以下式(1)结构的一些化合物 结构式中R1是C3-C10烷基，C3-C6环烷基，或环丙基甲基，和R2是C1-C3烷基或环丙基，以及它们的药物学上可接受的盐类、酯类及酰胺类。术语烷基是指支链烷基和直链烷基。本发明的优选实施例中R2为甲基。R1优选C3-C8烷基，更加优选C3-C5烷基。在最优选的实施方案中，R2为甲基和R1为C3-C5烷基。
这些化合物可用制备其它α-氟代羧酸的本技术领域中已知的方法来制备。例如，用二乙基氨基硫的三氟化物(DAST)处理相应的α-羟基酯便可提供一种α-氟代酯，当其水解时便可提供一种酸(P.Crowley等人，1992，欧洲专利申请EP468681)。另一方面，相应的α-氨基酸可在氟化物离子存在下进行重氮化，进行脱氨基氟化(J.Barber,R.Keck,J.Retey,Tetrahedron Letters(1982),23,1549-1552)。对α-溴-α-氟代酯类进行Reformatsky反应(Y.Takeuchi等，J.Org.Chem.(1993),58(13),3483-3485)来引入一个侧链。另一方面，将相应的酯的烯醇化物(enolate)或甲硅烷基烯醇醚可用氟或一种“正氟”源如N-氟代吡啶盐、N-氟代酰胺或N-氟代酰亚胺等进行氟化(参见，例如，E.Differding,G.Ruegg,Tetrahedron Letters(1991),32,3815-3818)。在下面举例的一具体实施方案中，是用N-氟代苯硫酰亚胺进行氟化，但应理解其它的合成方法也属于本发明的范围。
用于所举例的方法的原料酯类在许多情况下可以商品购得；另外这些酯类也可以通过本领域已知的方法制备，例如按照M.Elmazar,R.-S.Hauck,H.Nau等人在J.Pharm.Sci.(1993),83,1255-1288中所述的丙二酸酯的合成法。丙二酸酯合成的已知乙酰乙酸酯的变换方法也是适用的。在下面的一实施例中，是采用直链酯烯醇化物的直接烷基化。其它合成方法对本领域熟悉的技术人员都是清楚的，本发明并不限于本文所列举的具体合成方法。
总的说来，本发明提供一种制备结构式(Ⅰ)的化合物的方法，包括以下各步骤(a)将结构式(Ⅱ)的化合物进行烷基化 式中R3是低级烷基或苄基，和R4是H、低级烷基、低级烷氧基，或苄氧基，烷基化作用是用结构式(Ⅲ)的烷基化反应剂R2-C≡C-CH2-X (Ⅲ)其中X为一适当的离去基团，R2为C1-C3烷基或环丙基，烷基化是在适当的碱存在下进行而得到结构式(Ⅳ)的化合物 (b)在R4为低级烷氧基或苄氧基的情况下，对式(Ⅳ)的化合物水解、脱去羧基和重新酯化；或者在R4为H或低级烷基的情况下，对结构式(Ⅳ)的化合物脱去酰基而得以下结构式(Ⅴ)的化合物 (c)在惰性溶剂中用适当的碱对结构式(Ⅴ)的化合进行烯醇化作用；(d)添加氟化剂而得到结构式(Ⅵ)的化合物 以及(e)对酯部分进行水解。
适当的基团R4对本领域中的技术人员是很清楚的。优选的R4基团为容易皂化的烷氧基团如甲氧基、乙氧基或用其它方法容易除去的羧酸保护基团如叔丁氧基、苄氧基等。应当理解的是，在步骤(b)和(c)中所用的术语“水解”应包括适合于R4性质的脱去保护基团的操作，例如在低级烷氧基情况下的皂化、在叔丁氧基情况下的酸解或在苄氧基情况下的氢解。同样的这些概念可应用于基团R3，该R3优选低级烷基如甲基或乙基，但它可为另外一种羧基保护基团，例如，叔丁基、苄基等。显然，在R3被除去和然后又引入的步骤(b)中，专业人员有机会改变R3的等份，如果希望这样作的话。
上述式中R4是H或烷基，优选的基团是有助于对基团COR4脱去酰基者；在这些情况下R4大多优选H或甲基。脱去酰基可通过用，例如，氢氧化钠或氨来处理或通过本领域中的已知方法来完成。
适合的离去基团X可选自，但不限于卤素氯、溴、碘，或磺酸酯基团如甲基磺酰氧基或甲苄磺酰氧基。用于步骤(a)的适当碱类可以选自，但不限于，碱金属醇盐、钙和镁的醇盐、碱金属氢化物等。
适用于步骤(c)的碱类是本领域技术人员清楚的，因为用于烯醇化的酯类，许多生产厂家已经公开报道。优选的碱类应当是具有足够高的pKa以使结构式Ⅴ的化合物能基本上脱去质子，以及还应是与结构式Ⅴ化合物的功能团不发生反应。其例子可选自，但不限于，受阻双取代胺类的锂或钠盐，例如锂-二异丙基酰胺或锂-六甲基二硅氮化物。
在另外一种方法中，结构式(Ⅰ)的化合物可用这样的方法制备，它包括以下一些步骤(a)将结构式(Ⅶ)的化合物进行烷基化 式中R3是低级烷基或苄基，烷基化是用结构式(Ⅲ)的烷化剂进行，R2-C≡C-CH2-X (Ⅲ)式中X是适当的离去基团，并且R2是C1-C3的烷基或环丙基，烷基化是在适合的碱存在下进行，从而得到结构式(Ⅴ)的化合物 (b)在惰性溶剂中用适当的碱使式(Ⅴ)的化合物烯醇化；(c)加入氟化剂而得到结构式(Ⅵ)的化合物 以及(d)将其酯部分进行水解。
还可以对上述举例的工艺方法进行改变。例如，在氟化步骤中，可以使用非THF的惰性溶剂如二噁烷，二烷基醚类，二甲氧基乙烷及其它聚醚类，甲苯，庚烷等。在烷基化和氟化反应中可以使用各种添加剂如六甲基磷酰胺，四甲基乙撑二胺，或者四甲基脲，以及如上所述在脱去质子和烯醇化反应中可以使用各种碱类如碱金属氢化物，酰胺，醇盐或六甲基二硅氮化物盐类。
如果操作者认为需要，在烷基化之前也可以进行直链烷基或炔烃基的酯、酸或酰胺进行α-氟化。作这样一些改变可有各种理由，例如为了提高产率和降低生产成本，但这些改变都不脱离本发明的范围。
按照本文举例的和所述的一些方法，以下一些化合物可由适合的原料来制备，这些化合物可基于上面公开的原则来选择实施例12-乙基-2-氟-4-己炔酸实施例22-环丙基-2-氟-4-己炔酸实施例32-氟-2-正丙基-4-己炔酸实施例42-正丁基-2-氟-4-己炔酸实施例52-氟-2-正戊基-4-己炔酸实施例62-氟-2-正己基-4-己炔酸实施例72-氟-2-正庚基-4-己炔酸实施例82-氟-2-正辛基-4-己炔酸实施例92-乙基-2-氟-4-庚炔酸实施例10 2-氟-2-正丙基-4-庚炔酸实施例11 2-正丁基-2-氟-4-庚炔酸实施例12 2-氟-2正戊基-4-庚炔酸实施例13 2-氟-2正己基-4-庚炔酸实施例14 2-氟-2正庚基-4-庚炔酸实施例15 2-氟-2正辛基-4-庚炔酸实施例16 2-氟-2正丙基-4-环丙基-4-庚炔酸实施例17 2-环丙基甲基-2-氟-4-庚炔酸在本发明一个实施方案中，这些酸类是以药物上可接受盐类或药物前体的形式提供。可以使用各种盐形式，例如，为了得到更加结晶的物质，为了容易生产或配制，或者希望它们以更好水溶形式使用如不经肠胃道或口服液体药物。为了改进制剂的生物易利用性或药物动力学，可以使用盐的形式，也可使用药物前体形式。
适当的盐类为，例如，三(羟甲基)铵、铵、钠、钾、钙及镁盐。各种盐形式的制备，可利用技术上已知的方法，例如通过中和或通过离子交换。酸的部分中和得到的组合物也认为属于本发明的范围。一般，适当的药物上可接受的各种盐形式和它们的制备方法，本领域熟悉的技术人员都是清楚的。
适当药物前体为，例如，低级烷基酯，烷氧基一烷基酯类，羟基烷基酯类，以及酰胺类。优选的低级烷基酯类为烷基酯类。酰胺类可以是氮原子上未取代的，或者可含载有一个或两个氮原子上的取代基团例如C1-C4烷基，C1-C4烷氧基烷基，C1-C4羟烷基，C1-C4氨基烷基等。
药物和药物前体化合物的结合，例如，旨在提供快速见效和持续长时间活性的一些组合物，这些都是本领域技术人员清楚的，并且都属于本发明范围内。
本领域中的技术人员都明白，本发明的化合物，其盐类及其药物前体，可以对映异构体形式存在。纯的对映体可通过本领域中的已知方法由外消旋物分辨出来，例如通过非对映异构体胺盐的分级重结晶、通过非对映衍生物的色谱分析法，或通过手性柱式色谱分析来进行分辨。另一方面，对映形式可通过手性合成法进行制备，例如对手性腙类进行烷基化或氟化来制备(R.-S.Hauck,H.Nau,1989,Toxicology Letters,49.41-48)或对手性恶唑烷酮衍生物进行烷基化和氟化来制备(H.Nau等人，1994,PCT国际申请WO94/06743)。R和S对映体，外消旋体，以及一些对映异构体的非外消旋混合物，全部都应属于本发明的范围内。
本发明的另一目的是提供一种方法来治疗有癫痫病的人，或治疗其它需要抗惊厥治疗的人，是用式(1)的一些化合物或其盐类和其药物前体。将从本治疗方法获益的哺乳动物，尤其是人类，包括表现出，或处于某种类型癫痫发作危险的患者。例如本发明的方法可用来治疗这样一些病人，他们具有自发性全身癫痫发作，如意识丧失，紧张的阵挛发作和部分发作。遭受癫痫病折磨的人，特别，会预期通过服用本发明的药物而受益。本发明的方法包括对这些病人施用治疗上有效剂量的至少一种式(Ⅰ)的化合物或其盐类或其药物前体，这些药物足以减轻或防止癫痫病的发作。
治疗这种病所用的化合物的剂量，通常是依照病的严重性、患者的体重和代谢健康、及所用化合物的相对有效性而改变。一般病人人群的优选起始剂量，将要通过常规和剂量范围研究来确定，如进行临床试验。对于各个病人的治疗有效剂量的确定，可通过个人的药物的滴定量达到所希望的治疗和预防效果，而将不利的副作用减到最低限度，正如目前使用的丙基戊酸那样进行。本发明药物的使用剂量可以类似于VPA，然而可对其进行适当的调节，根据本文公开的药效和动力学参数或者通过常规方法来确定。例如化合物2-氟-2-正丙基-4-己炔酸(实施例3)预期剂量有效性约比VPA大1.5倍。对这种化合物的优选起始剂量，相应地，可估计为10-100毫克/公斤/每天，更优选20-50毫克/公斤/每天。起始剂量可以改变，以使对病人得到最佳治疗效果。一般，本发明化合物的剂量为1-150毫克/公斤/每天，预期可施用给一个人，可一次施用或分为多次施用。
本发明还提供了一种用于抗惊厥有效的药物组合物，它包含至少一种本发明的化合物。除过含有式(Ⅰ)所述的至少一种化合物或其盐或其药物前体外，这种药物组合物还可含有一种或多种添加剂诸如防腐剂、赋形剂、填料、湿润剂、粘合剂、崩解剂、缓冲剂以及各种载体。适合的添加剂可以是，例如，碳酸镁和碳酸钙、羧甲基纤维素、淀粉类、糖类、胶类、硬脂酸镁和钙、着色剂和香料等。还存在用于药物剂量形式的各种各样的药物上可接受的一些添加剂，适当的添加剂的选择是药物配制技术领域中人们熟知的常规工作。
药物组合物可为丸片、胶囊、粉末、颗粒、锭剂、栓剂、可再构成的粉末，或液体制剂等形式如口服或灭菌的非肠道溶液或悬浮液。
为了得到统一一致的施用，优选本发明的药物组合物为一种单位剂量形式。口服的单位剂量形式可以是丸片、胶囊等，并且可含有普通的赋形剂如粘合剂，例如糖浆剂、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、黄蓍胶、或聚乙烯吡咯烷酮；以及载体类或填料类，例如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或甘氨酸。添加剂可包括崩解剂，例如，淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉羟乙酸钠或微结晶纤维素；防腐剂，和药物上可接受的湿润剂如十二烷基硫酸钠。
除过单位剂量形式之外，多剂量形式也期望属于本发明的保护范围。缓慢释放药物，例如使用缓释涂层制得的组合物、微胶囊、和/或缓慢溶解聚合物载体，对本领域的技术人员也是清楚的，也属于本发明范围。
固体口服药物组合物，可通过习用的的混合、填充、造粒等制成。可以使用重复的混合操作来用大量的填充剂使活性剂分布于整个组合物中。这些操作是本领域中习惯使用的。片剂可涂布例如一层易溶肠衣，涂法可按照通常药物制法中已知的方法。
口服液体制剂，可以是例如一种乳液形式、糖浆剂形式，或酏剂形式，或制成一种干燥产品，在使用之前再与水或其它载体重新组合。这样的液体制剂可含有习用的各种添加剂，例如悬浮剂如山梨糖醇糖浆剂、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬酯酸铝胶、及氢化食用脂肪；乳化剂类，例如卵磷酯、山梨糖醇单油酸酯、或阿拉伯胶；非水载体(包括食用油)，例如杏仁油或分镏的椰子油，油酯类如甘油酯、丙二醇或乙二醇；防腐剂例如对羟苯甲酸甲酯或丙酯、或山梨酸；如果需要，还可含有普通的香料或着色剂。
对于非肠胃施用，液体单位剂量形式，可使用本发明的化合物与一种灭菌载体来制备，这取决于所使用的浓度，可为悬浮液或溶解在载体中。在制备溶液时，本发明的化合物可溶解在水中或盐水中用作注射并在填装入适当的小瓶或针药管之前对过滤器灭菌消毒，然后密封。最好是将添加剂如局部麻醉剂，防腐剂及缓冲剂能溶解在载体中。适当的缓冲剂为，例如，磷酸盐和柠檬酸盐。为了提高稳定性，药物组合物在装入瓶之后予以冷冻并在真空下除去水份。非经肠道的悬浮液的制备，与上述情况相同，不同之在仅在于将化合物悬浮在载体中而不是溶解于其中并且灭菌不能伴随以过滤。化合物也可用普通方法来灭菌消毒，例如，在悬浮于消毒载体之前将其曝露于射线辐射或环氧乙烷。最好是，组合物含有表面活性剂或湿润剂，来促进药物化合物均匀分布。
将0.055摩尔的二异丙酰胺锂(LDA)在100毫升四氢呋喃(THF)中的溶液在惰性气氛下冷却至-78℃，并在搅拌下逐滴加入0.055摩尔的癸酸甲酯。将混合物在1小时内加热到20℃。然后再冷却至-78℃。将1-溴-2-丁炔(0.050摩尔)在THF(20毫升)中的溶液逐滴加入，并使混合物过夜加热到室温。加入含水的6NHCl(100毫升)，将产物用乙醚提取，用无水硫酸钠干燥、浓缩并进行真空蒸馏而得到甲基2-(2-丁炔)癸酸酯，为油状。
将这种酯再在THF中用LDA进行脱质子化作用，如上所述，并在-78℃逐滴加入N-氟代苯磺酰亚胺(1.1当量)在THF中的溶液。使混合物加热到室温，用饱和氯化铵溶液骤冷，并进行上述分析。在硅酸柱上用5％的乙酸乙酯在己烷中溶剂进行色谱分析得到了甲基2-(2-丁炔)-2-氟癸酸酯，为油状物。
将甲基酯(0.016摩尔)溶解在30毫升的甲醇中，加入10毫升水和0.016摩尔氢氧化锂，并在室温下搅拌24小时，使甲酯皂化。真空蒸馏除去甲醇，并将残余物用乙醚提取一次。将水溶液用盐酸酸化并再用醚提取。将醚提取物进行上述分析。在硅胶柱上进行色谱分析，用25％乙酸乙酯在己烷中的淋洗剂，得到了油状标题化合物，总产率为26％。1HNMR(CDCl3):δ0.84(3H,t,J=7Hz),1.24(12H,M),1.76(3H,t,J=2Hz),1.88(2H,m),2.70(2H,m),9.40(1H,br)。
实施例1-7和9-17化合物的制备也用同样的方法，由适当的原料制得。B．各化合物的生物活性曾经测定了本发明各化合物的抗惊厥活性，是采用PTZ惊厥测试(E.Swinyard等，1969“抗癫痫药物的实验室评估”Epilepsia,10,107-119；E.Swinyard,J.Woodhead,in Antiepileptic Drugs，第二版.,D.Woodbury,J.Penry,C.Pippenger，编辑，Raven press出版社，New York,1982,111-126)。简言之，是将一些动物用要测试的化合物的钠盐进行腹膜内给药，然后经过15分钟后进行皮下注射中枢兴奋剂五甲烯四氮唑(65毫克/公斤)。受到保护未发生惊厥(连续惊厥活动至少持续5分钟被定义为至少1个发作惊厥)的动物的百分比例述于表1中，作为“抗惊厥活性％”。
也测定了本发明化合物的镇静药物活性，是采用“Rotorod”测试法(Dunham.Miya,1957,J.Am.pharm,Assoc.,46,208-209)。将各动物用欲测试的本发明化合物的钠盐给予施药，经过15分钟后，把动物放在ROTOROD装置上(Rotorod,Ugobasile，意大利)。从棒杆上掉落下来的动物百分比例在表1中列为“镇静活性％”。
也曾测定了本发明化合物的致畸胎的可能性，给怀孕8天的怀孕动物注射欲测试的本发明化合物钠盐，并检查怀孕18天的动物胎儿情况(H.Nau,1985,Toxicol.Appl pharmacol.,80,243-250；H.Nau,W.loscher,1986,Fund,Appl.Toxicol.,6,669)。表现出露脑畸形的胎儿的百分数被定义为“致畸胎活性％”，示于表1中。
表1抗惊厥活性、镇静及致畸胎可能性(剂量，毫摩尔/公斤；参见正文中％活性的定义)
上面所提出的一些实施例描述了本发明的许多实施方案，提是显然本发明这些化合物、组合物及制法能够给予变换而提供另外一些实施方案，然而这些变换的实施方案却是使用了本发明的方法。未曾表述的这样一些另外的实施方案并不能认为放弃了对它们的权利保护。因此，应当理解，本发明的范围并不限于这些以实施例方式描述了的具体实施方案，这样一些变换了的另外一些实施方案也属于本权利要求的范围或与这些权利要求等同。
权利要求
1．一种式(Ⅰ)结构的化合物 其中R1是选自下组C2-C10正烷基，C3-C10支链烷基，C3-C6环烷基，以及环丙基甲基，R2是选自下组C1-C3烷基，异丙基，和环丙基；和药物上可接受的盐，C1-C4烷基酯类，C1-C4羟烷基酯类，C1-C4氨基烷基酯类，C1-C4烷基酰胺类，C1-C4羟烷基酰胺类，C1-C4氨基烷基酰胺类，以及它们的酰胺。
2.一种选自如下一组类的化合物2-乙基-2-氟-4-己炔酸，2-环丙基-2-氟-4-己炔酸，2-氟-2-正丙基-4-己炔酸，2-正丁基-2-氟-4-己炔酸，2-氟-2-正戊基-4-己炔酸，2-氟-2-正-己基-4-己炔酸，2-氟-2-正-庚基-4-己炔酸，2-氟-2-正-辛基-4-己炔酸，2-乙基-2-氟-4-庚炔酸，2-氟-2-正-丙基-4-庚炔酸，2-正-丁基-2-氟-4-庚炔酸，2-氟-2-正戊基-4-庚炔酸，2-氟-2-正-己基-4-庚炔酸，2-氟-2-正-庚基-4-庚炔酸，2-氟-2-正-辛基-4-庚炔酸，2-氟-2-正-丙基-4-环丙基-4-戊炔酸，以及2-环丙基甲基-2-氟-4-己炔酸；及其药物上接受的盐，C1-C4烷基酯类，C1-C4羟烷基酯类，C1-C4氨基烷基酯类，C1-C4烷基酰胺类，C1-C4羟烷基酰胺类，C1-C4氨基烷基酰胺类，以及它们的酰胺。
3．如权利要求1所述的化合物，其中R2是甲基。
4．如权利要求1所述的化合物，其中R1是C6-C8烷基。
5．如权利要求1所述的化合物，其中R2是甲基和R1是C6-C8烷基。
6．如权利要求1所述的化合物，其中R2是甲基和R1是C3-C5烷基。
7．化合物2-氟-2-正戊基-4-己炔酸。
8．一种减少哺乳动物癫痫发作活动的方法，包括给哺乳动物施用药物上可接受剂量的权利要求1所述的化合物。
9．一种权利要求8所述的减少癫痫发作活动的方法，其中化合物是选自下组2-乙基-2-氟-4-己炔酸，2-环丙基-2-氟-4-己炔酸，2-氟-2-正-丙基-4-己炔酸，2-正-丁基-2-氟-4-己炔酸，2-氟-2-正戊基-4-己炔酸，2-氟-2-正-己基-4-己炔酸，2-氟-2-正庚基-4-己炔酸，2-氟-2-正辛基-4-己炔酸，2-乙基-2-氟-4-庚炔酸，2-氟-2-正丙基-4-庚炔酸，2-正-丁基-2-氟-4-庚炔酸，2-氟-2-正戊基-4-庚炔酸，2-氟-2-正己基-4-庚炔酸，2-氟-2-正-庚基-4-庚炔酸，2-氟-2-正辛基-4-庚炔酸，2-氟-2-正丙基-4-环丙基-4-戊炔酸，和2-环丙基甲基-2-氟-4-己炔酸；及其药物上接受的盐，C1-C4烷基酯类，C1-C4羟烷基酯类，C1-C4氨基烷基酯类，C1-C4烷基酰胺类，C1-C4羟烷基酰胺类，C1-C4氨基烷基酰胺类，以及它们的酰胺。
10．如权利要求8所述的减少癫痫发作活动的方法，其中化合物是根据权利要求3的一种化合物。
11．如权利要求8所述的减少癫痫发作活动的方法，其中化合物是根据权利要求4的一种化合物。
12．如权利要求8所述的减少癫痫发作活动的方法，其中化合物是根据权利要求5的一种化合物。
13．如权利要求8所述的减少癫痫发作活动的方法，其中化合物是根据权利要求6的一种化合物。
14．如权利要求8所述的减少癫痫发作活动的方法，其中化合物是2-氟-2-正戊基-4-己炔酸。
15．一种药物组合物，包含有权利要求1所述的至少一种化合物，并与至少一种药物上可接受的添加剂相结合。
16．一种药物组合物，包含有权利要求4所述的至少一种化合物，并与至少一种药物上可接受的添加剂相结合。
17．一种药物组合物，包含有权利要求6所述的至少一种化合物，并与至少一种药物上可接受的添加剂相结合。
18．一种药物组合物，包含有化合物2-氟-2-正戊基-4-己炔酸，并与至少一种药物上可接受的添加剂相结合。
19．一种制备式(Ⅰ)结构化合物的工艺方法 其中R1是选自C3-C10正烷基，C3-C10支链烷基，C3-C6环烷基，和环丙基甲基，以及R2是选自C1-C3烷基，和环丙基，该工艺方法包括如下各步骤(a)将式(Ⅱ)结构的化合物烷基化 式中R3是低级烷基或苄基，和R4是氢、低级烷基、低级烷氧基，或苄氧基，烷基化是用式(Ⅲ)的结构的烷化剂进行R2-C≡C-CH2-X(Ⅲ)其中X是一适当的离去基团，烷基化是在一种适合的碱存在下进行，从而得到式(Ⅳ)结构的化合物 (b)如果R4是低级烷氧基或苄氧基，对式(Ⅳ)的化合物进行水解，脱羧基，以及再酯化，或者如果R4是H或者低级烷基，对式(Ⅳ)的化合物脱酰基而得到式(Ⅴ)结构的化合物 (c)在惰性溶剂中用适当的碱对式(Ⅴ)的化合物进行烯醇化作用；(d)添加氟化剂，以得到式(Ⅵ)结构的化合物 以及(e)对酯部分进行水解。
20．如权利要求19所述的工艺方法，其中R4是低级烷氧基。
21．如权利要求19所述的工艺方法，其中氟化试剂是N-氟代磺酰亚胺。
22．一种制备式(Ⅰ)结构化合物的工艺方法 其中R1是选自C3-C10正烷基，C3-C10支链烷基，C3-C6环烷基，和环丙基甲基，及R2是选自C1-C3烷基和环丙基，该工艺方法包含有以下各步骤(a)将式(Ⅶ)结构的化合物烷基化 式中R3是低级烷基或苄基，烷基化是用式(Ⅲ)的结构的烷化剂进行R2-C≡C-CH2-X (Ⅲ)其中X是一适当的离去基团，烷基化是在适当碱存在下进行，从而得到式(Ⅳ)结构的化合物 (b)在惰性溶剂中用适当的碱对式(Ⅴ)的化合物进行烯醇化作用；(c)添加氟化试剂，以得到式(Ⅵ)结构的化合物 以及(d)对酯部分进行水解。
23．如权利要求22所述的工艺方法，其中氟化试剂是N-氟代磺酰亚胺。
全文摘要
本发明提供了结构式(Ⅰ)的α－氟化炔烃酸类,其中R
文档编号C07C67/307GK1312790SQ99807755
公开日2001年9月12日 申请日期1999年6月22日 优先权日1998年6月22日
发明者海因茨·瑙 申请人:美国生物基因科学有限公司