专利名称：联苯基磺酰基取代的咪唑类衍生物、其制备方法、其作为药物或诊断剂的应用和含有它们 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及式Ⅰ的化合物或它们的生理可接受盐 R(1)是氢，具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基或-CaH2a-苯基，其中该苯基部分是未取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(8)R(9)的基团取代；R(8)和R(9)彼此独立地是H或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；a是0、1或2；或R(1)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的-CbH2b-杂芳基，其中该杂芳基部分是未取代或被1、2或3个相同或不同的选自基团F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(10)R(11)的基团取代；R(10)和R(11)彼此独立地是H或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；b是0、1或2；或R(1)是具有3、4、5、6或7个碳原子的-CdH2d-环烷基；d是0、1或2；R(2)和R(3)彼此独立地是氢、F、Cl、Br、I、CF3、-CN、-NO2、CH2OR(17)、CO-R(6)或O-R(7)；R(17)是氢或具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基；R(6)是氢，具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，OR(30)或苯基，其中苯基是未取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(31)R(32)的取代基取代；R(31)和R(32)彼此独立地是H或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；R(30)是氢或具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基；R(7)是氢，具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，或苯基，其是未取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(12)R(13)的基团取代；R(12)和R(13)彼此独立地是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；或R(7)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的杂芳基，其未取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(14)R(15)的基团取代；R(14)和R(15)彼此独立地是H或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；或R(2)和R(3)彼此独立地是具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基或-CgH2g-苯基，其中该苯基部分是未取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、
Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(18)R(19)的基团取代；R(18)和R(19)彼此独立地是H或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；g是0、1或2；或R(2)和R(3)彼此独立地是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的-C1H21-杂芳基，其中该杂芳基部分是未取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(20)R(21)的基团取代；R(20)和R(21)彼此独立地是H或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；1是0、1或2；或R(2)和R(3)彼此独立地是-SOn-R(22)；n是0、1或2；R(22)是具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基或-CsH2s-苯基，其是未取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(34)R(35)的基团取代；R(34)和R(35)彼此独立地是H或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；s是0、1或2；R(4)彼此独立地是-SOp-R(16)；p是0、1或2；R(16)是具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(26)R(27)的基团取代；
R(26)和R(27)彼此独立地是H或具有1、2、3或4个碳原子的烷基。
优选的式Ⅰ化合物或它们的生理可接受盐是那些，其中R(1)是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基或-CaH2a-苯基，其中该苯基部分是未取代或被1或2或相同或不同的选自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(8)R(9)的基团取代；R(8)和R(9)彼此独立地是H或甲基；a是0或1；或R(1)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的杂芳基，其未取代或被一个选自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(10)R(11)的基团取代；R(10)和R(11)彼此独立地是H或甲基；或R(1)是具有3、4、5、6或7个碳原子的-CaH2a-环烷基；d是0或1；R(2)和R(3)彼此独立地是氢、F、Cl、Br、CF3、-CN、-NO2、CH2OR(17)、CO-R(6)或O-R(7)；R(17)是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；R(6)是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基，OR(30)或苯基，其是未取代或被1或2个相同或不同的选自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(31)R(32)的取代基取代；R(31)和R(32)彼此独立地是H或甲基；R(30)是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；R(7)是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被1或2个相同或不同的选自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(12)R(13)的基团取代；
R(12)和R(13)彼此独立地是氢或甲基；或R(7)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的杂芳基，其未取代或被1或2个相同或不同的选自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(14)R(15)的基团取代；R(14)和R(15)彼此独立地是H或甲基；或R(2)和R(3)彼此独立地是具有1、2、3或4个碳原子的烷基，具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基或-CgH2g-苯基，其中该苯基部分是未取代或被1或2个相同或不同的选自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(18)R(19)的基团取代；R(18)和R(19)彼此独立地是H或甲基；g是0或1；或R(2)和R(3)彼此独立地是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的杂芳基，其是未取代或被一个选自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(20)R(21)的基团取代；R(20)和R(21)彼此独立地是H或甲基；或R(2)和R(3)彼此独立地是-SOn-R22；n是0、1或2；R(22)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基，具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基或-CsH2s-苯基，其中苯基部分是未取代或被1或2个相同或不同的选自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(34)R(35)的基团取代；R(34)和R(35)彼此独立地是H或甲基；s是0或1；R(4)是-SOp-R(16)；p是0、1或2；
R(16)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(26)R(27)的基团取代；R(26)和R(27)彼此独立地是H或甲基。
特别优选的式Ⅰ化合物或它们的生理可接受盐是那些，其中R(1)是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被一个选自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(8)R(9)的基团取代；R(8)和R(9)彼此独立地是H或甲基；或R(1)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的杂芳基，其未取代或被一个选自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(10)R(11)的基团取代；R(10)和R(11)彼此独立地是H或甲基；或R(1)是具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基；R(2)和R(3)彼此独立地是氢、F、Cl、Br、CF3、-CN、-NO2、CO-R(6)或O-R(7)；R(6)是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基，OR(30)或苯基，其是未取代或被一个选自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(31)R(32)的基团取代；R(31)和R(32)彼此独立地是H或甲基；R(30)是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；R(7)是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被一个选自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(12)R(13)的基团取代；R(12)和R(13)彼此独立地是氢或甲基；或R(7)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的杂芳基，
其未取代或被一个选自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(14)R(15)的基团取代；R(14)和R(15)彼此独立地是H或甲基；或R(2)和R(3)彼此独立地是具有1、2、3或4个碳原子的烷基，具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基或苯基，其是未取代或被一个选自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(18)R(19)的基团取代；R(18)和R(19)彼此独立地是H或甲基；或R(2)和R(3)彼此独立地是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的杂芳基，其是未取代或被一个选自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(20)R(21)的基团取代；R(20)和R(21)彼此独立地是H或甲基；或R(2)和R(3)彼此独立地是-SOn-R(22)；n是0或2；R(22)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基，具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基或苯基，其是未取代或被1或2个相同或不同的选自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(34)R(35)的基团取代；R(34)和R(35)彼此独立地是H或甲基；R(4)是-SOp-R(16)；p是0或2；R(16)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基或苯基，该苯基未取代或被一个选自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(26)R(27)的基团取代；R(26)和R(27)彼此独立地是H或甲基；极其优选的式Ⅰ的化合物或它们的生理可接受盐是那些，其中R(1)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基或苯基，该苯基未取代或被一个选自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的基团取代；或R(1)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的杂芳基，其未取代或被一个选自F、Cl、Br、CF3、甲基或甲氧基的基团取代；或R(1)是具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基；R(2)和R(3)彼此独立地是氢、F、Cl、CF3、-CN、CO-R(6)或O-R(7)；R(6)是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基，OR(30)或苯基，其是未取代或被一个选自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的基团取代；R(30)是氢、甲基或乙基；R(7)是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被一个选自F、Cl、甲基或甲氧基的基团取代；或R(7)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的杂芳基，其未取代或被一个选自F、Cl、Br、CF3、甲基或甲氧基的基团取代；或R(2)和R(3)彼此独立地是具有1、2、3或4个碳原子的烷基，具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基或苯基，其是未取代或被一个选自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的基团取代；或R(2)和R(3)彼此独立地是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的杂芳基，其是未取代或被一个选自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的基团取代；或R(2)和R(3)彼此独立地是-SOn-R(22)；n是0或2；
R(22)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被1或2个相同或不同的选自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的基团取代；R(4)是-SO2-R(16)；R(16)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基或苯基，该苯基未取代或被一个选自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的基团取代。
此外，优选的式Ⅰ化合物或它们的生理可接受盐是那些，其中R(1)是具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，具有3、4、5、6或7个碳原子的-CdH2d-环烷基，其中d等于0、1或2，或是-CaH2a-苯基，其中所述苯基部分是未取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(8)R(9)的基团取代；R(8)和R(9)彼此独立地是H或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；a是0、1或2；R(2)是氢、F、Cl、Br、I、O-R(7)或SOn-R(22)；R(7)是氢、具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，或苯基，其是未取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(12)R(13)的基团取代；R(12)和R(13)彼此独立地是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；n是0、1或2；R(22)是具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基或-CsH2s-苯基，其是未取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(34)R(35)的基团取代；R(34)和R(35)彼此独立地是H或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；s是0、1或2；R(3)是氢、-CN或CO-R(6)；R(6)是氢、具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基或OR(30)；R(30)是氢或1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基；R(4)是SOp-R(16)，p是0、1或2；R(16)是具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(26)R(27)的基团取代；R(26)和R(27)彼此独立地是H或具有1、2、3或4个碳原子的烷基。
优选的式Ⅰ化合物和它们的生理可接受盐还有那些，其中R(1)是-CaH2a-苯基，其中所述苯基部分是未取代或被1或2个相同或不同的选自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(8)R(9)的基团取代；R(8)和R(9)彼此独立地是H或甲基；a是0或1；R(2)是F、Cl、Br或I，特别是d；或OR(7)；R(7)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基，R(3)是CO-R(6)；R(6)是氢；R(4)是SO2R(16),R(16)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基。
具体优选的式Ⅰ化合物是这些，其中R(4)是SO2R(16)，其中R(16)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基，特别是甲基，并且R(1)、R(2)和R(3)定义如上，和它们的生理可接受盐。
此外，优选的式Ⅰ化合物还是这些，其中基团R(1)、R(2)、R(3)和R(4)定义如上，且联苯基取代基如式Ⅰa或Ⅰb，优选Ⅰa所示连接的那些式Ⅰ化合物，和它们的生理可接受盐。 烷基和亚烷基可以是直链或支链的。这也适用于式CaH2a、CbH2b、CdH2d、CgH2g和C1H21所示的亚烷基。如果被取代或含在其它基团内，烷基和亚烷基也可以是直链或支链的，例如在烷氧基或在烷基巯基或在氟代烷基中。
环烷基也应被理解为是指烷基取代的环。
具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基的实例是甲基、乙基、正丙基、正丁基、戊基、己基、庚基、辛基、异丙基、异丁基、异戊基、新戊基、异己基、3-甲基戊基、仲丁基、叔丁基、叔戊基。衍生自这些基团的二价基团，例如亚甲基、1,1-亚乙基、1,2-亚乙基、1,1-亚丙基、1,2-亚丙基、2,2-亚丙基、1,3-亚丙基、1,4-亚丁基、1,5-亚戊基、2,2-二甲基-1,3-亚丙基、1,6-亚己基等是亚烷基的实例。
含有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基具体可以是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基，而且它们可以被例如具有1、2、3或4个碳原子的烷基取代。可提及的取代环烷基实例是4-甲基环己基和2,3-二甲基环戊基。
具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的杂芳基应理解为特别是指衍生自苯基或萘基的基团，其中一个或多个CH基团被N置换和/或其中至少两个相邻CH基团被S、NH或O置换(形成5元芳香环)。此外，双环缩合位上的一个或两个原子也可以是氮原子(例如吲哚嗪基)。
杂芳基具体可以是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、2,3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基。具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的含N杂环具体是芳香系1-、2-或3-吡咯基，1-、2-、4-或5-咪唑基，1-,3-,4-或5-吡唑基，1,2,3-三唑-1-、-4-或-5-基，1,2,4-三唑-1-、-3-或-5-基，1-或5-四唑基，2-、4-或5-噁唑基，3-、4-或5-异噁唑基，1,2,3-噁二唑-4-或5-基，1,2,4-噁二唑-3-或5-基，1,3,4-噁二唑-2-基或-5-基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-异噻唑基，1,3,4-噻二唑-2-或-5-基，1,2,4-噻二唑-3-或-5-基，1,2,3-噻二唑-4-或5-基，2-、3-或4-吡啶基，2-、4-、5-或6-嘧啶基，3-或4-哒嗪基，吡嗪基，1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，1-、2-、4-或5-苯并咪唑基，1-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基，2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基，3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基，2-、3-、5-、6-、7-或8-喹喔啉基，1-、4-、5-、6-、7-或8-二氮杂萘基。
特别优选含N杂环吡咯基、咪唑基、喹啉基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基。噻吩基是指2-和3-噻吩基。呋喃基是指2-和3-呋喃基。
一取代苯基可以在2-、3-或4-位取代，在2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-位二取代，在2,3,4-、2,3,5-、2,3,6-、2,4,5-、2,4,6-或3,4,5-位三取代。这同样适用于类似的含N杂环或噻吩基。
在基团的二-或三取代的情况中，取代基可以相同或不同。
如果式Ⅰ化合物存在一个或多个酸性或碱性基团或一个或多个碱性杂环，本发明还涉及相应的生理学或毒理学上可耐受的盐，尤其是药学上可利用的盐。所以，含有酸性基团如一个或多个COOH基团的式Ⅰ化合物可以作为碱金属盐，优选钠盐或钾盐，或碱土金属盐，例如钙盐或镁盐，或作为铵盐，例如与氨或有机胺或氨基酸的盐应用。带有一个或多个碱性基团(即可质子化基团)或含有一个或多个碱性杂环的式Ⅰ化合物也可以采用它们与无机酸或有机酸形成的生理可接受酸加成盐的形式，例如是盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、醋酸盐、乳酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、葡萄糖酸盐等。
如果式Ⅰ的化合物在分子中同时含有酸性基团和碱性基团，本发明除了上述盐形式以外还包括内盐，所谓甜菜碱类化合物。通过常规方法由式Ⅰ的化合物可以获得盐，例如通过在溶剂或分散剂中与酸或碱混合，或由其他盐通过阴离子交换。
式(Ⅰ)的生理可接受盐也可以指，例如，有机或无机盐，例如在Remington氏药物科学(第17版，1418页(1985))中所述的。鉴于物理和化学稳定性和溶解度，对于酸性基团来说特别优选钠、钾、钙和铵盐；对于碱性基团来说，特别优选盐酸、硫酸、磷酸的盐，或羧酸或磺酸的盐，如乙酸、柠檬酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、酒石酸和对-甲苯磺酸的盐。
如果适当取代，式Ⅰ的化合物可以以立体异构体形式存在。如果式Ⅰ的化合物含有一个或多个不对称中心，这些不对称中心可以均彼此独立地具有S构型或R构型。本发明包括所有可能的立体异构体，例如对映异构体和非对映异构体，以及两种或多种立体异构体以任意比例的混合物，如对映异构体和/或非对映异构体的混合物。因此，本发明涉及对映体上纯的形式的对映体，也就是左旋和右旋对映体；两种对映体以任何比例的混合物形式和外消旋体的形式。在顺式/反式异构现象存在时，本发明涉及顺式和反式以及这些形式的混合物。如果必要，按照常规方法通过拆分混合物，可以制备各种立体异构体，例如，通过立体选择性合成法。当可移动的氢存在时，本发明还包括式Ⅰ化合物的所有互变异构体。
本发明涉及式Ⅰ化合物或其生理可接受盐的制备方法，其特征在于，将式Ⅱ的化合物与溴化氰反应 其中的基团定义如上，且可以按照类似于《医学化学杂志》(J.Med.Chem.1995),38,2357的方法以已知方式制备。
该反应适宜在对溴化氰稳定的偶极非质子溶剂中，例如乙腈、DMA、TMU或NMP，利用很少亲核的辅助强碱(如K2CO3或Cs2CO3)进行。适当的反应温度是0℃至所用溶剂的沸点；优选60℃至120℃。
取代基R(4)的引入适宜在甲苯衍生物Ⅲ的阶段进行 其中Hal是与Suzuki反应相容的离去基团，优选溴或碘。通过氯磺化方式引入SO2-烷基，例如公开在《医学化学杂志》1997,40,2017或《有机化学杂志》1991,56(16),4974-6中。
所用合成式Ⅰ化合物的反应本身均为所属领域普通技术人员熟知的，并且可以在标准条件下按照类似于文献所述方法进行，例如公开在Houben-Weyl的《有机化学方法》，Thieme-Verlag,Stuttguat，或《有机反应》，John Wiley ＆ Sons，纽约，中。根据各个情况中的条件，为了避免副反应，还适宜或必须在式Ⅰ化合物的合成中通过引入保护基临时性阻断某些官能团和随后释放出后者，或首先采用官能团的前体形式，由这些前体形式在后面步骤中生成所需官能团。所属领域普通技术人员熟知此类合成策略和适宜于各种情况的保护基或前体。所得式Ⅰ的化合物可以任选地通过常规纯化方法提纯，例如重结晶或层析。制备式Ⅰ化合物的起始化合物可购得或通过类似于文献的方法制备。
此外，本发明涉及式Ⅰ化合物和/或其生理可接受盐在制备用于治疗或预防由局部缺血症状引起的疾病的药物中的应用；还涉及式Ⅰ化合物和/或其生理可接受盐在制备用于治疗或预防心肌梗塞形成的药物中的应用；还涉及式Ⅰ化合物和/或其生理可接受盐在制备用于治疗或预防心绞痛的药物中的应用；
也涉及式Ⅰ化合物和/或其生理可接受盐在制备用于治疗或预防心脏局部缺血病症的药物中的应用；还涉及式Ⅰ化合物和/或其生理可接受盐在制备用于治疗或预防外周和中枢神经系统的局部缺血病症和中风的药物中的应用；还涉及式Ⅰ化合物和/或其生理可接受盐在制备用于治疗或预防外周器官和肢体的局部缺血病症的药物中的应用；还涉及式Ⅰ化合物和/或其生理可接受盐在制备用于治疗休克状态的药物中的应用；还涉及式Ⅰ化合物和/或其生理可接受盐在制备用于外科手术和器官移植的药物中的应用；还涉及式Ⅰ化合物和/或其生理可接受盐在制备用于为所用手术量器防腐和保藏移植物的药物中的应用；还涉及式Ⅰ的化合物和/或其生理可接受盐在制备用于治疗其中细胞增殖是原发性或继发性诱因的疾病的药物中的应用；因此，涉及这些化合物在制备抗动脉粥样硬化剂、制备治疗糖尿病后并发症、癌症、纤维变性性疾病(如肺纤维变性、肝纤维变性或肾纤维变性)、前列腺增生的药物中的应用；还涉及式Ⅰ的化合物和/或其生理可接受盐在制备用于治疗损伤性呼吸推进的药物中的应用；本发明涉及含有有效量式Ⅰ化合物和/或其生理可接受盐的药物。
本发明的式Ⅰ化合物适合作为钠依赖性碳酸氢根/氯根交换剂(NCBE)的抑制剂或钠/碳酸氢根共同转移子(symporter)的抑制剂。
与本发明的式Ⅰ化合物类似的化合物公开在美国专利5482957和5604251中。然而，它们没有磺酰基氨氰侧链，而本发明总是含有该侧链。作为血管紧张素Ⅱ拮抗剂的咪唑类衍生物也公开在WO9523792、WO9523791、US5391732、EP-A648763中。已知化合物是血管紧张素Ⅱ受体AT1亚型的拮抗剂，本发明的化合物Ⅰ不存在或仅很小程度存在这种作用。
在先欧洲专利中请EP-A855392中，推荐具有联苯基磺酰基氨氰侧链的咪唑类衍生物作为NCBE抑制剂，本发明的化合物在其通式的下位。
本发明所述的具有联苯基磺酰基氨氰侧链的新咪唑类衍生物在联苯结构中带有特定的取代基R(4)，且它的突出之处在于在抑制细胞Na+依赖性碳酸氢盐/氯化物交换中具有高效，并且提高了生物利用度。
本发明的式(Ⅰ)化合物表现出良好的抗心律失常性质，例如对于治疗在缺氧症状情况中发生的疾病很重要。由于其药理学特性，式(Ⅰ)的化合物特别适合作为具有心脏保护作用的抗心律失常药物用于梗塞预防和梗塞治疗，并且用于治疗心绞痛，它们还可以在局部缺血诱发性损害的形成中，特别是在局部缺血诱发性心律失常的引起中，预防性地抑制或大大降低病理生理进程。因其对病理性缺氧和局部缺血情况的保护作用，本发明的式Ⅰ化合物可以由于其对细胞Na+依赖性Cl-/HCO3-交换机制(NCBE)或钠/碳酸氢钠共转运子的抑制作用而用作药物，该药物可用于治疗所有由局部缺血引起的急性或慢性损伤或由此诱发的原发性或继发性疾病。它们可以通过减小或预防局部缺血所致损害来保护急剧或长期供氧不足的器官，且由此适合在例如血栓形成、血管痉挛、动脉粥样硬化或在外科干预(例如在肝脏和肾脏器官的移植中，其中所述化合物可以在移植之前和期间中用来保护供体器官，同时也可以在例如用生理浴液处理或保藏在生理浴液中时以及移植到接受者机体的过程中用来保护取出的器官)或慢性或急性肾衰竭中作为药物。
式(Ⅰ)的化合物在进行血管成形术干预(例如对心脏和外周血管的干预)中也是具有保护作用的有价值药物。鉴于其对局部缺血所致损害的有效保护作用，所述化合物还适合作为用于治疗神经系统，特别是中枢神经系统的局部缺血的药物，其中它们可以用来治疗例如中风或脑水肿。而且，本发明的式Ⅰ化合物也适于治疗不同形式的休克，例如变应性、心原性、血容量减少性和细菌性休克。
此外，式Ⅰ化合物的区别在于对细胞增殖(如成纤维细胞增殖、血管平滑肌细胞的增殖和肾小球膜细胞的增殖)具有强有力的抑制作用，所以式Ⅰ的化合物作为有价值的治疗剂适用于其中细胞增殖是原发性或继发性诱因的疾病，因此可以用作抗动脉粥样硬化剂，治疗糖尿病后并发症、癌症、纤维变性性疾病(如肺纤维变性、肝纤维变性或肾纤维变性)、器官肥大和增生(特别是前列腺增生或前列腺肥大)的药物。
现已发现，Na+依赖性Cl-/HCO3-交换剂或钠/碳酸氢根共转运子的抑制剂(NCBE抑制剂)可通过提高呼吸化学感受器的化学敏感性来刺激呼吸。这些化学感受器很大程度地负责维持有序呼吸活动。它们可由机体内的低氧、低pH和高CO2(高碳酸血症)激活且由此调节每分钟呼吸体积。在睡眠中，呼吸特别易于失调并且很大程度取决于化学感受器的活性。通过利用抑制Na+依赖性Cl-/HCO3-交换的物质刺激化学感受器来增强呼吸传动，能够改善下列病症和疾病中的呼吸错乱性中枢呼吸传动(例如中枢性睡眠呼吸暂停、卧床死亡、术后低氧症)、肌肉有关的呼吸疾病、长时间通气后呼吸疾病、高山适应期中的呼吸性疾病、阻塞和混合型睡眠呼吸暂停、伴有低氧和高碳酸血症的急性和慢性肺病。
本发明的式Ⅰ化合物及其生理可接受盐本身单独作为药物、与另一种物质的混合物作为药物或采取药物制剂的形式可以应用在动物，优选哺乳动物和特别是人体中。本发明还涉及作为药物给药的式Ⅰ的化合物及其生理可接受盐，涉及其在治疗和预防上述症状中的应用和制备药物的应用。本发明进一步涉及除了含有常规药学上无害载体和赋形剂以外还含有有效剂量的至少一种式Ⅰ化合物和/或其生理可接受盐作为活性组分的药物制剂。该药物制剂一般含有0.1至99重量％、优选0.5至95重量％的式Ⅰ化合物和/或其生理可接受盐。以已知方式可以制备该药物制剂。为此，将式Ⅰ的化合物和/或其生理可接受盐与一种或多种固体或液体药物载体和/或赋形剂混合，并且如果必要，与前体药物活性化合物混合，制成适当的给药形式或剂型，随后可以在人或兽医中用作药物。
含有式Ⅰ化合物和/或其生理可接受盐的药物在这种情况中可以通过口服、非肠道、静脉内、直肠或通过吸入给药，优选的给药方式取决于具体的疾病症状。在兽医和人类医药中，式Ⅰ的化合物可以单独应用或与药学辅剂合用。
所属领域技术人员基于其专业的知识可熟知适合所需药物制剂的辅剂。除了溶剂、凝胶成形剂、栓剂基质、片剂辅料和其他赋形剂以外，可能采用例如抗氧剂、分散剂、乳化剂、消泡剂、矫味剂、防腐剂、增溶剂或着色剂。
对于口服给药形式，将活性化合物与适用的添加剂，例如赋形剂、稳定剂或惰性稀释剂混合，并且通过常规方法制成适当的给药形式，例如片剂，包衣片剂，硬胶囊，含水、醇或油性溶液。可应用的惰性赋形剂例如是阿拉伯胶、氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖或淀粉，特别是玉米淀粉。本发明的制备可以采用干燥和湿润颗粒。适用的油性赋形剂或溶剂例如是植物或动物油，例如葵花籽油或鱼肝油。
为了皮下或静脉内给药，使活性化合物成为溶液、混悬液或乳液，如果需要，可采用常规物质如增溶剂、乳化剂或其他辅剂。适用的溶剂例如是水、生理盐水溶液或醇，如乙醇、丙醇、甘油；和另外还可是糖溶液，如葡萄糖或甘露糖醇溶液；或上述不同溶剂的混合物。
适合以气溶胶或喷雾剂形式给药的药物制剂例如是存在于可药用溶剂中的式Ⅰ化合物的溶液、混悬液或乳液，所述溶剂特别如乙醇或水，或这些溶剂的混合物。
如果需要，所述制剂还可以含有其他药用辅剂，例如表面活性剂、乳化剂和稳定剂，以及抛射剂气体。此类制剂中所含活性化合物的浓度通常是约0.1至10重量％，特别是约0.3至3重量％。
式(Ⅰ)的活性化合物的给药剂量和给药频率取决于所用化合物的效价和作用时间；也取决于被治疗疾病的性质和严重程度以及被治疗哺乳动物的性别、年龄、重量和个体反应。
一般地，式Ⅰ化合物在体重约75kg患者中的日剂量至少为0.001mg/kg，优选0.01mg/kg，和更优选10mg/kg，首选1mg/kg体重。在疾病急性发作的情况中，例如在突发心肌梗塞后即时，需要较高的剂量，尤其是必须较频繁地给药，例如每天高达4个单独剂量。特别是在静脉内给药中，例如在加强治疗室的心梗患者的情况中，需要每天高达200mg。
式Ⅰ化合物和/或其生理可接受盐也可以和其他药学活性化合物一起应用，以获得良好的治疗作用，用于治疗或预防上述病症，特别是治疗心血管疾病。优选与钠/氢交换剂(NHE)的抑制剂和/或与选自其他类型的心血管活性化合物的活性物质联合应用。
本发明另外涉及下列组合物a)式Ⅰ的NCBE抑制剂和/或其生理可接受盐与NHE抑制剂和/或其生理可接受盐；b)式Ⅰ的NCBE抑制剂和/或其生理可接受盐与选自其他类型心血管活性化合物和/或其生理可接受盐的活性物质；和c)式Ⅰ的NCBE抑制剂和/或其生理可接受盐、NHE抑制剂和/或其生理可接受盐与选自其他类型心血管活性化合物和/或其生理可接受盐的活性物质。
已知且被鉴定为NHE抑制剂的活性化合物是胍类衍生物，优选酰基胍类衍生物，特别是在Edward J.Cragoe,Jr.，所著的“利尿剂化学、药理学和医学”，J.WILEY ＆ Sons出版(1983),303-341中所述的NHE抑制剂或在EP 98115754.8中公开的NHE抑制剂。
适用的NHE抑制剂还例如是苯甲酰基胍类化合物，如公开在US5292755,US 5373024,US 5364868,US 5591754,US 5516805,US5559153,US 5571842,US 5641792,US 5631293,EP-A 577024,EP-A 602522,EP-A 602523,EP-A 603650,EP-A 604852,EP-A612723,EP-A 627413,EP-A 628543,EP-A 640593,EP-A 640588,EPA702001 EP-A 713864,EP-A 723956,EP-A 754680,EP-A 765868,EP-A 774459,EP-A 794171,EP-A 814077,EP-A 869116中的化合物；邻位取代的苯甲酰基胍类化合物，例如在EP-A 556673,EP-A791577,EP-A 794172中所述那些；邻氨基取代的苯甲酰基胍类化合物，例如EP-A 690048中所述的那些；异喹啉类化合物，例如EP-A590455中所述的那些；苯并稠和5元杂环，例如EP-A 639573中所述的那些；二酰基取代胍类化合物，例如EP-A 640587中所述的那些；酰基胍类化合物，例如US 5547953所述的化合物；带有全氟烷基的苯基取代烷基-或烯基羰基胍类化合物，例如在US 5567734,EP-A 688766中所述的那些；杂芳酰基化胍类化合物，例如EP-A 676395中所述的那些；双环杂芳酰基胍类化合物，例如EP-A 682017中所述的那些；茚酰基胍类化合物，例如EP-A 738712所述的化合物；苯甲酰氧基羰基胍，例如EP-A 748795中所述的那些；带有氟苯基的苯基取代的烯基羧酸胍类化合物，例如在EP-A 744397中所述的那些；取代的肉桂酸胍类化合物，例如EP-A 755919所述的那些；磺酰咪酰胺(sulfonimidamide)类化合物，例如EP-A 771788所述的那些；苯二羧酸二胍类化合物，例如EP-A 774458、EP-A 774457中所述的那些；二芳基羧酸二胍，例如EP-A 787717所述的那些；取代的硫代苯基烯基羧酸胍类化合物，例如EP-A 790245中所述的那些；双-邻-取代苯甲酰基胍类化合物，例如EP-A 810207中所述的那些；取代1-或2-萘基胍类化合物，例如EP-A810205和EP-A 810206中所述的那些；亚2,3-二氢茚基(indanylidin)乙酰基胍类化合物，例如EP-A 837055所述的那些；苯基取代的烯基羧酸胍类化合物，例如EP-A 825178所述的那些；氨基哌啶基苯甲酰基胍类化合物，例如EP-A 667341中所述的那些；杂环氧基苄基胍类化合物，例如EP-A 694537所述的那些；邻-取代苯甲酰胍类化合物，例如EP704431中所述的那些；邻-取代烷基苄基胍类化合物，例如EP-A699660中所述的那些；邻-取代杂环基苯甲酰基胍类化合物，例如EP-A699666中所述的那些；邻-取代的5-甲基磺酰基苯甲酰基胍类化合物，例如EP-A 708088所述的那些；带有4-氨基取代基的邻-取代的5-烷基磺酰基苯甲酰基胍类化合物，例如EP-A 723963中所述的那些；带有4-位巯基取代基的邻-取代的5-烷基磺酰基苯甲酰基胍类化合物，例如EP-A 743301中所述的那些；4-磺酰基-或4-亚磺酰基苄基胍类化合物，例如EP-A758644中所述的那些；烯基苯甲酰基胍类化合物，例如EP-A760365中所述的那些；与环砜稠合的苯甲酰基胍类化合物，例如DE19548708中所述的那些；苯甲酰基-、多元环芳酰基-和杂芳酰基胍类化合物，例如WO 9426709中所述的那些；3-芳基/杂芳基苯甲酰基胍类化合物，例如WO 9604241中所述的那些；在5-位带有碱性酰胺的3-苯基苯甲酰胍类化合物，例如WO 9725310中所述的那些；5-位带有碱性取代基的3-二卤代噻吩基-或3-二卤代苯基苯甲酰基胍类化合物，例如WO 9727183中所述的那些；4-位带有特定氨基取代基的3-甲基磺酰基苯甲酰基胍类化合物，例如WO 9512584中所述的那些；阿米洛利衍生物，例如WO 9512592中所述的那些；在4-位带有特定氨基取代基的3-甲基磺酰基苯甲酰基胍类化合物，如WO 9726253中所述的那些；吲哚酰基胍类化合物，例如EP-A 622356和EP-A 708091中所述的那些；带有稠合附加环系的吲哚基胍类化合物，例如EP 787728中所述的那些；甲基胍类衍生物，例如WO 9504052中所述的那些；4-苯并噁嗪酰基胍类化合物，例如EP-A 719766中所述的那些；5-溴-2-萘酰基胍类化合物，例如JP 8225513中所述的那些；2-位带有苯基的喹啉-4-羰基胍类化合物，例如EP-A 726254中所述的那些；肉桂酰基胍类化合物，例如JP 09059245中所述的那些；带有萘取代基的丙烯酰基胍类化合物，例如JP 9067332中所述的那些；带有吲哚取代基的丙烯酰基胍类化合物，例如JP 9067340中所述的那些；或杂芳基取代的丙烯酰基胍类化合物，例如WO 9711055中所述的那些；和它们的生理可接受盐。
优选的NHE抑制剂是上述文献中着重作为优选的化合物。特别优选的化合物是卡瑞波力(cariporide)(HOE642)、HOE 694、EMD 96785、FR 168888、FR 183998、SM-20550、KBR-9032，和它们的生理可接受盐。首选的是卡瑞波力或N-(4-异丙基-3-甲磺酰基苯甲酰基)胍的另一种生理可接受盐。
在治疗上适合与NCBE抑制剂合用或另外可以与NCBE抑制剂和NHE抑制剂的组合物合用的、具有心血管作用的活性化合物类的实例是β-受体阻断剂、钙拮抗剂、血管紧张肽转化酶抑制剂、血管紧张肽受体阻断剂、循环利尿剂、噻嗪类利尿剂、钾喷利尿剂、醛固酮拮抗剂，例如用来降低血压，也可以是强心甙或其他用在心肌机能不全和充血性心衰治疗中的收缩力增强剂，以及I-Ⅳ型的抗心率失常药、硝酸酯、KATP启动剂、KATP阻断剂、藜芦定可激活的钠通道抑制剂等。所以，适用的实例是β-阻断剂萘心安、阿替洛尔、美托洛尔；钙拮抗剂盐酸地尔硫、盐酸维拉帕米、硝苯地平；ACE抑制剂卡托普利、依那普利、雷米普利、川多普利、喹那普利、斯哌普利，优选雷米普利和川多普利；血管紧张肽Ⅱ受体拮抗剂洛沙坦、缬沙坦、替米沙坦、依普沙坦(eprosartan)、他沙坦(tasosartan)、坎德沙坦(candesartan)、伊布沙坦(irbesartan)；循环利尿剂速尿、苯吡磺苯酸、胺吡磺异丙脲；噻嗪利尿剂氢氯噻嗪、甲苯喹唑酮、吲达帕胺；钾喷利尿剂阿米洛利、氨苯蝶啶、螺内酯；强心甙地高辛、毒毛旋花子苷；抗心率失常药胺碘酮、索他洛尔、溴苄铵、氟卡胺；硝酸酯，甘油三硝酸酯；K+(ATP)启动剂色满卡林、来满卡林(lemakalim)、诺卡地尔(nocarandil)、吡那地尔、米诺地尔；藜芦定可激活Na+通道抑制剂。藜芦定可激活钠通道的抑制剂。非灭活钠通道(藜芦定可激活钠通道)的阻断剂是一种特别适宜与NCBE抑制剂组合的成分实例。NCBE抑制剂与非灭活钠通道阻断剂(藜芦定可激活钠通道)的组合物适于预防梗塞和再梗塞和治疗梗塞，还适用于治疗心绞痛和抑制局部缺血诱发的心率失常、心动过速和心室纤维性颤动的形成和维持；NCBE抑制剂与非灭活钠通道阻断剂的组合物还能够以预防性地抑制或大大减慢局部缺血诱发性损害形成中的病生理进程。因为对病理性低氧症和局部缺血情况具有增强的防护作用，所以可以采用本发明的NCBE抑制剂与非灭活钠通道阻断剂的新组合物，由此加强抑制Na+流入细胞内，从而作为治疗所有局部缺血引起的急性或慢性损害或由此所致原发性或继发性疾病的药物。本发明涉及它们在例如器官移植中用作手术干预用药物，例如在器官移植中，其中所述NCBE抑制剂与非灭活钠通道阻断剂的组合物可以在移植之前和期间用来保护供体的器官，也可以在例如保藏在生理浴液中和在移植到受体机体的过程中用来保护取出的器官。在进行血管成形术干预，如对心脏和外周血管进行血管成形术干预时，所述NCBE抑制剂与非灭活钠通道阻断剂的组合物也是具有保护作用的有价值药物。鉴于其对局部缺血所致损害的防护作用，所述NCBE抑制剂与非灭活钠通道阻断剂的组合物也适合作为用于治疗神经系统，特别是中枢神经系统，局部缺血的药物，其中它们适合治疗中风或脑水肿。此外，所述NCBE抑制剂和非灭活钠通道阻断剂的新组合物也适合于治疗不同形式的休克，例如变应性、心原性、血容量减少性和细菌性休克。
除了作为固定组合物给药以外，本发明还涉及将式Ⅰ的NCBE抑制剂和/或生理可接受盐与NHE抑制剂和/或选自另一种用于治疗上述疾病的心血管活性化合物的附加活性物质同时、分别或顺序给药。
本发明另外涉及的药物制剂含有a)式Ⅰ的NCBE抑制剂和/或其生理可接受盐与NHE抑制剂和/或其生理可接受盐；或b)式Ⅰ的NCBE抑制剂和/或其生理可接受盐与选自另一种心血管活性化合物和/或其生理可接受盐的附加活性物质；和c)式Ⅰ的NCBE抑制剂和/或其生理可接受盐、NHE抑制剂与选自另一种心血管活性化合物和/或其生理可接受盐的附加活性物质。
通过联合给药，一种组合成分的作用可以被其他各成分加强，也就是说，新的组合物制剂的作用和/或作用时间比各个成分分别的作用和/或作用时间更强或更长(协同作用)。与分别给药相比，这种联合给药可以减少各个组合成分的剂量。所以，新的组合物和制剂的优越性在明显降低活性化合物的给药量，并且消除或大大降低副作用。
本发明进一步涉及含有以下药学活性化合物的市售包装a)式Ⅰ的NCBE抑制剂和NHE抑制剂和/或其生理可接受盐；或b)式Ⅰ的NCBE抑制剂和/或其生理可接受盐与选自另一种心血管活性化合物和/或其生理可接受盐的附加活性物质；和c)式Ⅰ的NCBE抑制剂、NHE抑制剂与选自另一种心血管活性化合物和/或其生理可接受盐的附加活性物质，在各种情况中，包装中带有在治疗或预防上述病症、特别是治疗心血管疾病中同时、分别或顺序使用这些组合的活性化合物的说明书。
本发明的药物制剂可以通过例如将各个粉末状的成分集中混合而制备，或通过将各个成分溶解在适当溶剂如低级醇中且随后除去溶剂而制备。
在新的组合物和制剂中，NCBE抑制剂和NHE抑制剂或具有心血管活性的物质的重量比例适宜是1∶0.01至1∶100，优选1∶0.1至1∶10。
本发明的组合物和制剂总共含有0.5-99.5重量％、特别是4-99重量％的这些活性化合物。
当按照本发明应用于哺乳动物、优选人体中时，不同活性化合物成分的剂量例如是在0.001至100mg/kg/天的范围内变化。缩写表BCECF2’,7’-双(2-羧基乙基)-5,6-羧基荧光素CH2Cl2二氯甲烷DCl 解吸附化学电离DME 甲氧基乙烷DMF N,N-二甲基甲酰胺EE 酸乙酯(EtOAc)ES 电喷电离FAB 快速原子轰击HEP 正己烷mp 熔点NCBE 钠依赖性氯/碳酸氢盐交换剂NHE 钠/氢交换剂RT 室温ZNS中枢神经系统由磺酰胺制备磺酰基氨基氰的一般方法将起始原料磺酰胺溶解在10mg/mmol的无水乙腈中，滴加3mol当量的K2CO3和1mol当量的BrCN在乙腈中的5N溶液，并且将该混合物加热回流直至转化完全(典型的反应时间是10分钟至6小时)为止。随后将反应混合物在硅胶柱上层析，无需进一步处理。
将970mg的3-(4-溴-3-甲磺酰基苄基)-5-氯-2-苯基-3H-咪唑-4-甲醛、660mg的N-叔丁基-2-二羟基硼烷-2-基苯磺酰胺(《医学化学杂志》1997,40,547)、24mg的醋酸Pd(Ⅱ)和56mg的三苯基膦溶解在13ml甲苯和3.5ml乙醇中，并且加入2.1ml的2MNa2CO3水溶液。将反应混合物回流105分钟，随后使其冷却至RT，并且加入200ml的半饱和NaHCO3水溶液。每次用150ml EE提取该混合物3次，用Na2SO4干燥且真空中除去溶剂。用EE/HEP 1∶2在硅胶上层析，得到660mg的无色油状物。Rf(EE/HEP 1∶2)=0.12MS(ES):587(M+H)+h)4’-(4-氯-5-甲酰基-2-苯基咪唑-1-基甲基)-3’-甲磺酰基联苯基-2-磺酰胺将650mg的4’-(4-氯-5-甲酰基-2-苯基咪唑-1-基甲基)-3’-甲磺酰基联苯基-2-磺酸叔丁酰胺溶解在5.6ml的三氟乙酸中，并且注射133μl的苯甲醚。RT下将混合物搅拌8小时，随后真空中除去挥发性成分。再将残余物溶解在20ml水中3次且随后真空中除去水分。最后，将残余物悬浮在每次30ml甲苯中2次以上，并且反复在真空中除去挥发性成分。得到570mg的浅黄色固体，不需要纯化而作进一步反应，因为溶解度不充分。Rf(EE/HEP 2∶1)=0.24i)4’-(5-甲酰基-4-甲氧基-2-苯基咪唑-1-基甲基)-3’-甲磺酰基联苯基-2-磺酰胺在11ml甲醇中将570mg的4’-(4-氯-5-甲酰基-2-苯基咪唑-2-基甲基)-3’-甲磺酰基联苯基-2-磺酰胺和430mg的NaOH回流8小时。真空中除去溶剂，且将残余物悬浮在100ml半饱和的NaHCO3水溶液中且每次用100ml EE提取3次。提取液用Na2SO4干燥，真空中除去溶剂且用EE/HEP 1∶2在硅胶上层析，得到80mg的无色油状物。Rf(EE/HEP 2∶1)=0.22MS(ES):526(M+H)+j)4’-(5-甲酰基-4-甲氧基-2-苯基咪唑-1-基甲基)-3’-甲磺酰基联苯基-2-磺酰基氨基氰按照由磺酰胺制备磺酰基氨基氰的一般性方法，令70mg的4’-(5-甲酰基-4-甲氧基-2-苯基咪唑-1-基甲基)-3’-甲磺酰基联苯基-2-磺酰基联苯基-2-磺酰胺反应(反应时间30分钟)，用EE/MeOH 1∶10在硅胶上层析后，得到50mg白色结晶，mp 210℃(同时分解)。Rf(EA/MeOH 1∶10)=0.27IR(C≡N):2178.1cm-1MS(ES):551(M+H)+
为了随后在FLIPR(荧光显影平板读数器)中测量荧光，将各种情况中的100μl含有20,000个细胞的这种细胞悬浮液用移液管加入到96孔微量平板的各个孔内，将该微量平板离心(100g,5分钟)。
在FLIPR中，由另外的制备微量平板中取出各100μl缓冲液，并且用移液管加入96孔测量平板的各孔中。可以采用含碳酸根-和含钠-缓冲液(mmol/l:5HEPES,93.8NaCl,40NaHCO3,4.7KCl,1.25CaCl2,1.25MgCl2,0.97Na2HPO4,0.23NaH2PO4,5葡萄糖pH7.4)作为100％对照样，其中含有50μM HOE 642，即在NCBE细胞内保持pH(pHi)。作为0％对照，即没有任何pHi恢复，可以采用加入了50μM HOE642的无碳酸氢根的含钠的缓冲液(mmol/l:5HEPES,133.8 NaCl,4.7KCl,1.25CaCl2,1.25MgCl2,0.97Na2HPO4,0.23NaH2PO4,5葡萄糖pH7.4)。本发明的式(Ⅰ)化合物以不同浓度加入含钠-和含碳酸氢根-溶液中。
在将缓冲液加入到位于平板内的含染料的酸化的细胞中后，测量微量平板中各孔内荧光强度的增强，荧光强度的增强与pHi的提高相对应。35℃下在2分钟内记录这种情况中的动力学。
对于不同浓度的本发明化合物，荧光强度的增强值与两种对照物有关，且由此测定出该物质的抑制作用。结果在10μM的抑制剂浓度下NCBE的残余活性(％)实施例 残余活性％1 14.82 18.权利要求
1．式Ⅰ化合物或它们的生理可接受盐 R(1)是氢，具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基或-CaH2a-苯基，其中该苯基部分是未取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(8)R(9)的基团取代；R(8)和R(9)彼此独立地是H或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；a是0、1或2；或R(1)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的-CbH2b-杂芳基，其中该杂芳基部分是未取代或被1、2或3个相同或不同的选自基团F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(10)R(11)的基团取代；R(10)和R(11)彼此独立地是H或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；b是0、1或2；或R(1)是具有3、4、5、6或7个碳原子的-CdH2d-环烷基；d是0、1或2；R(2)和R(3)彼此独立地是氢、F、Cl、Br、I、CF3、-CN、-NO2、CH2OR(17)、CO-R(6)或O-R(7)；R(17)是氢或具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基；R(6)是氢，具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，OR(30)或苯基，其中苯基是未取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(31)R(32)的取代基取代；R(31)和R(32)彼此独立地是H或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；R(30)是氢或具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基；R(7)是氢，具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，或苯基，其是未取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(12)R(13)的基团取代；R(12)和R(13)彼此独立地是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；或R(7)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的杂芳基，其未取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(14)R(15)的基团取代；R(14)和R(15)彼此独立地是H或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；或R(2)和R(3)彼此独立地是具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基或-CgH2g-苯基，其中该苯基部分是未取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(18)R(19)的基团取代；R(18)和R(19)彼此独立地是H或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；g是0、1或2；或R(2)和R(3)彼此独立地是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的-C1H21-杂芳基，其中该杂芳基部分是未取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(20)R(21)的基团取代；R(20)和R(21)彼此独立地是H或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；1是0、1或2；或R(2)和R(3)彼此独立地是-SOn-R(22)；n是0、1或2；R(22)是具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基或-CsH2s-苯基，其是未取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(34)R(35)的基团取代；R(34)和R(35)彼此独立地是H或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；s是0、1或2；R(4)彼此独立地是-SOp-R(16)；p是0、1或2；R(16)是具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(26)R(27)的基团取代；R(26)和R(27)彼此独立地是H或具有1、2、3或4个碳原子的烷基。
2．如权利要求1所述的式Ⅰ化合物或它们的生理可接受盐，其中R(1)是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基或-CaH2a-苯基，其中该苯基部分是未取代或被1或2或相同或不同的选自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(8)R(9)的基团取代；R(8)和R(9)彼此独立地是H或甲基；a是0或1；或R(1)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的杂芳基，其未取代或被一个选自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(10)R(11)的基团取代；R(10)和R(11)彼此独立地是H或甲基；或R(1)是具有3、4、5、6或7个碳原子的-CdH2d-环烷基；d是0或1；R(2)和R(3)彼此独立地是氢、F、Cl、Br、CF3、-CN、-NO2、CH2OR(17)、CO-R(6)或O-R(7)；R(17)是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；R(6)是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基，OR(30)或苯基，其是未取代或被1或2个相同或不同的选自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(31)R(32)的取代基取代；R(31)和R(32)彼此独立地是H或甲基；R(30)是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；R(7)是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被1或2个相同或不同的选自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(12)R(13)的基团取代；R(12)和R(13)彼此独立地是氢或甲基；或R(7)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的杂芳基，其未取代或被1或2个相同或不同的选自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(14)R(15)的基团取代；R(14)和R(15)彼此独立地是H或甲基；或R(2)和R(3)彼此独立地是具有1、2、3或4个碳原子的烷基，具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基或-CgH2g-苯基，其中该苯基部分是未取代或被1或2个相同或不同的选自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(18)R(19)的基团取代；R(18)和R(19)彼此独立地是H或甲基；g是0或1；或R(2)和R(3)彼此独立地是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的杂芳基，其是未取代或被一个选自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(20)R(21)的基团取代；R(20)和R(21)彼此独立地是H或甲基；或R(2)和R(3)彼此独立地是-SOn-R(22)；n是0、1或2；R(22)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基，具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基或-CsH2s-苯基，其中苯基部分是未取代或被1或2个相同或不同的选自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(34)R(35)的基团取代；R(34)和R(35)彼此独立地是H或甲基；s是0或1；R(4)是-SOp-R(16)；p是0、1或2；R(16)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(26)R(27)的基团取代；R(26)和R(27)彼此独立地是H或甲基。
3．如权利要求1和/或2所述的式Ⅰ化合物或它们的生理可接受盐，其中R(1)是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被一个选自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(8)R(9)的基团取代；R(8)和R(9)彼此独立地是H或甲基；或R(1)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的杂芳基，其未取代或被一个选自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(10)R(11)的基团取代；R(10)和R(11)彼此独立地是H或甲基；或R(1)是具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基；R(2)和R(3)彼此独立地是氢、F、Cl、Br、CF3、-CN、-NO2、CO-R(6)或O-R(7)；R(6)是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基，OR(30)或苯基，其是未取代或被一个选自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(31)R(32)的基团取代；R(31)和R(32)彼此独立地是H或甲基；R(30)是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；R(7)是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被一个选自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(12)R(13)的基团取代；R(12)和R(13)彼此独立地是氢或甲基；或R(7)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的杂芳基，其未取代或被一个选自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(14)R(15)的基团取代；R(14)和R(15)彼此独立地是H或甲基；或R(2)和R(3)彼此独立地是具有1、2、3或4个碳原子的烷基，具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基或苯基，其是未取代或被一个选自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(18)R(19)的基团取代；R(18)和R(19)彼此独立地是H或甲基；或R(2)和R(3)彼此独立地是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的杂芳基，其是未取代或被一个选自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(20)R(21)的基团取代；R(20)和R(21)彼此独立地是H或甲基；或R(2)和R(3)彼此独立地是-SOn-R(22)；n是0或2；R(22)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基，具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基或苯基，其是未取代或被1或2个相同或不同的选自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(34)R(35)的基团取代；R(34)和R(35)彼此独立地是H或甲基；R(4)是-SOp-R(16)；p是0或2；R(16)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基或苯基，该苯基未取代或被一个选自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(26)R(27)的基团取代；R(26)和R(27)彼此独立地是H或甲基。
4．如权利要求1-3的一项或多项权利要求所述的式Ⅰ化合物或它们的生理可接受盐，其中R(1)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基或苯基，该苯基未取代或被一个选自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的基团取代；或R(1)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的杂芳基，其未取代或被一个选自F、Cl、Br、CF3、甲基或甲氧基的基团取代；或R(1)是具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基；R(2)和R(3)彼此独立地是氢、F、Cl、CF3、-CN、CO-R(6)或O-R(7)；R(6)是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基，OR(30)或苯基，其是未取代或被一个选自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的基团取代；R(30)是氢、甲基或乙基；R(7)是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被一个选自F、Cl、甲基或甲氧基的基团取代；或R(7)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的杂芳基，其未取代或被一个选自F、Cl、Br、CF3、甲基或甲氧基的基团取代；或R(2)和R(3)彼此独立地是具有1、2、3或4个碳原子的烷基，具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基或苯基，其是未取代或被一个选自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的基团取代；或R(2)和R(3)彼此独立地是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的杂芳基，其是未取代或被一个选自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的基团取代；或R(2)和R(3)彼此独立地是-SOn-R(22)；n是0或2；R(22)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被1或2个相同或不同的选自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的基团取代；R(4)是-SO2-R16；R(16)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基或苯基，该苯基未取代或被一个选自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的基团取代。
5．如权利要求1-4的一项或多项权利要求所述的式Ⅰ化合物或它们的生理可接受盐，其中R(1)是具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，具有3、4、5、6或7个碳原子的-CdH2d-环烷基，其中d等于0、1或2，或是-CaH2a-苯基，其中所述苯基部分是未取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(8)R(9)的基团取代；R(8)和R(9)彼此独立地是H或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；a是0、1或2；R(2)是氢、F、Cl、Br、I、O-R(7)或SOn-R(22)；R(7)是氢、具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，或苯基，其是未取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(12)R(13)的基团取代；R(12)和R(13)彼此独立地是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；或n是0、1或2；R(22)是具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基或-CsH2s-苯基，其是未取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(34)R(35)的基团取代；R(34)和R(35)彼此独立地是H或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；s是0、1或2；R(3)是氢、-CN或CO-R(6)；R(6)是氢、具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基或OR(30)；R(30)是氢或1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基；R(4)是SOp-R(16)，p是0、1或2；R(16)是具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(26)R(27)的基团取代；R(26)和R(27)彼此独立地是H或具有1、2、3或4个碳原子的烷基。
6．如如权利要求1-5中的一项或多项权利要求所述的式Ⅰ化合物或它们的生理可接受盐，其中R(1)是-CaH2a-苯基，其中所述苯基部分是未取代或被1或2个相同或不同的选自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(8)R(9)的基团取代；R(8)和R(9)彼此独立地是H或甲基；a是0或1；R(2)是F、Cl、Br或I，特别是d；或OR(7)；R(7)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基，R(3)是CO-R(6)；R(6)是氢；R(4)是SO2R(16),R(16)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基。
7．如权利要求1-6的一项或多项权利要求所述的式Ⅰ化合物或它们的生理可接受盐，其中，R(4)是SO2R(16)，其中R(16)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基，特别是甲基。
8．如权利要求1-6的一项或多项权利要求所述的式Ⅰ化合物或其生理可接受盐，其中基团R(1)、R(2)、R(3)和R(4)如权利要求1-7的一项或多项的定义，且联苯基取代基如式Ⅰa或Ⅰb
9．用作药物的如权利要求1-8的一项或多项所述的式Ⅰ化合物和/或它们的生理可接受盐。
10．一种药物制剂，其中含有有效量的如权利要求1-8的一项或多项所述的式Ⅰ化合物和/或它们的生理可接受盐。
11．如权利要求10所述的药物制剂，其另外含有有效量的NHE抑制剂和/或一种选自其它心血管活性化合物和/或其生理可接受盐的活性物质。
12．用作钠依赖性碳酸氢根/氯根交换剂的抑制剂的、如权利要求1-8的一项或多项所述的式Ⅰ化合物和/或生理可接受盐。
13．用于下述用途的、如权利要求1-8的一项或多项所述的式Ⅰ化合物和/或生理可接受盐，所说用途是用于治疗和/或预防心肌梗塞、心绞痛、局部缺血症状引起的疾病、错乱性呼吸传动、心脏局部缺血症状、外周和中枢神经系统的局部缺血症状和中风、外周器官和肢体的局部缺血症状、其中细胞增殖是原发性或继发性诱因的疾病，或用于治疗休克状态，或用于外科手术和器官移植，或用于为手术量器的移植物防腐和保藏。
14．用于抗动脉粥样硬化药，抗糖尿病后并发症、癌症、纤维变性疾病或器官肥大和/或增生的药物的如权利要求1-8的一项或多项所述的式Ⅰ化合物和/或生理可接受盐。
15．用于下述用途的、如权利要求10和/或11所述的药物制剂，所述用途是用于治疗和/或预防心肌梗塞、心绞痛、局部缺血症状引起的疾病、错乱性呼吸传动、心脏局部缺血症状、外周和中枢神经系统的局部缺血症状和中风、外周器官和肢体的局部缺血症状、其中细胞增殖是原发性或继发性诱因的疾病，或用于治疗休克状态，或用于外科手术和器官移植，或用于为手术量器的移植物防腐和保藏。
16．用于抗动脉粥样硬化药，抗糖尿病后并发症、癌症、纤维变性疾病或器官肥大和/或增生的药物的如权利要求10和/或11所述的药物制剂。
全文摘要
本发明涉及式(Ⅰ)代表的化合物,其中符号如说明书中定义,其具有突出的抗心律失常特性并且包括心脏保护成分。本发明的化合物在出现局部缺血性损害、尤其是在局部缺血性心律失常时可以预防性地抑制或有力降低病生理进程。所述化合物对细胞增殖也具有强的抑制作用。
文档编号C07D233/70GK1309644SQ99808696
公开日2001年8月22日 申请日期1999年7月10日 优先权日1998年7月18日
发明者H-W·克里曼, H·J·兰格, J-R·施沃克, A·维彻特, S·佩特里 申请人:阿文蒂斯药物德国有限公司