专利名称：(1H)－苯并[c]喹嗪－3－酮衍生物的合成方法
技术领域：
本发明涉及用通式(Ⅰ)表示的(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮衍生物及其药学上可接受的盐或酯的合成方法 式中R1、R2、R3、R4、R5相同或不同，选自H,C1-8烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，环烷基，芳基，杂环，卤素，CN，氮化物，NRR’,C1-8烷基氨基，芳基氨基，C1-8烷氧基，芳氧基，COOR,CONRR’，其中的R和R’相同或不同，选自H,C1-8烷基，环烷基，芳基，杂环，芳基C1-8烷基；Q选自单键，C1-8烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，环烷基，CO,CONR,NR,其中的R同上所述；W选自H,C1-8烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，环烷基，三氟甲基，C1-8烷氧基，C1-8烷氧基-C1-8烷基，芳基C1-8烷基，芳基，芳氧基，芳基氨基，C1-8烷基羰基，芳基羰基，芳基羧基，芳基羧基酰胺，卤素，CN,NRR’,C1-8烷基氨基，杂环，其中的烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环可被取代；n是1到4的整数；该方法以市售或易制的化合物为原料，且仅包括三个步骤。
现有技术上述的通式(Ⅰ)化合物是已知的5α-还原酶抑制剂，可用于治疗由该酶调节的病理(例如男性痤疮、秃发、前列腺癌和前列腺肥大以及女性多毛症)(参见国际申请N°PCT/EP97/00552)。它们也可用作植物生长调节剂。
如上述专利申请中所述，通式(Ⅰ)化合物至今由以通式Ⅱ化合物为原料的多步方法制备。 按照该方法，将化合物Ⅱ的酰胺基保护成N-Boc衍生物，将制得的化合物还原，使其与“现场”制取的甲硅烷氧基二烯反应，水解后得到通式Ⅲ化合物 最后通过二氯二氰基醌与相应亚甲硅醇醚(silylenolether)的反应或用乙酸汞氧化，在b位上引入双键。
由此可见，上述方法包括多个步骤，即这些步骤对所需化合物的最终产率产生不利影响。
由于这些化合物作为5α-还原酶抑制剂的重要性，显然需要产生新的方法，以更有效地制备所需的化合物。
发明的详细描述本发明可以通过仅包括三个步骤且以易于合成或市售的化合物为原料的合成方法来解决上述问题。
本发明的通式Ⅰ化合物中，C1-8烷基、C2-8链烯基和C2-8炔基表示直链或支链烃基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、异丁烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基等。
术语环烷基表示环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、降冰片烷、莰烷(canphane)、金刚烷。
术语芳基表示苯基和萘基。
术语杂环具体地表示含有一个或多个N原子的饱和杂环或芳香杂环，更具体地是吡啶、咪唑、吡咯、吲哚、三唑、吡咯烷、哌啶。
卤素指氟、氯、溴、碘。
前文中W的取代基最好是卤素、OR、苯基、NRR’、CN、COOR、CONRR’、C1-18烷基(R和R’同上所述)。
具体地说，本发明的方法可以制备通式(Ⅰ)的化合物，其中Q=单键、CO、CONR、NR(其中的R同上所述)。W=H、F、Cl、Br、Me、叔丁基、C1-18烷氧基、2,5-二甲基己基、三氟甲基、2,5-二(三氟甲基)苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、苯基、苯基-C1-8烷基、C1-8烷基羰基、苯基羰基。
n=1和2。
R1、R2、R3、R4、R5=H、Me、CN、苯基、COOR、CONRR’(R和R’同上所述)。
本发明药学上认可的酯和盐包括盐酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、磷酸盐。
用本发明方法制得的具体化合物是2,3,5,6-四氢-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；8-氯-2,3,5,6-四氢-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2,3,5,6-四氢-8-甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2,3,5,6-四氢-4-甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2,3,5,6-四氢-1-甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；8-氯-2,3,5,6-四氢-4-甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2,3,5,6-四氢-4,8-二甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；8-氯-2,3,5,6-四氢-1-甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2,3,5,6-四氢-1,4-二甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2,3,5,6-四氢-6-甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；8-氯-2,3,5,6-四氢-6-甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；
2,3,5,6-四氢-6,8-二甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2,3,5,6-四氢-4,6-二甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2,3,5,6-四氢-1,6-二甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；8-氯-2,3,5,6-四氢-4,6-二甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2,3,5,6-四氢-4,6,8-三甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；8-氯-2,3,5,6-四氢-1,6-二甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2,3,5,6-四氢-1,4,6-三甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2,3,5,6-四氢-5-甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；8-氯-2,3,5,6-四氢-5-甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2,3,5,6-四氢-5,8-二甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2,3,5,6-四氢-4,5-二甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2,3,5,6-四氢-1,5-二甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；8-氯-2,3,5,6-四氢-4,5-二甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2,3,5,6-四氢-4,5,8-三甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；8-氯-2,3,5,6-四氢-1,5-二甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2,3,5,6-四氢-1,4,5-三甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2,3,5,6-四氢-5,6-二甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；8-氯-2,3,5,6-四氢-5,6-二甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2,3,5,6-四氢-5,6,8-三甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2,3,5,6-四氢-4,5,6-三甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；8-氯-2,3,5,6-四氢-4,5,6-三甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2,3,5,6-四氢-1,5,6-三甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；8-氯-2,3,5,6-四氢-1,5,6-三甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2,3,5,6-四氢-4,5,6,8-四甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮。
按照本发明，上述的通式(Ⅰ)化合物可以由通式2和3的化合物制得
式中R1、R2、R3、R4、R5、W、Q和m的定义与上相同。
通式2和3是市售的，或可按已知的技术制备。
由方案1可知，制备通式Ⅰ化合物的本发明制备方法包括在强但不是亲核碱的存在下用乙烯基酮2对硫代酰胺3进行N-烷基化，产生N-烷基化的硫代酰胺4。该反应较好在有机溶剂(如THF)中进行，反应温度较好为0-30℃，反应时间较好为2-4小时。更好将乙烯基酮间歇地加入到硫代酰胺中。
碱的性质对反应效率是至关重要的强的亲核碱确实引起乙烯基酮的聚合，而弱碱不能使反应进行。具有上述性质的优选碱是K2CO3/18-冠-6或二氮杂双环十一烯(DBU)。然后在硫原子处对N-烷基化硫代酰胺进行甲基化，产生盐5。这种盐通常不分离，而是与碱反应产生最终化合物Ⅰ。这一步的反应条件(温度和时间)以及碱的类型也是重要的。
用如下的条件可以得到最佳的结果硫酸二甲酯用作甲基化试剂，使用强但不是亲核的碱(如DBU)，在有机溶剂(如甲苯)的回流温度下进行反应半小时到1小时。
为了更详细地说明本发明，在如下实施例中记载了两种通式(Ⅰ)化合物的合成方法。
实施例1制备6-氯-1-(3-氧代-1-戊基)-(1H)-3,4-二氢喹啉-2-硫酮[化合物4，式中(QW)n=Cl,R1=R3=R4=R5=H,R2=Me]在氮气氛和在0℃冷却的条件下，将乙基乙烯基甲酮(化合物2，式中R1=R5=H,R2=Me)(340毫升，3.42毫摩尔)加入含6-氯-(1H)-3,4-二氢喹啉-2-硫酮(化合物3，式中(QW)n=Cl,R3=R4=H)(450毫克，2.28毫摩尔)、无水K2CO3(692毫克，5.01毫摩尔)和18-冠-6(60毫克，0.23毫摩尔)的无水THF(41毫升)搅拌悬浮液中。然后让悬浮液温热至室温，搅拌30分钟后，将悬浮液冷却至0℃，再加入乙基乙烯基甲酮(3.42毫摩尔)。室温下1小时后，再将该悬浮液冷却至0℃，然后加入最后的乙基乙烯基甲酮(3.42毫摩尔)。室温下1小时后，反应已进行完全。用一根短的无水Na2SO4柱过滤反应混合物，然后蒸发掉溶剂。对残余的油状物进行色谱分离(乙酸乙酯∶轻石油醚=1∶9,Rf=0.29)，得到纯的6-氯-1-(3-氧代-1-戊基)-(1H)-3,4-二氢喹啉-2-硫酮[化合物4，式中(QW)n=Cl,R1=R3=R4=R5=H,R2=Me](277毫克，45％)，它是淡黄色的固体(熔点为68-70℃)。
另一种方法是将硫代酰胺3(450毫克，2.28毫摩尔)溶解在5毫升无水THF中，加入DBU(69毫升，0.46毫摩尔)，然后在0℃冷却下，在搅拌和氮气氛的条件下滴加入乙基乙烯基甲酮2(275毫升，2.76毫摩尔)。在0℃下2.5小时后再加入乙基乙烯基甲酮(113毫升，1.38毫摩尔)，让其在0℃下再反应1小时，然后蒸发溶剂，用CH2Cl2(30毫升)稀释残余的油状物，用5％柠檬酸、NaHCO3(饱和)和水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤和蒸发，得到可用上述方法进行色谱分离的粗油状物。这样得到以和未反应硫代酰胺3的1.6∶1混合物形式存在的化合物4。计算产率为4∶35％。
实施例2制备8-氯-2,3,5,6-四氢-4-甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮[化合物1，式中(QW)n=Cl,R1=R3=R4=R5=H,R2=Me]在搅拌和氮气氛下向6-氯-1-(3-氧代-1-戊基)-(1H)-3,4-二氢喹啉-2-硫酮[化合物4，式中(QW)n=Cl,R1=R3=R4=R5=H,R2=Me](250毫克，0.93毫摩尔)的无水甲苯(3毫升)溶液中加入Me2SO4(149毫升，1.57毫摩尔)。将该溶液加热回流，5分钟后开始分离出一种红色的油状物。再过10分钟后，向回流的两相反应混合物中滴加入DBU(235毫升，1.57毫升)，再过几分钟后使该混合物的颜色变深。继续回流20分钟，然后将该溶液冷却至室温，用二氯甲烷(50毫升)稀释，用水(50毫升)洗涤，最后用Na2SO4干燥。过滤和蒸发溶剂后，对深色的残余油状物进行色谱分离(乙酸乙酯∶轻石油醚=1∶1,Rf=0.28)，产生纯的8-氯-2,3,5,6-四氢-4-甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮[化合物1，式中(QW)n=Cl,R1=R3=R4=R5=H,R2=Me](90毫克，41％)，它是一种静置时会固化的油状物(熔点112-114℃)。
实施例3制备6-甲基-1-(3-氧代-1-戊基)-(1H)-3,4---氢喹啉-2-硫酮[化合物4，式中(QW)n=甲基，R1=R3=R4=R5=H,R2=Me]在氮气氛和在0℃冷却的条件下，将乙基乙烯基甲酮(化合物2，式中R1=R5=H,R2=Me)(380毫升，3.81毫摩尔)加入含6-甲基-(1H)-3,4-二氢喹啉-2-硫酮(化合物3，式中(QW)n=甲基，R3=R4=H)(500毫克，2.82毫摩尔)、无水K2CO3(900毫克，6.5毫摩尔)和18-冠-6(89毫克，0.28毫摩尔)的无水THF(47毫升)搅拌悬浮液中。然后让悬浮液温热至室温，搅拌60分钟后，将悬浮液冷却至0℃，再加入乙基乙烯基甲酮2(3.81毫摩尔)。室温下2小时后，反应已进行完全。用一根短的无水Na2SO4柱过滤反应混合物，然后蒸发掉溶剂。对残余的油状物进行色谱分离(乙酸乙酯∶轻石油醚=1∶9,Rf=0.23)，得到纯的6-甲基-1-(3-氧代-1-戊基)-(1H)-3,4-二氢喹啉-2-硫酮[化合物4，式中(QW)n=甲基，R1=R3=R4=R5=H,R2=Me](500毫克，68％)，它是白色的固体(熔点为70-71℃)。
实施例4制备8-甲基-2,3,5,6-四氢-4-甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮[化合物1，式中(QW)n=甲基，R1=R3=R4=R5=H,R2=Me]在搅拌和氮气氛下向6-甲基-1-(3-氧代-1-戊基)-(1H)-3,4-二氢喹啉-2-硫酮[化合物4，式中(QW)n=甲基，R1=R3=R4=R5=H,R2=Me](350毫克，1.40毫摩尔)的无水甲苯(4毫升)溶液中加入Me2SO4(227毫升，2.40毫摩尔)。将该溶液加热回流，5分钟后开始分离出一种红色的油状物。再过15分钟后，向回流的两相反应混合物中滴加入DBU(365毫升，2.40毫升)，再过几分钟后使该混合物的颜色变深。继续回流20分钟，然后将该溶液冷却至室温，用二氯甲烷(50毫升)稀释，用水(50毫升)洗涤，最后用Na2SO4干燥。过滤和蒸发溶剂后，对深色的残余油状物进行色谱分离(乙酸乙酯∶轻石油醚=1∶1,Rf=0.29)，产生纯的8-甲基-2,3,5,6-四氢-4-甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮[化合物1，式中(QW)n=甲基，R1=R3=R4=R5=H,R2=Me](152毫克，50％)，它是一种静置时会变成固体的油状物(熔点143-145℃)。
方案1
权利要求
1．用通式(Ⅰ)表示的(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮衍生物及其药学上可接受的盐或酯的合成方法 式中R1、R2、R3、R4、R5相同或不同，选自H,C1-8烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，环烷基，芳基，杂环，卤素，CN，氮化物，NRR’,C1-8烷基氨基，芳基氨基，C1-8烷氧基，芳氧基，COOR,CONRR’，其中的R和R’相同或不同，选自H,C1-8烷基，环烷基，芳基，杂环，芳基C1-8烷基；Q选自单键，C1-8烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，环烷基，CO,CONR,NR,其中的R同上所述；W选自H,C1-8烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，环烷基，三氟甲基，C1-8烷氧基，C1-8烷氧基-C1-8烷基，芳基C1-8烷基，芳基，芳氧基，芳基氨基，C1-8烷基羰基，芳基羰基，芳基羧基，芳基羧基酰胺，卤素，CN,NRR’,C1-8烷基氨基，杂环，其中的烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环可被取代；n是1到4的整数；其特征在于硫代酰胺3 (式中R3和R4与上述相同)被通式2的乙烯基酮N-烷基化 (式中R1、R2和R5与上述相同)产生相应的化合物4 (式中所有取代基与上述相同)该化合物在硫原子处被甲基化，产生盐5 (式中所有的取代基与上述相同)该化合物与碱直接反应产生所需的化合物Ⅰ。
2．如权利要求1所述的方法，其特征在于化合物2与3间的反应在有机溶剂中，在强但非亲核的碱的存在下进行。
3．如权利要求1所述的方法，其特征在于最后的环化步骤在有机溶剂中，在强但非亲核的碱的存在下进行。
4．如权利要求2所述的方法，其特征在于所述的碱是K2CO3/18-冠-6或二氮杂双环十一烯(DBU)。
5．如权利要求3所述的方法，其特征在于所述的碱是二氮杂双环十一烯(DBU)。
6．如权利要求2所述的方法，其特征在于所述的溶剂是四氢呋喃。
7．如权利要求1或3所述的方法，其特征在于所述的甲基化试剂是硫酸二甲酯，所述的溶剂是回流温度下的甲苯。
8．如权利要求7所述的方法，其特征在于总的反应时间为半小时至1小时。
9．如权利要求1所述的方法，其特征在于通式(Ⅰ)的化合物是2,3,5,6-四氢-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；8-氯-2,3,5,6-四氢-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2,3,5,6-四氢-8-甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2,3,5,6-四氢-4-甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2,3,5,6-四氢-1-甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；8-氯-2,3,5,6-四氢-4-甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2,3,5,6-四氢-4,8-二甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；8-氯-2,3,5,6-四氢-1-甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2,3,5,6-四氢-1,4-二甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2,3,5,6-四氢-6-甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；8-氯-2,3,5,6-四氢-6-甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2,3,5,6-四氢-6,8-二甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2,3,5,6-四氢-4,6-二甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2,3,5,6-四氢-1,6-二甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；8-氯-2,3,5,6-四氢-4,6-二甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2,3,5,6-四氢-4,6,8-三甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；8-氯-2,3,5,6-四氢-1,6-二甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2,3,5,6-四氢-1,4,6-三甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2,3,5,6-四氢-5-甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；8-氯-2,3,5,6-四氢-5-甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2,3,5,6-四氢-5,8-二甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2,3,5,6-四氢-4,5-二甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2,3,5,6-四氢-1,5-二甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；8-氯-2,3,5,6-四氢-4,5-二甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2,3,5,6-四氢-4,5,8-三甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；8-氯-2,3,5,6-四氢-1,5-二甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2,3,5,6-四氢-1,4,5-三甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2,3,5,6-四氢-5,6-二甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；8-氯-2,3,5,6-四氢-5,6-二甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2,3,5,6-四氢-5,6,8-三甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2,3,5,6-四氢-4,5,6-三甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；8-氯-2,3,5,6-四氢-4,5,6-三甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2,3,5,6-四氢-1,5,6-三甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；8-氯-2,3,5,6-四氢-1,5,6-三甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮；2,3,5,6-四氢-4,5,6,8-四甲基-(1H)-苯并[c]喹嗪-3-酮。
全文摘要
本发明涉及用通式(Ⅰ)表示的(1H)－苯并[c]喹嗪－3－酮衍生物的合成方法。该方法仅包括三个步骤,且以市售或易制的化合物为原料。通式(Ⅰ)的化合物可用作5α－还原酶抑制剂。
文档编号C07D455/04GK1311788SQ99809204
公开日2001年9月5日 申请日期1999年7月23日 优先权日1998年8月3日
发明者A·瓜尔内雅, M·塞里奥, E·G·奥基阿托 申请人:应用研究系统Ars股份公司