抗病毒的嘌呤衍生物的制作方法

专利名称：抗病毒的嘌呤衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种化合物。本发明尤其涉及适用于作为抗病毒剂的化合物。本发明也涉及该化合物的治疗用途、含有该化合物的药用组合物和该化合物在药物制备中的用途。
自从认识到人获得性免疫缺陷综合征(AIDS)以来，在深入了解和提供治疗方法上已经倾注了极大的兴趣和研究热情。已确认人免疫缺陷病毒(HIV)是推测的AIDS病原学因素。现在有大量的文献涉及化合物各种各样的用途，作为其目的，这些化合物对于HIV、乙型肝炎病毒(HBV)、疱疹病毒和其它病毒，显示出抗病毒的活性。
这样一类已显示抗病毒活性和作为大量研究对象的化合物是核苷类似物。
这类化合物的实例是“Abaavir”，它是取代的腺嘌呤类似物(Foster R.H.和Faulds D.Drugs 1998 55 729-736)。由于在前期工作中显示出化合物潜在的活性和稳定性，该化合物已进入临床使用。
PCT/GB 96/00580涉及一类核苷类似物，据认为对于HIV有很高的活性。尤其是PCT/GB96/00580所提供的化合物据认为在体外、在TK-和TK+两种细胞内是很高效的病毒抑制剂。在PCT/GB96/00580中所公开的化合物是嘌呤的氨基磷酸酯或嘧啶核苷类似物。然而这类化合物可显示化学的、例如酸的，或生物的、例如核苷磷酸化酶对糖苷键裂解的不稳定性。随之而来的失活可限制它们潜在的临床功效。
然而，一种在临床上有潜在作用的化合物需要除了至少在体外试验中显示充分的和所需的抗病毒活性外，也显示一些其它特性。这些其它的特性主要包括好的药物动力学特性、在化合物中充分的稳定性，使它容易加工和供应，足够低的毒性使其以可接受的付作用水平给予需要治疗所述病毒感染的病人。
然而，实际上，经常发现修饰在体外显示抗病毒活性的化合物，以便改进它的其它性质的努力对于显示其抗病毒活性可有不利的影响。此外，理想上任何计划用于临床试验的化合物也需要易于服用并可通过经济的途径制备。
本发明的目地是提供显示有效的抗病毒、尤其是抗HIV和/或HBV活性，同时具有良好的药物动力学性质和稳定性并显示足够低的毒性的新类型的化合物，以便提供对临床使用有益处的化合物。
根据本发明，这里提供根据下式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物或代谢物 其中Ar是芳基，R1和R2各独立选自H、烷基和芳基；X选自O、NH、NR4和S，其中R4选自烷基和芳基；R5选自H、烷基和芳基，其中当R1和R5每一个是烷基时，它们可连接形成5-或6-元的环；和R3选自H、烷基、芳基、杂环和多环基团。
本发明包括本发明定义化合物的盐和具有生理功能的衍生物。
本说明书中所涉及的烷基是指分支或非分支的、环状的或非环状的、饱和或非饱和的(例如链烯基或链炔基)烃基。对于环状的烷基优选C3-C12，更优选C5-C10，最优选C5-C7。对于无环的烷基优选C1-C16，更优选C1-C6，最优选甲基或乙基。
本说明书中所涉及的芳基是指芳族基如苯基或萘基，或含有一个或多个，优选一个的杂原子例如O、N和/或S的杂芳族基团，例如吡啶基、吡咯基、呋喃基和噻吩基。芳基优选苯基或取代的苯基。
烷基和芳基可是取代的或未取代的，优选未取代的。当取代时，一般有1-3个取代基存在，优选1个取代基。取代基可包括卤原子和卤甲基，例如CF3和CCl3；含氧基团如氧代、羟基、羧基、羧基烷基、烷氧基、链烷酰基、链烷酰氧基、芳氧基、芳酰基和芳酰氧基；含氮基团例如氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、叠氮基和硝基；含硫基团例如硫羟、烷基硫羟、磺酰基和亚砜、本身可被取代的杂环基团；本身可被取代的烷基；和本身可被取代的芳基，例如苯基和取代的苯基。烷基包括取代的和未取代的苄基。在本说明书中所涉及的烷氧基和芳氧基分别指烷基-O-和芳基-O-基团。所涉及的链烷酰基和芳酰基分别指烷基-CO-和芳基-CO-。
本说明书中所涉及的杂环基是指含有一个或多个、任选桥接、含有总共1-6个杂原子的环的基团。在所述基团中，每个环含有总共3-12个、优选1-6个原子。其中的至少一个环含有1-2个杂原子。其中的两个或多个环可稠合或不稠合。该环可有不饱和度。杂原子包括O、S和N。这些杂环基团的实例包括一个或多个吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、四氢呋喃基、吡喃基、吡喃酮基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代萘基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、吲哚基、羟吲哚基、异吲哚基、吲唑基、二氢吲哚基、7-氮杂吲哚基、异吲唑基、苯并吡喃基、香豆素基、异香豆素基、喹啉基、异喹啉基、二氮萘基(napthridinyl)、噌啉基、喹唑啉基、吡啶并吡啶基、苯并噁嗪基、喹喔啉基(quinoxadinyl)、苯并吡喃基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基和咔啉基。
本说明书中所涉及的多环基团是指包含两个或多个本身可被取代的非芳族碳环或杂环的环。优选含有2-4个稠合或非稠合环的基团，每个环适合含有3-12个、更适合4-10个、更适合5-7个、特别适合5-6个原子。以上所述环烷基和杂环的定义也适用于多环基团中的环。
本说明书中所涉及的卤素是指氟、氯、溴或碘原子团，优选氟或氯原子团。
基团Ar包括取代的或未取代的芳基，其中术语“芳基”和所述基团的可能取代基如上所定义。Ar优选为取代的或未取代的苯基。特别优选的取代基为吸电子基团例如卤素(优选氯或氟)、三卤甲基(优选三氟甲基)、氰基和硝基。Ar优选苯基、3，5-二氯代-苯基、对-三氟甲基-苯基、对-氰基-苯基或对-硝基-苯基。
R3选自氢、烷基、芳基、杂环和多环基团。
R3优选为取代的或未取代的烷基。R3优选为取代的或未取代的C1-6烷基，更优选乙基或甲基。
R1和R2优选至少一个是氢。可以理解，如果R1和R2不同，它们所键合的碳原子是不对称的中心。所述碳原子优选是手性。当该碳原子是手性时，在该位的立体化学是D或L或其混合，优选L-立体化学。
R5和R1可连接形成含3-4个碳原子的亚烷基桥接，以便形成5-或6-元的环。R5优选氢。
可以理解-NH-CHR1-CO2R3基团相对应羧基保护的α-氨基酸。R1基团优选对应天然存在的氨基酸例如丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、甘氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸的侧链。相对应丙氨酸或苯丙氨酸的侧链，R1分别优选Me或PhCH2。在不对称中心-CHR1-立体化学优选对应L-氨基酸。
本发明的磷酸芳基酯化合物的特性是与其相应的核苷类似物(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇相比，在体外试验中显示出明显增强的抗病毒效能，后者称为Abacavir并具有以下结构式 根据本发明的另一个方面，提供式(II)化合物或其药学上可接受的衍生物或代谢物 其中R1、R2、R3、R5和X如上所定义，X优选O。
由于一些原因，这些抗病毒代谢物的胞内生成是本发明重要的特性。在这种情况下，核苷不是对于宿主核苷酸激酶好的底物，活化差且抗病毒的效能低，即使三磷酸酯是很好的RT抑制剂。在这种情况下，本发明代谢物的生成可导致抗病毒作用非常显著的增强。
所谓“药学上可接受的衍生物”是指任何药学上可接受的盐、酯或这些酯的盐或任何其它的化合物，该化合物给受体服用可提供(直接或间接)本发明结构式的化合物或本发明的代谢物。优选的“药学上可接受的衍生物”包括钠盐、琥珀酸盐、富马酸盐、戊二酸盐和D-酒石酸盐。
所述“药学上可接受的代谢物”是指本发明结构式的化合物的代谢物或残基或本发明的代谢物，该代谢物可产生本发明的化合物所显示的逆转录酶抑制作用。
根据本发明的其它方面，提供根据本发明的化合物在治疗、尤其是在预防或治疗病毒感染方法中的用途。
根据本发明的其它方面，提供根据本发明的化合物在用于病毒感染的预防或治疗药物的制备中的用途。
根据本发明的其它方面，提供病毒性感染的预防或治疗的方法，包括给予需要此治疗的病人有效剂量的根据本发明的化合物。
所述病毒感染可包括任何病毒感染，例如HIV和疱疹病毒，包括HSV1和HSV2、CMV、VZV、EBV、HAV、HBV、HCV、HDV、HHV6、HHV7、HHV8、乳头状瘤、腺病毒、狂犬病和流感病毒感染。
所述病毒感染优选包括HIV或HBV感染，更优选HIV-I或HIV-II感染。本发明的特性是该化合物显示出好的抗HIV-I和HIV-II和HBV的活性。
根据本发明的其它方面，提供药用组合物，其包含本发明的化合物与药学上可接受的赋形剂。
根据本发明的其它方面，提供制备药用组合物的方法，包括将本发明化合物与药学上可接受的赋形剂混合的步骤。
本发明化合物对酸性介导的水解分解作用显示出明显的稳定性。由于其可在胃的高度酸性环境中保持稳定性，因此本发明化合物特别适合在人所特有的给药条件下口服。
由于式(I)化合物中的嘌呤是弱碱(pKa＝5.0)，式(I)化合物对酸显示稳定性，式(I)的化合物与酸例如羧酸和二羧酸可形成盐。所述盐是稳定的、结晶的固体，该固体可延长贮存期限并在制备药用组合物时容易加工。优选的羧酸和二羧酸包括丙二酸、丁二酸、戊二酸、富马酸和酒石酸。与式(I)的化合物的盐比较，式(I)的化合物的游离碱是非-结晶无定形的形式，该形式是可吸湿的。
式(I)的化合物的P-OH基团是弱酸，因此其可与碱形成一元的盐例如钠、钾、铵和三乙铵盐。在式(II)的化合物中，当X是OH时，可形成二元的盐。这样的二元的盐可以是稳定的固体形式，其有利于延长贮存期限并在制备药用组合物时容易加工。
本发明化合物在生物介质，例如，在人血浆中也显示出增强的稳定性。含有本发明的化合物延长了在介质例如人血浆中的半衰期，这样对需要治疗病人的给药方面的药物动力学提供了有利条件。
本发明的药物可通过口服或胃肠外途径，包括静脉内、肌内、腹膜内、皮下、经皮、气道(气雾剂)、直肠、阴道和局部(包括颊和舌下)给药。
用于口服给药，本发明化合物一般提供片剂或胶囊，散剂或颗粒剂，或水溶液或悬浮液。
口服的片剂包括与药学上可接受的赋形剂如惰性稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂混合的活性组分。合适的惰性稀释剂包括碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙以及乳糖、玉米淀粉和藻酸是合适的崩解剂。粘合剂包括淀粉和明胶，如果需要，润滑剂一般是硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。如果需要，片剂可用材料如甘油一硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯包衣，以延迟其在胃肠道中的吸收。
口服的胶囊包括硬明胶胶囊，在其中活性组分与固状稀释剂混合；软明胶胶囊，在其中活性成分与水或油如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
用于直肠给药的制剂，可与合适的基质例如可可脂或水杨酸酯制备成栓剂。
适合阴道给药的制剂，可以制备成除活性剂外还含有如本领域已知载体的阴道栓、阴道塞、乳膏、凝胶、糊剂、发泡剂或喷雾剂。
用于肌内、腹膜内、皮下和静脉给药，本发明化合物一般提供无菌水溶液或悬浮液，缓冲使其有合适的pH值和等渗性。合适的含水溶媒包括林格氏溶液和等渗的氯化钠溶液。根据本发明的含水的悬浮液包括悬浮剂如纤维素衍生物、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和黄蓍胶和润湿剂如卵磷脂。用于含水的悬浮液的合适防腐剂包括乙基和正-丙基的对-羟基苯甲酸酯。
本发明化合物也可制备成脂质体制剂。
一般合适的剂量在每天、受体的每公斤体重0.01-10mg范围内，优选每天每公斤体重0.2-1.0mg。优选将所需剂量每天一次给药，但也可在一天中以适当的间隔分为两次、三次、四次、五次或六次或更多次的亚-剂量给药。这些亚剂量可以单位剂量形式，例如每单位剂量形式含有10-1500mg、优选20-1000mg、最优选50-700mg的活性组分给药。
根据本发明的其它方面，提供本发明化合物的制备方法，包括使下式化合物 与下式化合物反应 其中R1、R2、R3、R5和X如上所定义。
该反应可在干燥条件、室温下，在N-甲基咪唑存在的四氢呋喃中进行，或通过使用叔-丁基氯化镁和过量合适的氯代磷酸酯(phosphorochlorideate)试剂进行。
本发明的化合物，其中Ar由H替代，可由经含水碱处理所述酯的酸形式制备。
化合物，其中X是NH或NR4，可通过用胺处理所述酸形式(X＝O和R3＝H)制备。
以上原料，(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇，称为Abacavir，可通过本领域所知的任何方法例如在欧洲专利说明书第0434450号、PCT专利申请第PCT/GB 95/02014号和PCT专利申请第PCT/EP 98/02835号所公开的方法制备，所有以上文献都结合在本文中作为参考。
现在，参考以下实施例介绍本发明。不但以下实施例的方法而且对其细节的修改也属于本发明范围，这是可以理解的。实验方法一般方法由Aldrich购买得到以下无水溶剂和试剂，并确保密封保存二氯甲烷(DCM)、乙醚(Et2O)、四氢呋喃(THF)、N-甲基咪唑(NMI)、甲醇(MeOH)、二甲基甲酰胺(DMF)、吡啶(pyr)、二噁烷和tBuMgCl。将三乙胺(NEt3)经CaH2回流若干小时干燥，然后蒸馏以便即时使用。层析在购买得到的Merck Kieselgel 60 F254平板上进行薄层层析(tlc)，用紫外光(254nm和366nm)或用5％十二-钼-磷酸(MPA)的乙醇溶液处理，随后加热观察分离的组分。用Woelm硅胶(32-63mm)作为固定相进行柱层析。光谱鉴定除另外说明外，所有NMR光谱数据都在CDCl3中得到。分别用300MHz和75MHz的操作频率，在Bruker Avance DPX 300分光计上记录质子和碳-13的核磁共振。用在121MHz下操作的Bruker AvanceDPX 300分光计上记录磷-31 NMR光谱，并以相对于作为外标的85％磷酸的δ的单位记录，正位移是向低磁场。以下缩写用于NMR信号的确定s(单峰)，d(双峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，m(多重峰)，bs(宽峰)，dd(双双峰)，dt(双三峰)。
以负离子或正离子形式的低分辨质谱在VG Platform II Fisons仪(Fisons，Altrincham，UK)(常压电离，电子喷雾质谱)上进行。
在SSODS2反相柱上，用水/乙腈的洗脱剂进行高效液相层析(HPLC)。100％水(0分钟)、20％水(35分钟)、20％水(45分钟)、100％水(55分钟)，用1ml/分的流速，通过UV在254nm下检测。标准品丙酮(tR4.54分)、甲苯(tR10.21分)。最终产物显示纯度＞99％，带有未检测出量的母体核苷。化合物的命名和编号尽可能使用IUPAC命名法，但是为了方便起见一些化合物采用缩写。用常规核苷编号方法进行编号。 标准方法从实用角度出发，尽可能提供标准方法。标准方法1在0℃下，向无水醇(10mol量)的搅拌溶液中滴加入亚硫酰氯(2mol量)，将得到的溶液搅拌1小时。升温至室温，加入合适的氨基酸(1mol量)，在回流下将反应物加热6-16小时。去除溶剂并从甲醇乙醚中重结晶，得到氨基酯盐酸盐。标准方法2在Dean和Stark条件下，在回流的甲苯(100ml)中将合适的氨基酸(1mol量)、对-甲苯磺酸(1.1mol量)和合适的醇(1mol量)加热6-16小时。冷却至室温，在减压下去除溶剂，得到油状物。将其溶于二氯甲烷(50ml)中并用10％K2CO3(50ml)和水(50ml)洗涤，过滤并将滤液蒸发至干燥，得到油状物。将其溶于最少量的丙酮中并用2M HCl中和，然后冻干，得到氨基酸酯盐酸盐。标准方法3将苯基二氯磷酸酯(1mol量)和合适的氨基酸酯盐酸盐(1mol量)悬浮在无水二氯甲烷(30-60ml)中。在-80℃下，滴加入无水三乙胺(2mol量)的无水二氯甲烷(30ml)溶液，将反应物放置以便升温至室温过夜。在减压下，在氮气氛中去除溶剂，得到白色固体。用无水乙醚(2×25ml)洗涤，过滤并将滤液蒸发至干燥，得到产物为粗品油。将其贮存在无水THF中，未经进一步纯化而使用。标准方法4将(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇(1mol量)与无水吡啶(3×5ml)共沸干燥，然后将其悬浮在无水THF(5-30ml)中。向该悬浮液中滴加入tBuMgCl(1-2mol量，1.0M于THF中的溶液)，将得到的悬浮液搅拌10分钟。然后滴加入氯代磷酸酯(phosphorochloridate)(3mol量，于THF中的溶液)，在室温下将得到的溶液搅拌24-96小时。然后加入饱和的NH4Cl(0.1ml)猝灭反应物，10分钟后，在减压下去除溶剂。经硅胶柱层析纯化粗制产物。L-丙氨酸甲酯盐酸盐。C4H10O2N1Cl1，MW＝139.38。
根据标准方法1，用无水甲醇(34ml，0.84mol)、亚硫酰氯(8.2ml，0.112mol)和L-丙氨酸(5.0g，0.056mol)合成该化合物。分离该产物为白色固体(2.87g，36.7％)1H NMR(D2O)δ4.07-4.00(1H，q，CH，J＝7.22Hz)，3.83(3H，s，OCH3)，1.39-1.37(3H，t，CH3)。13C NMR(D2O)δ171.5(CO)，53.9(OCH3)，49.1(CH)，15.4(CH3)。苯基-(甲氧基-L-丙氨酰基)-氯代磷酸酯。C10H13O4N1Cl1P1，MW＝277.65。
根据标准方法3，用L-丙氨酸甲酯盐酸盐(2.0g，14.34mmol)、苯基二氯代磷酸酯(3.02g，2.14ml，14.34mmol)和无水三乙胺(2.90g，4.0ml，28.68mmol)合成该化合物。分离该产物(3.91g，98.2％)为无色粗制油状物，将其贮存在无水THF(40ml)中，得到0.47M的溶液。31P NMRδ9.28，8.97(1∶1)。1H NMRδ7.39-7.34(2H，m，o-Ph)，7.29-7.20(3H，m，m＋p-Ph)，4.49-4.37(1H，q，NHala)，4.27-4.09(1H，m，CHala)，3.78(3H，d，OCH3)，1.52-1.49(3H，dd，CH3)。13C NMR 173.6(CO)，150.1(ipso-Ph)，130.25(m-Ph)，126.4(p-Ph)，120.9(o-Ph)，53.2(OCH3)，51.0(CH)，20.9(CH3ala)。(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基-(甲氧基-L-丙氨酰基)]-磷酸酯。Cf1490。C24H30O5N7P1，MW＝527.53。
根据标准方法4，用(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇(500mg，1.75mmol)、tBuMgCl(1.0M于THF中的溶液)(1.75ml，1.75mmol)和苯基-(甲氧基-L-丙氨酰基)-氯代磷酸酯(0.47M于THF中的溶液)(11.17ml，5.24mmol)的THF(30ml)溶液，在室温下搅拌70小时合成该化合物。将粗制产物经柱层析纯化，用3％MeOH的DCM、然后用2％MeOH的DCM洗脱，得到产物，为白色泡沫状物(442mg，48％)。31P NMR(MeOH-d4)δ3.97，3.88。1H NMRδ7.4l(1H，d，C8)，7.24-7.19(2H，m，o-Ph)，7.13-7.03(3H，m，m＋p-Ph)，6.08(1H，bs，NH)，5.98(1H，q，H2’)，5.78(t，H3’)，5.44(1H，t，H1’)，5.09(2H，bs，NH2)，4.22-4.02(3H，m，NHala＋H5’)，3.99-3.87(1H，m，CHala)，3.59(3H，t，OCH3)，3.05(1H，d，H4’)，2.92(1H，bs，CHcPr)，2.73-2.62(1H，m，1个H6’)，1.62-1.53(1H，m，1个H6’)，1.30-1.25(3H，t，CH3ala)，0.78-0.71(2H，q，CH2cPr的2H)，0.54-0.49(2H，t，CH2cPr的2H)。13C NMRδ174.6(CO)，160.3(C2)，156.6(C4)，151.3(C6)，151.1(ipso-Ph)，136.8(C8)，135.9(C2’)，131.5(C3’)，130.0(m-Ph)，125.2 (p-Ph)，120.5(o-Ph)，115.0(C5)，69.2(C5’)，59.2(C1’)，52.8(OCH3)，50.5(CHala)，46.0(C4’)，34.9(C6’)，24.2(CHcPr)，21.2(CH3ala)，7.7(CH2cPr)。MS ES+m/z 527.86(100％)(M)+，546.84(M＋K)+。MS FAB对于C24H31O5N7P，理论值528.212431，实测值528.213848。HPLCtR30.33(100％)-(100％水(0分钟)，20％水(35分钟)，20％水(45分钟)，100％水(55分钟))。IR3328.6(N-H拉伸)，2922.1，2862.9(C-H拉伸)，1734.4(C＝O拉伸)，1590.9(芳族C-C拉伸)，1462.9(C-H挠曲)，1376.8(-CH3对称挠曲)，1207.1(P-O-芳基)，1154.0(C-O拉伸)，1027.7(P-O-烷基)，933.4(烯属的C-H挠曲)，721.8(单取代的芳族的C-H挠曲)。苯基-(甲氧基-D-丙氨酰基)-氯代磷酸酯。C10H13O4N1Cl1P1，MW＝277.65。
根据标准方法3，用D-丙氨酸甲酯盐酸盐(1.0g，7.17mmol)、PhOP(O)Cl2(1.51g，1.07ml，7.17mmol)和NEt3(1.45g，2.0ml，14.0mmol)合成该化合物，得到1.66g(83.4％)的粗制产物，将其贮存在无水THF(10ml)中，得到0.60mmol/ml的溶液，该溶液未经进一步纯化而使用。31P NMRδ 9.38，9.18(1∶1)。1H NMRδ 7.39-7.30(2H，t，o-Ph)，7.29-7.09(3H，m，m＋p-Ph)，4.85-4.80(1H，d，NHala)，4.19-4.11(1H，m，CHala)，3.75(3H，d，OCH3)，1.52-1.49(3H，dd，CH3ala)。13C NMRδ 173.6 (CO)，150.1(ipso-Ph)，130.3(o-Ph)，126.4(p-Ph)，120.9(m-Ph)，53.2(OCH3)，50.9(CHala)，21.0(CH3ala)。(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基-(甲氧基-D-丙氨酰基)]-磷酸酯。Cf1583。C24H30O5N7P1，MW＝527.53。
根据标准方法4，用(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇(400mg，1.4mmol)、tBuMgCl(1.0M于THF中的溶液)(2.1ml，2.1mmol)和苯基-(甲氧基-D-丙氨酰基)-氯代磷酸酯(0.6M于THF中的溶液)(7.0ml，4.19mmol)的THF(25ml)溶液，在室温下搅拌36小时合成该化合物。将粗制产物用3％MeOH的CHCl3、然后用2.5％MeOH的CHCl3洗脱纯化，得到产物，为白色泡沫状物(318.6mg，43.2％)。31P NMRδ 3.93，3.70。1H NMRδ 7.56＋7.51(1H，d，H8)，7.37-7.32(2H，m，o-Ph)，7.29(1H，d，p-Ph)，7.25-7.15(2H，m，m-Ph)，6.10(1H，t，J＝5.28 Hz，H2’)，6.03(1H，bs，NHcPr)，5.94-5.89(1H，m，H3’)，5.54(1H，bs，H1’)，5.01(2H，bs，NH2)，4.26-3.83(4H，m，CHala，NHala＋H5’)，3.72(3H，d，OCH3)，3.18(1H，s，CHcPr)，3.02(1H，bs，H4’)，2.86-2.75(1H，m，1个H6’)，1.78-1.64(1H，m，1个H6’)，1.39-1.36(3H，dd，CH3ala)，0.90-0.83(2H，q，J＝6.13Hz，CH2cPr的2H)，0.63(2H，bs，CH2cPr的2H)。13C NMRδ 174.5(CO)，160.3(C2)，156.6(C4)，151.2(C6)，151.0(ipso-Ph)，136.8(C2’)，136.1(C8)，131.5(C3’)，130.0(m-Ph)，125.3(p-Ph)，120.5(o-Ph)，115.2(C5)，69.3(C5’)，59.3(C1’)，52.9(CHala)，50.5(OCH3)，46.0(C4’)，34.9(C6’)，24.1(CHcPr)，21.4(CH3ala)，7.8(CH2cPr)。MS ES+m/z 527.86(100％)(M)+，546.84(M＋K)+。MS FAB对于C24H31O5N7P，理论值528.212431，实测值528.211505。HPLCtR29.807(100％)-(100％水(0分钟)，20％水(35分钟)，20％水(45分钟)，100％水(55分钟))。IR3333.6(N-H拉伸)，2923.4，2853.4(C-H拉伸)，1734.1(C＝O拉伸)，1591.1(芳族C-C拉伸)，1458.3(C-H挠曲)，1376.7(-CH3对称挠曲)，1208.3(P-O-芳基)，1153.3(C-O拉伸)，1026.9(P-O-烷基)，931.9(烯属的C-H挠曲)，721.6(单取代的芳族的C-H挠曲)。苯基-(甲氧基-L-苯基丙氨酰基)-氯代磷酸酯。C16H17O4N1Cl1P1，MW＝353.74。
根据标准方法3，用L-苯基丙氨酸甲酯(1.0g，4.64mmol)、PhOP(O)Cl2(0.98g，0.70ml，4.64mmol)和NEt3(0.94g，1.30ml，9.28mmol)合成该化合物，得到1.45g(88.4％)的粗制产物，为油状物，将其贮存在无水THF(10ml)中，得到0.41mmol/ml的溶液，该溶液未经进一步纯化而使用。31P NMRδ 9.37，9.23(1∶1)。1H NMRδ 7.60-7.16(10H，m，2×Ph)，4.70-4.49(1H，m，CHala)，4.38-4.16(1H，m，NHala)，3.89(3H，d，OCH3)，3.23(2H，m，CH2Ph)。(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基-(甲氧基-L-苯基丙氨酰基)]-磷酸酯。Cf1585。C31H34O5N7P1，MW＝603.6。根据标准方法4，用(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇(300mg，1.05mmol)、tBuMgCl(1.0M于THF中的溶液)(1.57ml，1.57mmol)和苯基-(甲氧基-L-苯基丙氨酰基)-氯代磷酸酯(0.41M于THF中的溶液)(7.66ml，3.14mmol)的THF(20ml)溶液，在室温下搅拌48小时合成该化合物。将粗制产物用3％MeOH的CHCl3、然后用2.5％MeOH的CHCl3洗脱纯化，得到产物，为白色泡沫状物(272.9mg，43.15％)。31PNMRδ 3.91，3.80。1H NMRδ 7.47＋7.43(1H，d，H8)，7.31-7.06(10H，m，2×Ph)，6.25(1H，d，NHcPr)，6.00-5.95(1H，q，H2’)，5.87-5.81(1H，t，H3’)，5.49(1H，s，Hl’)，5.19(2H，bs，NH2)，4.3l-3.92(4H，m，CHala，NHala＋H5’)，3.64(3H，d，OCH3)，3.02-2.89(4H，m，CH2Ph，CHcPr＋H4’)，2.78-2.63(1H，m，1个H6’)，1.63-1.49(1H，m，1个H6’)，0.86-0.80(2H，q，J＝6.24Hz，CH2cPr的2H)，0.60(2H，d，CH2cPr的2H)。13C NMRδ 174.3(CO)，161.5(C2)，157.7(C4)，152.4(C6)，152.1(ipso-OPh)，137.7(ipso-Bn)，137.1(C2’)，136.9(C8)，132.4(C3’)，130.9(o＋m-Bn)，129.9(m-OPh)，128.4(p-Bn)，126.2(p-OPh)，121.5(o-OPh)，116.1(C5)，70.1(C5’)，60.1(C1’)，57.2(CHala)，53.6(OCH3)，46.9(C6’)，41.7(C4’)，35.9 (CH2Ph)，25.1(CHcPr)，8.7(CH2cPr)。MS ES+m/z 603.8(100％，M+)，604.8(35％M＋H+)，625.7(15％，M＋Na+)。MS FAB对于C31H34O5N7P，理论值604.243731，实测值604.242585。HPLCtR34.707，35.020(100％)-(100％水(0分钟)，20％水(35分钟)，20％水(45分钟)，100％水(55分钟))。IR3331.7(N-H拉伸)，3007.2，2952.2(C-H拉伸)，1741.1(C＝O拉伸)，1595.6，1487.7(芳族C-C拉伸)，1455.0(C-H挠曲)，1393.9(-CH3对称挠曲)，1252.5(P＝O)，1214.3(P-O-芳基)，1125.3(C-O拉伸)，1025.6(P-O-烷基)，935.8(烯属的C-H挠曲)，754.8(单取代的芳族的C-H挠曲)。苯基-(甲氧基甘氨酰基)-氯代磷酸酯。C9H11O4N1Cl1P1，MW＝263.62。
根据标准方法3，用甘氨酸甲酯(1.5g，11.9mmo1)、PhOP(O)Cl2(2.52g，1.79ml，11.9mmol)和NEt3(2.42g，3.33ml，23.9mmol)合成该化合物，得到3.07g(97.15％)的粗制产物，为油状物，将其贮存在无水THF(15ml)中，得到0.774mmol/ml的溶液，该溶液未经进一步纯化而使用。31P NMRδ 10.43。1H NMR；δ 7.43-7.38(2H，m，o-Ph)，7.31-7.25(3H，m，m＋p-Ph)，4.67(1H，bs，NHala)，3.94(2H，dd，CH2)，3.83(3H，s，OCH3)。13C NMRδ 170.4(CO)，150.1(ipso-Ph)，130.2(m-Ph)，126.4(p-Ph)，120.8(o-Ph)，53.1(OCH3)，43.4(CH2)。(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基-(甲氧基-甘氨酰基)]-磷酸酯。Cf 1588。C23H28O5N7P1，MW＝513.49。
根据标准方法4，用(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇(300mg，1.05mmol)、tBuMgCl(1.0M于THF中的溶液)(1.57ml，1.57mmol)和苯基-(甲氧基-甘氨酰基)-氯代磷酸酯(0.774M于THF中的溶液)(4.06ml，3.14mmol)的THF(20ml)溶液，在室温下搅拌96小时合成该化合物。将粗制产物用3％MeOH的CHCl3、然后用2.5％MeOH的CHCl3洗脱纯化，得到产物，为白色泡沫状物(82.6mg，15.4％)。31P NMRδ 4.79，4.67(1∶1)。1H NMRδ 7.40＋7.36(1H，d，H8)，7.24-7.19(2H，t，o-Ph)，7.15-7.10(2H，t，m-Ph)，7.07-7.02(1H，t，p-Ph)，6.00-5.96(2H，m，H2’＋NHcPr)，5.80-5.76(1H，m，H3’)，5.45-5.41(1H，t，H1’)，4.99(2H，bs，NH2)，4.14-4.00(3H，m，NHala＋H5’)，3.62(3H，s，OCH3)，3.03(1H，d，H4’)，2.91(1H，d，CHcPr)，2.73-2.62(1H，m，1个H6’)，1.62-1.51(1H，m，1个H6’)，1.45-1.43(6H，t，2 x CH3)，0.78-0.71(2H，q，CH2cPr的2H)，0.54-0.49(2H，t，CH2cPr的2H)。13C NMRδ 172.1(CO)，160.2(C2)，156.6(C4)，152.0(C6)，151.7(ipso-Ph)，137.7(C8)，137.1(C2’)，132.0(C3’)，130.8(m-Ph)，126.0(p-Ph)，121.2(o-Ph)，115.5(C5)，69.9(C5’)，60.0(C1’)，53.5(OCH3)，46.7(C4’)，43.9(CH2)，35.4(C6’)，25.0(CHcPr)，8.5(CH2cPr)。MS ES+m/z 513.9(100％，M+)，514.8(25％，M＋H+)，535.8(40％，M＋Na+)。MS FAB对于C23H29O5N7P，理论值514.196781，实测值514.195321。HPLCtR28.419(99.9％)-(100％水(0分钟)，20％水(35分钟)，20％水(45分钟)，100％水(55分钟))。IR3342.0(N-H拉伸)，1749.8(C＝O拉伸)，1596.2，1488.4(芳族C-C拉伸)，1451.9(C-H挠曲)，1394.7(-CH3对称挠曲)，1259.6(P＝O)，1212.1(P-O-芳基)，1l51.6(C-O拉伸)，1026.8(P-O-烷基)，937.8(烯属的C-H挠曲)，760.7(单取代的芳族的C-H挠曲)。2-氨基-2-甲基丙酸甲酯盐酸盐。C5H12O2N1Cl1，MW＝153.61。
根据标准方法1，用2-氨基-异丁酸(4g，0.039mol)与亚硫酰氯(5.66ml，0.078mol)和无水甲醇(23.5ml，0.58mol)合成该化合物。得到产物，为白色固体(5.805g，97.4％)。1H NMR(DMSO)δ 8.85(3H，s，NH3+Cl-)，3.72(3H，s，OMe)，1.48(6H，s，2×Me)。13C NMR(DMSO)δ 172.8(COOMe)，56.6(OMe)，53.9(CMe2)，24.1(2×Me)。MS ES+m/z 117.71M＋H+，142.88 M＋Na+。苯基-(2-氨基-2-甲基丙酸甲酯)-氯代磷酸酯。C11H15O4N1Cl1P1，MW＝291.67。
根据标准方法3，用2-氨基-异丁酸甲酯盐酸盐(1.0g，6.51mmol)、PHOP(O)Cl2(1.37g，0.97ml，6.51mmol)和NEt3(1.32g，1.18ml，13.02mmol)合成该化合物，得到1.73g(91％)的粗制产物，为油状物。将其贮存在无水THF(10ml)中，得到0.593mmol/ml溶液，该溶液未经进一步纯化而使用。31p NMRδ 6.86。1H NMRδ 7.43-7.38(2H，t，o-Ph)，7.32-7.21(3H，m，m＋p-Ph)，4.84(1H，d，NHalla)，3.83(3H，s，OCH3)，1.72(6H，d，2×CH3)。13C NMRδ 175.7(CO)，150.3(ipso-Ph)，130.3(m-Ph)，126.3(p-Ph)，121.0(o-Ph)，58.8(OCH3)，53.6(C[CH3]2)，27.3＋27.0(2×CH3)。(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基-(甲氧基-α，α-二甲基甘氨酰基)]-磷酸酯。Cf1584。C25H32O5N7P1，MW＝542.23。
根据标准方法4，用(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇(300mg，1.05mmol)、tBuMgCl(1.0M于THF中的溶液)(1.57ml，1.57mmol)和苯基-(甲氧基-二甲基甘氨酰基)-氯代磷酸酯(0.59M于THF中的溶液)(5.3ml，3.14mmol)的THF(20ml)溶液，在室温下搅拌96小时合成该化合物。将粗制产物用3％MeOH的CHCl3、然后用2.5％MeOH的CHCl3洗脱纯化，得到产物，为白色泡沫状物(193.7mg，34.14％)。31P NMRδ 2.49。1H NMRδ 7.40＋7.36(1H，d，H8)，7.24-7.19(2H，t，o-Ph)，7.15-7.10(2H，t，m-Ph)，7.07-7.02(1H，t，p-Ph)，6.00-5.96(2H，m，H2’＋NHcPr)，5.80-5.76(1H，m，H3’)，5.45-5.41(1H，t，H1’)，4.99(2H，bs，NH2)，4.14-4.00(3H，m，NHala＋H5’)，3.62(3H，s，OCH3)，3.03(1H，d，H4’)，2.91(1H，d，CHcPr)，2.73-2.62(1H，m，1个H6’)，1.62-1.5l(1H，m，1个H6’)，1.45-1.43(6H，t，2×CH3)，0.78-0.71(2H，q，CH2cPr的2H)，0.54-0.49(2H，t，CH2cycl.的2H)。MS ES+m/z 541.9(100％，M+)，563.8(30％，M＋Na+)。MS FAB对于C25H33O5N7P，理论值542.228081，实测值542.228428。HPLCtR28.347(100％)-(100％水(0分钟)，20％水(35分钟)，20％水(45分钟)，100％水(55分钟))。IR3346.0(N-H拉伸)，2923.0，2853.5(C-H拉伸)，1734.0(C＝O拉伸)，1590.2，(芳族C-C拉伸)，1458.4(C-H挠曲)，1376.8(-CH3对称挠曲)，1261.3(P＝O)，1152.7(C-O拉伸)，1028.0(P-O-烷基)，936.0(烯属的C-H挠曲)，721.7(单取代的芳族的C-H挠曲)。L-天冬氨酸二甲基酯盐酸盐。C6H12O4N1Cl1，MW＝197.62。
根据标准方法1，用L-天冬酰胺(2.5g，0.019mol)与亚硫酰氯(3.67ml，0.042mol)和无水甲醇(12.86ml，0.32mol)合成该化合物。得到L-天冬氨酸二甲基酯盐酸盐产率为3.70g，99％。1H NMR(MeOH-d4)δ 4.53-4.50(1H，t，CH)，3.94(3H，s，OCH3)，3.85(3H，s，OCH3)，3.18(2H，d，CH2)。13C NMR(MeOH-d4)δ 170.4，168.4(CO)，53.0＋52.0(2×OMe)，49.4(CH)，33.8(CH2)。苯基-(二甲氧基-L-天冬氨酰基)-氯代磷酸酯。C12H15O6N1Cl1P1，MW＝335.68。
根据标准方法3，用L-天冬氨酸二甲基酯(1.0g，5.04mmol)、PhOP(O)Cl2(1.06g，0.75ml，5.04mmol)和Net3(1.02g，1.40ml，10.1mmol)合成该化合物，得到0.55g(32.4％)的粗制产物，为油状物，将其贮存在无水THF(5ml)中，得到0.33mmol/ml的溶液，该溶液未经进一步纯化而使用。31P NMRδ 9.74，9.59(1∶1)。(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基-(L-天冬氨酸二甲基酯)]磷酸酯。Cf1589。C24H30O5N7P1，MW＝527.53。
根据标准方法4，用(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇(250mg，0.87mol)、tBuMgCl(1.0M于THF中的溶液)(0.87ml，0.87mmol)和苯基-(L-天冬氨酸二甲基酯)-氯代磷酸酯(0.50M于THF中的溶液)(5.20ml，2.62mmol)的THF(15ml)溶液，在室温下搅拌48小时合成该化合物。将粗制产物用2.5％MeOH的CHCl3(×2)溶液洗脱纯化，得到浅黄色泡沫状物(163.5mg，32.0％)。31P NMRδ 4.19，3.76(1∶1)。1H NMRδ 7.40(1H，d，H8)，7.24-7.19(2H，t，o-Ph)，7.12-7.03(3H，m，m＋p-Ph)，6.05-5.95(2H，m，H2’＋NHcPr)，5.79(1H，d，H3’)，5.44(1H，s，H1’)，5.02(2H，bs，NH2)，4.38-4.07(4H，m，H5’，NHala＋CHala)，3.61(3H，s，OCH3)，3.54(3H，d，OCH3)，3.05-2.52(5H，m，CH2aa，H4’，CHcPr，＋1个H6’)，1.64-1.52(1H，m，1个H6’)，0.77-0.73(2H，t，J＝5.49Hz，CH2cPr的2H)，0.51(2H，bs，CH2cPr的2H)。13C NMRδ 173.3(CO)，172.4(CO)，161.5(C2)，157.7(C4)，152.3(C8)，152.1(ipso-Ph)，137.8(C2’)，137.0(C6)，132.6(C3’)，131.1(m-Ph)，126.4(p-Ph)，121.6(o-Ph)，116.2(C5)，70.5(C5’)，60.3(C1’)，54.3(OCH3)，53.5(OCH3)，52.6(CHala)，47.1(C4’)，39.7(CH2ala)，36.0(C6’)，25.1(CHcPr)，8.8(CH2cPr)。MS ES+m/z 585.8(100％，M+)，607.7(30％，M＋Na+)。MS FAB对于C26H33O5N7P，理论值586.217910，实测值586.217510。HPLCtR29.261(100％)-(100％水(0分钟)，20％水(35分钟)，20％水(45分钟)，100％水(55分钟))。R3347.5(N-H拉伸)，2850.7(C-拉伸)，1739.9(C＝O拉伸)，1596.1(芳族C-C拉伸)，1461.9(C-H挠曲)，1376.6(-CH3对称挠曲)，1262.4(P＝O)，1211.2(P-O-芳基)，1158.3(C-O拉伸)，1027.0(P-O-烷基)，935.6(烯属的C-H挠曲)，761.5，722.0(单取代的芳族的C-H挠曲)。3-环己基-L-丙氨酸甲酯盐酸盐C9H19N1O2Cl1，MW＝221.75。
根据标准方法1，用3-环己基-L-丙氨酸(3.0g，17.5mmol)、甲醇(30ml)和亚硫酰氯(2.56ml，35mmol)合成该化合物，分离该产物为白色固体(3.23g，83.9％)。1H NMR(MeOH-d4)δ 4.12-4.07(3H，t，CHala)，3.85(3H，s，OCH3)，1.74-1.68(6H，m，CH2＋o-CH2)，1.56-1.43(1H，m，CH)，1.36-1.1 5(4H，m，m-CH2)，1.05-0.90(2H，q，p-CH2)。13C NMRδ 170.15(CO)，52.7(OCH3)，50.8(CHala)，38.2(CH2)，33.6(CH)，33.0＋32.7(2×CH2-o)，26.3(p-CH2)，26.0＋25.9(2×CH2-m)。苯基-(甲氧基-3-环己基-L-丙氨酰基)-氯代磷酸酯C16H23N1O4P1Cl1，MW＝359.82。
根据标准方法3，用3-环己基-L-丙氨酸甲酯盐酸盐(0.7g，316mmol)、PhOP(O)Cl2(0.47ml，3.16mmol)和三乙胺(0.88ml，6.31mmol)的DCM(60ml)合成该化合物。常规处理得到粗制产物，为黄色油状物(1.18g，100％)，将其贮存在THF(7ml)中，得到0.45M的溶液。31P NMRδ 9.79，9.49(1∶1)。1H NMRδ 7.49-7.43(2H，m，o-Ph)，7.37-7.19(3H，m，m＋p-Ph)，4.46-4.35(1H，q，NHala)，4.32-4.20(1H，m，CHala)，3.88-3.85(3H，dd，OCH3)，1.94-1.90(1H，d，CHcHx)，1.76-1.60(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-苯基-(甲氧基-3-环己烷-L-丙氨酰基)-磷酸酯。Cf1709。C30H40N7O5P1，MW＝609.66。
根据标准方法4，用(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇(150mg，0.52mmol)、tBuMgCl(1.05ml，1.05mmol，1.0M于THF中的溶液)的THF(4ml)溶液和苯基-(甲氧基)-3-环己烷-L-丙氨酰基)-氯代磷酸酯(3.5ml，1.57mmol，0.45M于THF中的溶液)在室温下24小时合成该化合物。24小时后，加入附加量的苯基-(甲氧基-3-环己烷-L-丙氨酰基)-氯代磷酸酯(2.5ml，1.12mmol，0.45M于THF中的溶液)并将反应物再搅拌24小时。将粗制产物用3％MeOH的CHCl3、然后用2.5％MeOH的CHCl3洗脱纯化，得到纯的产物，为浅黄色泡沫样固体(79.6mg，24.9％)。31P NMRδ 4.14，3.98(1∶1)。1H NMRδ 7.50(1H，d，H8)，7.34-7.13(5H，t，OPh)，6.20(1H，s，NHcPr)，6.08(1H，t，H2’)，5.89(1H，q，H3’)，5.53(1H，bs，H1’)，5.16(2H，bs，NH2)，4.24-3.84(4H，m，H5’，NHala＋CHala)，3.66(3H，s，OCH3)，3.34(1H，bs，)，3.11(1H，d，)，3.03(1H，bs，)，2.84-2.72(1H，m，1个H6’)，1.98-1.36(8H，m，)，1.11(3H，bs，)，0.89-0.83(4H，m，cPr＋CH2-p的2H)，0.63(2H，d，cPr的2H)。13C NMRδ 174.8(CO)，160.2(C2)，156.5(C4)，151.3(C6)，151.2(ipso-Ph)，136.8(C2’)，135.9(C8)，131.5(C3’)，130.0(m-Ph)，125.2(p-Ph)，h20.5(o-Ph)，115.1(C5)，69.4(C5’)，59.3(C1’)，52.7(CHala)，46.1(C4’)，42.5(CH2)，34.9(C6’)，33.8(CHcHx)，32.7(CH2-o)，26.7(CH2-m)，26.4(CH2-p)，24.2(CHcPr)，7.8(CH2cPr)。MS ES+m/z 610.3(40％，M+)，632.3(100％，M＋Na+)，633.3(25％，M＋H＋Na+)。MS FAB对于C30H40O5N7NaP，理论值632.2726，实测值632.2727。HPLCtR42.154(100％)-(100％水(0分钟)，20％水(35分钟)，20％水(45分钟)，100％水(55分钟))。(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(L-丙氨酰基)-磷酸二铵盐。Cf1540。
在25-35℃下，将(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基-(甲氧基-L-丙氨酰基)]-磷酸酯(125mg，0.24mmol)在H2ONEt3(10ml，1∶1 v/v)中搅拌5小时。用DCM(8×20ml)萃取反应混合物，将含水层蒸发至干燥。将得到的固体溶于异丙醇中并经快速柱层析纯化，用异-PrOH∶H2O∶NH3(11∶1∶1到9∶1∶2)梯度洗脱。将合适的部分蒸发至干燥并冻干，得到纯的产物，为白色泡沫状固体(106mg，95％)。31PNMR(D2O)δ 8.62(s)。1H NMR(D2O)δ 7.79(1H，s，H8)，6.08(1H，d，H2’)，5.77(1H，d，H3’)，5.35(1H，t，H1’)，3.71-3.58(2H，m，H5’)，3.41-3.32(1H，m，CHa.a)，3.02-2.94(1H，m，NHCH)，2.70-2.59(2H，m，H4’＋1个CH2)，1.57-1.49(1H，dt，1个CH2)，1.10(3H，d，CH3)，0.83-0.76(2H，q，1个CH2cyclo.)，0.61-0.56(2H，q，1个CH2cyclo.)。MS ES+m/z 437.9(100％，M+)。MS FAB理论值m/z 438.165481，实测值m/z 438.163790。(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(D-丙氨酰基)-磷酸二铵盐。
将(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基-(甲氧基-D-丙氨酰基)]-磷酸酯(100mg，0.19mmol)在H2O∶NEt3(8ml，1∶1 v/v)中搅拌16小时。用DCM(5×20ml)萃取反应混合物，将含水层蒸发至干燥。将得到的固体溶于异丙醇中并经快速柱层析纯化，用异-PrOH∶H2O∶NH3(11∶1∶1到9∶1∶2)梯度洗脱。将合适部分蒸发至干燥并冻干，得到纯的产物，为白色泡沫状固体(88％)。31P NMR(MeOH-d4)δ 7.81(s)。1H NMRδ 7.74(1H，s，H8)，6.12(1H，d，J＝5.53Hz，H2’)，5.78(1H，t，H3’)，5.44(1H，d，J＝6.21Hz，H1’)，3.74(2H，t，J＝5.42Hz，H5’)，3.70-3.60(1H，m，CHala)，3.01(1H，bs，H4’)，2.84(1H，d，J＝3.28Hz，CHcPr)，2.73-2.63(1H，dt，J＝8.66Hz＋5.17Hz，1个H6’)，1.67-1.58(1H，m，1个CH2)，1.21(3H，d，J＝7.01Hz，CH3ala)，0.79-0.73(2H，q，J＝6.68Hz，CH2cPr的2H)，0.53(2H，t，CH2cPr的2H)。13C NMRδ 179.8(CO)，161.2(C2)，157.1(C4)，151.1(C6)，139.5(C2’)，137.8(C8)，130.7(C3’)，114.6(C5)，68.0(C5’)，60.5(C1’)，51.9(CHala)，47.6(C4’)，35.9(C6’)，24.4(CHcPr)，21.7(CH3ala)，7.6(CH2cPr)。MS ES+m/z437.9(100％，M+)。MS FAB理论值m/z 438.165481，实测值m/z 438.167842。苯基-(乙氧基-L-丙氨酰基)-氯代磷酸酯。C11H15O4N1Cl1P1，MW＝291.67。
根据标准方法3，用L-丙氨酸乙酯盐酸盐(1.0g，6.51mmol)、PhOP(O)Cl2(1.37g，0.97ml，6.51mmol)和NEt3(1.32g，1.81ml，13.0mmol)合成该化合物，得到1.85g(97.4％)的粗制产物，为油状物，将其贮存在无水THF(10ml)中，得到0.63mmol/ml的溶液，该溶液未经进一步纯化而使用。31P NMRδ 9.41，9.16(1∶1)。1H NMRδ 7.42-7.35(2H，dd，o-Ph)，7.31-7.25(3H，m，m＋p-Ph)，4.71(1H，d，NHala)，4.31-4.13(3H，m，OCH2＋CHala)，1.55-1.52(3H，dd，OCH2CH3)，1.33-1.30(3H，dd，CH3ala)。13C NMRδ173.1(CO)，150.2(ipso-Ph)，130.3(m-Ph)，126.4(p-Ph)，120.9(o-Ph)，62.3(OCH2)，51.0(CHala)，20.9(CH2CH3)，14.5(CH3ala)。(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基-(乙氧基-L-丙氨酰基)-磷酸酯。Cf1587。C24H30O5N7P1，MW＝527.53。
根据标准方法4，用(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇(300mg，1.4mmol)、tBuMgCl(1.0M于THF中的溶液)(1.57ml，1.57mmol)和苯基-(乙氧基-L-丙氨酰基)-氯代磷酸酯(0.49M于THF中的溶液)(6.45ml，3.14mmol)的无水THF(20ml)溶液，在室温下将其搅拌24小时合成该化合物。经柱层析纯化粗制产物，用2.5％MeOH的CHCl3洗脱，得到产物，为浅黄色泡沫状物(290mg，51.1％)。31P NMRδ 4.04，3.96(1∶1)。1H NMRδ 7.39(1H，d，J＝7.56Hz，H8)，7.23-7.18(2H，t，J＝7.90Hz，o-Ph)，7.12-7.10(2H，t，m-Ph)，7.06-7.01(1H，t，J＝7.13Hz，p-Ph)，6.18(1H，bs，NHcPr)，5.97-5.95(1H，t，H2’)，5.79-5.75(1H，t，J＝5.55Hz，H3’)，5.43(1H，s，H1’)，5.13(2H，bs，NH2)，4.30-4.14(1H，m，NHala)，4.06-4.00(4H，m，H5’＋OCH2)，3.96-3.84(1H，m，CHala)3.03(1H，d，J＝5.74Hz，H4’)，2.92(1H，bs，CHcPr)，2.71-2.61(1H，m，1个H6’)，1.60-1.51(1H，m，1个H6’)，1.29-1.24(3H，t，J＝6.64Hz，CH3ala)，1.18-1.11(3H，m，CH2CH3)，0.75-0.71(2H，q，J＝6.76Hz，CH2cPr的2H)，0.50(2H，bs，CH2cPr的2H)。13C NMRδ 173.35(CO)，159.8(C2)，156.0(C4)，150.6(C6)，150.4(ipso-Ph)，136.1(C2’)，135.1(C8)，130.8(C3’)，129.3(m-Ph)，124.5(p-Ph)，119.8(o-Ph)，114.4(C5)，68.6(C5’)，61.2(OCH2)，58.5(C1’)，50.0(CHala)，45.3(C4’)，34.3(C6’)，23.4(CHcPr)，20.6(CH3ala)，13.8(CH2CH3)，7.0(CH2cPr)。MS ES+m/z 541.9(100％，M+)，546.84(28％，M＋H+)，563.8(25％，M＋Na+)。MS FAB对于C25H33O5N7P，理论值542.228081，实测值542.228131。HPLCtR31.76，32.03(100％)-(100％水(0分钟)，20％水(35分钟)，20％水(45分钟)，100％水(55分钟))。IR3334.1(N-H拉伸)，1734.5(C＝O拉伸)，1595.9，1488.0(芳族C-C拉伸)，1450.3(C-H挠曲)，1394.2(-CH3对称挠曲)，1252.8(P＝O)，1210.4(P-O-芳基)，1153.3(C-O拉伸)，1026.0(P-O-烷基)，934.8(烯属的C-H挠曲)，759.0(单取代的芳族的C-H挠曲)。苯基-(苯甲酸基-L-丙氨酰基)-氯代磷酸酯。C16H17O4N1Cl1P1，MW＝353.74。
根据标准方法3，用L-丙氨酸苄基酯盐酸盐(1.0g，4.64mmol)、PhOP(O)Cl2(0.98g，0.69ml，4.64mmol)和NEt3(0.94g，1.29ml，9.27mmol)合成该化合物，得到1.6lg(98.2％)的粗制产物，将其贮存在无水THF(10ml)中，得到0.46mmol/ml的溶液，该溶液未经进一步纯化而使用。31P NMRδ 9.41，9.23(1∶1)。1H NMRδ 7.41-7.21(10H，m，2 x Ph)，5.24(2H，d，CH2Ph)，4.95-4.88(1H，t，NHHala)，4.36-4.1 5(1H，m，CHala)，1.56(3H，t，CH3ala)。13C NMRδ 172.9(CO)，150.2(ipso-OPh)，135.5(ipso-CH2Ph)，130.3(m-OPh)，129.0(o-CH2Ph)，128.7(m＋p-CH2Ph)，126.4(p-OPh)，121.0(o-OPh)，68.0(OCH2)，51.1(CHala)，20.8(CH3ala)。(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基-(苯甲酸基-L-丙氨酰基)]-磷酸酯。Cf1582。C30H35O5N7P1，MW＝603.6。
根据标准方法4，用(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇(400mg，1.4mmol)、tBuMgCl(1.0M于THF中的溶液)(2.1ml，2.1mmol)和苯基-(苯甲酸基-L-丙氨酰基)-氯代磷酸酯(0.46M于THF中的溶液)(9.2ml，4.19mmol)的无水THF(20ml)溶液合成该化合物，在室温下将其搅拌64小时。经柱层析纯化粗制产物，用3％MeOH的CHCl3、然后用2.5％MeOH的CHCl3洗脱纯化，得到产物，为白色泡沫状物(82.2mg，9.75％)。
用(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇(200mg，0.7mmol)、tBuMgCl(2.43ml，1.0M于THF中的溶液，2.43mmol)和苯基-(苯甲酸基-L-丙氨酰基)-氯代磷酸酯(2.2ml，0.46M于THF中的溶液，2.1mmol)的THF(2.5ml)溶液进行第二次合成。经柱层析纯化，用3％MeOH的CHCl3洗脱纯化，得到纯的产物，为白色泡沫状固体(90mg，21.3％)。31PNMRδ 3.82，3.72(1∶1)。1H NMRδ 7.51(1H，d，H8)，7.37-7.15(10H，m，OPh＋CH2Ph)，6.10-6.04(1H，m，H2’)，5.96(1H，bs，NHcPr)，5.89(1H，dd，J＝5.36Hz，H3’)，5.54(1H，t，H1’)，5.16(2H，bs，NH2)，4.96(2H，bs，CH2Ph)，4.23-4.05(3H，m，NHala＋H5’)，3.89-3.70(1H，dt，CHala)，3.16-3.12(1H，t，H4’)，3.03(1H，bs，CHcPr)，2.85-2.71(1H，m，1个H6’)，1.74-1.64(1H，m，1个H6’)，1.44-1.39(3H，t，J＝7.84Hz，CH3ala)，0.88(2H，q，J＝6.75Hz，CH2cPr的2H)，0.64(2H，m，CH2cPr的2H)。13C NMRδ 173.3(CO)，159.7(C2)，156.0(C4)，150.9(C6)，150.7(ipso-OPh)，136.4(C2’)，135.7(ipso-Bn)，135.2(C8)，131.0(C3’)，129.6(o-Bn)，128.6(m-Bn)，128.5(p-Bn)，128.2(m-OPh)，124.9(p-OPh)，120.1(o-OPh)，114.8(C5)，68.8(C5’)，67.2(CH2Ph)，58.9(C1’)，50.3(CHala)，45.6(C4’)，34.4(C6’)，23.7(CHcPr)，21.0(CH3ala)，7.4(CH2cPr)。MS ES+m/z 603.8(100％，M+)，604.8(30％，M＋H+)，625.7(20％，M＋Na+)。MS FAB对于C30H35O5N7P，理论值604.243731，实测值604.241775。HPLCtR33.39(99.7％)-(100％水(0分钟)，20％水(35分钟)，20％水(45分钟)，100％水(55分钟))。IR3355.9(N-H拉伸)，2923.3，2853.7(C-H拉伸)，1734.1(C＝O拉伸)，1595.6，(芳族C-C拉伸)，1458.4(C-H挠曲)，1376.5(-CH3对称挠曲)，1154.4(C-O拉伸)，1028.2(P-O-烷基)，935.8(烯属的C-H挠曲)，721.7(单取代的芳族的C-H挠曲)。L-丙氨酸正-丙基酯盐酸盐C6H14N1O2Cl1，MW＝167.634。
根据标准方法1，用无水丙-1-醇(42.0ml，0.56mol)、亚硫酰氯(8.2ml，0.112mol)和L-丙氨酸(5.0g，0.056mol)合成该化合物。分离该产物为白色固体(8.88g，94.3％)。1H NMR(MeOH-d4)δ 4.34-4.26(2H，m，OCH2)，4.24-4.17(1H，q，CHala)，1.88-1.78(2H，m，CH2)，1.65(3H，d，J＝7.24Hz，CH3ala)，1.10-1.05(3H，t，CH2CH3)。13C NMRδ 170.1(CO)，68.0(OCH2)，48.9(CHala)，21.9(CH2)，15.3(CH3ala)，9.5(CH2CH3)。苯基-(正-丙氧基-L-丙氨酰基)-氯代磷酸酯。C12H17N1O4P1Cl1，MW＝305.79。
根据标准方法3，用L-丙氨酸正-丙基酯盐酸盐(0.5g，2.98mmol)、PhOP(O)Cl2(0.45ml，2.98mmol)和三乙胺(0.83ml，5.97mmol)的DCM(70ml)溶液合成该化合物。常规处理得到粗制产物，为黄色油状物(0.84g，92.1％)，将其贮存在THF(5ml)中，得到0.55M的溶液。31P NMRδ 9.41，9.17(1∶1)。13C NMRδ 173.1(CO)，150.1(ipso-Ph)，130.0(m-Ph)，126.4(p-Ph)，121.0(o-Ph)，67.9(OCH2)，51.0(CHala)，22.3(CH2CH3)，21.0(CH3ala)，10.7(CH2CH3)。(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-苯基-(正-丙氧基-L-丙氨酰基)-磷酸酯。Cf1646。C26H34N7O5P1，MW＝555.57。
根据标准方法4，用(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇(100mg，0.35mmol)、tBuMgCl(0.7ml，0.7mmol1.0M于THF中的溶液)的THF(3ml)溶液和苯基-(正-丙基-L-丙氨酰基)-氯代磷酸酯(1.9ml，1.05mmol，0.55M于THF中的溶液)，在室温下24小时合成该化合物。经3％MeOH的CHCl3洗脱纯化粗制产物，得到纯的产物，为浅黄色泡沫状固体(123mg，63.4％)。31P NMRδ 4.06，3.98(1∶1)。1H NMRδ 7.40(1H，d，J＝7.99Hz，H8)，7.23-7.18(2H，dd，o-Ph)，7.12-7.02(3H，m，m＋p-Ph)，6.16(1H，bs，H3’)，5.96(1H，t，H2’)，5.78(1H，d，J＝5.83Hz，NHcycl)，5.44(1H，bs，H1’)，5.15(2H，bs，NH2)，4.33-4.18(1H，m，CHala)，4.15-4.04(2H，m，OCH2)，4.01-3.88(2H，m，H5’)，3.65(1H，bs，NHala)，3.03(1H，d，H4’)，2.92(1H，bs，CHcycl)，2.72-2.62(1H，m，1个H6’)，1.60-1.47(3H，m，1个H6’＋CH2CH3)，1.30-1.26(3H，t，CH3ala)，0.84-0.80(3H，m，CH2CH3)，0.73(2H，d，J＝6.8Hz，1个CH2cycl)，0.51(2H，bs，1个CH2cycl)。13C NMRδ 174.1(CO)，160.4(C2)，156.6(C4)，151.1(C6＋ipso-Ph)，136.8(C2’)，135.9(C8)，131.5(C3’)，130.0(m-Ph)，125.2(p-Ph)，120.5(o-Ph)，115.0(C5)，69.2(C5’)，67.4(OCH2)，59.2(C1’)，50.6(CHala)，46.0(C4’)，35.0(C6’)，24.2(CHcPr)，22.3(CH2CH3)，21.5(CH3ala)，10.7(CH2CH3)，7.7(CH2cycl)。MS ES+m/z 555.8(100％，M+)，557.0(30％，M＋H+)。MS FAB对于C26H35O5N7P，理论值556.2437，实测值556.2438。HPLCtR34.708(100％)-(100％水(0分钟)，20％水(35分钟)，20％水(45分钟)，100％水(55分钟))。L-丙氨酸正-丁基酯盐酸盐C7H16N1O2Cl1，MW＝181.66l。
根据标准方法1，用无水丁-1-醇(51.4ml，0.56mol)、亚硫酰氯(8.2ml，0.112mol)和L-丙氨酸(5.0g，0.056mol)合成该化合物。分离该产物为白色固体(8.86g，86.9％)。1H NMR(MeOH-d4)δ 4.29-4.17(2H，m，OC2)，4.13-4.06(1H，q，CHala)，1.71-1.62(2H，m，OCH2CH2)，1.53(3H，d，J＝7.25Hz，CH3ala)，1.47-1.34(2H，m，CH2CH3)，0.96-0.91(3H，t，CH2CH3)。13C NMRδ 170.1(CO)，66.2(OCH2)，48.9(CHala)，30.6(OCH2CH2)，19.0(CH2CH3)，15.3(CH3ala)，13.0(CH2CH3)。苯基-(正-丁氧基-L-丙氨酰基)-氯代磷酸酯。C13H19N1O4P1Cl1，MW＝317.82。
根据标准方法3，用L-丙氨酸正-丁基酯盐酸盐(0.5g，2.75mmol)、PhOP(O)Cl2(0.41ml，2.75mmol)和三乙胺(0.77ml，5.5mmol)的DCM(80ml)溶液合成该化合物。常规处理得到粗制产物，为黄色油状物(0.84g，94.5％)，将其贮存在THF(5ml)中，得到0.525M的溶液。31P NMRδ 9.39，9.10(1∶1)。1H NMRδ 7.43-7.15(5H，m，Ph)，4.68-4.59(1H，q，CHala)，4.27-4.05(3H，m，OCH2＋NHala)，1.73-1.59(2H，m，OCH2CH2)，1.56-1.53(2H，dd，CH2CH3)，1.46-1.37(3H，m，CH3ala)，1.00-0.92(3H，m，CH2CH3)。13C NMRδ 173.2(CO)，150.1(ipso-Ph)，130.3(m-Ph)，126.4(p-Ph)，121.0(o-Ph)，66.2(OCH2)，51.0(CHala)，30.9(OCH2CH2)，21.0(CH3ala)，19.4(CH2CH3)，14.1(CH2CH3)。(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-苯基-(正-丁氧基-L-丙氨酰基)-磷酸酯。Cf1647。C27H36N7O5P1，MW＝569.597。
根据标准方法4，用(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇(100mg，0.35mmol)、tBuMgCl(0.7ml，0.7mmol1.0M于THF中的溶液)的THF(3ml)溶液和苯基-(正丁基-L-丙氨酰基)-氯代磷酸酯(2.0ml，1.05mmol，0.525M于THF中的溶液)，在室温下24小时合成该化合物。经3％MeOH的CHCl3洗脱纯化粗制产物，得到纯的产物，为浅黄色泡沫状固体(157mg，78.9％)。31P NMRδ 4.01，3.95(1∶1)。1H NMRδ 7.40(1H，d，J＝7.32Hz，H8)，7.23-7.18(2H，t，o-Ph)，7.11(2H，t，m-Ph)，7.04(1H，t，p-Ph)，6.02(1H，bs，H3’)，5.97(1H，t，H2’)，5.78(1H，bs，NHcycl)，5.44(1H，bs，Hl’)，5.06(2H，bs，NH2)，4.22-3.88(6H，m，CHala，OCH2，H5’＋NHala)，3.05(1H，d，H4’)，2.93(1H，bs，CHcycl)，2.72-2.62(1H，m，1个H6’)，1.61-1.47(3H，m，1个H6’＋OCH2CH2)，1.30-1.26(5H，t，CH3ala＋CH2CH3)，0.85-0.80(3H，t，CH2CH3)，0.74(2H，d，J＝6.45Hz，1个CH2cycl)，0.51(2H，bs，1个CH2cycl)。13C NMRδ 174.1(CO)，160.4(C2)，156.7(C4)，151.2(C6)，151.1(ipso-Ph)，136.7(C2’)，135.8(C8)，131.5(C3’)，130.0(m-Ph)，125.2(p-Ph)，120.5(o-Ph)，115.0(C5)，69.3(C5’)，65.8(OCH2)，59.2(C1’)，50.6(CHala)，46.0(C4’)，35.0(C6’)，30.9(OCH2CH2)，24.1(CHcPr)，21.5(CH3mala)，19.4(CH2CH3)，14.1(CH2CH3)，7.8(CH2cycl)。MS ES+m/z 569.9(70％，M+)，570.9(20％，M＋H+)，591.8(100％，M＋Na+)，607.8(20％，M＋K+)。HPLCtR38.27(100％)-(100％水(0分钟)，20％水(35分钟)，20％水(45分钟)，100％水(55分钟))。L-丙氨酸异-丙基酯盐酸盐C6H14N1O2Cl1，MW＝167.634。
根据标准方法1，用无水丙-2-醇(43.0ml，0.56mol)、亚硫酰氯(8.2ml，0.112mol)和L-丙氨酸(5.0g，0.056mol)合成该化合物。分离该产物为半晶体的固体(8.86g，86.9)。1H NMR(MeOH-d4)δ 5.16-5.08(1H，m，CHala)，4.11-4.04(1H，q，OCH(Me)2)，1.55(3H，d，J＝7.21Hz，CH3ala)，1.34-1.31(6H，dd，CH(Me)2)。13C NMRδ 169.5(CO)，70.8(COCH(Me)2)，48.9(CHala)，20.8(CH3ala)，15.3(CH(Me)2)。苯基-(异-丙氧基-L-丙氨酰基)-氯代磷酸酯。C12H17N1O4P1Cl1，MW＝305.79。
根据标准方法3，用L-丙氨酸异-丙基酯盐酸盐(0.5g，2.98mmol)、PhOP(O)Cl2(0.45ml，2.98 mmol)和三乙胺(0.83ml，5.97mmol)的DCM(70ml)溶液合成该化合物。常规处理得到粗制产物，为黄色油状物(1.12g，＞100％)，将其贮存在THF(5ml)中，得到0.597M的溶液。31P NMRδ 9.45，9.17(1∶1)。13C NMRδ 172.6(CO)，150.2(ipso-Ph)，130.3(m-Ph)，126.4(p-Ph)，121.0(o-Ph)，70.1(OCH)，51.1(CHala)，22.1(CH(CH3)2)，20.9(CH3ala)。(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-苯基-(异-丙氧基-L-丙氨酰基)-磷酸酯。Cf1661。C26H34N7O5P1，MW＝555.57。
根据标准方法4，用(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇(100mg，0.35mmol)、tBuMgCl(0.7ml，0.7mmol1.0M于THF中的溶液)的THF(3ml)溶液和苯基-(异-丙基-L-丙氨酰基)-氯代磷酸酯(1.76ml，1.05mmol，0.597M于THF中的溶液)，在室温下72小时合成该化合物。经3％MeOH的CHCl3(×2)洗脱纯化粗制产物，得到纯的产物，为浅黄色泡沫状固体(106.8mg，54.8％)。31P NMRδ 4.02，3.98(1∶1)。1H NMRδ 7.41(1H，d，J＝8.12Hz，H8)，7.24-7.19(2H，m，o-Ph)，7.13-7.03(3H，m，m＋p-Ph)，6.37(1H，bs，NHcPr)，5.98(1H，t，H3’)，5.80-5.76(1H，m，H2’)，5.43(1H，bs，H1’)，5.21(2H，bs，NH2)，4.94-4.86(1H，m，OCH)，4.15-3.98(1H，m，H5’)，3.92-3.83(1H，m，CHala)，3.59(1H，bs，NHala)，3.06-2.98(1H，m，H4’)，2.93(1H，bs CHcPr)，2.74-2.63(1H，m，1个H6’)，1.62-1.53(1H，m，1个H6’)，1.34-1.18(3H，m，CH3ala)，1.15-1.1l(6H，m，CH(CH3)2)，0.79-0.73(2H，q，CH2cPr的2H)，0.53(2H，bs，CH2cPr的2H)。13C NMRδ 173.5(CO)，159.8(C2)，156.2(C4)，151.1(C6)，151.0(ipso-Ph)，136.9(C2’)，136.1(C8)，131.3(C3’)，130.0(m-Ph)，125.3(p-Ph)，120.5(o-Ph)，115.0(C5)，69.6(C5’)，69.2(OCH)，59.3(C1’)，50.7(CHala)，46.0(C4’)，34.9(C6’)，24.2(CHcPr)，22.0(CH(CH3)2)，21.4(CH3ala)，7.8(CH2cycl)。MS ES+m/z 555.9(100％，M+)，556.9(30％，M＋H+)。MS MALD/ITOF对于C26H35O5N7P，实测值555.575。HPLCtR35.85(100％)-(100％水(0分钟)，20％水(35分钟)，20％水(45分钟)，100％水(55分钟))。苯基-叔丁氧基-L-丙氨酰基氯代磷酸酯。C16H17O4N1Cl1P1，MW＝353.74。
根据标准方法3，用L-丙氨酸叔-丁基酯盐酸盐(0.5g，2.75mmol)、PhOP(O)Cl2(0.41ml，2.75mmol)和NEt3(0.77ml，5.5mmol)合成该化合物，得到0.77g(87.5％)的粗制产物，将其贮存在无水THF(5ml)中，得到0.48mmol/ml的溶液，该溶液未经进一步纯化而使用。31P NMRδ 9.53，9.20(1∶1)。1H NMRδ 7.44-7.39(2H，t，o-Ph)，7.32-7.26(3H，m，m＋p-Ph)，4.47-4.34(1H，m，NHala)，4.17-4.04(1H，m，CHala)，1.53(9H，3s，3 x CH3)。13C NMRδ 170.7(CO)，148.7(ipso-Ph)，128.9(o-Ph)，124.9 (p-Ph)，119.5(m-Ph)，81.65(CMe3)，50.0(CHala)，26.9(3×CH3)。(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基-叔丁氧基-L-丙氨酰基)-磷酸酯。Cf1645。C24H30O5N7P1，MW＝603.6。
根据标准方法4，用(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇(140mg，0.52mmol)、tBuMgCl(1.05ml，1.05mmol 1.0M于THF中的溶液)和苯基-(叔丁氧基-L-丙氨酰基)-氯代磷酸酯(3.3ml，1.57mmol，0.48M于THF中的溶液)的无水THF(4ml)溶液，在室温下搅拌48小时合成该化合物。经3％MeOH的CHCl3洗脱纯化粗制产物，得到纯的产物，为白色泡沫状固体(192.3mg，69.0％)。31P NMRδ 4.15(s)。1H NMRδ 7.40(1H，d，J＝8.35Hz，H8)，7.23-7.18(2H，t，m-Ph)，7.12(2H，d，o-Ph)，7.06-7.02(1H，t，p-Ph)，6.09(1H，bs，H2’)，5.97(1H，bs，H3’)，5.77(1H，d，NHcPr)，5.44(1H，bs，H1’)，5.10(2H，bs，NH2)，4.14-4.05(3H，m，H5’＋NHala)，3.85-3.77(1H，q，CHala)，3.04(1H，bs，H4’)，2.93(1H，bs，CHcPr)，2.72-2.62(1H，m，1个H6’)，1.58-1.53(1H，t，1个H6’)，1.34(9H，d，CMe3)，1.27-1.23(3H，t，CH3ala)，0.73(2H，d，CH2cPr的2H)，0.51(2H，bs，CH2cPr的2H)。13C NMRδ 173.2(CO)，160.4(C2)，156.7(C4)，151.2(C6＋ipso-Ph)，136.8(C2’)，135.9(C8)，131.5(C3’)，130.0(m-Ph)，125.2(p-Ph)，120.6(o-Ph)，115.2(C5)，82.3(C[CH3]3)，69.3(C5’)，59.1(C1’)，46.0(C4’)，35.0(C6’)，28.3(3×CH3)，24.2(CHcPr)，21.5(CH3ala)，7.8(CH2cPr)。MS ES+m/z 570.0(100％，M+)，570.9(32％，M＋H+)。MS FAB对于C27H37O5N7P，理论值570.2594，实测值570.2598。HPLCtR36.158(100％)-(100％水(0分钟)，20％水(35分钟)，20％水(45分钟)，100％水(55分钟))。L-丙氨酸正-戊基酯盐酸盐C8H16N1O2Cl1，MW＝195.69。
根据标准方法1，用戊-1-醇(36.3ml，0.337mol)、亚硫酰氯(4.92ml，67.4mmol)和L-丙氨酸(3.0g，33.7mmol)合成该化合物。分离该产物为白色固体纯的产物(4.86g，73.7％)。1H NMR(MeOH-d4)δ 4.32-4.20(2H，m，OCH2)，4.16-4.08(1H，m，CHala)，1.77-1.68(2H，m，OCH2CH2)，1.56(3H，d，J＝7.22Hz，CH3ala)，1.42-1.36(4H，m，CH2CH2CH3)，0.97-0.93(3H，m，CH2CH3)。13C NMRδ 170.1(CO)，66.5(OCH2)，48.8(CHala)，28.2(OCH2CH2)，28.0(CH2CH2CH3)，22.3(CH2CH3)，15.2(CH3ala)，13.3(CH2CH3)。苯基-(正-戊氧基-L-丙氨酰基)-氯代磷酸酯。C14H21N1O4P1Cl1，MW＝333.78。
根据标准方法3，用L-丙氨酸正-戊基酯盐酸盐(0.5g，2.56mmol)、PhOP(O)Cl2(0.38ml，2.56mmol)和三乙胺(0.71ml，5.11mmol)的DCM(60ml)溶液合成该化合物。常规处理得到粗制产物，为黄色油状物(0.79g，92.6％)，将其贮存在THF(5ml)中，得到0.47M的溶液。31P NMRδ 9.39，9.12(1∶1)。1H NMRδ 7.43-7.38(2H，m，o-Ph)，7.32-7.25(3H，m，m＋p-Ph)，4.63(1H，bd，NHala)，4.24-4.11(3H，m，OCH2＋CHala)，1.73-1.65(2H，m，OCH2CH2)，1.57-1.53(3H，dd，CH3ala)，1.42-1.35(4H，m，2 x CH2)，0.97-0.91(3H，m，CH2CH3)。13C NMRδ 173.1(CO)，150.1(ipso-Ph)，130.3(m-Ph)，126.4(p-Ph)，121.0(o-Ph)，66.5(OCH2)，51.0(CHala)，28.6(CH2-C2)，28.3(CH2-C3)，22.7(CH2-C4)，21.0(CH3ala)，14.1(CH3-C5)。(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-苯基-(正-戊氧基-L-丙氨酰基)-磷酸酯。Cf1706。C28H38N7O5P1，MW＝583.7。
根据标准方法4，用(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇(100mg，0.35mmol)、tBuMgCl(0.7ml，0.7mmol的1.0M于THF中的溶液)的THF(3ml)溶液和苯基-(正-戊基-L-丙氨酰基)-氯代磷酸酯(2.22ml，1.05mmol，0.47M于THF中的溶液)，在室温下24小时合成该化合物。经2.5-3.0％MeOH的CHCl3(×2)洗脱纯化粗制产物，得到纯的产物，为浅黄色泡沫状固体(143.2mg，70.2％)。31P NMRδ 3.99，3.95(1∶1)。1H NMRδ 7.41(1H，d，J＝7.18Hz，H8)，7.24-7.19(2H，m，o-Ph)，7.12-7.02(3H，m，m＋p-Ph)，6.09(1H，bs，NHcPr)，5.98(1H，d，H2’)，5.79(1H，bs，H3’)，5.44(1H，bs，H1’)，5.09(2H，bs，NH2)，4.16-3.88(6H，m，CHala，OCH2，H5’＋NHala)，3.05(1H，bs，H4’)，2.94(1H，bs，CHcPr)，2.73-2.63(1H，m，1个H6’)，1.62-1.51(3H，m，1个H6’＋OCH2CH2)，1.31-1.21(7H，t，CH3ala＋2×CH2)，0.81-0.74(5H，m，CH3＋CH2cPr的2H)，0.52(2H，bs，CH2cPr的2H)。13C NMRδ 174.1(CO)，160.1(C2)，156.5(C4)，151.2(C6)，151.1(ipso-Ph)，136.8(C2’)，136.1(C8)，131.5(C3’)，130.0(m-Ph)，125.2(p-Ph)，120.5(o-Ph)，115.1(C5)，69.3(C5’)，66.1(OCH2)，59.3(C1’)，50.7(CHala)，46.0(C4’)，34.9(C6’)，28.6(CH2-C2)，28.3(CH2-C3)，24.2(CHcPr)，22.6(CH2-C4)，21.5(CH3ala)，14.3(CH3-C5)，7.8(CH2cPr)。MS ES+m/z 584.2(100％，M+)，585.2(25％，M＋H+)。MS FAB对于C28H39O5N7P，理论值584.2750，实测值584.2757。HPLCtR40.294(99.3％)-(100％水(0分钟)，20％水(35分钟)，20％水(45分钟)，100％水(55分钟))。L-丙氨酸正-己基酯盐酸盐C9H20N1O2Cl1，MW＝209.75。
根据标准方法2，用L-丙氨酸(2.0g，22.5mmol)、己-1-醇(2.82ml，22.5mmol)、对-甲苯磺酸一水化物(4.7g，24.7mmol)和甲苯(100ml)合成该化合物。分离L-丙氨酸正-己基酯盐酸盐，为白色粉未状固体(3.32g，70.5％)。1H NMR(MeOH-d4)δ 4.31-4.18(2H，m，OCH2)，4.17-4.09(1H，q，CHala)，1.75-1.66(2H，m，OCH2CH2)，1.57(3H，d，J＝7.20Hz，CH3ala)，1.45-1.35(6H，m，[CH2]3CH3)，0.94-0.89(3H，t，CH2CH3)。13C NMRδ 170.1(CO)，66.5(OCH2)，48.9(CHala)，31.6(OCH2CH2)，28.6(O[CH2]2CH2)，25.6(CH2CH2CH3)，22.6(CH2CH3)，15.4(CH3ala)，13.4(CH2CH3)。苯基-(正-己氧基-L-丙氨酰基)-氯代磷酸酯。C15H23N1O4P1Cl1，MW＝347.81。
根据标准方法3，用L-丙氨酸正-己基酯盐酸盐(0.5g，2.38mmol)、PhOP(O)Cl2(0.36ml，2.38mmol)和三乙胺(0.66ml，4.77mmol)的DCM(60ml)溶液合成该化合物。常规处理得到粗制产物，为黄色油状物(0.69g，83.2％)，将其贮存在THF(4ml)中，得到0.496M的溶液。31P NMRδ 9.40，9.10(1∶1)。1H NMRδ 7.44-7.14(5H，m，OPh)，4.25(1H，bs，NHala)，4.23-4.03(3H，m，OCH2＋CHala)，1.70-1.63(2H，m，CH2-2)，1.57-1.54(2H，m，CH2-3)，1.47-1.32(7H，m，CH3ala＋2CH2-4，5)，0.93-0.91(3H，dd，CH3-6)。13C NMRδ 173.2(CO)，150.1(ipso-Ph)，130.3(m-Ph)，126.4(p-Ph)，120.9(o-Ph)，66.4(OCH2)，51.0(CHala)，31.7(CH2-C2)，28.9(CH2-C3)，25.8(CH2-C4)，22.9(CH2-C5)，21.0(CH3ala)，14.4(CH3-C6)。(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-苯基-(正-己氧基-L-丙氨酰基)-磷酸酯。C29H40N7O5P1，MW＝597.651。
根据标准方法4，用(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇(100mg，0.35mmol)、tBuMgCl(0.7ml，0.7mmol1.0M于THF中的溶液)的THF(3ml)溶液和苯基-(正-己氧基-L-丙氨酰基)-氯代磷酸酯(2.11ml，1.05mmol，0.496M于THF中的溶液)，在室温下24小时合成该化合物。加入附加量的苯基-(正-已氧基-L-丙氨酰基)-氯代磷酸酯(1.5ml，0.68mmol，0.496M于THF中的溶液)并将反应物再搅拌24小时。经3.0％MeOH的CHCl3(×2)洗脱纯化粗制产物，得到纯的产物，为浅黄色泡沫状固体。31P NMRδ 3.94，3.91(1∶1)。1H NMRδ 7.52(1H，d，J＝8.00Hz，H8)，7.36-7.31(2H，m，o-Ph)，7.25-7.15(3H，m，m＋p-Ph)，6.26(1H，bs，NHcPr)，6.13-6.08(1H，m，H2’)，5.93-5.88(1H，m，H3’)，5.58-5.53(1H，m，H1’)，5.14(2H，bs，NH2)，4.28-3.89(6H，m，CHala，OCH2，H5’＋NHala)，3.17(1H，t，H4’)，3.04(1H，bs，CHcPr)，2.87-2.75(1H，m，1个H6’)，1.74-1.61(3H，m，1个H6’＋OCH2CH2)，1.43-1.31(9H，t，CH3ala＋3×CH2)，0.92-0.85(5H，m，CH3＋CH2cPr的2H)，0.68-0.63(2H，q，CH2cPr的2H)。13C NMRδ 174.1(CO)，160.1(C2)，156.5(C4)，151.2(C6)，151.1(ipso-Ph)，136.9(C2’)，136.0(C8)，131.4(C3’)，130.0(m-Ph)，125.3(p-Ph)，120.5(o-Ph)，115.0(C5)，69.2(C5’)，66.1(OCH2)，59.3(C1’)，50.7(CHala)，46.0(C4’)，34.9(C6’)，31.7(OCH2CH2)，28.8(CH2-酯)，25.8(CH2-酯)，24.2(CHcPr)，21.9(CH2-酯)，21.5(CH3ala)，14.4(CH3-酯)，7.8(CH2cPr)。L-丙氨酸环己基酯盐酸盐C9H16N1O2Cl1，MW＝205.71。
根据标准方法2，用L-丙氨酸(2.0g，22.5mmol)、环己醇(2.34ml，22.5mmol)、对甲苯磺酸一水化物(4.7g，24.7mmol)和甲苯(100ml)合成该化合物。分离对甲磺酸盐，为浅橙色固体(1.45g)。
用L-丙氨酸(3.0g，33.7mmol)、环己醇(5.26ml，50.6mmol)、对-甲苯磺酸一水化物(9.62g，50.6mmol)和甲苯(100ml)重复该反应。分离L-丙氨酸环己基酯盐酸盐，为白色固体(3.15g，45.45％)。1H NMR(MeOH-d4)δ 4.90(1H，m，OCH)，4.12-4.04(1H，q，CHala)，1.92-1.81(2H，m，OCHCH2)，1.80-1.63(2H，m，OCHCH2)，1.55(3H，d，J＝7.23Hz，CH3ala)，1.49-1.33(6H，m，[CH2]3)。13C NMRδ 169.5(CO)，75.4(OCH)，48.9(CHala)，31.3(2×CH2-o)，25.2(2×CH2-m)，23.5(p-CH2)，15.3(CH3ala)。苯基-(c-己氧基-L-丙氨酰基)-氯代磷酸酯。C15H21N1O4P1Cl1，MW＝345.79。
根据标准方法3，用L-丙氨酸c-己基酯盐酸盐(0.7g，3.4mmol)PhOP(O)Cl2(0.51ml，3.4mmol)和三乙胺(0.95ml，6.8mmol)的DCM(60ml)溶液合成该化合物。常规处理得到粗制产物，为黄色油状物(1.12g，95.2％)，将其贮存在THF(7ml)中，得到0.46M的溶液。31p NMRδ 9.43，9.07(1∶1)。1H NMRδ 7.44-7.33(2H，m，o-Ph)，7.32-7.20(3H，m，m＋p-Ph)，4.92-4.83(1H，m，OCH)，4.55-4.42(1H，m，NHala)，4.28-4.15(1H，m，CHala)，1.89(2H，bd，CH2-o)，1.76(1H，bd，CH2-o)，1.54(3H，d，CH3ala)，1.49-1.32(6H，m，CH33CH2-m＋p)。13C NMRδ 172.5(CO)，150.1(ipso-Ph)，130.3(m-Ph)，126.4(p-Ph)，121.0(o-Ph)，74.9(OCH)，51.1(CHala)，31.8(CH2-o)，25.6(CH2-p)，21.0(CH3ala)。(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-苯基-(c-己氧基-L-丙氨酰基)-磷酸酯。Cf1707。C29H38N7O5P1，MW＝595-635。
根据标准方法4，用(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇(100mg，0.35mmol)、tBuMgCl(0.7ml，0.7mmol的1.0M于THF中的溶液)的THF(3ml)溶液和苯基-(c-己氧基-L-丙氨酰基)-氯代磷酸酯(2.28ml，1.05mmol，0.46M于THF中的溶液)，在室温下24小时合成该化合物。经3-4％MeOH的CHCl3、然后2.5-3.0％MeOH的CHCl3洗脱纯化粗制产物，得到纯的产物，为浅黄色泡沫状固体(199mg，95.7％)。31P NMRδ 4.06，3.99(1∶1)。1HNMRδ 7.42(1H，d，J＝8.15Hz，H8)，7.23-7.18(2H，m，o-Ph)，7.12-7.02(3H，m，m＋p-Ph)，6.31(1H，bs，NHcPr)，5.98(1H，bs，H2’)，5.78(1H，bs，H3’)，5.43(1H，bs，H1’)，5.21(2H，bs，NH2)，4.66(1H，bs，OCH)，4.17-4.02(3H，m，H5’＋NHala)，3.95-3.85(1H，m，CHala)，3.05-2.94(2H，m，H4’＋CHcPr)，2.73-2.63(1H，m，1个H6’)，1.69(2H，bs，CH2-o)，1.62-1.53(2H，m，CH2-o)，1.45-1.18(9H，m，CH3ala＋3×CH2-m＋p)，0.76(2H，d，CH2cPr的2H)，0.53(2H，bs，CH2cPr的2H)。13C NMRδ 172.0(CO)，158.4(C2)，154.8(C4)，149.7(C6)，149.6(ipso-Ph)，135.5(C2’)，134.7(C8)，130.0(C3’)，128.6(m-Ph)，123.8(p-Ph)，119.1(o-Ph)，113.1(C5)，72.9(OCH)，67.8(C5’)，57.9(C1’)，59.4(CHala)，44.7(C4’)，34.5(C6’)，30.3(CH2-o)，24.2(CH2-m)，22.8(CHcPr)，22.5(CH2-p)，20.1(CH3ala)，6.4(CH2cPr)。MS ES+m/z 596.2(100％，M+)，597.3(20％，M＋H+)。MS FAB对于C29H39O5N7P，理论值596.2750，实测值596.2750。HPLCtR40.502(99.8％)-(100％水(0分钟)，20％水(35分钟)，20％水(45分钟)，100％水(55分钟))。L-丙氨酸环已烷-甲酯盐酸盐C10H2N1O2Cl1，MW＝221.75。
根据标准方法2，用L-丙氨酸(3.0g，33.7mmol)、环已烷甲醇(4.15ml，33.7mmol)、对-甲苯磺酸一水化物(7.05g，37.1mmol)和甲苯(100ml)合成该化合物。将9.2g PTSA盐溶于DCM(50ml)中，用10％K2CO3(50ml)和水(2×50ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并将滤液蒸发至干，得到黄色油状物。将该油状物用2MHCl中和并搅拌2小时，然后冻干得到其盐酸盐，为白色固体(4.32g，75.8％)。1H NMR(MeOH-d4)δ 4.19-4.01(3H，m，OCH＋CHala)，1.79-1.69(5H，m，CH＋o-CH2)，1.58(3H，d，J＝7.21Hz，CH3ala)，1.37-1.20(4H，m，m-CH2)，1.09-0.98(2H，q，p-CH2)。13C NMRδ 170.1(CO)，71.3(OCH2)，48.9(CHala)，37.3(CH)，29.5(2×CH2-o)，26.4(p-CH2)，25.7(2×CH2-m)，15.4(CH3ala)。苯基-(环己烷-甲氧基-L-丙氨酰基)-氯代磷酸酯。C16H23N1O4P1Cl1，MW＝359.82。
根据标准方法3，用L-丙氨酸环己烷甲酯盐酸盐(0.7g，3.16mmol)、PhOP(O)Cl2(0.47ml，3.16mmol)和三乙胺(0.88ml，6.31mmol)的DCM(70ml)溶液合成该化合物。常规处理得到粗制产物，为黄色油状物(1.10g，96.8％)，将其贮存在THF(6ml)中，得到0.51M的溶液。31P NMRδ 9.35，9.05(1∶1)。1H NMRδ 4.61-4.50(1H，q，NHala)，4.28-4.13(1H，m，CHala)，4.04-4.00(2H，q，OCH2)，1.78-1.74(7H，t，CHcHx＋o-CH2)，1.57-1.54(3H，dd，CH3ala)，1.06-0.96(2H，q，p-CH2)。13C NMRδ 173.1(CO)，150.1(ipso-Ph)，130.3(m-Ph)，126.4(p-Ph)，121.0(o-Ph)，71.4(OCH2)，51.0(CHala)，37.4(CHcHx)，29.9(CH2-o)，26.7(CH2-m)，25.9(CH2-p)，21.1(CH3ala)。(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-苯基-(环己烷-甲氧基-L-丙氨酰基)-磷酸酯。Cf1708。C30H40N7O5P1，MW＝609.66。
根据标准方法4，用(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇(100mg，0.35mmol)、tBuMgCl(0.7ml，0.7mmol，1.0M于THF中的溶液)的THF(5ml)溶液和苯基-(环己烷-甲氧基-L-丙氨酰基)-氯代磷酸酯(2.06ml，1.05mmol，0.51M于THF中的溶液)，在室温下48小时合成该化合物。经4-6％MeOH的DCM、然后3％MeOH的CHCl3洗脱纯化粗制产物，得到纯的产物，为浅黄色泡沫状固体(161.1mg，75.6％)。31PNMRδ 3.99，3.92(1∶1)。1H NMRδ 7.40(1H，d，J＝7.07Hz，H8)，7.24-7.19(2H，t，o-Ph)，7.13-7.03(3H，m，m＋p-Ph)，6.00-5.96(2H，m，H2’＋NHcPr)，5.79(1H，q，H3’)，5.45(1H，d，H1’)，5.05(2H，bs，NH2)，4.16-4.0l(3H，m，OCH2＋NH ala)，3.98-3.88(1H，m，CHala)，3.86-3.74(2H，m，H5’)，3.07-3.00(1H，t，H4’)，2.94(1H，bs，CHcPr)，2.74-2.63(1H，m，1个H6’)，1.88-1.50(7H，m，CHcHx＋2CH2-o)，1.31-1.27(3H，t，CH3ala)，1.21-0.99(4H，m，2CH2-m)，0.89-0.79(2H，q，CH2-p)，0.75(2H，d，CH2cPr的2H)，0.54-0.50(2H，t，CH2cPr的2H)。13C NMRδ 174.1(CO)，160.2(C2)，156.4(C4)，151.2(C6)，151.1(ipso-Ph)，136.7(C2’)，136.0(C8)，131.5(C3’)，130.0(m-Ph)，125.2(p-Ph)，120.5(o-Ph)，115.1(C5)，71.0(OCH2)，69.3(C5’)，59.3(C1’)，50.7(CHala)，46.1(C4’)，37.4(CHcHx)，34.9(C6’)，29.9(CH2-o)，26.6(CH2-m)，25.9(CH2-p)，24.2(CHcPr)，21.5(CH3ala)，7.8(CH2cPr)。MS ES+m/z 610.3(50％，M＋H+)，632.3(100％，M＋Na+)，633.3(M＋H＋Na+)。MS FAB对于C30H40O5N7NaP，理论值632.2726，实测值632.2710。HPLCtR42.859(100％)-(100％水(0分钟)，20％水(35分钟)，20％水(45分钟)，100％水(55分钟))。4-氯苯基-氯代磷酸酯C6H4O2P1Cl3，MW＝246.43。
将磷酰氯(2ml，21.5mmol)与溶于250ml RBF中的无水乙醚(70ml)一起搅拌。在-80℃下，向其中滴加入4-氯代酚(2.1ml，21.5mmol)和无水三乙胺(3.0ml，21.5mmol)的无水乙醚(30ml)溶液。在-80℃下将其剧烈搅拌1小时，放置使其升至室温16小时。滤除三乙胺盐酸盐，将滤液蒸发至干燥，得到粗制产物，为黄色的油状物(4.61g，87.2％)。31P NMRδ 4.99(s)。13C NMRδ 148.4(ipso-Ph)，133.2(p-Ph)，130.7(m-Ph)，122.4(o-Ph)。4-氯苯基(甲氧基-L-丙氨酰基)-氯代磷酸酯。C10H12N1O4P1Cl2，MW＝246.43。
根据标准方法3，用L-丙氨酸甲酯盐酸盐(2.61g，18.7mmol)、对-氯苯基二氯代磷酸酯(4.61g，18.7mmol)和三乙胺(5.21ml，37.4mmol)的无水DCM(100ml)溶液合成该化合物。常规处理得到粗制产物，为无色粗制油状物(3.76g，64.4％)，将其贮存在无水THF(20ml)中，得到0.6M的溶液，该溶液未经进一步纯化而使用。31P NMRδ 9.48，9.25(1∶1)。1H NMRδ 7.36(2H，d，J＝8.20Hz，o-Ph)，7.32-7.22(2H，m，m-Ph)，4.69(1H，d，NHala)，4.27-4.15(1H，m，CHala)，3.82(3H，d，OCH3)，1.56-1.53(3H，dd，J＝7.04Hz，CH3ala)。13C NMRδ 173.4(CO)，148.6(ipso-Ph)，131.9(p-Ph)，130.3(m-Ph)，122.3(o-Ph)，53.2(OCH3)，50.9(CHala)，20.9(CH3ala)。(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-[4-氯苯基-(甲氧基-L-丙氨酰基)-磷酸酯。Cf1620。C24H29N7O5P1Cl1，MW＝562.02。
根据标准方法4，用(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇(250mg，0.87mmol)、tBuMgCl(1.75ml，1.75mmol的1.0M于THF中的溶液)和4-氯苯基-(甲氧基-L-丙氨酰基)-氯代磷酸酯(4.37ml，2.62mmol，0.6M于THF中的溶液)，在无水THF(13ml)中于室温下搅拌24小时合成该化合物。用3％MeOH的CHCl3洗脱纯化粗制产物，得到纯的产物，为白色泡沫状固体(364.5mg，74.5％)。31P NMRδ 4.01(s)。1H NMRδ 7.42(1H，d，H8)，7.22-7.17(2H，m，m-Ph)，7.09-7.03(2H，t，o-Ph)，5.99(1H，d，H2’)，5.93(1H，s，H3’)，5.83(1H，bs，NHcPr)，5.45(1H，bs，H1’)，4.96(2H，bs，NH2)，4.11(2H，bs，H5’)，4.03-3.86(1H，m，CHala)，3.62(3H，s，OCH3)，3.07(1H，d，J＝5.9Hz，H4’)，2.92(1H，bs，CHcPr)，2.76-2.64(1H，m，1个H6’)，1.64-1.59(1H，t，1个H6’)，1.32-1.26(3H，q，CH3ala)，0.76(2H，d，J＝6.40Hz，CH2cPr的2H)，0.53(2H，bs，CH2cPr的2H)。13C NMRδ 174.4(CO)，160.4(C2)，156.7(C4)，151.3(C6)，149.7(ipso-Ph)，136.7(C2’)，135.9(C8)，131.6(C3’)，130.5(p-Ph)，130.0(m-Ph)，121.9(o-Ph)，115.2(C5)，69.4(C5’)，59.25(C1’)，52.9(OCH3)，50.6(CHala)，46.0(C4’)，34.9(C6’)，24.1(CHcPr)，21.4(CH3ala)，7.8(CH2cPr)。HPLCtR32.693，33.012(100％)-(100％水(0分钟)，20％水(35分钟)，20％水(45分钟)，100％水(55分钟))。4-溴苯基-氯代二磷酸酯C6H4O2Cl2Br1，MW＝289.87。
除了使用磷酰氯(3.29g，2ml，21.5mmol)和4-溴苯酚(3.71g，21.5mmol)的无水乙醚(70ml)的溶液以及无水三乙胺(2.71g，3ml，21.5mmol)的无水乙醚(30ml)溶液外，用类似4-氯苯基-二氯代磷酸酯的方法合成该化合物。在-80℃将反应物搅拌至室温16小时。过滤后，除去溶剂，得到产物为澄清的液体(5.14g，82.6％)。31P NMRδ 4.88(s)。1H NMRδ 7.63(2H，d，J＝8.14Hz，o-Ph)，7.28(2H，t，m-Ph)。13C NMRδ 149.0(ipso-Ph)，133.7(m-Ph)，122.6(o-Ph)，120.9(p-Ph)。4-溴苯基-(甲氧基-L-丙氨酰基)-氯代磷酸酯。C10H12N1O4P1Cl1Br1，MW＝356.55。
根据标准方法3，用L-丙氨酸甲酯盐酸盐(1.0g，7.16mmol)、4-溴苯基-二氯代磷酸酯(1.82g，7.16mmol)和三乙胺(2ml，14.3mmol)的DCM(70ml)溶液合成该化合物。常规处理得到粗制产物，为黄色油状物(2.24g，87.7％)，将其贮存在THF(12ml)中，得到0.524M的溶液。31P NMRδ 9.16，9.10(1∶1)。13C NMRδ 173.4(CO)，150.1(ipso-Ph)，133.3(m-Ph)，122.7(o-Ph)，119.6(p-Ph)，53.3(OCH3)，51.0(CHala)，20.9(CH3ala)。(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-[4-溴苯基-(甲氧基-L-丙氨酰基)-磷酸酯。Cf1710。C24H29N7O5P1Br1，MW＝606.42。
根据标准方法4，用(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇(100mg，0.35mmol)、tBuMgCl(0.7ml，0.7mmol，1.0M于THF中的溶液)的THF(5ml)溶液和4-溴苯基-(甲氧基-L-丙氨酰基)-氯代磷酸酯(2.0ml，1.05mmol，0.524 M于THF中的溶液)，在室温下24小时合成该化合物。用4-6％MeOH的DCM、然后用4％MeOH的DCM洗脱纯化粗制产物，得到纯的产物，为白色泡沫状固体(115.2mg，54.4％)。31P NMRδ 3.96(s)。1H NMRδ 7.42(1H，d，H8)，7.34-7.30(2H，dd，J＝8.73Hz，o-Ph)，7.03-6.97(2H，t，J＝8.68Hz，m-Ph)，6.02-5.97(2H，m，H2’＋NHcPr)，5.83-5.79(1H，m，H3’)，5.43(1H，t，H1’)，5.06(2H，bs，NH2)，4.28-4.04(3H，m，H5’＋NHala)，4.02-3.85(1H，m，CHala)，3.61(3H，d，OCH2)，3.05(1H，d，J＝6.09Hz，H4’)，2.94(1H，d，CHcPr)，2.75-2.66(1H，m，1个H6’)，1.66-1.56(1H，m，1个H6’)，1.31-1.25(3H，dd，CH3ala)，0.79-0.72(2H，q，CH2cPr的2H)，0.54-0.49(2H，t，CH2cPr的2H)。13C NMRδ 174.4(CO)，160.3(C2)，156.6(C4)，151.3(C6)，150.2(ipso-Ph)，136.7(C2’)，136.0(C8)，133.0(m-Ph)，131.6(C3’)，122.4(o-Ph)，118.1(p-Ph)，115.2(C5)，69.4(C5’)，59.3(Cl’)，52.9(OCH3)，50.6(CHala)，46.0(C4’)，34.8(C6’)，24.2(CHcPr)，21.3(CH3ala)，7.8(CH2cPr)。MS ES+m/z 606.13(40％，M+)，628.1065(100％，79－M＋Na+)，630.0967(95％，81－M＋Na+)。MS FAB对于C24H29O5N7NaPBr，理论值628.1049，实测值628.1058和对于C24H29O5N7NaP81Br，理论值630.1028，实测值630.1042。HPLCtR35.882(100％)-(100％水(0分钟)，20％水(35分钟)，20％水(45分钟)，100％水(55分钟))。4-氟苯基-二氯代磷酸酯C6H4O2P1Cl2F1，MW＝228.97。
除了用磷酰氯(3.29g，2ml，21.5mmol)、4-氟苯酚(2.41g，21.5mmol)的无水乙醚(70ml)溶液和无水三乙胺(2.71g，3ml，21.5mmol)的无水乙醚(30ml)溶液，用类似4-氯苯基-二氯代磷酸酯的方法合成该化合物。在-80℃将反应物搅拌4小时，然后在室温下搅拌2小时。过滤后，除去溶剂，得到产物为澄清的液体(4.08g，83.0％)。31P NMRδ 5.50(s)。1H NMRδ 7.29-7.24(2H，m，o-Ph)，7.09(2H，t，J＝8.29Hz，m-Ph)。13C NMRδ 159.7(ipso-Ph)，145.8(m-Ph)，122.6(o-Ph)，117.5(p-Ph)。4-氟苯基-(甲氧基-L-丙氨酰基)-氯代磷酸酯C10H12N1O4P1Cl1F1，MW＝295.65根据标准方法3，用L-丙氨酸甲酯盐酸盐(1.0g，7.16mmol)、4-氟苯基-二氯代磷酸酯(1.64g，7.16mmol)和三乙胺(2ml，14.3mmol)的DCM(70ml)溶液合成该化合物。常规处理得到粗制产物，为黄色油状物(1.97g，93.0％)，将其贮存在THF(12ml)中，得到0.56M的溶液。31P NMRδ 9.84，9.60(1∶1)。1H NMRδ 7.32-7.23(2H，m，o-Ph)，7.12-7.06(2H，m，m-Ph)，4.69(1H，bs，NHala)，4.22(1H，bs，CHala)，3.82(3H，d，OCH3)，1.57-1.53(3H，m，CH3ala)。13C NMRδ 173.5(CO)，161.6(ipso-Ph)，145.9(m-Ph)，122.5(o-Ph)，117.0(p-Ph)，53.2(OCH3)，50.9(CHala)，20.9(CH3ala)。(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-[4-氟苯基-(甲氧基-L-丙氨酰基)-磷酸酯。Cf1737。C24H29N7O5P1F1，MW＝545.57根据标准方法4，用(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇(100mg，0.35mmol)、tBuMgCl(0.7ml，0.7mmol，1.0M于THF中的溶液)的THF(5ml)溶液和4-氟苯基-(甲氧基-L-丙氨酰基)-氯代磷酸酯(1.89ml，1.05mmol，0.56M于THF中的溶液)，在室温下24小时合成该化合物。在减压下除去溶剂，用2.5-5％甲醇的氯仿、然后用3％甲醇的氯仿柱层析纯化残余物，得到纯的产物，为浅黄色泡沫状固体(62.0mg，32.5％)。31P NMRδ 4.24，4.23，4.20，4.19。1H NMRδ 7.52(1H，d，H8)，7.21-7.14(2H，m，o-Ph)，7.03-6.97(2H，m，m-Ph)，6.16(1H，bs，NHcPr)，6.10-6.07(1H，q，H2’)，5.93-5.89(1H，q，H3’)，5.44(1H，d，H1’)，5.14(2H，bs，NH2)，4.23-3.98(4H，m，H5’，NHala＋CHala)，3.72(3H，d，OCH2)，3.16(1H，d，J＝6.03Hz，H4’)，3.03(1H，d，CHcPr)，2.86-2.74(1H，m，1个H6’)，1.76-1.66(1H，m，1个H6’)，1.42-1.35(3H，dd CH3ala)，0.89-0.83(2H，q，CH2cPr的2H)，0.65-0.60(2H，t，CH2cPr的2H)。13C NMRδ 174.4(CO)，161.5(C2)，160.3＋156.6(p-Ph)，156.6(C4)，151.3(C6)，150.2(ipso-Ph)，136.8(C2’)，136.0(C8)，131.6(C3’)，121.9(o-Ph)，115.1(C5)，69.3(C5’)，59.3(C1’)，52.9(OCH3)，50.6(CHala)，46.0(C4’)，34.9(C6’)，24.2(CHcPr)，21.3(CH3ala)，7.8(CH2cPr)。HPLCtR31.536(100％)-(100％水(0分钟)，20％水(35分钟)，20％水(45分钟)，100％水(55分钟))。4-碘苯基-二氯代磷酸酯C6H4O2P1Cl2I1，MW＝336.07除了用三氯氧化磷(3.29g，2ml，21.5mmol)、4-碘苯酚(4.72g，21.5mmol)的无水乙醚(60ml)溶液以及无水三乙胺(2.71g，3ml，21.5mmol)的无水乙醚(20ml)溶液，用类似4-氯苯基-二氯代磷酸酯的方法合成该化合物。在-80℃将反应物搅拌4小时，然后在室温下搅拌2小时。过滤后，除去溶剂，得到产物为澄清的液体(6.2g，85.8％)。31P NMRδ 4.72(s)。1H NMRδ 7.71(2H，d，J＝8.59Hz，o-Ph)，7.06-7.02(2H，dd，J＝8.80Hz，m-Ph)。13C NMRδ 149.9(ipso-Ph)，139.8(m-Ph)，122.9(o-Ph)，91.9(p-Ph)。4-碘苯基-(甲氧基-L-丙氨酰基)-氯代磷酸酯。C10H12N1O4P1Cl1I1，MW＝403.55根据标准方法3，用L-丙氨酸甲酯盐酸盐(1.0g，7.16mmol)、4-碘苯基-二氯代磷酸酯(2.41g，7.16mmol)和三乙胺(2ml，14.3mmol)的DCM(70ml)溶液合成该化合物。常规处理得到粗制产物，为黄色油状物(3.59g，＞100％)，将其贮存在THF(14ml)中，得到0.51M的溶液。31P NMRδ 9.31，9.08(1∶1)。1H NMRδ 7.74-7.69(2H，m，o-Ph)，7.32-7.05(2H，m，m-Ph)，4.73(1H，bs，NHala)，4.20(1H，bs，CHala)，3.81(3H，d，OCH3)，1.56-1.53(3H，dd，J＝7.06Hz，CH3ala)。13C NMRδ 173.4(CO)，149.9(ipso-Ph)，139.5(m-Ph)，123.0(o-Ph)，90.4(p-Ph)，53.3(OCH3)，50.9(CHala)，20.9(CH3ala)。(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-[4-碘苯基-(甲氧基-L-丙氨酰基)]-磷酸酯。Cf1738。C24H29N7O5P1I1，MW＝653.48。
根据标准方法4，用(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇(100mg，0.35mmol)、tBuMgCl(0.7ml，0.7mmol，1.0M于THF中的溶液)的THF(5ml)溶液和4-碘苯基-(甲氧基-L-丙氨酰基)-氯代磷酸酯(2.05ml，1.05mmol，0.51M于THF中的溶液)，在室温下48小时合成该化合物。在减压下除去溶剂，用3-6％甲醇的氯仿、然后用3％甲醇的氯仿柱层析纯化残余物，得到纯的产物，为白色泡沫状固体(82.0mg，29.9％)。31P NMRδ 3.92(s)。1H NMRδ 7.63-7.59(2H，dd，J＝8.65Hz，m-Ph)，6.98(2H，t，J＝8.20Hz，o-Ph)，6.25(1H，bs，NHcPr)，6.09(1H，t，H2’)，5.91(1H，t，H3’)，5.54(1H，d，H1’)，5.21(2H，bs，NH2)，4.35-4.16(3H，m，H5’，NHala)，4.07-3.95(1H，m，CHala)，3.71(3H，d，OCH3ala)，3.15(1H，d，J＝7.23Hz，H4’)，3.03(1H，bs，CHcPr)，2.85-2.74(1H，m，1个H6’)，1.76-1.65(1H，m，1个H6’)，1.43-1.35(3H，t，CH3ala)，0.89-0.83(2H，q，CH2cPr的2H)，0.63(2H，bs，CH2cPr的2H)。13C NMRδ 174.4(CO)，160.2(C2)，156.5(C4)，151.1(C6)，151.0(ipso-Ph)，139.0(C2’)，136.8(m-Ph)，136.0(C8)，131.5(C3’)，122.8(o-Ph)，115.0(C5)，88.9 (p-Ph)，69.4(C5’)，59.3(C1’)，52.9(OCH3)，50.6(CHala)，46.0(C4’)，34.8(C6’)，24.2(CHcPr)，21.3(CH3ala)，7.8(CH2cPr)。HPLCtR33.848(100％)-(100％水(0分钟)，20％水(35分钟)，20％水(45分钟)，100％水(55分钟))。L-丙氨酸(3-戊基)酯盐酸盐 在0℃下，于氮气氛中向搅拌的3-戊醇(18.2ml，0.17M)溶液中滴加入亚硫酰氯(1.6ml，0.022M)。将该混合物搅拌30分钟，然后加热至室温。加入L-丙氨酸(在60℃下，用P2O5预干燥4小时1.0g，0.011M)，并在回流下将得到的悬浮液加热过夜(该反应混合物变成澄清的、无色的液体)。在减压下除去溶剂剩下油状物，将该油状物用乙醚、然后用汽油(60/80)反复研磨并重蒸发除去痕量的3-戊醇。在高真空下，使得到的油状残余物干燥固化，得到桃色固体(1.96g，10mmol，89％)。δH(d4-CH3OH，300MHz)0.94(t，6H，O-CH(CH2CH3)2，J＝7)，1.57(d，3H，CH3ala，J＝7)，1.67(m，4H，O-CH(CH2CH3)2，J＝7)，4.12(q，1H，CH-ala，J＝7)，4.88[m，1H，O-CH(C2H2)2]；δC(d4-CH3OH，75 MHz)8.87[O-CH(CH2CH3)2]，1 5.38(CH3-ala)，26.39，26.44[O-CH(CH2CH3)2]，48.82(CH-ala)，79.88[O-CH(C2H5)2]，170.03(C＝O)。苯基(3-戊氧基-L-丙氨酰基)-氯代磷酸酯。 根据标准方法3，用二氯代磷酸苯酯(0.45ml，3.0mmol)、干燥的三乙胺(0.8ml，6.0mmol)、L-丙氨酸(3-戊基)酯盐酸盐1a(0.583g，3.0mmol)和干燥的DCM(60ml，总计)制备该化合物。得到粗制产物，为澄清的、浅黄色油状物(1.055g，＞100％)。δP(CDCl3，121MHz)8.99，9.37将该产物重新溶于干燥的THF(5ml)中，作为0.211g/ml的溶液使用。(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基(3-戊氧基-L-丙氨酰基)磷酸酯。[Cf1685]。 根据标准方法4，用(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇(0.2g，0.7mmol)、tBuMgCl(1.0M于THF中的溶液1.4ml，1.4mmol)、苯基(3-戊氧基-L-丙氨酰基)氯代磷酸酯lb(0.211g/ml的溶液3.3ml，2.1mmol)和干燥的THF(8ml)制备该化合物。1.5小时后，TLC(8％MeOH的CHCl3)显示反应已完成。经柱层析纯化粗制残留物两次，用(i)MeOH∶CHCl3(4∶96)和(ii)MeOH∶CHCl3(3∶97)作为洗脱剂，得到产物，为澄清、无色油状物，将该油状物用乙醚研磨和共蒸发后固化为白色泡沫状物(0.202g，0.35mmol，50％)。δP(CDCl3，121MHz)3.89；δH(CDCl3，300MHz)0.66(m，2H，CH2-cPr)，0.90[m，8H，CH2-cPr和CH(CH2CH3)2]，1.43(m，3H，CH3-ala)，1.58[m，4H，CH(CH2CH3)2]，1.72(m，1H，6’Ha)，2.82(m，1H，6’Hb)，3.05(m，1H，CH-cPr)，3.20(m，1H，4’H)，3.77(m，1H，CH-ala)，4.05(m，1H，NH-ala)，4.22(m，2H，5’H)，4.80(m，1H，O-CH-)，4.89(bs，2H，NH2)，5.56(m，1H，1’H)，5.78(bs，1H，NH-cPr)，5.93(m，1H，3’H)，6.12(m，1H，2’H)，7.26(m，5H，ArH)，7.51(d，1H，8H)；δC(CDCl3，75MHz)6.37(CH2-cPr)，8.50[CH(CH2CH3)2]，20.28(CH3-ala)，22.68(CH-cPr)，25.28，25.38[(CH(CH2CH3)2]，33.51，33.60(6’C)，44.59，44.69(4’C)，49.40(CH-ala)，57.79，57.83(1’C)，67.90(5’C)，77.29(OCH)，113.86(5C)，119.10-119.18(o-Ph)，123.84(p-Ph)，128.61(m-Ph)，130.09，130.16(3’C)，134.45，134.56(8C)，135.27，135.41(2’C)，149.66-149.93(6C和ipso-P11)，155.26(4C)，158.95(2C)，172.32，172.44(C＝O)；m/z(FAB)584.2751(MH+，C28H39N7O5P理论值584.2750)。L-丙氨酸(3，3-二甲基-1-丁基)酯盐酸盐 根据标准方法2，用L-丙氨酸(1.6g，18mmol)、p-TSA一水化物(3.8g，20mmol)、3,3-二甲基丁-1-醇(2.2ml，18mmol)和甲苯(100ml)制备该化合物。转化为盐酸盐将p-甲苯磺酸盐重新溶于CHCl3中并用10％碳酸钾溶液和水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，在减压下除去溶剂得到粗制产物，为油状物。向其中加入HCl(1M)水溶液并将该溶液在室温下搅拌30分钟。将该溶液冻干，得到其盐酸盐，为白色固体(3.31g，15.8mmol，88％)。δH(d4-CH3OH，300MHz)0.93[s，9H，O-(CH2)2(CH3)3]，1.50(d，3H，CH3-ala，J＝7)，1.59(t，2H，O-CH2CH2，J＝7)，4.05(q，1H，CH-ala，J＝7)，4.25(m，2H，O-CH2)；δC(d4-CH3OH，75 MHz)15.18(CH3-ala)，28.91[C(CH3)3]，29.54[C(CH3)3]，41.62(O-CH2CH2-)，48.85(CH-ala)，64.11(O-CH2CH2-)，170.03(C＝O)。苯基(3，3-二甲基-1-丁氧基-L-丙氨酰基)氯代磷酸酯。
根据标准方法3，用二氯代磷酸苯酯(0.45ml，3.0mmol)、干燥的三乙胺(0.8ml，6.0mmol)、L-丙氨酸(3,3-二甲基-1-丁基)酯盐酸盐2a(0.632g，3.0mmol)和干燥的DCM(60ml，总计)制备该化合物。得到粗制产物，为澄清的、浅黄色油状物(1.038g，99％)。δP(CDCl3，121MHz)8.94，9.30将该产物重新溶于干燥的THF(5ml)中，作为0.208g/ml的溶液使用。(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基(3，3-二甲基-1-丁氧基-L-丙氨酰基)磷酸酯[Cf1687] 根据标准方法4，用(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇(0.2g，0.7mmol)、tBuMgCl(1.0M于THF中的溶液1.4ml，1.4mmol)、苯基(3，3-二甲基-1-丁氧基-L-丙氨酰基)氯代磷酸酯2b(0.208g/ml的溶液3.5ml，2.1mmol)和干燥的THF(8ml)制备该化合物。1.5小时后，TLC(8％MeOH的CHCl3)显示反应已完成。经柱层析纯化粗制残余物两次，用MeOH∶CHCl3(4∶96)作为洗脱剂，得到产物，为澄清、无色油状物，将该油状物与乙醚研磨和共蒸发后固化为白色泡沫状物(0.287g，0.5mmol，69％)。δP(CDCl3，121MHz)3.83；δH(CDCl3，300MHz)0.66(m，2H，CH2-cPr)，0.90(m，2H，CH2-cPr)，0.97[s，9H，C(CH3)3]，1.41(m，3H，CH3-ala)，1.57(m，2H，O-CH2CH2)，1.74(m，1H，6’Ha)，2.82(m，1H，6’Hb)，3.05(m，1H，CH-cPr)，3.20(m，1H，4’H)，3.70(m，1H，CH-ala)，4.04(m，1H，NH-ala)，4.22(m，4H，5’H和O-CH2CH2)，4.88(bs，2H，NH2)，5.57(m，1H，1’H)，5.75(bs，1H，NH-cPr)，5.93(m，1H，3’H)，6.12(m，1H，2’H)，7.27(m，5H，ArH)，7.52(d，1H，8H)；δC(CDCl3，75MHz)6.35(CH2-cPr)，19.95，20.01(CH3-ala)，22.69(CH-cPr)，28.52[C(CH3)3]，28.52[C(CH3)3]，33.49，33.57(6’C)，40.59，40.63(OCH2CH2-)，44.58，44.68(4’C)，49.28(CH-ala)，57.79，57.83(1’C)，62.28，62.3l(OCH2CH2-)，67.86，67.94(5’C)，113.81(5C)，119.10，119.16 (p-Ph)，123.84(o-Ph)，128.61(m-Ph)，130.10，130.16(3’C)，134.47，134.56(8C)，135.29，135.40(2’C)，149.67-149.75(6C和ipso-Ph)，155.25(4C)，158.96(2C)，172.55，172.65(C＝O)；m/z(FAB)598.2896(MH+，C29H41N7O5P理论值598.2907)。L-丙氨酸(4-甲基-1-戊基)酯p-甲苯磺酸盐 根据标准方法2，用L-丙氨酸(1.6g，18mmol)、p-TSA一水化物(3.8g，20mmol)、4-甲基戊-1-醇(2.24ml，18mmol)和甲苯(100ml)制备该化合物。分离p-甲苯磺酸盐，为白色固体(6.082g，17.6mmol，98％)。δH(d4-CH3OH，300MHz)0.93[d，6H，CH(CH3)2]，1.27(m，2H，O-CH2CH2CH2-)，1.54(d，3H，CH3-ala，)，1.59[m，1H，CH(CH3)2]，1.69[m，2H，O-(CH2)2CH2]，2.39(s，3H，CH3，p-TSA)，4.10(m，1H，CH-ala)，4.24(m，2H，O-CH2)，7.25(d，2H，ArH，p-TSA)，7.72(d，2H，ArH，p-TSA)；δC(d4-CH3OH，75MHz)15.23(CH3-ala)，20.31(CH3-pTSA)，21.83[CH(CH3)2]，26.45(O-CH2CH2CH2-)，27.87[CH(CH3)2]，34.93(O-CH2CH2CH2-)，48.85(CH-ala)，66.77[O-CH2(CH2)2]，125.93(o-Ph，p-TSA)，128.83(m-Ph，p-TSA)，140.75(ipso-C-CH3，p-TSA)，142.39(ipso-C-S，p-TSA)，170.07(C＝O)。苯基(4-甲基-1-戊氧基-L-丙氨酰基)-氯代磷酸酯。 根据标准方法3，用二氯代磷酸苯酯(0.9ml，6.0mmol)、干燥的三乙胺(1.7ml，12.0mmol)、L-丙氨酸(4-甲基-1-戊基)酯p-甲苯磺酸盐3a(2.081g，6.0mmol)和干燥的DCM(100ml，总计)制备该化合物。得到粗制产物，为澄清、无色油状物(1.79g，85％)。δP(CDCl3，121MHz)8.95，9.31将该产物重新溶于干燥的THF(10ml)中，作为0.179g/ml的溶液使用。(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基(4-甲基-1-戊氧基-L-丙氨酰基)磷酸酯。[Cf1721]。 根据标准方法4，用(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇(0.2g，0.7mmol)、tBuMgCl(1.0M于THF中的溶液1.4ml，1.4mmol)、苯基(4-甲基-1-戊氧基-L-丙氨酰基)氯代磷酸酯3b(0.179g/ml的溶液4.1ml，2.1mmol)和干燥的THF(10ml)制备该化合物。3小时后，TLC(8％MeOH的CHCl3)显示反应已完成。经柱层析纯化粗制残余物，用MeOH∶CHCl3(4∶96)作为洗脱剂，得到产物，为澄清、无色油状物，将该油状物与乙醚研磨和共蒸发后固化为白色泡沫状物(0.288g，0.5mmol，69％)。δP(CDCl3，121MHz)3.84，3.88；δH(CDCl3，300MHz)0.64(m，2H，CH2-cPr)，0.87(m，2H，CH2-cPr)，1.24[m，2H，CH(CH3)2]，1.40(t，3H，CH3-ala)，1.60[m，3H，CH(CH3)CH3]，1.73[m，3H，CH(CH3)CH3]，2.19(m，1H，6’Ha)，2.80(m，1H，6’Hb)，3.03(m，1H，CH-cPr)，3.18(m，1H，4’H)，3.88(m，1H，CH-ala)，4.03(m，3H，OCH2-和NH-ala)，4.21(m，2H，5’H)，4.99(bs，2H，NH2)，5.55(m，1H，1’H)，5.91(m，2H，NH-cPr和3’H)，6.10(m，1H，2’H)，7.29(m，5H，ArH)，7.51(d，1H，8H)；δC(CDCl3，75 MHz)7.79(CH2-cPr)，21.55(CH3-ala)，21.61[CH(CH3)2]，23.69(CH-cPr)，25.66(O-CH2CH2CH2-)，29.63[CH(CH3)2]，35.00(6’C)，38.8l(O-CH2CH2CH2-)，46.01，46.11(4’C)，50.72(CH-ala)，59.21(1’C)，69.31(5’C)，69.85(O-CH2CH2-)，115.25(5C)，120.52-120.62(p-Ph)，125.25(o-Ph)，130.04(m-Ph)，131.59(3’C)，135.98(8C)，136.71，136.79(2’C)，151.08，151.17(6C和ipso-Ph)，156.70(4C)，160.40(2C)，174.00，174.10(C＝O)；m/z(FAB)598.2883(MH+，C29H41N7O5P理论值598.2907)。L-丙氨酸(环丙基甲基)酯盐酸盐 在0℃下，于氮气氛中将亚硫酰氯(1.2ml，0.017M)滴加入搅拌的环丙基甲醇(6.8ml，8.4mmol)溶液中。将该混合物搅拌30分钟，然后加热至室温。加入L-丙氨酸(在60℃下经P2O5预干燥4小时0.75g，8.4mmol)，在回流下将得到的悬浮液加热过夜(反应混合物变成澄清、无色的溶液)。在减压下除去溶剂剩下橙色/红色油状物，将该油状物用乙醚反复研磨和重蒸发，除去痕量的环丙基甲醇。加入乙醚(约200ml)并将混合物搅拌30分钟。过滤得到的悬浮液，得到产物，为乳状固体(1.29g，7.1mmol，85％)。δH(d4-CH3OH，300MHz)0.38(m，2H，CH2-cPr)，0.65(m，2H，CH2-cPr)，1.24(m，1H，CH-cPr)，1.60(d，3H，CH3-ala，J＝7)，4.13(m，3H，CH-ala和O-CH2)；δc(d4-CH3OH，75MHz)4.17(CH2-cPr)，10.98(CH-cPr)，16.72(CH3-ala)，50.33(CH-ala)，72.70(O-CH2)，171.56(C＝O)。苯基(环丙基甲氧基-L-丙氨酰基)氯代磷酸酯。 根据标准方法3，用二氯代磷酸苯酯(0.9ml，6.0mmol)、干燥的三乙胺(1.7ml，12.0mmol)、L-丙氨酸(环丙基甲基)酯p-甲苯磺酸盐4a(1.082g，6.0mmol)和干燥的DCM(100ml，总计)制备该化合物。得到粗制产物，为澄清、黄色油状物(1.79g，94％)。δP(CDCl3，121MHz)9.00，9.36将该产物重新溶于干燥的THF(5ml)中，作为0.385g/ml的溶液使用。(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基(环丙基甲氧基-L-丙氨酰基)]磷酸酯。[Cf1774]。
根据标准方法4，用(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇(0.2g，0.7mmol)、tBuMgCl(1.0M于THF中的溶液1.4ml，1.4mmol)、苯基(环丙基甲氧基-L-丙氨酰基)氯代磷酸酯4b(0.385g/ml的溶液1.85ml，2.1mmol)和干燥的THF(8ml)制备该化合物。3.5小时后，TLC(8％MeOH的CHCl3)显示反应已完成。经柱层析纯化粗制残留物两次，用MeOH∶CHCl3(4∶96)作为洗脱剂，得到产物，为澄清、无色油状物，将该油状物用乙醚研磨和共蒸发后固化为白色泡沫状物(0.244g，0.4mmol，61％)。δP(CDCl3，121MHz)3.88，3.94；δH(CDCl3，300MHz)0.29(m，2H，CH2-cPr)，0.61(m，2H，CH2-cPr)，0.87(m，2H，CH2-cPr)，1.17(m，1H，CH-cPr)，1.42(t，3H，CH3-ala)，1.69(m，1H，6’Ha)，2.81(m，1H，6’Hb)，3.04(m，1H，CH-cPr)，3.18(m，1H，4’H)，4.01(m，4H，OCH2-，CH-ala和NH-ala)，4.21(m，2H，5’H)，5.03(bs，2H，NH2)，5.56(m，1H，1’H)，5.91(m，1H，3’H)，6.05(bs，1H，NH-cPr)，6.10(m，1H，2’H)，7.25(m，5H，ArH)，7.51(d，1H，8H)；δC(CDCl3，75MHz)2.24(CH2-cPr)，6.33(CH2-cPr)，8.66(CH2-cPr)，20.05，20.11(CH3-ala)，22.68(CH-cPr)，33.55(6’C)，44.58，44.68(4’C)，49.24，49.31(CH-ala)，57.77，57.82(1’C)，67.76，67.93(O-CH2)，69.27，69.29(5’C)，113.74(5C)，119.10-119.19(p-Ph)，123.84(o-Ph)，128.61(m-Ph)，130.09，130.13(3’C)，134.42，134.50(8C)，135.32，135.40(2’C)，149.66，149.74(6C和ipso-Ph)，155.26(4C)，159.00(2C)，172.64，172.73(C＝O)。L-丙氨酸(环丁基甲基)酯盐酸盐 根据标准方法2，用L-丙氨酸(1.6g，18mmol)、p-TSA一水化物(3.8g，20mmol)、环丁烷甲醇(1.9ml，20 mol)和甲苯(100ml)制备该化合物。分离p-甲苯磺酸盐，为白色固体(4.249g，12.9mmol，72％)。δH(d4-CH3OH，300MHz)1.54(d，3H，CH3-ala，J＝7)，1.89(m，4H，cBu-2/4H)，2.08(m，2H，cBu-3H)，2.39(s，3H，CH3，p-TSA)，2.69(m，1H，CH-cBu)，4.11(q，1H，CH-ala，J＝7)，4.22(m，2H，O-CH2)，7.26(d，2H，ArH，p-TSA)，7.73(d，2H，ArH，p-TSA)；δC(d4-CH3OH，75MHz)16.7(CH3-ala)，19.6(CH2-cBu)，21.7(CH3-pTSA)，25.9(CH2-cBu)，35.7(CH-cBu)，48.9(CH-ala)，71.3(O-CH2)，127.4(o-Ph，p-TSA)，130.3(m-Ph，p-TSA)，142.2(ipso-C-CH3，p-TSA)，143.8(ipso-C-S，p-TSA)，171.6(C＝O)。苯基(环丁基甲氧基-L-丙氨酰基)氯代磷酸酯。 根据标准方法3，用二氯代磷酸苯酯(0.9ml，6.0mmol)、干燥的三乙胺(1.7ml，12.0mmol)、L-丙氨酸(环丁基甲基)酯p-甲苯磺酸盐5a(1.98g，6.0mmol)和干燥的DCM(100ml，总计)制备该化合物。得到粗制产物，为澄清、无色油状物(2.04g，＞100％)。δP(CDCl3，121MHz)9.00，9.34将该产物重新溶于干燥的THF(5ml)中，作为0.408g/ml的溶液使用。(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基(环丁基甲氧基-L-丙氨酰基)]磷酸酯。[Cf1773]。 根据标准方法4，用(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇(0.2g，0.7mmol)、tBuMgCl(1.0M于THF中的溶液1.4ml，1.4mmol)、苯基(环丁基甲氧基-L-丙氨酰基)氯代磷酸酯5b(0.408g/ml的溶液1.7ml，2.1mmol)和干燥的THF(8ml)制备该化合物。3小时后，TLC(8％MeOH的CHCl3)显示反应已完成。经柱层析纯化粗制残余物两次，用MeOH∶CHCl3(4∶96)作为洗脱剂，得到产物，为澄清、无色油状物，将该油状物用乙醚研磨和共蒸发后固化为白色泡沫状物(0.213g，0.4mmol，52％)。δP(CDCl3，121MHz)3.87，3.91；δH(CDCl3，300MHz)0.65(m，2H，CH2-cPr)，0.89(m，2H，CH2-cPr)，1.41(t，3H，CH3-ala)，1.74(m，3H，CH2-cBu和6’Ha)，2.06(m，2H，CH2-cBu)，2.61(m，2H，CH2-cBu)，2.81(m，1H，6’Hb)，3.04(m，1H，CH-cPr)，3.19(m，1H，4’H)，3.90(m，1H，NH-ala)，4.09(m，3H，OCH2-和CH-ala)，4.22(m，2H，5’H)，4.98(bs，2H，NH2)，5.56(m，1H，1’H)，5.92(m，2H，3’H和NH-cPr)，6.11(m，1H，2’H)，7.26(m，5H，ArH)，7.52(d，1H，8H)；δC(CDCl3，75MHz)6.37(CH2-cPr)，17.33(CH2-cBu)，20.17，20.23(CH3-ala)，22.68(CH-cPr)，23.57(2×CH2-cBu)，32.86(CH-cBu)，33.51，33.55(6’C)，44.58，44.68(4’C)，49.23，49.28(CH-ala)，57.81，57.85(1’C)，67.78-67.94(5’C)，68.17，68.20(O-CH2)，113.83(5C)，119.09-119.19(p-Ph)，123.87(o-Ph)，128.62(m-Ph)，130.11，130.15(3’C)，134.51，134.61(8C)，135.30，135.39(2’C)，149.64，-149.97(6C和ipso-Ph)，155.20(4C)，158.87(2C)，172.64，172.74(C＝O)。L-丙氨酸(环戊基甲基)酯p-甲苯磺酸盐 根据标准方法2，用L-丙氨酸(1.6g，18mmol)、p-TSA一水化物(3.8g，20mmol)、环戊烷甲醇(1.9ml，18mmol)和甲苯(100ml)制备该化合物。分离p-甲苯磺酸盐，为白色固体(6.21g，18mmol，100％)。δH(d4-CH3OH，300MHz)1.22(m，2H，cPent 2/5Ha)，1.46(d，3H，CH3-ala)，1.56(m，4H，cPent 2/3/4/5Hb)，1.70(m，2H，cPent 3/4Ha)，2.19(m，1H，CH-cPent)，2.31(s，3H，CH3，p-TSA)，4.06(m，3H，O-CH2和CH-ala)，7.18(d，2H，ArH，p-TSA)，7.64(d，2H，ArH，p-TSA)；δC(d4-CH3OH，75MHz)15.25(CH3-ala)，20.30(CH3，p-TSA)，25.27(CH2-cPent)，29.10，29.15(CH2-cPent)，38.72(CH-cPent)，48.84(CH-ala)，70.12(O-CH2)，125.93(o-Ph，p-TSA)，128.82(m-Ph，p-TSA)，140.75(ipso-C-CH3，p-TSA)，142.40(ipso-C-S，p-TSA)，170.09(C＝O)。苯基(环戊基甲氧基-L-丙氨酰基)氯代磷酸酯。 根据标准方法3，用二氯代磷酸苯酯(0.9ml，6.0mmol)、干燥的三乙胺(1.7ml，12.0mmol)、L-丙氨酸(环戊烷甲基)酯p-甲苯磺酸盐6a(2.069g，6.0mmol)和干燥的DCM(100ml，总计)制备该化合物。得到粗制产物，为澄清、黄色油状物(1.97g，95％)。δP(CDCl3，121MHz)8.94，9.30将该产物重新溶于干燥的THF(10ml)中，作为0.197g/ml的溶液使用。(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基(环戊基甲氧基-L-丙氨酰基)磷酸酯。[Cf1722]。 根据标准方法4，用(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇(0.2g，0.7mmol)、tBuMgCl(1.0M于THF中的溶液1.4ml，1.4mmol)、苯基(环戊烷甲氧基-L-丙氨酰基)氯代磷酸酯6b(0.197g/ml的溶液3.7ml，2.1mmol)和干燥的THF(10ml)制备该化合物。3小时后TLC(8％MeOH的CHCl3)显示反应已完成。经柱层析纯化粗制残余物，用MeOH∶CHCl3(4∶96)作为洗脱剂，得到产物，为澄清、无色油状物，将该油状物用乙醚研磨和共蒸发后固化为白色泡沫状物(0.314g，0.5mmol，75％)。δP(CDCl3，121MHz)3.86，3.87；δH(CDCl3，300MHz)0.65(m，2H，CH2-cPr)，0.89[m，8H，CH2-cPr和(CH2)3-cPent]，1.24(m，2H，CH2-cPent)，1.41(m，3H，CH3-ala)，1.65(m，2H，CH-cPent和6’Ha)，2.81(m，1H，6’Hb)，3.04(m，1H，CH-cPr)，3.19(m，1H，4’H)，3.80(m，1H，CH-ala)，4.07(m，3H，OCH2和NH-ala)，4.22(m，2H，5’H)，4.92(bs，2H，NH2)，5.55(m，1H，1’H)，5.81(bs，1H，NH-cPr)，5.92(m，1H，3’H)，6.11(m，1H，2’H)，7.26(m，5H，ArH)，7.52(d，1H，8H)；δC(CDCl3，75MHz)6.42(CH2-cPr)，21.43(CH3-ala)，22.73(CH-cPr)，24.59(CH2-cPent)，25.35(CH2-cPent)，26.64(CH2-cPent)，33.43，33.51(6’C)，44.58，44.68(4’C)，49.23(CH-ala，57.86，57.91(1’C)，64.69，64.97(O-CH2-)，67.84(5’C)，113.74(5C)，119.09-119.18(p-Ph)，123.88(o-Ph)，128.62(m-Ph)，130.05，130.11(3’C)，134.65，134.76(8C)，135.33，135.44(2’C)，149.63，149.72(6C和ipso-Ph)，154.98(4C)，158.59(2C)，172.50，172.60(C＝O)；m/z(FAB)598.2745(MH+，对于C29H39N7O5P实测值596.2750)。L-丙氨酸(环丁基)酯p-甲苯磺酸盐 根据标准方法2，除了用苯作为溶剂用L-丙氨酸(1.0g，11mmol)、p-TSA一水化物(2.35g，12mmol)、环丁醇(0.9ml，11mmol)和苯(65ml)制备该化合物。分离p-甲苯磺酸盐，为白色固体(1.73g，5.5mmol，49％)。δH(d4-CH3OH，300MHz)1.51(d，3H，CH3-ala，J＝7)，1.75(m，2H，CH2-cBu)，2.14(m，2H，CH2-cBu)，2.37(m，5H，CH2-cBu和CH3，p-TSA)，4.05(q，1H，CH-ala，J＝7)，5.08(m，1H，CH-cBu)，7.24(d，2H，ArH，p-TSA)，7.70(d，2H，ArH，p-TSA)；δC(d4-CH3OH，75MHz)14.57(CH2-cBu)，16.58(CH3-ala)，21.73(CH3-pTSA)，31.38，31.44(CH2-cBu)，50.16(CH-ala)，72.47(CH-cBu)，127.35(o-Ph，p-TSA)，130.23(m-Ph，p-TSA)，142.13(ipso-C-CH3，p-TSA)，143.89(ipso-C-S，p-TSA)，170.71(C＝O)。苯基(环丁氧基-L-丙氨酰基)氯代磷酸酯。
根据标准方法3，用二氯代磷酸苯酯(0.75ml，5.0mmol)、干燥的三乙胺(1.4ml，10.0mmol)、L-丙氨酸(环戊烷甲基)酯对-甲苯磺酸盐7a(1.58g，5.0mmol)和干燥的DCM(65ml总计)制备该化合物。得到粗制产物，为澄清、无色油状物(1.13g，71％)。δP(CDCl3，121MHz)8.96，9.33将该产物重新溶于干燥的THF(5ml)中，作为0.22g/ml的溶液使用。(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基(环丁氧基-L-丙氨酰基)磷酸酯。[Cf1775]。 根据标准方法4，用(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇(0.2g，0.7mmol)、tBuMgCl(1.0M于THF中的溶液1.4ml，1.4mmol)、苯基(环丁基甲氧基-L-丙氨酰基)氯代磷酸酯7b(0.226g/ml的溶液2.95ml，2.1mmol)和干燥的THF(8ml)制备该化合物。3.5小时后，TLC(8％MeOH的CHCl3)显示反应已完成。经柱层析纯化粗制残余物，用MeOH∶CHCl3(4∶96)作为洗脱剂，得到产物，为浅黄色油状物，将该油状物用乙醚研磨和共蒸发后固化为乳膏状固体(0.238g，0.4mmol，60％)。δP(CDCl3，121MHz)3.89，3.93；δH(CDCl3，300MHz)0.63(m，2H，CH2-cPr)，0.87(m，2H，CH2-cPr)，1.39(m，3H，CH3-ala)，1.65(m，2H，CH2-cBu)，1.81(m，1H，6’Ha)，2.04(m，2H，CH2-cBu)，2.36(m，2H，CH2-cBu)，2.80(m，1H，6’Hb)，3.03(m，1H，CH-cPr)，3.17(m，1H，4’H)，3.97(m，2H，NH-ala和CH-ala)，4.18(m，2H，5’H)，4.98(m，3H，NH2和OCH)，5.55(m，1H，1’H)，5.91(m，1H，3’H)，6.01(m，1H，NH-cPr)，6.10(m，1H，2’H)，7.25(m，5H，ArH)，7.51(d，1H，8H)；δC(CDCl3，75MHz)7.80(CH2-cPr)，13.82(CH2-cBu)，21.42(CH3-ala)，22.06(CH-cPr)，30.52-30.63(CH2-cBu)，35.01(6’C)，46.01，46.12(4’C)，50.50(CH-ala)，59.26(1’C)，69.30(CH-cBu)，70.19(5’C)，115.25(5C)，120.53，120.59 (p-Ph)，125.28(o-Ph)，130.05(m-Ph)，131.53(3’C)，135.97(8C)，136.73，136.85(2’C)，151.08-151.17(6C和ipso-Ph)，156.71(4C)，160.44(2C)，173.33(C＝O)。L-丙氨酸(环戊基)酯对-甲苯磺酸盐 根据标准方法2，除了用苯作为溶剂用L-丙氨酸(1.6g，18mmol)、p-TSA一水化物(3.8g，2.0mmol)、环戊醇(1.6ml，18mmol)和苯(100ml)制备该化合物。分离p-甲苯磺酸盐，为米黄色固体(2.81g，8.5mmol，47％)。δH(d4-CH3OH，300MHz)1.51(d，3H，CH3-ala，J＝7)，1.71(m，6H，CH2-cPnt)，1.92(m，2H，CH2-cPnt)，2.39(m，5H，CH2-cBu和CH3，p-TSA)，4.04(q，1H，CH-ala，J＝7)，5.28(m，1H，CH-cPnt)，7.26(d，2H，ArH，p-TSA)，7.73(d，2H，ArH，p-TSA)；δC(d4-CH3OH，75MHz)16.59(CH3-ala)，21.72(CH3-pTSA)，24.97(CH2-cPnt)，33.81，33.97(CH2-cPnt)，50.31(CH-ala)，81.37(CH-cPnt)，127.36(o-Ph，p-TSA)，130.25(m-Ph，p-TSA)，142.20(ipso-C-CH3，p-TSA)，143.79(ipso-C-S，p-TSA)，171.17(C＝O)。苯基(环戊氧基-L-丙氨酰基)氯代磷酸酯。 根据标准方法3，用二氯代磷酸苯酯(0.9ml，6.0mmol)、干燥的三乙胺(1.7ml，12.0mmol)、L-丙氨酸(环戊烷甲基)酯对-甲苯磺酸盐8a(1.98g，6.0mmol)和干燥的DCM(100ml总计)制备该化合物。得到粗制产物，为澄清、无色油状物(1.8g，91％)。δP(CDCl3，121MHz)9.01，9.37将该产物重新溶于干燥的THF(5ml)中，作为0.361g/ml的溶液使用。(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基(环戊氧基-L-丙氨酰基)磷酸酯。[Cf1776] 根据标准方法4，用(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌砱-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇(0.2g，0.7mmol)、tBuMgCl(1.0M于THF中的溶液1.4ml，1.4mmol)、苯基(环丁基甲氧基-L-丙氨酰基)氯代磷酸酯8b(0.361g/ml的溶液1.93ml，2.1mmol)和干燥的THF(8ml)制备该化合物。3.5小时后，TLC(8％MeOH的CHCl3)显示反应已完成。经柱层析纯化粗制残余物两次，用MeOH∶CHCl3(4∶96)作为洗脱剂，得到产物，为澄清、无色油状物，将该油状物用乙醚研磨并共蒸发后固化为白色泡沫状物(0.254g，0.4mmol，62％)。δP(CDCl3，121MHz)3.97，3.98；δH(CDCl3，300MHz)0.64(m，2H，CH2-cPr)，0.87(m，2H，CH2-cPr)，1.38(m，3H，CH3-ala)，1.67(m，7H，3 x CH2-cPent和6’Ha)，1.86(m，2H，CH2-cPent)，2.81(m，1H，6’Hb)，3.04(m，1H，CH-cPr)，3.18(m，1H，4’H)，3.96(m，2H，NH-ala和CH-ala)，4.21(m，2H，5’H)，5.02(bs，1H，NH2)，5.18(m，1H，OCH)，5.56(m，1H，1’H)，5.91(m，1H，3’H)，5.98(bs，1H，NH-cPr)，6.11(m，1H，2’H)，7.25(m，5H，ArH)，7.51(d，1H，8H)；δC(CDCl3，75MHz)7.78(CH2-cPr)，21.42，21.48(CH3-ala)，24.07(CH-cPr)，32.91(CH2-cPent)，33.05，33.08(6’C)，34.97，35.02(CH2-cPent)，46.02，46.12(4’C)，50.71(CH-ala)，59.21，59.25(1’C)，69.22，69.29(5’C)，78.90(OCH)，115.23(5C)，120.55，120.61 (p-Ph)，125.28 (o-Ph)，130.05(m-Ph)，131.53，131.59(3’C)，135.87，135.97(8C)，136.73，136.86(2’C)，151.09，151.18(6C和ipso-Ph)，156.71(4C)，160.44(2C)，173.71，173.80(C＝O)。L-丙氨酸(苯乙基)酯p-甲苯磺酸盐 根据标准方法2，用L-丙氨酸(1.0 ，11mmol)、p-TSA一水化物(2.35g，12mmol)、苯乙醇(1.3ml，11mmol)和甲苯(65ml)制备该化合物。分离p-甲苯磺酸盐，为灰白色固体(4.0g，10.9mmol，97％)。δH(d4-CH3OH，300MHz)1.46(d，3H，CH3-ala，J＝7)，2.32(2，3H，CH3，p-TSA)，2.93(t，2H，CH2Ph，J＝7)，4.07(q，1H，CH-ala，J＝7)，4.37(m，2H，O-CH2)，7.22(m，7H，ArH，p-TSA和PhH)，7.78(d，2H，ArH，p-TSA)；δC(d4-CH3OH，75MHz)16.80(CH3-ala)，22.06(CH3-pTSA)，36.20(CH2-Ph)，50.41(CH-ala)，68.28(O-CH2)，127.70，127.83(o-Ar和o-Ph，p-TSA)，129.81 (p-Ar)，130.13，130.48(m-Ar和m-Ph，p-TSA)，139.23(ipso-ArC)，142.30(ipso-C-CH3，p-TSA)，143.83(ipso-C-S，p-TSA)，171.44(C＝O)。苯基(苯乙氧基-L-丙氨酰基)氯代磷酸酯 根据标准方法3，用二氯代磷酸苯酯(0.5ml，3.3mmol)、干燥的三乙胺(0.93ml，6.7mmol)、L-丙氨酸(苯乙基)酯p-甲苯磺酸盐9a(1.232g，3.3mmol)和干燥的DCM(60ml，总计)制备该化合物。得到粗制产物，为澄清、无色油状物(1.16g，94％)。δP(CDCl3，121MHz)8.93，9.25将该产物重新溶于干燥的THF(5ml)中，作为0.233g/ml的溶液使用。(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基(苯乙氧基-L-丙氨酰基)磷酸酯。[Cf1777]。 根据标准方法4，用(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇(0.2g，0.7mmol)、tBuMgCl(1.0M于THF中的溶液1.4ml，1.4mmol)、苯基(苯乙氧基-L-丙氨酰基)氯代磷酸酯9b(0.233g/ml的溶液3.3ml，2.1mmol)和干燥的THF(8ml)制备该化合物。3小时后，TLC(8％MeOH的CHCl3)显示反应已完成。经柱层析纯化粗制残余物两次，用MeOH∶CHCl3(4∶96)作为洗脱剂，得到产物，为浅黄色油状物，将该油状物用乙醚研磨并共蒸发后固化为乳状固体(0.181g，0.3mmol，42％)。δP(CDCl3，121MHz)3.81，3.86；δH(CDCl3，300MHz)0.65(m，2H，CH2-cPr)，0.89(m，2H，CH2-cPr)，1.35(m，3H，CH3-ala)，1.71(m，1H，6’Ha)，2.80(m，1H，6’Hb)，2.96(m，2H，CH2Ph)，3.03(m，1H，CH-cPr)，3.17(m，1H，4’H)，3.91(m，2H，NH-ala和CH-ala)，4.18(m，2H，OCH)，4.36(m，2H，5’H)，4.99(bs，1H，NH2)，5.56(m，1H，1’H)，5.92(m，2H，3’H和NH-cPr)，6.09(m，1H，2’H)，7.26(m，10H，ArH和PhH)，7.52(d，1H，8H)；δC(CDCl3，75MHz)6.36(CH2-cPr)，19.98，20.04(CH3-ala)，22.65(CH-cPr)，33.46，33.54(6’C)，33.90(CH2-Ph)，44.56，44.66(4’C)，49.21(CH-ala)，57.79，57.85(1’C)，64.84(OCH2)，67.82(5’C)，113.79(5C)，119.11-119.17(p-Ph)，123.87(p-Ar)，125.68(o-Ph)，127.53(o-Ar)，127.83(m-Ph)，128.62(m-Ar)，130.07，130.14(3’C)，134.48(8C)，135.30，135.39(2’C)，136.25(ipso-Ar)，149.63，149.71(6C和ipso-Ph)，155.25(4C)，158.94(2C)，172.75，172.45(C＝O)。L-丙氨酸(3-苯基-1-丙基)酯p-甲苯磺酸盐 根据标准方法2，用L-丙氨酸(1.0g，11mmol)、p-TSA一水化物(2.35g，12mmol)、3-苯基-1-丙醇(1.5ml，11mmol)和甲苯(65ml)制备该化合物。除去溶剂得到粗制产物，为黄色油状物。加入乙醚并将混合物冷却30分钟。过滤得到的悬浮液得到p-甲苯磺酸盐，为白色固体(4.24g，11.2mmol，100％)。δH(d4-CH3OH，300MHz)1.53(d，3H，CH3-ala，J＝7)，1.97(m，2H，CH2CH2Ph)，2.34(2，3H，CH3，p-TSA)，2.67(t，2H，CH2Ph，J＝7)，4.10(q，1H，CH-ala，J＝7)，4.20(t，2H，O-CH2，J＝7)，7.22(m，7H，ArH，p-TSA和PhH)，7.7 5(d，2H，ArH，p-TSA)；δc(d4-CH3OH，75MHz)16.77(CH3-ala)，21.93(CH3-pTSA)，31.63(CH2CH2-Ph)，33.37(CH2-Ph)，50.44(CH-ala)，67.27(O-CH2)，127.26-127.58(o-Ar和o-Ph，p-TSA)，129.66-130.00(p-Ar)，130.41(m-Ar和m-PH，p-TSA)，142.31(ipso-ArC)，142.82(ipso-C-CH3，p-TSA)，143.82(ipso-C-S，p-TSA)，171.47(C＝O)。苯基(苯乙氧基-L-丙氨酰基)氯代磷酸酯。
根据标准方法3，用二氯代磷酸苯酯(0.5ml，3.3mmol)、干燥的三乙胺(0.93ml，6.7mmol)、L-丙氨酸(3-苯基-1-丙基)酯p-甲苯磺酸盐9a(1.27g，3.3mmol)和干燥的DCM(60ml，总计)制备该化合物。得到粗制产物，为澄清、浅棕色油状物(1.16g，90％)。δP(CDCl3，121MHz)8.94，9.27将该产物重新溶于干燥的THF(5ml)中，作为0.231g/ml的溶液使用。(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基(3-苯基-1-丙氧基-L-丙氨酰基)]磷酸酯。[Cf1778]。 根据标准方法4，用(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇(0.2g，0.7mmol)、tBuMgCl(1.0M于THF中的溶液1.4ml，1.4mmol)、苯基(3-苯基-1-丙氧基-L-丙氨酰基)氯代磷酸酯10b(0.231g/ml的溶液3.5ml，2.1mmol)和干燥的THF(8ml)制备该化合物。4小时后TLC(8％MeOH的CHCl3)显示反应已完成。经柱层析纯化粗制残余物三次，用MeOH∶CHCl3(4∶96)作为洗脱剂，得到产物，为浅黄色油状物，将该油状物用乙醚研磨并共蒸发后固化为灰白色泡沫状物(0.330g，0.5mmol，75％)。δP(CDCl3，121MHz)3.89，3.91；δH(CDCl3，300MHz)0.63(m，2H，CH2-cPr)，0.88(m，2H，CH2-cPr)，1.42(m，3H，CH3-ala)，1.72(m，1H，6’Ha)，1.98(CH2CH2Ph)，2.69(CH2Ph)，2.80(m，1H，6’Hb)，3.04(m，1H，CH-cPr)，3.18(m，1H，4’H)，4.07(m，6H，NH-ala，CH-ala，OCH和5’H)，5.00(bs，1H，NH2)，5.56(m，1H，1’H)，5.91(m，2H，3’H和NH-cPr)，6.10(m，1H，2’H)，7.25(m，10H，ArH和PhH)，7.52(d，1H，8H)；δC(CDCl3，75MHz)6.35(CH2-cPr)，20.06，20.12(CH3-ala)，22.65(CH-cPr)，29.02(CH2CH2Ph)，30.97(CH2PH)，33.48，33.55(6’C)，44.57，44.67(4’C)，49.26(CH-ala)，57.78，57.84(1’C)，63.84(OCH2)，67.88(5’C)，113.83(5C)，119.10，119.15(p-Ph和p-Ar)，123.86(o-Ph)，125.09 (o-Ar)，127.33，127.47(m-Ph)，128.63(m-Ar)，130.10，130.17(3’C)，134.47，134.58(8C)，135.27，135.37(2’C)，139.81(ipso-Ar)，149.65，149.74(6C和ipso-Ph)，155.27(4C)，158.98(2C)，172.49，172.58(C＝O)。L-丙氨酸(4-苯基-1-丁基)酯p-甲苯磺酸盐 根据标准方法2，用L-丙氨酸(1.0g，11mmol)、p-TSA一水化物(2.35g，12mmol)、4-苯基-1-丁醇(1.7ml，11mmol)和甲苯(65ml)制备该化合物。除去溶剂得到粗制产物，为澄清、无色油状物。用汽油(60/80)研磨并共蒸发后固化为白色固体(4.4g，11.2mmol，100％)。δH(d4-CH3OH，300MHz)1.55(d，3H，CH3-ala，J＝7)，1.74(m，4H，-(CH2)2CH2Ph)，2.41(2，3H，CH3，p-TSA)，2.67(m，2H，CH2Ph)，4.12(q，1H，CH-ala，J＝7)，4.28(m，2H，O-CH2)，7.25(m，7H，ArH，p-TSA和PhH)，7.75(d，2H，ArH，p-TSA)；δC(d4-CH3OH，75MHz)16.65(CH3-ala)，21.74(CH3-pTSA)，29.18，29.50(OCH2(CH2)2CH2-Ph)，36.72(CH2-Ph)，50.27(CH-ala)，67.74(O-CH2)，127.31，127.36(o-Ar和o-Ph，p-TSA)，129.79(p-Ar)，130.25(m-Ar和m-Ph，p-TSA)，142.14(ipso-ArC)，143.64，143.87(ipso-C-CH3和ipso-C-S，p-TSA)，171.47(C＝O)。苯基(4-苯基-1-丁氧基-L-丙氨酰基)氯代磷酸酯。 根据标准方法3，用二氯代磷酸苯酯(0.5ml，3.3mmol)、干燥的三乙胺(0.93ml，6.7mmol)、L-丙氨酸(4-苯基-1-丁基)酯p-甲苯磺酸盐11a(1.32g，3.3mmol)和干燥的DCM(60ml，总计)制备该化合物。得到粗制产物，为澄清、浅棕色油状物(1.13g，85％)。δP(CDCl3，121MHz)8.89，9.24将该产物重新溶于干燥的THF(5ml)中，作为0.226g/ml的溶液使用。(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基(4-苯基-1-丁氧基-L-丙氨酰基)]磷酸酯。[Cf1779]。
根据标准方法4，用(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇(0.2g，0.7mmol)、tBuMgCl(1.0M于THF中的溶液1.4ml，1.4mmol)、苯基(4-苯基-1-丁氧基-L-丙氨酰基)氯代磷酸酯11b(0.226g/ml的溶液3.7ml，2.1mmol)和干燥的THF(8ml)制备该化合物。4小时后，TLC(8％MeOH的CHCl3)显示反应已完成。经柱层析纯化粗制残余物，用MeOH∶CHCl3(4∶96)作为洗脱剂，得到产物，为澄清、无色油状物，将该油状物用乙醚研磨并共蒸发后固化为灰白色泡沫状物(0.314g，0.5mmol，69％)。δP(CDCl3，121MHz)3.87，3.90；δH(CDCl3，300MHz)0.65(m，2H，CH2-cPr)，0.87(m，2H，CH2-cPr)，1.41(m，3H，CH3-ala)，1.71(m，5H，(CH2)2CH2Ph和6’Ha)，2.65(m，2H，CH2Ph)，2.80(m，1H，6’Hb)，3.04(m，1H，CH-cPr)，3.17(m，1H，4’H)，4.06(m，6H，NH-ala，CH-ala，5’H和OCH2-)，5.02(bs，1H，NH2)，5.56(m，1H，1’H)，5.90(m，1H，3’H)，5.98(bs，1H，NH-cPr)，6.10(m，1H，2’H)，7.25(m，10H，ArH和PhH)，7.52(d，1H，8H)；δC(CDCl3，75MHz)6.35(CH2-cPr)，20.05，20.11(CH3-ala)，22.65(CH-cPr)，26.51(CH2CH2CH2Ph)，27.02(CH2(CH2)2Ph)，33.48，33.55(6’C)，34.32(CH2Ph)，44.56，44.67(4’C)，49.22，49.26(CH-ala)，57.79，57.83(1’C)，64.40(OCH2)，67.86，67.94(5’C)，113.75(5C)，119.10 119.15(p-Ph和p-Ar)，123.85(o-Ph)，124.88 (o-Ar)，127.33，127.35(m-Ph)，128.61(m-Ar)，130.07，130.12(3’C)，134.44，134.54(8C)，135.30，135.39(2’C)，140.76(ipso-Ar)，149.64-149.87(6C和ipso-Ph)，155.26(4C)，158.98(2C)，172.53，172.63(C＝O)。L-丙氨酸(2-环己基乙基)酯p-甲苯磺酸盐 根据标准方法2，用L-丙氨酸(1.0g，11mmol)、p-TSA一水化物(2.35g，12mmol)、2-环已基乙醇(1.56ml，11mmol)和甲苯(65ml)制备该化合物。除去溶剂得到粗制产物，为澄清、无色油状物。用乙醚研磨并共蒸发后固化为白色固体(2.8g，7.5mmol，67％)。δH(d4-CH3OH，300MHz)0.97(m，2H，CH2)，1.24(m，4H，2×CH2)，1.42(m，1H，CH-cHx)，1.54(d，3H，CH3-ala，J＝7)，1.63(m，2H，CH2)，1.75(m，4H，2×CH2)，2.39(s，3H，CH3，p-TSA)，4.09(q，1H，CH-ala，J＝7)，4.28(m，2H，O-CH2)，7.25(d，2H，ArH，p-TSA)，7.72(d，2H，ArH，p-TSA)；δC(d4-CH3OH，75MHz)16.65(CH3-ala)，21.74(CH3-pTSA)，27.68(CH2)，27.93(CH2)，34.58(CH2)，34.62(CH2)，36.10(CH-cHx)，50.27(CH-ala)，66.05[O-CH2(CH2)2]，127.36(o-Ph，p-TSA)，130.24(m-Ph，p-TSA)，142.13(ipso-C-CH3，p-TSA)，143.89(ipso-C-S，p-TSA)，171.49(C＝O)。苯基(2-环己基乙氧基-L-丙氨酰基)氯代磷酸酯。 根据标准方法3，用二氯代磷酸苯酯(0.9ml，6.0mmol)、干燥的三乙胺(1.7ml，12.0mmol)、L-丙氨酸(环己基乙基)酯p-甲苯磺酸盐12a(2.24g，6.0mmol)和干燥的DCM(100ml，总计)制备该化合物。得到粗制产物，为澄清、无色油状物(1.86g，83％)。δP(CDCl3，121MHz)8.96，9.31将该产物重新溶于干燥的THF(5ml)中，作为0.372g/ml的溶液使用。(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基(2-环己基-1-乙氧基-L-丙氨酰基)磷酸酯[Cf1780] 根据标准方法4，用(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇(0.2g，0.7mmol)、tBuMgCl(1.0M于THF中的溶液1.4ml，1.4mmol)、苯基(环己基乙氧基-L-丙氨酰基)氯代磷酸酯12b(0.372g/ml的溶液2.1ml，2.1mmol)和干燥的THF(8ml)制备该化合物。2.5小时后，TLC(8％MeOH的CHCl3)显示反应已完成。经柱层析纯化粗制残余物两次，用MeOH∶CHCl3(4∶96)作为洗脱剂，得到产物，为澄清、无色油状物，将该油状物用乙醚研磨并共蒸发后固化为灰白色泡沫状物(0.302g，0.5mmol，69％)。δP(CDCl3，121MHz)3.91，3.94；δH(CDCl3，300MHz)0.64(m，2H，CH2-cPr)，0.91(m，4H，CH2和CH2-cPr)，1.21(m，2H，CH2)，1.41(m，3H，CH3-ala)，1.52(m，2H，CH-cHx和6’Ha)，1.70(m，6H，3×CH2)，2.80(m，1H，6’Hb)，3.04(m，1H，CH-cPr)，3.18(m，1H，4’H)，4.10(m，6H，NH-ala，CH-ala，OCH2和5’H)，5.03(bs，1H，NH2)，5.56(m，1H，1’H)，5.96(m，1H，3’H)，5.98(m，1H，NH-cPr)，6.10(m，1H，2’H)，7.25(m，5H，Ar)，7.51(d，1H，8H)；δC(CDCl3，75MHz)6.35(CH2-cPr)，20.05，20.12(CH3-ala)，22.69(CH-cPr)，25.11(CH2)，25.37(CH2)，32.04，32.07(6’C)，33.45，33.58(CH-cHx)，34.76(CH2)，44.58，44.69(4’C)，49.28(CH-ala)，57.78，57.83(1’C)，62.88(OCH2)，67.86(5’C)，113.82(5C)，119.10-119.19(p-Ph)，123.85(o-Ph)，128.61(m-Ph)，130.12(3’C)，134.44，134.54(8C)，135.28，135.38(2’C)，149.66-149.94(6C和ipso-Ph)，155.28(4C)，155.99(2C)，172.57，172.66(C＝O)。L-丙氨酸(3-环己基-1-丙基)酯p-甲苯磺酸盐 根据标准方法2，用L-丙氨酸(1.0g，11mmol)、p-TSA一水化物(2.35g，12mmol)、3-环己基-1-丙醇(1.7ml，11mmol)和甲苯(65ml)制备该化合物。除去溶剂并加入乙醚。过滤得到的悬浮液，得到产物，为白色固体(3.9g，10.1mmol，90％)。δH(d4-CH3OH，300MHz)0.92(m，2H，CH2)，1.23(m，6H，3×CH2)，1.54(d，3H，CH3-ala，J＝7)，1.71(m，7H，CH-cHx和3×CH2)，2.39(s，3H，CH3，p-TSA)，4.10(q，1H，CH-ala，J＝7)，4.22(m，2H，O-CH2)，7.25(d，2H，ArH，p-TSA)，7.72(d，2H，ArH，p-TSA)；δC(d4-CH3OH，75MHz)16.66(CH3-ala)，21.74(CH3-pTSA)，27.36(CH2)，27.83(CH2)，28.11(CH2)，34.80(CH2)，34.90(CH2)，39.03(CH-cHx)，50.27(CH-ala)，68.27(OCH2)，127.36(o-Ph，p-TSA)，130.24(m-Ph，p-TSA)，142.12(ipso-C-CH3，p-TSA)，143.89(ipso-C-S，p-TSA)，171.49(C＝O)。苯基(3-环己基-1-丙氧基-L-丙氨酰基)-氯代磷酸酯。 根据标准方法3，用二氯代磷酸苯酯(0.9ml，6.0mmol)、干燥的三乙胺(1.7ml，12.0mmol)、L-丙氨酸(3-环己基-1-丙基)酯p-甲苯磺酸盐13a(2.32g，6.0mmol)和干燥的DCM(60ml，总计)制备该化合物。得到粗制产物，为澄清、浅黄色油状物(2.31g，99％)。δP(CDCl3，121MHz)8.99，9.35将该产物重新溶于干燥的THF(5ml)中，作为0.463g/ml的溶液使用。(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基(3-环已基-1-丙氧基-L-丙氨酰基)]磷酸酯。[Cf1781]。 根据标准方法4，用(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇(0.2g，0.7mmol)、tBuMgCl(1.0M于THF中的溶液1.4ml，1.4mmol)、苯基(3-环己基-1-丙氧基-L-丙氨酰基)氯代磷酸酯13b(0.463g/ml的溶液1.8ml，2.1mmol)和干燥的THF(8ml)制备该化合物。2.5小时后，TLC(8％MeOH的CHCl3)显示反应已完成。经柱层析纯化粗制残余物，用MeOH∶CHCl3(4∶96)作为洗脱剂，得到产物，为澄清、无色油状物，将该油状物用乙醚研磨并共蒸发后固化为灰白色泡沫状物(0.276g，0.4mmol，62％)。δP(CDCl3，121MHz)3.89，3.91；δH(CDCl3，300MHz)0.64(m，2H，CH2-cPr)，0.89(m，2H，CH2-cPr)，1.21(m，6H，3×CH2)，1.41(m，3H，CH3-ala)，1.66(m，8H，CH-cHx，3×CH2和6’Ha)，2.81(m，1H，6’Hb)，3.04(m，1H，CH-cPr)，3.18(m，1H，4’H)，4.04(m，6H，NH-ala，CH-ala，OCH2和5’H)，4.98(bs，1H，NH2)，5.56(m，1H，1’H)，5.91(m，1H，3’H和NH-cPr)，6.11(m，1H，2’H)，7.26(m，5H，Ar)，7.57(d，1H，8H)；δC(CDCl3，75MHz)6.37(CH2-cPr)，20.09，20.15(CH3-ala)，22.66(CH-cPr)，24.85(CH2)，25.27(CH2)，25.55(CH2)，29.92(CH2)，32.20，32.33(6’C)，33.49，33.57(CH-cHx)，36.22(CH2)，44.58，44.68(4’C)，49.27(CH-ala)，57.78，57.83(1’C)，62.01(OCH2)，67.84(5’C)，113.86(5C)，119.10-119.19 (p-Ph)，123.85(o-Ph)，128.61(m-Ph)，130.12(3’C)，134.47，134.57(8C)，135.28，135.38(2’C)，149.65-149.74(6C和ipso-Ph)，155.27(4C)，158.96(2C)，172.53，172.64(C＝O)。L-丙氨酸(4-环己基-1-丁基)酯p-甲苯磺酸盐 根据标准方法2，用L-丙氨酸(0.51g，5.8mmol)、p-TSA一水化物(1.21g，6.3mmol)、4-环己基-1-丁醇(1.0ml，5.8mmol)和甲苯(65ml)制备该化合物。得到p-甲苯磺酸盐，为白色结晶固体(2.15g，5.4mmol，93％)。δH(d4-CH3OH，300MHz)0.92(m，2H，CH2)，1.17(m，6H，3×CH2)，1.39(m，2H，CH2)，1.54(d，3H，CH3-ala，J＝7)，1.69(m，7H，CH-cHx和3×CH2)，2.39(s，3H，CH3，p-TSA)，4.10(q，1H，CH-ala，J＝7)，4.24(m，2H，O-CH2)，7.25(d，2H，ArH，p-TSA)，7.72(d，2H，ArH，p-TSA)；δC(d4-CH3OH，75MHz)16.66(CH3-ala)，21.74(CH3-pTSA，24.51(CH2)，27.89(CH2)，28.18(CH2)，30.25(CH2)，34.90(CH2)，38.59(CH2)，39.27(CH-cHx)，50.27(CH-ala)，67.94(OCH2)，127.36(o-Ph，p-TSA)，130.23(m-Ph，p-TSA)，142.15(ipso-C-CH3，p-TSA)，143.89(ipso-C-S，p-TSA)，171.49(C＝O)。苯基(4-环己基-1-丁氧基-L-丙氨酰基)氯代磷酸酯。 根据标准方法3，用二氯代磷酸苯酯(0.45ml，3.0mmol)、干燥的三乙胺(0.8ml，6.0mmo1)、L-丙氨酸(4-环己基-1-丁基)酯p-甲苯磺酸盐14a(1.2g，3.0mmol)和干燥的DCM(60ml，总计)制备该化合物。得到粗制产物，为澄清、棕色油状物(1.36g，＞100％)。δP(CDCl3，121MHz)8.91，9.28将该产物重新溶于干燥的THF(5ml)中，作为0.272g/ml的溶液使用。(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基(4-环己基-1-丁氧基-L-丙氨酰基)]磷酸酯。[Cf1782]。 根据标准方法4，用(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇(0.2g，0.7mmol)、tBuMgCl(1.0M于THF中的溶液1.4ml，1.4mmol)、苯基(3-环己基-1-丙氧基-L-丙氨酰基)氯代磷酸酯14b(0.272g/ml的溶液3.1ml，2.1mmol)和干燥的THF(8ml)制备该化合物。2.5小时后，TLC(8％MeOH的CHCl3)显示反应已完成。经柱层析纯化粗制残余物，用MeOH∶CHCl3(4∶96)作为洗脱剂，得到产物，为澄清、无色油状物，将该油状物用乙醚研磨并共蒸发后固化为灰白色泡沫状物(0.341g，0.5mmol，75％)。δP(CDCl3，121MHz)3.89，3.91；δH(CDCl3，300MHz)0.65(m，2H，CH2-cPr)，0.86(m，2H，CH2-cPr)，1.21(m，8H，4×CH2)，1.41(m，3H，CH3-ala)，1.65(m，8H，CH-cHx，3×CH2和6’Ha)，2.81(m，1H，6’Hb)，3.04(m，1H，CH-cPr)，3.19(m，1H，4’H)，4.04(m，6H，NH-ala，CH-ala，OCH2和5’H)，4.96(bs，1H，NH2)，5.56(m，1H，1’H)，5.92(m，1H，3’H和NH-cPr)，6.11(m，1H，2’H)，7.26(m，5H，Ar)，7.52(d，1H，8H)；δC(CDCl3，75MHz)6.37(CH2-cPr)，20.10，20.16(CH3-ala)，22.00(CH2)，22.65(CH-cPr)，25.34(CH2)，25.64(CH2)，27.77(CH2)，32.28(CH-cHx)，33.48，33.56(6’C)，36.45(CH2)，44.58，44.68(4’C)，49.24(CH-ala)，57.79，57.84(1’C)，64.69(OCH2)，67.84，67.94(5’C)，113.86(5C)，119.10-119.19(p-Ph)，123.86 (o-Ph)，128.62(m-Ph)，130.11，130.17(3’C)，134.47，134.57(8C)，135.28，135.39(2’C)，149.65-149.74(6C和ipso-Ph)，155.26(4C)，158.96(2C)，172.54，172.64(C＝O)。苯基(甲氧基-L-缬氨酰基)氯代磷酸酯。 根据标准方法3，用二氯代磷酸苯酯(0.45ml，3.0mmol)、干燥的三乙胺(0.8ml，6.0mmol)、L-缬氨酸甲酯盐酸盐(0.5g，3.0mmol)和干燥的DCM(60ml，总计)制备该化合物。得到粗制产物，为澄清、无色油状物(0.922g，＞100％)。δP(CDCl3，121MHz)8.99，9.37将该产物重新溶于干燥的THF(5ml)中，作为0.184g/ml的溶液使用。(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基(甲氧基-L-缬氨酰基)磷酸酯[Cf1686] 根据标准方法4，用(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇(0.2g，0.7mmol)、tBuMgCl(1.0M于THF中的溶液1.4ml，1.4mmol)、苯基(甲氧基缬氨酰基)氯代磷酸酯15a(0.184g/ml的溶液3.5ml，2.1mmol)和干燥的THF(8ml)制备该化合物。将反应混合物搅拌16小时，此后再加入1.5ml 15a的溶液。将反应混合物再搅拌4小时。经柱层析纯化粗制残余物，用MeOH∶DCM(5∶95)作为洗脱剂，得到产物，为澄清、无色油状物，将该油状物用乙醚研磨并共蒸发后固化为白色泡沫状物(0.161g，0.3mmol，41％)。δP(CDCl3，121MHz)4.65，4.74；δH(CDCl3，300MHz)0.66(m，2H，CH2-cPr)，0.94[m，8H，CH2-cPr和CH(CH3)2]，1.71(m，1H，6’Ha)，2.06[m，1H，CH(CH3)2]，2.81(m，1H，6’Hb)，3.04(m，1H，CH-cPr)，3.18(m，1H，4’H)，3.52(m，1H，CH-val)，3.70(d，3H，OCH3)，3.83(m，1H，NH-val)，4.22(m，2H，5’H)，4.86(bs，2H，NH2)，5.56(m，1H，1’H)，5.74(bs，1H，NH-cPr)，5.93(m，1H，3’H)，6.11(m，1H，2’H)，7.27(m，5H，ArH)，7.52(d，1H，8H)；δC(CDCl3，75MHz)6.37(CH2-cPr)，16.36，16.45[CH(CH3)2]，22.65(CH-cPr)，31.08，31.16[CH(CH3)2]，33.61(6’C)，44.60，44.70(4’C)，51.05，51.10(OCH3)，57.78(1’C)，58.96，59.01(CH-val)，67.90(5’C)，113.91(5C)，119.03-119.13(o-Ph)，123.80 (p-Ph)，128.58(m-Ph)，130.05，130.14(3’C)，134.47(8C)，135.27，135.39(2’C)，149.66-149.84(6C和ipso-Ph)，155.28(4C)，158.96(2C)，172.10，172.19(C＝O)；m/z(FAB)556.2428(MH+，C26H35N7O5P理论值556.2437)。苯基(甲氧基-L-亮氨酰基)氯代磷酸酯。 根据标准方法3，用二氯代磷酸苯酯(0.41ml，2.8mmol)、干燥的三乙胺(0.77ml，5.5mmol)、L-亮氨酸甲酯盐酸盐(0.5g，2.8mmol)和干燥的DCM(60ml，总计)制备该化合物。得到粗制产物，为澄清、浅黄色油状物(1.062g，＞100％)。δP(CDCl3，121Mz)9.33，9.51将该产物重新溶于干燥的THF(5ml)中，作为0.212g/ml的溶液使用。(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基(甲氧基-L-亮氨酰基)磷酸酯[Cf1718] 根据标准方法4，用(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇(0.2g，0.7mmol)、tBuMgCl(1.0M于THF中的溶液1.4ml，1.4mmol)、苯基(甲氧基-L-亮氨酰基)氯代磷酸酯16a(0.212g/ml的溶液3.2ml，2.1mmol)和干燥的THF(10ml)制备该化合物。2小时后，TLC(8％MeOH的CHCl3)显示反应完成。经柱层析纯化粗制残余物两次，用MeOH∶CHCl3(4∶96)作为洗脱剂，得到产物，为澄清、无色油状物，将该油状物用乙醚研磨并共蒸发后固化为白色泡沫状物(0.21lg，0.4mmol，53％)。δP(CDCl3，121MHz)3.98，4.06；δH(CDCl3，300MHz)0.64(m，2H，CH2-cPr)，0.89[m，8H，CH2-cPr和CH(CH3)2]，1.51(m，2H，CH2-leu)，1.69[(m，2H，CH(CH3)2和6’Ha]，2.80(m，1H，6’Hb)，3.04(m，1H，CH-cPr)，3.16(m，1H，4’H)，3.67(m，1H，CH-leu)，3.69(d，3H，OCH3)，3.98(m，1H，NH-leu)，4.19(m，2H，5’H)，4.97(bs，2H，NH2)，5.55(m，1H，1’H)，5.91(m，1H，NH-cPr和3’H)，6.09(m，1H，2’H)，7.25(m，5H，ArH)，7.51(d，1H，8H)；δC(CDCl3，75 MHz)6.37(CH2-cPr)，20.69，20.82(CH3-leu)，22.69(CH-cPr)，23.28，23.41[CH(CH3)2]，33.54(6’C)，42.60-42.81(CH2-leu)，44.59，44.70(4’C)，51.19(OCH3)，52.07，52.16(CH-leu)，57.80(1’C)，67.91，67.98(5’C)，113.88(5C)，118.99-119.14(o-Ph)，123.80(p-Ph)，128.58(m-Ph)，130.06，130.14(3’C)，134.53(8C)，135.27，135.34(2’C)，149.68-149.76(6C和ipso-Ph)，155.28(4C)，158.97(2C)，173.12，173.23(C＝O)；m/z(FAB)570.2610(MH+，C27H37N7O5P理论值570.2594)。苯基(甲氧基-L-脯氨酰基)氯代磷酸酯。 根据标准方法3，用二氯代磷酸苯酯(0.54ml，3.6mmol)、干燥的三乙胺(1.0ml，7.2mmol)、L-脯氨酸甲酯盐酸盐(0.6g，3.6mmol)和干燥的DCM(60ml，总计)制备该化合物。得到粗制产物，为澄清、无色油状物(1.24g，＞100％)。δP(CDCl3，121MHz)9.02，9.22将该产物重新溶于干燥的THF(5ml)中，作为0.248g/ml的溶液使用。(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基(甲氧基-L-脯氨酰基)磷酸酯[Cf1719] 根据标准方法4，用(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇(0.2g，0.7mmol)、tBuMgCl(1.0M于THF中的溶液1.4ml，1.4mmol)、苯基(甲氧基-L-脯氨酰基)氯代磷酸酯17a(0.248g/ml的溶液2.6ml，2.1mmol)和干燥的THF(10ml)制备该化合物。2小时后，TLC(8％MeOH的CHCl3)显示反应完成。经柱层析纯化粗制残余物两次，用MeOH∶CHCl3(4∶96)作为洗脱剂，得到产物，为澄清、无色油状物，将该油状物用乙醚研磨并共蒸发后固化为白色泡沫状物(0.168g，0.3mmol，44％)。δP(CDCl3，121MHz)2.83，2.90；δH(CDCl3，300MHz)0.65(m，2H，CH2-cPr)，0.90(m，2H，CH2-cPr)，1.92(m，5H，CH2CH2-pro和6’Ha)，2.83(m，1H，6’Hb)，3.04(m，1H，CH-cPr)，3.17(m，1H，4’H)，3.45(m，2H，N-CH2-pro)，3.70(d，3H，OCH3)，4.13(m，1H，CH-pro)，4.30(m，2H，5’H)，4.87(bs，2H，NH2)，5.56(m，1H，1’H)，5.73(bs，1H，NH-cPr)，5.91(m，1H，3’H)，6.12(m，1H，2’H)，7.27(m，5H，ArH)，7.55(d，1H，8H)；δC(CDCl3，75MHz)6.42(CH2-cPr)，22.62(CH-cPr)，23.91，24.02(CH2-pro)，30.38，30.49(CH2-pro)，33.54(6’C)，44.61，44.72(4’C)，46.89(N-CH2)，51.07，51.19(OCH3)，57.71，57.80(1’C)，58.84，58.92(CH-pro)，67.67，67.75(5’C)，113.87(5C)，118.90-119.22(o-Ph)，123.64，123.73(p-Ph)，128.55，128.59(m-Ph)，130.00(3’C)，134.46(8C)，135.42，135.63(2’C)，149.81，149.90(6C和ipso-Ph)，155.20(4C)，158.87(2C)，172.72，173.23(C＝O)；m/z(FAB)554.2283(MH+，C26H33N7O5P理论值554.2281)。苯基(二苄基氧基-L-天冬氨酰基基)氯代磷酸酯。 根据标准方法3，用二氯代磷酸苯酯(0.45ml，3.0mmol)、干燥的三乙胺(0.8ml，6.0mmol)、L-天冬氨酸二苄基酯p-甲苯磺酸盐(1.46g，3.0mmol)和干燥的DCM(60ml，总计)制备该化合物。得到粗制产物，为澄清、黄色油状物(0.8024g，55％)。δP(CDCl3，121MHz)9.43，9.58将该产物重新溶于干燥的THF(5ml)中，作为0.16g/ml的溶液使用。(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基(二苄基氧基-L-天冬氨酰基)磷酸酯。[Cf1720]。 根据标准方法4，用(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇(0.157g，0.55mmol)、tBuMgCl(1.0M于THF中的溶液1.1ml，1.1mmol)、苯基(二苄氧基-1-天冬氨酰基)氯代磷酸酯18a(0.16g/ml的溶液5.0ml，1.6mmol)和干燥的THF(10ml)制备该化合物。1.5小时后，TLC(8％MeOH的CHCl3溶液)显示反应完成。经柱层析纯化粗制残余物两次，用MeOH∶CHCl3(3∶97)作为洗脱剂，得到产物，为澄清、无色油状物，将该油状物用乙醚研磨并共蒸发后固化为灰白色泡沫状物(0.284g，0.4mmol，70％)。δP(CDCl3，121MHz)3.68，4.24；δH(CDCl3，300MHz)0.63(m，2H，CH2-cPr)，0.85(m，2H，CH2-cPr)，1.63(m，1H，6’Ha)，2.71(m，1H，6’Hb)，3.06(m，2H，CH-cPr和4’H)，4.14(m，2H，CH-asp，NH-asp)，4.34(m，2H，5’H)，4.98(bs，2H，NH2)，5.06(d，2H，OCH2Ph)，5.13(d，2H，OCH2Ph)，5.53(m，1H，1’H)，5.88(m，2H，NH-cPr和3’H)，6.01(m，1H，2’H)，7.25(m，1 5H，ArH)，7.49(d，1H，8H)；δC(CDCl3，75MHz)6.35(CH2-cPr)，22.64(CH-cPr)，33.40(6’C)，37.44，37.60(CH2-asp)，44.50，44.57(4’C)，50.20，50.33(CH-asp)，57.79(1’C)，65.77(OCH2Ph)，66.65(OCH2Ph)，67.86，68.00(5’C)，113.85(5C)，119.09-119.34(o-Ph)，123.92(p-Ph)，127.34-127.55(m-Ph和m/p-Bn)，128.61(o-Bn)，130.06(3’C)，134.00(ipso-Bn)，134.03(ipso-Bn)，134.61(8C)，135.23，135.27(2’C)，149.47-149.91(6C和ipso-Ph)，155.28(4C)，158.95(2C)，169.22，169.43，170.00，170.29(C＝O)。(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基(2-甲基丙基)氧基丙氨酰基磷酸酯)CF 1672。
该化合物经标准方法4制备，产率为70％。δP3.87，3.91。δH0.64(2H，m，CHaHb，CHa’Hb’环丙基)，0.92(8H，m，CHaHb，CHa’Hb’环丙基，CH(CH3)2)，1.42(3H，m，CH3丙氨酰基)，1.71(1H，m，6’-HaHb)，1.92(1H，m，CH(CH3)2)，2.81(1H，m，6’-HaHb)，3.03(1H，m，CH环丙基)，3.19(1H，m，4’-H)，3.87(3H，m，CH丙氨酰基，CH2CH(CH3)2)，4.09(1H，m，NH丙氨酰基)，4.20(2H，m，5’H)，4.91(2H，br，s，NH2)，5.53(1H，brm，1’-H)，5.80(1H，br s，NH-环丙基)，5.92(1H，m，3’-H)，6.12(1H，m，2’-H)，7.31(5H，m，Ph-H)，7.48(1H，br’d，8H)；δC5.45(CH2-环丙基×2)，17.01(CH(CH3)2)，19.23，19.29 (Me丙氨酰基)，21.74(CH-环丙基)，25.72(CH(CH3)2)，32.58，32.64(6’-C)，43.66，43.76(4’-C)，48.35(CH丙氨酰基)，56.90(1’-C)，66.88，66.96，67.03(5’-C)，69.57，69.60(CH2CH(CH3)2)，118.17，118.20，118.24，118.27(o-Ph，5-C)，122.94(p-Ph)，127.70(m-Ph)，129.19，129.24(3’-C)，134.35，134.45(8-C，2’-C)，148.81，148.72(i-Ph)，149.62，149.76(6-C)，154.34(4-C)，158.91，158.96(2-C)，171.68，171.58(C(O)丙氨酰基)。MS m/e 570.2505(M+，C27H36N7O5P理论值570.2515)。HPLC tR33.11分(0％CH3CN(0分)，80％CH3CN(35分)，80％CH3CN(45分)，0％CH3CN(55分))。(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基(2,2-二甲基丙基)氧基丙氨酰基磷酸酯)CF 1673。
该化合物经标准方法4制备，产率为94％。δP3.88，3.94。δH0.61(2H，m，CHaHb，CHa’Hb’环丙基)，0.85(2H，br m，CHaHb，CHa’Hb’环丙基)，0.91(9H，s，C(CH3)3)，1.41(3H，m，CH3丙氨酰基)，1.70(1H，m，6’-HaHb)，2.78(1H，m，6’-HaHb)，3.03(1H，m，CH环丙基)，3.18(1H，m，4’-H)，3.81(3H，m，CH丙氨酰基，CH2CH(CH3)2)，4.09(1H，m，NH丙氨酰基)，4.20(2H，m，5’-H)，4.97(2H，br，s，NH2)，5.52(1H，br m，1’-H)，5.86(1H，br s，NH-环丙基，3’-H)，6.08(1H，m，2’-H)，7.25(5H，m，Ph-H)，7.48(1H，br d，8H)。δC7.89(CH2-环丙基×2)，21.74，21.77(Me丙氨酰基)，26.81(C(CH3)3)，24.21(CH-环丙基)，31.90(C(CH3)3)，35.06(6’-C)，46.10，46.20(4’-C)，50.79，50.83(CH丙氨酰基)，59.42(1’-C)，66.35(5’-C)，69.34，69.41，69.49(CH2C(CH3)3)，116.41(5-C)，120.62，120.66，120.68，120.72(o-Ph)，125.39(p-Ph)，130.15(m-Ph)，131.61，131.65(3’-C)，136.82，136.90(8-C，2’-C)，151.16，151.25(6-C，i-Ph)，156.78(4-C)，158.91，160.44(2-C)，174.09，174.20(C(O)丙氨酰基)。ES＋m/e 584.2640(MH+，C28H39N7O5P理论值584.2672)。HPLC tR34.97分(0％CH3CN(0分)，80％CH3CN(35分)，80％CH3CN(45分)，0％CH3CN(55分))。(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基(3-甲基丁基)氧基丙氨酰基磷酸酯)CF 1674该化合物经标准方法4制备，产率为47％。δP3.87，3.89。δH0.57(2H，m，CHaHb，CHa’Hb’环丙基)，0.80(8H，m，CHaHb，CHa’Hb’环丙基CH(CH3)2)，1.30(3H，m，CH3丙氨酰基)，1.42(2H，m，OCH2CH2)，1.62(2H，m，6’HaHb，CH(CH3)2)，2.70(1H，m，6’-HaHb)，2.92(1H，brs，CH环丙基)，3.07(1H，m，4’-H)，3.88(3H，m，CH丙氨酰基，OCH2CH2)，4.07(3H，m，NH丙氨酰基，5’-H)，4.91(2H，br，s，NH2)，5.48(1H，br m，1’-H)，5.83(2H，br s，NH-环丙基，3’-H)，6.03(1H，m，2’H)，7.18(5H，m，Ph-H)，7.42(1H，br d，8H)。δC7.81(CH2-环丙基×2)，21.49，21.56(Me丙氨酰基)，22.79，22.83(CH(CH3)2)，24.10(CH(CH3)2)，25.38(CH-环丙基)，34.91，34.99(OCH2CH2)，37.54(6’-C)，46.01，46.11(4’-C)，50.70(CH丙氨酰基)，59.25，59.29(1’-C)，64.63，64.66(OCH2CH2)，69.22，69.30，69.38(5’-C)，116.17(5-C)，120.53，120.55，120.59，120.61(o-Ph)，125.28(p-Ph)，130.05(m-Ph)，131.54，131.60(3’-C)，135.96(8-C)，136.70，136.81(2’-C)，151.09，151.17(6-C，i-Ph)，156.68(4-C)，160.34(2-C)，173.94，174.05(C(O)丙氨酰基)。ES＋m/e 584.2664(MH+，C28H39N7O5P理论值584.2672)。HPLC tR38.51分(0％CH3CN(0分)，80％CH3CN(35分)，80％CH3CN(45分)，0％CH3CN(55分))。(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基(环庚烷基)氧基丙氨酰基磷酸酯)CF 1752该化合物经标准方法4制备，产率为41％。δP3.96，3.98。δH0.68(2H，m，CHaHb，CHa’Hb’环丙基)，0.99(2H，m，CHaHb，CHa’Hb’环丙基)，1.36(5H，m，CH3丙氨酰基，5”-HaHb，6”-HaHb)，1.80(11H，m，6’HaHb，2”-H，3”-H，4”-H，7”-H，5”-HaHb，6”-HaHb)，2.80(1H，m，6’-HaHb)，3.12(1H，br s，CH环丙基)，3.22(1H，m，4’-H)，3.97(2H，m，CH丙氨酰基，NH丙氨酰基)，4.20(2H，m，5’-H)，4.95(1H，m，O-CH)，5.18(2H，br s，NH2)，5.57(1H，br m，1’-H)，5.90(1H，m，3’-H)，6.12(1H，m，2’-H)，6.25(1H，br s，NH环丙基)，7.25(5H，m，Ph-H)，7.51(1H，br d，8H)。δC15.08(CH2-环丙基x 2)，28.76，28.82(Me丙氨酰基)，30.40，30.44(3”-C，6”-C)，24.10(CH(CH3)2)，31.57(CH-环丙基)，35.87(4”-C，5”-C)，41.26，41.29，41.31，41.36(6’-C)，42.24(2”-C，7”-C)，53.32，53.42(4’-C)，58.08(CH丙氨酰基)，61.15(1’-C)，66.62(5’-C)，116.17(5-C)，127.81，127.85，127.88，127.91(o-Ph)，132.54 (p-Ph)，137.32，137.49(m-Ph)，138.75(3’-C)，143.21(8-C)，144.13，144.22(2’-C)，158.40，158.49(6-C，i-Ph)，164.42(4-C)，167.41(2-C)，180.47，180.51，180.59(C(O)丙氨酰基)。ES＋m/e 632.271 9(M[Na]+，C30H40N7O5NaP理论值632.2726)。HPLC tR41.92分(0％CH3CN(0分)，80％CH3CN(35分)，80％CH3CN(45分)，0％CH3CN(55分))。(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基二乙氧基天冬氨酰基磷酸酯)CF 1714该化合物经标准方法4制备，产率为54％。δP3.76，4.19。δH0.62(2H，m，CHaHb，CHa’Hb’环丙基)，0.88(2H，m，CHaHb，CHa’Hb’环丙基)，1.25(6H，m，CH3-CH2-O天冬氨酰基×2)，1.68(1H，m，6’-HaHb)，2.75(2H，m，-(CO)-CHaHb天冬氨酰基，6’-HaHb)，2.97(2H，m，CH环丙基，-(CO)-CHaHb天冬氨酰基)，3.16(1H，m，4’H)，4.15(8H，m，CH天冬氨酰基，CH2-O天冬氨酰基x 2，NH天冬氨酰基，5’-H)，4.90(2H，brs，NH2)，5.52(1H，br m，1’-H)，5.80(1H，br s，NH-环丙基)，5.90(1H，m，3’-H)，6.08(1H，m，2’-H)，7.21(5H，m，Ph-H)，7.48(1H，br d，8H)。δC8.65(CH2-环丙基×2)，1 5.31(CH3-CH2-O天冬氨酰基×2)，24.92(CH-环丙基)，35.72((CO-CH2天冬氨酰基)，39.74，39.91(6’-C)，46.82，46.90(4’-C)，52.41，52.47(CH天冬氨酰基)，60.11(1’-C)，62.22(CH3-CH2-O-(CO)CH2天冬氨酰基)，63.15(CH3-CH2-O-(CO)CH天冬氨酰基)，70.14，70.27，70.35(5’-C)，116.12(5-C)，121.33，121.40，121.49，121.55(o-Ph)，126.15(p-Ph)，130.86(m-Ph)，132.36(3’-C)，136.90(8-C)，137.54(2’-C)，151.81，151.85(6-C，i-Ph)，157.39(4-C)，161.01(2-C)，171.67，171.81(C(O)CH2天冬氨酰基)，172.38，172.48，172.52，172.62(C(O)天冬氨酰基)。ES＋m/e 614.2393(MH+，C28H37N7O7P理论值614.2492)。HPLC tR30.37分(0％CH3CN(0分)，80％CH3CN(35分)，80％CH3CN(45分)，0％CH3CN(55分))。(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基甲氧基甲硫氨酰基磷酸酯)CF 1715该化合物经标准方法4制备，产率为49％。δP3.90，4.03。δH0.61(2H，m，CHaHb，CHa’Hb’环丙基)，0.86(2H，m，CHaHb，CHa’Hb’环丙基)，1.71(1H，m，CH-CHaCHb甲硫氨酰基)，1.90(1H，m，CH-CHaCHb甲硫氨酰基)，2.01(3H，d，CH3-S-)，2.30(1H，m，6’-HaHb)，2.47(2H，m，5’-CH2)，2.78(1H，m，6’-HaHb)，2.97(1H，br m，CH环丙基)，3.14(1H，m，4’-H)，3.70(3H，d，CH3-O-)，3.80(1H，m，CH甲硫氨酰基)，4.17(3H，m，NH甲硫氨酰基，5’H)，4.89(2H，br s，NH2)，5.49(1H，m，1’-H)，5.80(1H，br s，NH-环丙基)，5.90(1H，m，3’-H)，6.08(1H，m，2’-H)，7.24(5H，m，Ph-H)，7.43(1H，br d，8H)。δC6.52(CH2-环丙基×2)，14.42，14.47(CH3-S-)，22.81(CH-环丙基)，28.63，28.78(S-CH2)，32.62，32.73，32.81(CH-CH2-甲硫氨酰基)，33.65(6’-C)，44.73，44.83(4’-C)，51.67(CH甲硫氨酰基)，57.99(1’-C)，68.13，68.20，68.27(5’-C)，114.03(5-C)，119.15，119.22，119.24，119.30(o-Ph)，124.05，124.10 (p-Ph)，128.80(m-Ph)，130.26，130.30(3’-C)，134.72(8-C)，135.42，135.47(2’-C)，149.76，149.80，149.84，149.89(i-Ph)，150.08(6-C)，155.38(4-C)，159.06(2-C)，172.25，172.28，172.32，172.36(C(O))，ES＋m/e 588.2053(MH+，C26H34N7O5PS理论值588.2080)。HPLC tR29.64分(0％CH3CN(0分)，80％CH3CN(35分)，80％CH3CN(45分)，0％CH3CN(55分))。(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基甲氧基色氨酰基磷酸酯)CF 1750该化合物经标准方法4制备，产率为70％。δP3.88，4.01。δH0.68(2H，m，CHaHb，CHa’Hb’环丙基)，0.92(2H，m，CHaHb，CHa’Hb’环丙基)，1.53(1H，m，6’-HaHb)，2.68(1H，m，6’-HaHb)，2.99(2H，br m，CH环丙基，4’-H)，3.22(2H，m，CH2-Trp)，3.66(3H，d，CH3-O-)，3.93(3H，m，NH Trp，5’-H)，4.35(1H，m，CH Trp)，4.94(2H，br s，NH2)，5.49(1H，m，1’-H)，5.87(2H，m，NH-环丙基，3’-H)，5.97(1H，m，2’-H)，7.01(1H，m，6”-H)，7.26(7H，m，Ph-H，4”-H，5”-H)，7.46(1H，m，7”-H)，7.25(1H，m，2”-H)，8.63(1H，br d，8H)。δC7.81(CH2-环丙基×2)，24.10(CH-环丙基)，34.86，34.91(6’-C)，45.81，45.90，46.00(4’-C)，52.97(CH Trp)，59.24，59.29(1’-C)，69.14，69.20(5’-C)，109.86，110.11(3”-C)，111.72(7”-C)，118.91(5-C)，119.95，120.04(4”-C，5”-C)，120.40，120.47，120.57，120.63(o-Ph)，122.49，122.56(6”-H)，123.70(2”-C)，125.23，125.29(p-Ph)，127.79，127.98(9”-C)，130.04(m-Ph)，131.27(3’-C)，136.08(8-C)，136.50，136.55，136.76，136.87(2’-C，8”-C)，151.05，151.14，151.17，151.26(i-Ph，6-C)，156.68(4-C)，160.35(2-C)，173.58，173.66(C(O))。ES＋m/e 643.2432(MH+，C32H36N8O5P理论值643.2546)。HPLC tR31.46分(0％CH3CN(0分)，80％CH3CN(35分)，80％CH3CN(45分)，0％CH3CN(55分))。(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基甲氧基异亮氨酰基磷酸酯)CF 1751该化合物经标准方法4制备，产率为60％。δP4.48，4.54。δH0.68(2H，m，CHaHb，CHa’Hb’环丙基)，0.91(8H，m，CHaHb，CHa’Hb’环丙基，CH3×2异亮氨酰基)，1.15(1H，m，CHaCHb，异亮氨酰基)，1.45(1H，m，CHaCHb，异亮氨酰基)，1.75(2H，m，6’-HaHb，CH3CH)，2.83(1H，m，6’-HaHb)，3.05(2H，br m，CH环丙基)，3.19(1H，m，4’-H)，3.62(1H，m，NH异亮氨酰基)，3.71(3H，d，CH3-O-)，3.88(1H，m，CH异亮氨酰基)，4.21(2H，m，5’-H)，4.91(2H，br s，NH2)，5.55(1H，m，1’-H)，5.81(1H，brs，NH-环丙基)，5.93(1H，m，3’-H)，6.12(1H，m，2’-H)，7.28(5H，m，Ph-H)，7.52(1H，brd，8H)。δC7.82(CH2-环丙基×2)，11.89(CH3CH2)，15.72(CH3CH)，24.08(CH-环丙基)，25.04，25.13(CH3CH2)，34.99(6’-C)，39.49，39.56，39.64(CH2CH)，46.04，46.14(4’-C)，52.46，52.50(CH异亮氨酰基)，59.24，59.44，59.54(1’-C)，69.34(5’-C)，116.12(5-C)，120.47，120.53，120.58(o-Ph)，125.27(p-Ph)，130.03(m-Ph)，131.50，131.57(3’-C)，136.04(8-C)，136.84，136.74(2’-C)，151.10，151.18，151.27(i-Ph，6-C)，156.69(4-C)，161.06，161.09，161.35，161.41(2-C)，173.48，173.53(C(O))，ES＋m/e 570.2496(MH+，C27H37N7O5P理论值570.2594)。HPLC tR32.83，33.14分(0％CH3CN(0分)，80％CH3CN(35分)，80％CH3CN(45分)，0％CH3CN(55分))。(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基二甲氧基谷氨酰基磷酸酯)CF 1749该化合物经标准方法4制备，产率为38％。δP3.99。δH0.68(2H，m，CHaHb，CHa’Hb’环丙基)，0.91(2H，m，CHaHb，CHa’Hb’环丙基)，1.73(1H，m，6’-HaHb)，2.12(1H，m，C(O)CH2CHaHb)，2.38(2H，m，C(O)CH2)，2.82(1H，m，6’-HaHb)，3.05(1H，m，CH环丙基)，3.18(1H，m，4’-H)，3.68(3H，s，MeOC(O)CH2)，3.72(3H，s，MeOC(O)CH)，3.85(1H，m，NH glutyl)，4.10(1H，m，CH glutyl)，4.21(2H，m，5’-H)，4.95(2H，br s，NH2)，5.57(1H，br m，1，-H)，5.88(1H，br s，NH-环丙基)，5.95(1H，m，3’-H)，6.10(1H，m，2’-H)，7.25(5H，m，Ph-H)，7.54(1H，br s，8H)。δC 7.82(CH2-环丙基×2)，24.12(CH-环丙基)，29.66，29.73，29.88(C(O)CH2CH2)，C(O)CH2CH2)，34.91(6’-C)，46.02，46.12(4’-C)，52.19(CH3OC(O)CH2CH2)，54.17，54.28(CH3OC(O)CH2)，54.17(CH glutyl)，59.31(1’-C)，69.50(5’-C)，115.42(5-C)，120.48，120.51，120.55，120.58(o-Ph)，125.39 (p-Ph)，130.09，130.22(m-Ph)，131.55，131.60(3’-C)，136.13(8-C)，1136.68，136.77(2’-C)，150.98，151.05，151.13(6-C)，151.76(i-Ph)，156.65(4-C)，160.99，161.02，161.08，161.12(2-C)，173.33，173.43(C(O)×2 glutyl)。ES＋m/e 600.2216(MH+，C27H35N7O7P理论值600.2335)。HPLC tR27.25分(0％CH3CN(0分)，80％CH3CN(35分)，80％CH3CN(45分)，0％CH3CN(55分))。(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基(甲氧基-α-乙基甘氨酰基磷酸酯)CF 1783该化合物经标准方法4制备，产率为44％。δP4.10。δH0.59(2H，m，CHaHb，CHa’Hb’环丙基)，0.83(5H，br m，CHaHb，CHa’Hb’环丙基，CH3-CH2)，1.68(3H，m，CH3-CH2，6’-Ha)，2.69(1H，m，6’-HaHb)，2.91(1H，m，4’-H)，3.06(1H，m，CH环丙基)，3.58(3H，d，J 3.0，MeO)，3.90(2H，m，NH甘氨酰基，CH甘氨酰基)，4.07(2H，m，5’-H)，5.02(2H，br s，NH2)，5.42(1H，m，1’-H)，5.75(1H，m，3’-H)，5.98(1H，m，2’-H)，6.03(1H，m，NH环丙基)，7.18(5H，m，Ph-H)，7.41(1H，br d，8H)。δC7.76(CH2-环丙基x 2)，9.68，9.76(CH3CH2)，24.12(CH-环丙基)，28.05(CH3CH2)，35.01(6’-C)，46.02，46.13(4’-C)，52.70，52.73(CH3O)，56.02(1’-C)，59.25(CH-ala)，69.38(5’-C)，116.10(5-C)，120.48，120.50，120.55，120.57(o-Ph)，125.27(p-Ph)，130.04(m-Ph)，131.51(3’-C)，135.86(8-C)，136.86(2’-C)，151.08，151.13，151.22(6-C，i-Ph)，156.67(4-C)，160.40(2-C)，173.84，173.87，173.92(C(O)丙氨酰基)。ES＋m/e 564.2094(M[Na]+，C25H32N7O5NaP理论值564.2100)。HPLC tR16.82，16.84分(0％CH3CN(0分)，80％CH3CN(15分)，80％CH3CN(25分)，0％CH3CN(35分))。(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基(甲氧基-α-苯基(RS)甘氨酰基磷酸酯)CF 1784该化合物经标准方法4制备，产率为46％。δP3.18，3.28，3.42，4.29。质子和碳NMR得到复杂的光谱，与所述外消旋的产物一致。ES＋m/e 612.2086(M[Na]+，C29H32N7O5NaP理论值612.2100)。HPLC tR17.63，18.50分(0％CH3CN(0分)，80％CH3CN(15分)，80％CH3CN(25分)，0％CH3CN(35分))。(由HPLC证明1∶1.08外消旋化)。(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基(甲氧基-α-丁基甘氨酰基磷酸酯)CF 1786该化合物经标准方法4制备，产率为51％*。δP4.10，4.16。δH0.51(2H，m，CHaHb，CHa’Hb’环丙基)，0.72(5H，br m，CHaHb，CHa’Hb’，环丙基，CH3-CH2)，1.18(4H，m，CH3-CH2-CH2-)，1.54(3H，m，CH2-CH2-O，6’-HaHb)，2.73(1H，m，6’-HaHb)，2.93(1H，m，4’-H)，3.09(1H，m，CH环丙基)，3.52(1H，m，CH甘氨酰基)，3.62(3H，s，MeO)，3.87(1H，m，NH甘氨酰基)，4.12(2H，m，5’-H)，4.75(2H，br s，NH2)，5.45(1H，m，1’-H)，5.79(2H，br s，NH-环丙基3’-H)，6.00(1H，m，2’-H)，7.20(5H，m，Ph-H)，7.42(1H，br d，8H)。δC7.76(CH2-环丙基x 2)，14.23(CH3CH2)，22.56(CH3CH2)，24.14(CH-环丙基)，27.43，27.50(CH3CH2CH2)，34.50，34.58(CH2CH2O)，35.01(6’-C)，46.02，46.12(4’-C)，52.66，52.68(CH3O)，54.87，54.94(1’-C)，59.20(CH-ala)，69.30，69.37(5’-C)，115.18(5-C)，120.29，120.42，120.50，120.57(o-Ph)，125.21 (p-Ph)，130.00(m-Ph)，131.51，131.54(3’-C)，135.86(8-C)，136.71，136.76(2’-C)，151.12，151.16，151.20，151.25(6-C，i-Ph)，156.73(4-C)，160.49，160.96(2-C)，174.19，174.26(C(O)甘氨酰基)。ES＋m/e 592.2428(M[Na]+，C17H36N7O5NaP理论值592.2413)。HPLC tR18.34，18.41分和16.64分(6∶1)(0％CH3CN(0分)，80％CH3CN(35分)，80％CH3CN(45分)，0％CH3CN(55分))。*注化合物分离为在氨基酸残基α-碳上6∶1(S∶R)的立体异构体的混合物。在所述31P NMR光谱中，相对于包含非对映体的次要的构型(R)氨基酸残基的其它共振信号在4.35和5.18。(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基(甲氧基-α-丙基甘氨酰基磷酸酯)CF 1785该化合物经标准方法4制备，产率为50％。δP4.14，4.21。δH0.62(2H，m，CHaHb，CHa’Hb’环丙基)，0.86(5H，br m，CHaHb，CHa’Hb’，环丙基，CH3-CH2)，1.32(2H，m，CH3-CH2-)，1.63(3H，m，CH3-CH2，6’-HaHb)，2.79(1H，m，6’-HaHb)，3.03(1H，m，4’-H)，3.18(1H，m，CH环丙基)，3.71(3H，d，J 3.0，MeO)，3.97(1H，m，CH甘氨酰基)，4.15(3H，m，5’-H，NH甘氨酰基)，5.09(2H，br s，NH2)，5.55(1H，m，1’-H)，5.90(1H，m，3’-H)，6.08(2H，m，2’-H，NH环丙基)，7.23(5H，m，Ph-H)，7.52(1H，br d，8H)。δC7.55(CH2-环丙基×2)，13.98(CH3CH2)，18.62，18.70(CH3CH2)，24.15(CH-环丙基)，35.00(6’-C)，36.89，36.96(CH2CH2O)，46.02，46.12(4’-C)，52.68(CH3O)，54.70，54.77(1’-C)，59.21(CH-ala)，69.31，69.38(5’-C)，115.24(5-C)，120.45，120.51，120.57(o-Ph)，125.22(p-Ph)，130.01(m-Ph)，131.54(3’-C)，135.89(8-C)，136.72，136.78(2’-C)，151.11，151.16，151.20，151.25(6-C，i-Ph)，156.72(4-C)，160.45，160.95(2-C)，174.18，174.25(C(O)丙氨酰基)。ES＋m/e 578.2259(M[Na]+，C26H34N7O5NaP理论值578.2257)。HPLC tR17.57分(0％CH3CN(0分)，80％CH3CN(35分)，80％CH3CN(45分)，0％CH3CN(55分))。(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-((p-(2”，2”-二甲氧基丙酸甲酯)-苯基)甲氧基丙氨酰基磷酸酯)CF1671该化合物经标准方法4制备，产率为24％。δP3.72，3.84。δH0.56(2H，m，CHaHb，CHa’Hb’环丙基)，0.79(2H，m，CHaHb，CHa’Hb’，环丙基)，1.30(3H，m，CH3丙氨酰基)，1.63(1H，m，6’-HaHb)，2.70(1H，m，6’-HaHb)，2.95(1H，br s，4’-H)，3.07(3H，m，CH环丙基，Ph-CH2-)，3.26(6H，s，(OMe)2)，3.52(3H，s，C(OMe)2COOMe)，3.61(3H，s，COOMe丙氨酰基)，3.84-4.08(4H，m，CH丙氨酰基，NH丙氨酰基，5’-H)，4.99(2H，br s，NH2)，5.46(1H，br m，1’-H)，5.81(1H，br s，3’-H)，6.02(2H，m，3’-H，NH-环丙基)，6.02(1H，m，2’-H)，7.02(4H，m，Ph-H)，7.45(1H，br d，8H)。δC7.77(CH2-环丙基x 2)，21.37(Me丙氨酰基)，24.01(CH-环丙基)，34.89(6’-C)，39.55(Ph-CH2)，45.97，46.09(4’-C)，50.53((MeO)2，CH3OO丙氨酰基)，52.65(C(OMe)2COOMe)，59.28(1’-C)，69.29(5’-C)，103.27(C(OMe)2)，120.31，120.38(o-Ph)，122.94 (p-Ph)，131.359(m-Ph)，131.39(3’-C)，136.79(8-C，2’-C)，150.14，150.05(i-Ph，6-C)，152.12(4-C)，160.24(2-C)，169.08(C(OMe)2COOMe)，174.36，174.46(C(O)丙氨酰基)。ES＋m/e 696.2531([M]+，C30H40N7O9NaP理论值696.2523)。HPLC tR29.02分(0％CH3CN(0分)，80％CH3CN(35分)，80％CH3CN(45分)，0％CH3CN(55分))。(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-((p-甲氧基苯基)甲氧基丙氨酰基磷酸酯)CF 1815该化合物经标准方法4制备，产率为23％。δP4.23，4.28。δH0.72(2H，m，CHaHb，CHa’Hb’环丙基)，1.0(2H，m，CHaHb，CHa’Hb’，环丙基)，1.48(3H，m，CH3丙氨酰基)，1.82(1H，m，6’-HaHb)，2.80(1H，m，6’-HaHb)，3.11(1H，br s，4’-H)，3.25(1H，m，CH环丙基)，3.67(1H，m，NH丙氨酰基)，3.77(3H，s，COOMe丙氨酰基)，3.89(3H，s，MeO-Ar)，4.14(1H，m，CH丙氨酰基)，4.30(2H，m，5’-H)，4.94(2H，br s，NH2)，5.65(1H，br m，1’-H)，5.83(1H，br s，NH-环丙基)，6.00(1H，m，3’-H)，6.17(1H，m，2’-H，)，6.92(2H，m，m-Ar)，7.23(2H，m，o-Ar)，7.63(1H，s，8H)。
δC7.81(CH2-环丙基×2)，21.46，21.52(Me丙氨酰基)，24.00(CH-环丙基)，34.96(6’-C)，46.04，46.14(4’-C)，50.64(CH3OO丙氨酰基)，52.89(CH-丙氨酰基)，56.02(CH3O-Ar)，59.28(1’-C)，69.30(5’-C)，114.98(m-Ph，5-C)，121.42，121.46，121.52(o-Ph)，131.52，131.56(3’-C)，135.98(2’-C)，136.76，136.87(i-Ph)，144.61(8-C)，156.71(4-C)，157.01(p-Ar)，161.40，160.99(2-C)，174.39，174.50(C(O)丙氨酰基)。HPLC tR16.28(0％CH3CN(0分)，80％CH3CN(15分)，80％CH3CN(25分)，0％CH3CN(35分))。(1 S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-((p-丙氧基苯基)甲氧基丙氨酰基磷酸酯)CF 1816该化合物经标准方法4制备，产率为56％。δP4.33，4.41。δH0.62(2H，m，CHaHb，CHa’Hb’环丙基)，0.82(2H，m，CHaHb，CHa’Hb’，环丙基)，1.03(3H，t，J 6.0，CH3-CH2)，1.39(3H，m，CH3丙氨酰基)，1.66(1H，m，6’-HaHb)，1.80(2H，h，J 6.0，CH3-CH2)，2.79(1H，m，6’-HaHb)，3.01(1H，br s，4’-H)，3.12(1H，m，CH环丙基)，3.72(3H，s，COOMe丙氨酰基)，3.89(2H，t，J 6.0，CH2-O)，4.04(2H，m，CH丙氨酰基，NH丙氨酰基)，4.17(2H，m，5’-H)，5.10(2H，br s，NH2)，5.52(1H，br m，1’-H)，5.51(1H，br s，NH-环丙基)，5.89(1H，m，3’-H)，6.04(1H，m，2’-H)，6.81(2H，m，m-Ar)，7.11(2H，m，o-Ar)，7.51(1H，s，8H)。δC7.77(CH2-环丙基x 2)，10.91(CH3-CH2)，21.39，21.46(Me丙氨酰基)，22.97(CH3-CH2)，24.14(CH-环丙基)，34.96(6’-C)，46.02，46.13(4’-C)，50.57，50.65(CH3OO丙氨酰基)，52.85，52.87(CH-丙氨酰基)，53.89 O，59.25(1’-C)，69.16，69.24，69.33(5’-C)，70.30(CH2-O)，115.24，115.26(5-C)，115.57(m-Ph)，121.37，121.40，121.43，121.46(o-Ph)，131.51，131.57(3’-C)，135.93(2’-C)，136.77，136.85(i-Ph)，144.47，144.55(8-C)，156.54，156.73(4-C)，160.45(p-Ar)，160.91(2-C)，174.48，174.59(C(O)丙氨酰基)。HPLC tR分(0％CH3CN(0分)，80％CH3CN(15分)，80％CH3CN(25分)，0％CH3CN(35分))。(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-[4-羟基乙酰苯-(甲氧基-L-丙氨酰基)]-氨基磷酸酯Cf1794该化合物经标准方法4制备。经柱层析将粗制残余物纯化两次，用MeOH∶CHCl3(3％∶97)和MeOH∶EtAc(5∶95)为洗脱剂，得到产物，为白色泡沫状物(30mg，17mmol，15％)。δP3.496。δH0.66(m，2H，CH2-cPr)，0.85(m，2H，CH2-cPr)，1.33(m，3H，CH3-CH)，1.7(m，1H，H’6)，2.53(s，3H，CH3-COPh)，2.8(m，1H，H’6)，2.9(m，1H，CH-cPr)，3.1(m，1H，H’4)，3.6(s，3H，CH3-O)，3.9(m，1H，CH3-CH)，4.1(m，2H，H’5)，4.9(m，2H，NH2)，5.5(m，1H，H’1)，5.85(m，1H，H’3)，6.1(m，2H，H’2，NHcPr)，7.2(dd，2H，o-Ar)，7.5(m，1H，H8)，7.8(dd，2H，p-Ar)。δC6.371(CH2cPr)，20(CH-CH3aa)，21.671(NHCH3)，25(CH3CO)，33.458(C’6)，44.55(C’4)，49.5(CHaa)，51.4(OCH3)，57.9(C’1)，67.9(C’5)，113.787(C5)，120(o-Ar)，122.22(p-Ar)，128.743(m-Ar)，130(C’3)，134.53(C’2)，135.31(C8)，150.31(i-Ar)，155.18(C6)，156.342(C2)，158.8(C4)，173.004(COOCH3)，198(CO-Ar)。HPLC tR15.976分(0％CH3CN(0分)，80％CH3CN(15分)，80％CH3CN(25分)，0％CH3CN(35分))。(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-[4正-丁基苯基-(甲氧基-L-丙氨酰基)]-磷酸酯Cf1795经柱层析将粗制残余物纯化两次，用MeOH∶CHCl3(3％∶97)和MeOH∶CH2Cl2(5∶95)为洗脱剂，得到产物，为白色泡沫状物(15mg，0.025 mmol，4％)。δP3.93-4.00。δH0.66(m，2H，CH2-cPr)，0.85(m，2H，CH2-cPr)，1.1(m，3H，CH3-CH2)，1.2(m，4H，CH2-CH2)，1.33(m，3H，CH3-CH)，1.7(m，1H，H’6)，2.5(m，2H，CH2-Ar)，2.8(m，1H，H’6)，2.9(m，1H，CH-cPr)，3.1(m，1H，H’4)，3.6(s，3H，CH3-O)，3.9(m，1H，CH3-CH)，4.1(m，2H，H’5)，4.9(m，2H，NH2)，5.5(m，1H，H’1)，5.85(m，1H，H’3)，6.1(m，2H，H’2，NHcPr)，7.2(dd，2H，o-Ar)，7.5(m，1H，H8)，7.8(dd，2H，p-Ar)。δC6.371(CH2cPr)，14.345(CH3-CH2)，21.49(CH-CH3aa)，22.66(CH2-CH3)，21.671(NHCH3)，30.127(CH2-CH2-CH2)，33.458(C’6)，34.047(CH2-Ar)，44.55(C’4)，49.5(CHaa)，51.4(OCH3)，57.9(C’1)，67.9(C’5)，113.787(C5)，120(o-Ar)，122.22(p-Ar)，128.743(m-Ar)，130(C’3)，134.53(C’2)，135.31(C8)，146.58(i-Ar)，155.18(C6)，156.342(C2)，158.8(C4)，173.004(COOCH3)。HPLC tR19.591分(0％CH3CN(0分)，80％CH3CN(15分)，80％CH3CN(25分)，0％CH3CN(35分))。(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基苯基-(甲氧基-L-丙氨酰基)]-磷酸酯Cf1788经柱层析将粗制残余物纯化三次，用MeOH∶CHCl3(3∶97)和MeOH∶CH2Cl2(5∶95)和MeOH∶AcOEt(3∶97)为洗脱剂，得到产物，为黄色泡沫状物(35mg，0.058mmol，8％)。δP3.94-3.96。δH0.66(m，2H，CH2-cPr)，0.85(m，2H，CH2-cPr)，1.33(m，3H，CH3-CH)，1.7(m，1H，H’6)，2.8(m，1H，H’6)，2.9(m，1H，CH-cPr)，3.25(m，1H，H’4)，3.6(s，3H，CH3-O)，4.1(m，1H，CH3-CH)，4.25(m，2H，H’5)，4.9(m，2H，NH2)，5.5(m，1H，H’1)，5.85(m，1H，H’3)，6.15(m，2H，H’2，NHcPr)，7.35(m，9H，Ar)，7.6(m，1H，H8)。δC6.371(CH2cPr)，21.49(CH-CH3aa)，21.671(NHCH3)，33.458(C’6)，46.14(C’4)，50.671(CHaa)，52.9(OCH3)，59.9(C’1)，65.9(C’5)，115.787(C5)，120(o-Ar)，122.22(p-Ar)，128.743(m-Ar)，130(C’3)，134.53(C’2)，135.31(C8)，145.25(i-Ar)，155.18(C6)，156.342(C2)，158.8(C4)，173.004(COOCH3)。HLC tR19.147分(0％CH3CN(0分)，80％CH3CN(15分)，80％CH3CN(25分)，0％CH3CN(35分))。(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯氧基苯基-(甲氧基-L-丙氨酰基)]磷酸酯Cf1787经柱层析将粗制残余物纯化两次，用MeOH∶CHCl3(3∶97)和MeOH∶CH2Cl2(5∶95)为洗脱剂，得到产物，为黄色泡沫状物(35mg，0.058mmol，8％)。δP4.212-4.184。δH0.66(m，2H，CH2-cPr)，0.85(m，2H，CH2-cPr)，1.33(m，3H，CH3-CH)，1.7(m，1H，H’6)，2.8(m，1H，H’6)，2.9(m，1H，CH-cPr)，3.25(m，1H，H’4)，3.6(s，3H，CH3-O)，4.1(m，1H，CH3-CH)，4.25(m，2H，H’5)，4.9(m，2H，NH2)，5.5(m，1H，H’1)，5.85(m，1H，H’3)，6.15(m，2H，H’2，NHcPr)，7.35(m，9H，Ar)，7.6(m，1H，H8)。δC6.371(CH2cPr)，21.49(CH-CH3aa)，21.671(NHCH3)，33.458(C’6)，46.14(C’4)，50.671(CHaa)，52.9(OCH3)，59.9(C’1)，65.9(C’5)，115.787(C5)，120(o-Ar)，122.22 (p-Ar2)，128.743(m-Ar)，130(C’3)，134.53(C’2)，135.31(C8)，153.83(i-Ar2，m-Ar1)，155.18(C6)，156.342(C2)，158.8(C4)，173.004(COOCH3)。HPLC tR18.830分(0％CH3CN(0分)，80％CH3CN(15分)，80％CH3CN(25分)，0％CH3CN(35分))。(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基甲氧基-α，α-环戊基甘氨酰基]磷酸酯Cf1763该化合物经标准方法4制备，产率为77％。31P(CDCl3)3.02，3.09。1H(CDCl3)0.56-0.61(2H，m，CH2(cpro))，0.81-0.89(2H，m，CH2(cpro))，1.58-1.78(5H，m，CCH2CH2CH2CH2C和H6’)，1.87-2.18(4H，m，CCH2CH2CH2CH2C)，2.64-2.74(1H，m，H6’)，2.83-3.09(2H，m，CH(cpro)，H4’)，3.60-3.62(3H，s，OCH3(ala))，4.04-4.19(2H，m，H5’)，5.20(2H，bs，NH2)，5.42-5.47(1H，m，H1’)，5.77-5.83(1H，m，H3’)，5.98-6.02(1H，m，H2’)，6.20(NH(cpro))，7.06-7.27(5H，m，Ar)，7.42-7.48(1H，s，H8)。13C(CDCl3)8.02(CH2(cpro))，24.37，24.41(CCH2CH2CH2CH2C)，34.73(C6’)，38.48，38.68，38.79，38.87(CCH2CH2CH2CH2C)，46.05，46.15(C4’)，52.99(OCH3(ala))，59.56，59.60(Cl’)，67.16(C(aa))，69.28，69.37(C5’)，114.76(C5)，120.46，120.52(o-Ph)，125.22(p-Ph)，130.04(m-Ph)，131.19(C3’)，136.72(C8)，137.13，137.20(C2’)，151.27，151.31，151.36，151.40(C6)，155.56(C4)，158.95(C2)，175.96，176.00(CO)。(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基甲氧基-α，α-环己基甘氨酰基]磷酸酯Cf1764。
该化合物经标准方法4制备，产率为15％。31P(CDCl3)2.89，3.00。1H(CDCl3)0.74(2H，m，CH2(cpro))，1.01-1.03(2H，m，CH2(cpro))，1.29-2.23(11H，m，CCH2CH2CH2CH2CH2C和H6’)，2.72-2.83(1H，m，H6’)，3.17(1H，bs，CH(cpro))，3.35-3.43(1H，m，H4’)，3.69-3.70(3H，s，OCH3(aa))，4.16-4.29(2H，m，H5’)，5.52-5.66(1H，m，H1’)，5.79(1H，bs，NH(cpro))，5.85-5.90(1H，m，H3’)，6.08-6.10(1H，m，H2’)，7.15-7.35(5H，m，Ar)，7.37-7.63(1H，d，H8)。13C(CDCl3)8.30(CH2(cpro))，21.49，21.68，21.84，22.02，22.11(CCH2CH2CH2CH2CH2C)，25.14，25.47，25.72(CCH2CH2CH2CH2CH2C)，34.37，34.59(C6’)，46.06，46.16(C4’)，52.75，53.12(OCH3(aa))，59.95，60.19(C1’)，69.22(C5’)，120.41，120.47(o-Ph)，125.22(P-Ph)，130.04(m-Ph)，130.72，130.82(C3’)，137.41(C8)，137.56(C2’)，151.33，151.43(C6)，175.37(CO)。(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基甲氧基-α，α-环丙基甘氨酰基]磷酸酯Cf1762该化合物经标准方法4制备，产率为69％。31P(CDCl3)3.84。1H(CDCl3)0.68(2H，m，CH2(cpro))，0.90-0.92(2H，m，CH2(cpro))，1.16-1.49(4H，m，CCH2CH2C(aa))，1.66-1.72(1H，m，H6’)，2.72-2.82(1H，m，H6’)，3.08-3.15(2H，m，CH(cpro)，H4’)，3.61-3.63(3H，d，OCH3(aa))，4.24-4.26(2H，m，H5’)，5.24(2H，bs，NH2)，5.53(1H，bs，H1’)，5.87(1H，m，H3’)，6.07(1H，m，H2’)，6.42-6.45(1H，bs，NH(cpro))，7.15-7.35(5H，m，Ar)，7.56-7.61(1H，d，H8)。13C(CDCl3)7.92(CH2(cpro))，18.38(CH2(aa))，35.20(C6’)，52.88(OCH3(aa))，59.45(C1’)，69.32(C5’)，120.52(o-Ph)，125.29(p-Ph)，130.04(m-Ph)，137.03(C2’)，151.13(C6)，160.96，160.98(C2)，174.35(CO)。(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-[P-(甲氧基羰基)苯基甲氧基-L-丙氨酰基]磷酸酯Cf1766该化合物经标准方法4制备，产率为37％。31P(CDCl3)3.54，3.58。1H(CDCl3)0.66-0.69(2H，m，CH2(cpro))，0.88-0.94(2H，m，CH2(cpro))，1.38-1.43(3H，t，CH3(ala))，1.70-1.81(1H，m，H6’)，2.76-2.89(1H，m，H6’)，3.07(1H，m，CH(cpro))，3.21(1H，m，H4’)，3.71-3.73(3H，d，OCH3(ala))，3.94(3H，s，COOCH3)，3.98-4.12(1H，m，CH(ala))，4.20-4.31(2H，m，H5’)，5.19(2H，bs，NH2)，5.54-5.57(1H，m，H1’)，5.91-5.96(1H，m，H3’)，6.09-6.14(1H，m，H2’)，6.21(1H，bs，NH(cpro))，7.27-7.32(2H，m，ArO，2H)，7.53-7.54(1H，d，H8)，8.02-8.06(2H，m，COAr，2H)。13C(CDCl3)7.75(CH2(cpro))，21.22，21.29，21.46(CH3(ala))，24.16(NHCH)，34.83(C6’)，45.97，46.07(C4’)，50.59(CH(ala))，52.57，59.32(OCH3(ala)，OCH3(Ph))，59.27，59.32(C1’)，69.43(C5’)，115.07，115.11(C5)，120.28，120.31，120.34，120.38(o-Ph)，127.07(p-Ph)，131.58，131.66(m-Ph)，131.88(C3’)，135.94，136.04(C2’)，136.61，136.73(C8)，151.31(C6)，156.52(C2)，160.97(C4)，171.57(CO)，174.30，174.39(CO)。(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-[p-(三氟代甲硫基)苯基甲氧基-L-丙氨酰基]磷酸酯Cf1769该化合物经标准方法4制备，产率为34％。31P(CDCl3)3.67，3.88。1H(CDCl3)0.81(2H，bs，CH2(cpro))，1.06-1.08(2H，m，CH2(cpro))，1.50-1.54(3H，t，CH3(ala))，1.83-1.93(1H，m，H6’)，2.87-2.99(1H，m，H6’)，3.23-3.31(1H，m，CH(cpro))，3.82-3.84(3H，d，OCH3(ala)，4.14-4.15(1H，m，CH(ala))，4.32-4.40(2H，m，H5’)，5.65(3H，bs，H1’，NH2)，6.01-6.04(1H，m，H3’)，6.19-6.23(1H，m，H2’)，6.64(1H，bs，NH(cpro))，7.37-7.43(2H，m，Ar)，7.67(1H，d，H8)，7.73-7.76(2H，m，Ar)。13C(CDCl3)8.16(CH2(cpro))，21.39，21.45(CH3(ala))，34.45(C6’)，46.09(C4’)，50.66(CH(ala))，53.01(OCH3(ala))，59.87(C1’)，69.34(C5’)，77.47，77.67(CF3S？)，121.64，121.69(o-Ph)，127.07 (p-Ph)，136.99，137.14(C2’)，138.56(C8)，153.36，153.45(C6)，160.93(C4)，174.27(CO)。(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-[p-(2-甲氧基乙烯基)苯基甲氧基-L-丙氨酰基]磷酸酯Cf1767该化合物经标准方法4制备，产率为38％。31P(CDCl3)3.70，3.74。1H(CDCl3)0.58-0.61(2H，bs，CH2(cpro))，0.81-0.85(2H，m，CH2(cpro))，1.30-1.36(3H，t，CH3(ala))，1.61-1.72(1H，m，H6’)，2.33(3H，s，CH3CO)，2.70-2.79(1H，m，H6’)，2.99(1H，bs，CH(cpro))，3.13(1H，bs，H4’)，3.64-3.65(3H，d，OCH3(ala))，3.92-4.01(1H，m，CH(ala))，4.11-4.21(2H，m，H5’)，5.14(3H，bs，H1’，NH2)，5.47-5.49(1H，m，H1’)，5.82-5.87(1H，m，H3’)，6.01-6.06(1H，m，H2’)，6.12(1H，bs，NH(cpro))，6.57-6.63(1H，dd，CH3COCH＝CH)，7.14-7.46(6H，m，H8，Ar，CH3COCH＝)。13C(CDCl3)7.95(CH2(cpro))，21.45(CH3(ala))，28.02(CH3CO)，34.69(C6’)，46.11(C4’)，50.64(CH(ala))，52.99(OCH3(ala))，59.53(C1’)，121.03，121.10，121.17(o-Ph)，127.39 (p-Ph)，130.13(CH3COCH＝CH)，131.44，131.55(C3’)，136.76(C2’)，142.59(CH3COCH＝CH)，152.72(C6)，174.26，174.36(CO(ala))，198.70(COCH3)。(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-[P-(2-苯基羰基乙烯基)苯基甲氧基-L-丙氨酰基]磷酸酯Cf1771该化合物经标准方法4制备，产率为26％。31P(CDCl3)3.75，3.79。1H(CDCl3)0.61-0.66(2H，m，CH2(cpro))，0.85-0.91(2H，m，CH2(cpro))，1.39-1.44(3H，m，CH3(ala))，1.67-1.86(1H，m，H6’)，2.77-2.87(1H，m，H6’)，3.04-3.05(1H，bs，CH(cpro))，3.19-3.21(1H，bs，H4’)，3.72-3.73(3H，d，OCH3(ala))，4.02-4.13(1H，m，CH(ala))，4.19-4.29(2H，m，H5’)，5.17(3H，bs，H1’，NH2)，5.53-5.58(1H，m，H1’)，5.90-5.95(1H，m，H3’)，6.09-6.15(2H，m，H2’NH(cpro))，7.24-8.08(12H，m，Ar-，CH＝CH，-Ar-，H8)。13C(CDCl3)7.85(CH2(cpro))，21.35，21.41，21.48(CH3(ala))，24.22(CH(NH))，34.80(C6’)，46.01(C4’)，50.67(CH(ala))，52.97(OCH3(ala))，59.37(C1’)，69.40(C5’)，115.07(C5)，121.01，121.07，121.14(o-Ph)，128.92，129.06(p-Ph)，133.27(C3’)，136.13，136.23(C2’)，138.53(C8)，152.77，152.86(C6)，156.31(C2)，160.97，160.99(C4)，174.31，174.41(CO(ala))，190.76(CO(Ar))。(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-[p-(2,2-二氰基乙烯基)苯基甲氧基-L-丙氨酰基]磷酸酯Cf1768该化合物经标准方法4制备，产率为10％。31P(CDCl3)4.54，4.65。1H(CDCl3)0.61-0.66(2H，m，CH2(cpro))，0.85-0.91(2H，m，CH2(cpro))，1.34-1.41(3H，m，CH3(ala))，1.67-1.83(1H，m，H6’)，2.77-2.88(1H，m，H6’)，2.95-2.97(1H，m，CH(cpro))，3.23(1H，bs，H4’)，3.68-3.70(3H，d，OCH3(ala))，3.99-4.03(1H，m，CH(ala))，4.22-4.32(2H，m，H5’)，5.49-5.53(1H，m，H1’)，5.99-6.03(1H，m，H3’)，6.16-6.22(1H，m，H2’)，6.94-6.97(1H，dd，Ar-CH＝CH)，7.36-7.41(Ar)，7.64-7.65(1H，d，H8)，7.92-8.16(Ar)。13C(CDCl3)6.56(CH2(cpro))，19.85(CH3(ala))，23.33(CH(cpro))，34.23(C6’)，46.07(C4’)，50.47，50.53(OCH3(ala))，51.78(CH(ala))，59.51(Cl’)，69.19，69.29(C5’)，113.84，114.08(C5)，121.14，121.21，121.27(o-Ph)，128.49(p-Ph)，130.74，130.85(m-Ph)，132.84(C3’)，136.01(C2’)，136.88，136.99(C8)，156.47(C2)，160.99，161.03(C4)，174.27(CO)。(1S，4R)-4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇O-[o-(羧酸乙酯)苯基甲氧基-L-丙氨酰基]磷酸酯Cf1798该化合物经标准方法4制备，产率为24％。31P(CDCl3)4.03，4.16。1H(CDCl3)0.64-0.70(2H，m，CH2(cpro))，0.92-0.93(2H，d，CH2(cpro))，1.38-1.47(6H，m，CH3(ala)，CH3CH2O)，1.73-1.83(1H，m，H6’)，2.78-3.24(3H，m，H6’，H4’，CH(cyclo))，3.64-3.72(3H，s，OCH3(ala))，4.08-4.20(1H，m，CH(ala))，4.23-4.45(4H，m，H5’，CH2CH3)，5.21(2H，bs，NH2)，5.55-5.60(1H，m，H1’)，5.89-5.93(1H，m，H3’)，6.13-6.18(1H，m，H2’)，7.23-7.61(1H，m，H8)，7.88-7.92(1H，d，Ar)。13C(CDCl3)7.95(CH2(cpro))，14.65(CH3CH2)，21.33，21.39，21.68，21.74(CH3(ala))，24.30(NHCH)，34.80(C6’)，46.04，46.14(C4’)，50.49(CH(ala))，52.74，52.83(OCH3(ala))，59.45(C1’)，61.76，61.82(CH2CH3)，69.43，69.51，69.64(C5’)，114.92(C5)，122.93，123.09，123.60，123.67，125.26(Ar)，131.34(Ar)，131.77，131.86(C3’)，134.00(Ar)，136.48(C2’)，137.05(C8)，150.20，150.28(C6)，155.88(C2)，160.78，160.86(C4)，174.28，174.39，174.55，174.65(CO)。实施例A(1R，4S)-9-[4-(羟基甲基)-2-环戊烯-2-基)鸟嘌呤-5’-[苯基-(甲氧基-L-丙氨酰基)]-磷酸酯C21H25O6N6P1，MW＝488.45。
通过结合到本文中作参考的R.Vince和M.Hua，J.Med.Chem.1990，33，17-21，介绍了(1R，4S)-9-[4-(羟基甲基)-2-环戊烯-1-基)鸟嘌呤的合成方法。
通过与无水吡啶(4×10ml)共沸，将(1R，4S)-9-[4-(羟基甲基)-2-环戊烯-1-基]鸟嘌呤(400mg，1.618mmol)干燥，保持在N2(g)下，并悬浮在无水THF(30ml)中。滴加入tBuMgCl(1.0M于THF中的溶液)(1.6ml，1.618mmol)，将得到的深色悬浮液剧烈搅拌10分钟。滴加入氯代磷酸酯(4.79ml，2.43mmol)，在室温下将反应混合物搅拌69小时。此后，该悬浮固体部分在溶液中，但仍可在烧瓶壁上观察到固体。加入更多的氯代磷酸酯(4.79ml，2.43mmol)，将反应混合物再搅拌55小时后用附加量饱和的NH4Cl溶液9(0.25ml)猝灭。再搅拌10分钟后，在减压下除去溶剂，得到粗制产物，为黄色树胶状物，将其溶于MeOH中，经MgSO4(s)干燥，过滤并蒸发滤液至干燥。将残余物溶于MeOH中，加入硅胶，然后除去溶剂，得到预吸收在硅胶上的产物，将其上样到硅胶柱上并用8％MeOH的CHCl3洗脱。在biotage快速-40柱上经5→9MeOH的DCM溶液梯度洗脱纯化所述产物，将合适部分蒸发后，得到产物，为白色泡沫状物(70mg，8.6％)。该化合物具有以下结构式 31P NMR(MeOH-d4)δ 5.18，4.86(1∶1)。1H NMRδ 7.67(1H)，7.37-7.30(2H)，7.21-7.14(3H)，6.17-6.10(1H)，5.97-5.94(1H)，5.53-5.48(1H)，4.28-4.15(2H)，4.00-3.87(1H)，3.66(3H，)，3.18(1H)，2.83-2.71(1H)，1.82-1.66(1H)，1.36-1.29(3H)。13C NMRδ 174.4*，158.5，154.1，151.7，151.1*，136.9*，136.5，130.7，129.7，125.0，120.4*，116.8，68.9*，59.8，51.7，50.5*，46.0*，34.2，19.3*。MS ES+m/z 488.86(1 00％)(M)+，500.04(12％)(M＋Na)+，507.96(25％)(M＋K)+。MS FAB计算值m/z 489.165146，实测值m/z 489.164677。体外试验如以前所述[Balzarini等，AIDS(1991)，5，21-28]，将细胞用HIV-1感染。简短地说，以每毫升细胞悬浮液100 CCID50(50％细胞培养物感染的剂量)，用HIV-1或HIV-2感染每毫升5×105细胞。然后将100μL所述感染细胞的悬浮液转移到微量滴定板的各孔中并与100μL适当稀释的试验化合物混合。4天后，在显微镜下记录在HIV-感染的细胞培养物[CEM]中巨大细胞的形成。将50％有效浓度(EC50)和50％细胞毒性浓度(CC50)分别定义为在病毒感染和模拟感染细胞培养物中巨大细胞或活细胞的数目降低50％所需的化合物浓度。在下表中按顺序数据栏如下HIV1 CEMEC50对于在CEM细胞中HIV-1的以μM为单位的抑制率。
HIV1 CEMEC50对于在CEM细胞中HIV-2的以μM为单位的抑制率。
CC50 CEMCC50对于CEM细胞以μM为单位的细胞毒性。
下表I含有体外数据，该数据比较化合物cf1490与它的非氨基磷酸酯化的对应物Abacavir的生物活性和与比较实施例A的化合物和它的非氨基磷酸酯化的对应物的生物活性。Abacavir最近用于治疗HIV感染的病人。
表I
正如从表I中可看到，本发明包括的比较化合物1490在体外显示出比已知非氨基磷酸酯化的Abacavir抗HIV更强的效力(27-33倍)。在表I中所述倍数的提高意味着氨基磷酸酯化合物比它的母体核苷抗HIV 1和HIV 2效能的提高。
证明以上结果的令人惊奇的性质涉及比较实施例A和它的非氨基磷酸酯化的对应物。实施例A的非氨基磷酸酯化的对应物的结构表面上与Abacavir的相似。然而，实施例A的氨基磷酸酯仅与它的非氨基磷酸酯化的对应物对比，显示出抗HIV的效力，其结构式是
以下表II比较化合物1490的体外效力数据与在PCT/GB 96/00580中公开的对于已知氨基磷酸酯化的化合物的已知的相当数据。每种情况下的数据是通过体外试验(以上“体外试验”中所述)获得。
表II
化合物951、1078和1093中的每一个是核苷类似物的氨基磷酸酯。化合物951是2’，3’-二脱氧-2’，3’-二脱氢胸苷5’-(苯基乙氧基丙氨酰基)氨基磷酸酯。化合物1078是2’，3’-二脱氧-2’，3’二脱氢胸苷5’-(苯基二甲氧基天冬氨酰基)氨基磷酸酯。化合物1093是2’，3’-二脱氧腺苷5’-(苯基甲氧基丙氨酰基)氨基磷酸酯。
正如表II中所见，化合物1490显示出抗HIV的高度的效力。
在化合物的扩展范围内，效力和毒性数据在表III中列出，其中Cpd和Init是指化合物参考数字；X是指芳基(磷酸酯)部分；Y是指以下基团； Z是指在五元糖环中的键＝是不饱和戊烯；H是饱和的。在每种情况下B是“1592”，是指在Abacavir中的碱部分。依顺序，各数据栏是HIV 1 CEMEC50在CEM细胞中以μM为单位的HIV1的抑制率HIV 2 CEMEC50在CEM细胞中以μM为单位的HIV-2的抑制率HIV 2 CEMTK-EC50在CEM/TK-细胞中以μM为单位的HIV-2的抑制率CC50CEMCC50以μM为单位的对于CEM细胞毒性EC50MSVEC50以μM为单位的对于MSV的抑制率MCC MSV在MSV试验中最低细胞毒性浓度。
表III 酸稳定性试验化合物对酸介导水解分解的稳定性，使用指定的试验以便模拟胃的环境。在25℃下，每个化合物在pH是1的稀HCl中保温24小时。在25℃下，将0.3mg的化合物加入到1ml 0.1N的HCl中。立即在时间＝0和一定间隔下直到大约24小时进行HPLC分析。
对于化合物1587和对于标为1001和1093的比较化合物结果以及PCT/GB96/00580中介绍的结果，在以下表IV中示出。
表IV
化合物1001立即消失(＜1分)。化合物1093在不到13小时降解。22小时后，化合物1587的大部分留在试验装置中。
化合物1001和1093各是腺苷类似物的氨基磷酸酯。化合物1001是2’，3’-二脱氧-2’，3’-二脱氢腺苷-5’-(苯基甲氧基丙氨酰基)磷酸酯。化合物1093是2’，3’-二脱氧腺苷5’-(苯基甲氧基丙氨酰基)磷酸酯。
以上表V中的结果显示了与已知化合物相比本发明化合物的酸稳定性。生物稳定性用本发明的化合物1587和以上明确的两个对比化合物1001和1093进行生物分解稳定性试验。每一个化合物在正常肝素化的人血浆中、在37℃下保温4小时。在选择的时间点(0、15、30分和1、2、4小时)取出一式两份的样品并用乙腈萃取去蛋白。然后用标准方法，用LC/MS/MS分析测定药物浓度。结果在表V中示出。
表V
在试验条件下，表V中的数据显示化合物1587的稳定性超过化合物1001和10936倍。
用Chiralpak AS柱，以25％甲醇的二氧化碳作为洗脱剂，流速2ml/分、温度40℃、压力3000psi的超临界流体色谱法分离所述磷酸酯的异构体。洗脱出的第一个异构体的RT为2.9分和100％对映体纯；蒸发溶剂，得到该异构体，为白色固体泡沫状物1H-NMR(CDCl3)δ7.50(s，1H)，7.3-7.4(m，2H)，7.15-7.25(m，3H)，6.11(m，1H)，5.91(m，1H)，5.86(s，1H)，5.55(m，1H)，4.89(s，2H)，4.24(m，2H)，4.05(m，1H)，3.72(s，3H)，3.65(m，1H)，3.20(m，1H)，3.02(m，1H)，2.83(m，1H，)，1.72(m，1H)，1.37(d，3H)，0.89(m，2H)，0.62(m，2H)；31P-NMR(CDCl3)δ3.07。对于C24H30N7O5P×1/7 CHCl3计算值C，53.25，H，5.58，N，18.00。实测值C，53.27，H，5.69，N，17.72。
洗脱出的第二个异构体的RT为6.7分和100％对映体纯；蒸发溶剂，得到该异构体，为白色固体泡沫状物1H-NMR(CDCl3)δ 7.52(s，1H)，7.25-7.4(m，2H)，7.15-7.22(m，3H)，6.11(m，1H)，5.94(m，1H)，5.85(s，1H)，5.55(m，1H)，4.88(s，2H)，4.22(m，2H)，4.04(m，1H)，3.75(s，3H)，3.7-3.75(m，1H)，3.17(m，1H)，3.04(m，1H)，2.80(m，1H)，1.73(m，1H)，1.42(d，3H)，0.89(m，2H)，0.67(m，2H)；31P-NMR(CDCl3)δ 3.0。对于C24H30N7O5P×1/5 CHCl3计算值C，52.71，H，5.52，N，17.78。实测值C，52.61，H，5.67，N，17.53。
固态稳定度＝在60℃下两星期后，母体(AUC)的％，对最初的AUC归一化。
2’，3’-二脱氧腺苷和2’，3’-二脱氧-2’，3’-二脱氢腺苷的氨基磷酸酯的游离碱是吸湿性非晶形的泡沫状物或胶状物。然而，它们对酸的不稳定性妨碍了与形成盐以改进其物理特性的酸形成络合物的优势；暴露在酸中使这些化合物迅速降解。相对于在杂环和糖之间含有不稳定的苷键的核苷，(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9(H)-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇(abacavir)已增强了对酸的稳定性。因此，发现形成稳定的盐的abacavir的氨基磷酸酯蛋白质族化合物具有适合药物开发的有利的物理性质。
权利要求
1.式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物或代谢物 其中Ar是芳基，R1和R2各独立选自H、烷基和芳基；X选自O、NH、NR4和S，其中R4选自烷基和芳基；R5选自H、烷基和芳基，其中当R1和R5每一个是烷基时，它们可连接形成5-或6-元的环；和R3选自H、烷基、芳基、杂环和多环基团。
2.根据权利要求1的化合物，其中Ar是苯基或取代的苯基。
3.根据权利要求1-2中的任何一项的化合物，其中R3选自-CH3、-C2H5和-CH2Ph。
4.式(II)的化合物 其中R1、R2、R3、R5和X如在权利要求1中所定义。
5.根据权利要求1-4中的任何一项的化合物，其中R1和R2是相同或不同，是H、-CH3或-CH2CH3。
6.根据权利要求1-4中的任何一项的化合物，其中R1是H和R2是-CH3或-CH2-Ph。
7.根据权利要求1-6中的任何一项的化合物，其中带有R1和R2的碳原子是手性的。
8.根据权利要求1-6中的任何一项的化合物，其中对于带有R1和R2的碳原子而言，化合物具有L手性。
9.根据权利要求1-8中的任何一项的化合物，其中X是O。
10.化合物选自(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基甲氧基-L-丙氨酰基]磷酸酯(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇O-[L-丙氨酰基]磷酸二铵盐(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基苄氧基-L-丙氨酰基]磷酸酯(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基甲氧基-D-丙氨酰基]磷酸酯(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基甲氧基-α，α-二甲基甘氨酰基]磷酸酯(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9基]-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基甲氧基-L-苯基丙氨酰基]磷酸酯(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基乙氧基-L-丙氨酰基]磷酸酯(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基甲氧基甘氨酰基]磷酸酯(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基L-天冬氨酰基二甲基酯]磷酸酯(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇O-[4-氯代苯基甲氧基-L-丙氨酰基]磷酸酯(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基叔丁氧基-L-丙氨酰基]磷酸酯(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基正-丙氧基-L-丙氨酰基]磷酸酯(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基正-丁氧基-L-丙氨酰基]磷酸酯(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基异-丙氧基-L-丙氨酰基]磷酸酯(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇O-[(p-(2”，2”-二甲氧基丙酸甲基酯)苯基)甲氧基-L-丙氨酰基]磷酸酯(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基(2-甲基丙基)氧基-L-丙氨酰基]磷酸酯(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基(2,2-二甲基丙基)氧基-L-丙氨酰基]磷酸酯(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基3-甲基丁氧基-L-丙氨酰基]磷酸酯(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基3-戊氧基-L-丙氨酰基]磷酸酯(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基甲氧基-L-缬氨酰基]磷酸酯(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基3，3-二甲基-1-丁氧基-L-丙氨酰基]磷酸酯(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基正-戊氧基-L-丙氨酰基]磷酸酯(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基环己氧基-L-丙氨酰基]磷酸酯(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基环己烷甲氧基-L-丙氨酰基]磷酸酯(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基甲氧基-3-环己烷-L-丙氨酰基]磷酸酯(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇O-[4-溴代苯基甲氧基-L-丙氨酰基]磷酸酯(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基二乙氧基-L-天冬氨酰基]磷酸酯(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基甲氧基-L-甲硫氨酰基]磷酸酯(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基甲氧基-L-亮氨酰基]磷酸酯(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基]-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基甲氧基-L-脯氨酰基]磷酸酯(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-亚甲基-[苯基二苄氧基-L-天冬氨酰基]磷酸酯(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基]-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基-4-甲基-1-戊氧基-L-丙氨酰基]磷酸酯(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基环戊基甲氧基-L-丙氨酰基]磷酸酯(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇O-[4-氟代苯基甲氧基-L-丙氨酰基]磷酸酯(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇O-[4-碘代苯基甲氧基-L-丙氨酰基]磷酸酯(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基二甲氧基-L-谷氨酰基]磷酸酯(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基甲氧基-L-色氨酰基]磷酸酯(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基甲氧基-L-异亮氨酰基]磷酸酯(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基环庚烷氧基-L-丙氨酰基]磷酸酯(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基环丁基甲氧基-L-丙氨酰基]磷酸酯(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基环丙基甲氧基-L-丙氨酰基]磷酸酯(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基环丁基氧基-L-丙氨酰基]磷酸酯(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基环戊氧基-L-丙氨酰基]磷酸酯(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基苯乙氧基-L-丙氨酰基]磷酸酯(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基3-苯基-1-丙氧基-L-丙氨酰基]磷酸酯(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基4-苯基-1-丁氧基-L-丙氨酰基]磷酸酯(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基2-环己基-1-乙氧基-L-丙氨酰基]磷酸酯(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基3-环己基-1-丙氧基-L-丙氨酰基]磷酸酯(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基4-环己基-1-丁氧基-L-丙氨酰基]磷酸酯(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基甲氧基-α-乙基-L-甘氨酰基]磷酸酯(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基甲氧基-α-苯基(RS)甘氨酰基]磷酸酯(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基甲氧基-α-丙基-L-甘氨酰基]磷酸酯)(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基甲氧基-α-丁基-L-甘氨酰基]磷酸酯(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇O-[p-苯氧基苯基甲氧基-L-丙氨酰基]磷酸酯(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇O-[p-苯基苯基甲氧基-L-丙氨酰基]磷酸酯(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇O-[4-羟基苯乙酮甲氧基-L-丙氨酰基]磷酸酯(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇O-[4-丁基苯基甲氧基-L-丙氨酰基]磷酸酯(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇O-[p-甲氧基苯基甲氧基-L-丙氨酰基]磷酸酯(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇O-[p-丙氧基苯基甲氧基-L-丙氨酰基]磷酸酯(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基甲氧基-α，α-环戊基甘氨酰基]磷酸酯(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基甲氧基-α，α-环己基甘氨酰基]磷酸酯(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇O-[苯基甲氧基-α，α-环丙基甘氨酰基]磷酸酯(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇O-[p-(甲氧基羰基)苯基甲氧基-L-丙氨酰基]磷酸酯(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇O-[p-(三氟代甲硫基)苯基甲氧基-L-丙氨酰基]磷酸酯(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇O-[p-(2-甲氧基乙烯基)苯基甲氧基-L-丙氨酰基]磷酸酯(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇O-[p-(2-苯基羰基乙烯基)苯基甲氧基-L-丙氨酰基]磷酸酯(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇O-[p-(2,2-二氰基乙烯基)苯基甲氧基-L-丙氨酰基]磷酸酯(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇O-[o-(羧酸乙酯)苯基甲氧基-L-丙氨酰基]磷酸酯(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9(H)-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基乙氧基-L-丙氨酰基)磷酸酯琥珀酸盐(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9(H)-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基甲氧基-L-丙氨酰基)磷酸酯琥珀酸盐(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9(H)-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基乙氧基-L-丙氨酰基)磷酸酯富马酸盐(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9(H)-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基乙氧基-L-丙氨酰基)磷酸酯戊二酸盐(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9(H)-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基乙氧基-L-丙氨酰基)磷酸酯D-酒石酸盐(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9(H)-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基甲氧基-L-丙氨酰基)磷酸酯非对映异构体(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9(H)-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基N-甲基氨基-L-丙氨酰基)磷酸钠(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9(H)-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基N-环丙基氨基-L-丙氨酰基)磷酸钠(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9(H)-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇O-(苯基N，N-二甲基氨基-L-丙氨酰基)磷酸钠(1S，4R)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9(H)-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇O-(L-丙氨酰基)磷酸二钠。
11.根据权利要求1-10中任一项的化合物，在治疗、预防或诊断方法中的用途。
12.根据权利要求1-10中任一项的化合物，在制备用于治疗或预防病毒性感染的药物中的用途。
13.根据权利要求12的化合物的用途，其中所述病毒感染包括-HIV。
14.根据权利要求12的化合物的用途，其中所述病毒感染包括HBV。
15.预防或治疗病毒感染的方法，包括给予需要此治疗的病人有效剂量的根据权利要求1-10中任一项的化合物。
16.根据权利要求15的方法，其中所述病毒感染是HIV。
17.根据权利要求15的方法，其中所述病毒感染是HBV。
18.根据权利要求15-17中任一项的方法，包括给病人口服有效剂量的所述化合物。
19.药用组合物，其包含根据权利要求1-10中任一项的化合物以及药学上可接受的赋形剂。
20.根据权利要求19的组合物为用于口服的形式。
21.用于制备根据权利要求1-10中任一项的化合物的方法，包括使下式的化合物 与下式的化合物反应
全文摘要
本发明公开包括核苷氨基磷酰酯的化合物、它们的制备方法和它们在治疗病毒感染,尤其是HIV和HBV中的治疗用途。该化合物包括具有2－氨基－6－(环丙基氨基)－9H－嘌呤－9－基的取代腺嘌呤类似物部分。该化合物显示抗病毒活性和对酸的稳定性。包括所述氨基磷酸酯的盐和酯。其代表化合物是(1S,4R)－4－[2－氨基－6－(环丙基氨基)－9H－嘌呤－9－基]－2－环戊烯－1－甲醇O－[苯基－(甲氧基－L－丙氨酰基)]－磷酸酯。
文档编号C07F9/6561GK1328565SQ9981357
公开日2001年12月26日 申请日期1999年9月27日 优先权日1998年9月28日
发明者C·麦圭甘, J·巴尔扎里尼 申请人:卡迪夫大学学院顾问有限公司, 里加基金会