通过给予氨基糖治疗哺乳动物的疾病状态及其用途的制作方法

专利名称：：通过给予氨基糖治疗哺乳动物的疾病状态及其用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及通过施用氨基糖来治疗哺乳动物关节相关疾病状态的严重程度，其中所述的治疗特别地防止、减轻或逆转许多与所述关节疾病状态相关的病理学标志，所述病理学标志选自滑膜炎、软骨下骨水肿(subchondralboneedema)以及软骨退化(cartilagedegradation)。
背景技术：
：多种病理学标志都与涉及关节的疾病状态和疾病相关。涉及关节的疾病状态(condition)或疾病(disease)可包括，但不限于关节的物理损害、骨关节炎(OA)以及类风湿性关节炎。具体而言，这些相关的病理学标志可包括滑膜炎、软骨下骨水肿以及进行性软骨退化(progressivecartilagedegradation)，尽管确实还存在着许多其它的标志。(Ayral等，Rheumatology，Vol35，14-17；McAlindon，BestPractResClinRheumatol1999；13(2)329-44；Ayral等，AnnalsoftheRheumaticDiseases2002vol.61suppl.1，#OP0014；Kerin等，CellMolLifeSci2002；5927-35；Hedbom等，CellMolLifeSci2002；5945-53；Silver等，CritRevBiomedEng2001；29373-91；Elsaid等，OsteoarthritisCartilage.2003；11673-80；Altman等，AmJMed.1983Oct31；75(4B)50-5)。不幸的是，当前的关节疾病状态(jointconditions)的疗法一般局限于扑热息痛、非甾体抗炎药、可注射关节内皮质类固醇(injectableintra-articularcorticosteroid)以及透明质酸，其仅可治疗一般性的炎症以及提供某种程度的镇痛作用。(Geletka等，BestPractResClinRheumatol.2003Oct；17791-809；Altman等，AmJMed.1983Oct31；75(4B)50-5).最近，葡糖胺(GlcN)被用来治疗关节疾病状态骨关节炎，并且抗炎作用作为其作用机理已被普遍接受。最近才提出GlcN可以使进行性关节腔变窄(progressivejointspacenarrowing)停止以改善患有骨关节炎的膝关节的生物力学。(Reginster等，Lancet2001；357251-6；Hughes等，Rheumatology(Oxford)2002；41279-84)。不幸的是，观察到GlcN体外最佳活性时的浓度范围通过口服给予的糖很难或者甚至不可能达到，另外，GlcN在低毫摩的浓度下就对软骨细胞有细胞毒性，这使得不适合使用高浓度GlcN进行治疗。(Sandy等，ArchBiochemBiophys1999；367258-64；Shikhman等，JImmunol2001；1665155-60；Setnikar等，Arzneimittelforschung2001；51699-725；Adebowale等，BiopharmDrugDispos2002；23217-25；Aghazadeh-Habashi等，JPharmPharmSci2002；5(2)181-4；deMattei等，OsteoarthritisCartilage2002；10816-25.)。N-乙酰葡糖胺(GlcNAc)也被用来治疗OA和RA。研究表明，与GlcN相比，GlcNAc对人关节软骨细胞无毒性并且甚至在高于50mM的浓度下也不会引起软骨细胞死亡。(deMattei等，OsteoarthritisCartilage2002；10816-25.)。许多专利涉及使用GlcN和GlcNAc治疗OA和/或RA。美国专利号3,683,076(Rovati)公开了使用GlcN的盐来治疗OA和RA；美国专利号4,870,061(Speck)公开了通过口腔含化给药使用GlcNAc来治疗退行性关节病(degenerativejointdisease)；美国专利号5,840,715和美国专利号6,136,795(均为Florio)公开了使用GlcNAc作为日常饮食的营养补充物以缓解关节炎。然而，直到现在，仍然没有有效手段来治疗，防止或减轻滑膜炎、软骨下骨水肿以及软骨退化的严重程度。因此，仍然非常需要治疗、防止和减轻有关关节疾病状态的这些病状的严重程度。发明概述据发现，氨基糖减轻，防止和逆转有关关节疾病状态的病状。从而，这个发现提供了对存在一种或多种这些病状的任何关节疾病状态的特定疗法。这个新发现的治疗具有一种或多种所述病理学标志的关节疾病状态的方法是个靶向方法，其中新发现的氨基糖的影响允许对关节疾病状态进行治疗，其中关节疾病状态否则不曾接受氨基糖治疗。本发明涉及通过给予氨基糖治疗涉及哺乳动物的关节相关疾病状态，其中所述的治疗特别地防止，减轻或逆转与关节疾病状态有关的病状，所述病状选自滑膜炎，软骨下骨水肿和软骨退化。本发明优选的实施方案涉及通过对哺乳动物施用治疗有效量的氨基糖来防止，减轻或逆转与关节疾病状态有关的严重病状的方法，其中氨基糖包括但不限于N-乙酰葡糖胺、葡糖胺、半乳糖胺、N-乙酰半乳糖胺、亚氨基环多醇(iminocyclitol)，以及它们的制药上可接受的盐。在本优选实施方案的一个方面中，对关节疾病状态的具体病理学标志进行评价，如果所述标志存在，则施用治疗有效量的氨基糖。在本实施方案另一可选方面，用有效治疗量的氨基糖来治疗本领域所知的涉及这些病理学标志的关节疾病状态。优选地，治疗有效量的氨基糖被关节内施用于哺乳动物。同样优选地，该氨基糖为GlcNAc，更优选地，该氨基糖为包含在基质中的GlcNAc，其为控释制剂。在本发明其它优选的实施方案中，GlcNAc被关节内给予具有关节疾病状态的哺乳动物，以治疗软骨退化、软骨下骨水肿以及滑膜炎。优选地，治疗效果可在肉眼水平或者显微镜水平观察到。同样优选地，治疗效果特别地为软骨退化的延缓，软骨下骨水肿骨髓中细胞过盛的减少，以及滑膜炎中粘膜炎症的减少。本发明另一个优选的实施方案是对哺乳动物施用组合物的方法，该组合物包含治疗有效量的氨基糖，优选为GlcNAc，GlcNAc单独使用或者与现存的抗炎药或己糖胺酶(hexoaminidase)抑制剂相结合。优选地，本发明的给予制剂的方法包括但不限于关节内、局部以及肌内给药法。更优选地，对需要这种治疗的哺乳动物关节内施用控释制剂。从而，本发明提供特别地治疗关节疾病状态的方法，其中该关节疾病状态具有一种或多种对氨基糖疗法有良好反应的病理学标志。本发明也提供了氨基糖在关节疾病状态的靶向疗法中的新用途，其中的关节疾病状态具有一种或多种病理学标志。此外，本发明提供了用于靶向治疗关节疾病状态的化合物及其药物制剂，其中的关节疾病状态具有一种或多种病理学标志。附图简述图1A显示兔的股骨踝的大体形态学分级，其中兔经过双侧前交叉韧带横断术(ACLT)并且使用肌内GlcNAc或生理盐水处理。图1B显示兔的胫骨坪的大体形态学分级，其中兔经过双侧前交叉韧带(ACL)横断术并且使用肌内GlcNAc或生理盐水处理。图2显示兔的股骨踝的大体形态学分级，其中兔经过单侧ACL横断术并且使用关节内GlcNAc、透明质酸钠或者盐水处理。图3显示兔的胫骨坪的大体形态学分级，其中兔经过单侧ACL横断术并且使用关节内GlcNAc、透明质酸钠或盐水处理。图4图解说明了兔的关节肿胀的大体形态学评定，其中兔经过单侧ACL横断术并且使用关节内GlcNAc、透明质酸钠或盐水处理。图5图解说明了得自兔的滑膜组织中的DNA含量，其中兔经过单侧ACL横断术并且使用关节内GlcNAc、透明质酸钠或盐水处理。图6显示得自兔的股骨踝(图6A)和胫骨坪(图6B)的损伤面积的数字图象分析，其中兔经过单侧ACL横断术并且使用关节内GlcNAc或透明质酸钠处理。图7显示GlcNAc的体外释放的时间依赖性，其中GlcNAc根据本发明的一个实施方案包埋于可注射的聚合物制剂中。发明详述缩写和术语根据本发明以及如此处所用，除非另外明确指出，下面的术语和缩写定义为如下的意义。这些解释的意图仅是示范性的。在整个说明书中，当这些术语被描述或者被提及，并不意图对其进行限制。与此相反，这些解释意图包括如在此描述和要求的术语的任何额外方面和/或例子。在此使用如下的缩写ACL＝前交叉韧带(anteriorcruciateligament)；ACLT＝前交叉韧带横断术(anteriorcruciateligamenttransection)；GlcN＝葡糖胺(glucosamine)；GAG＝葡糖胺聚糖(glycosaminoglycan)；GlcNAc＝N-乙酰葡糖胺(N-acetylglucosamine)；HA＝透明质酸(hyaluronicacid)；IL-1β＝白介素-1β(interleukin-1β)；IL-6＝白介素-6(interleukin-6)；NSAID＝非甾体抗炎药(nonsteroidalanti-inflammatorydrug)；OA＝骨关节炎(osteoarthritis)；PBS＝磷酸盐缓冲液(phosphate-bufferedsaline)；PEG＝聚乙二醇(polyethyleneglycol)；PMSF＝苯甲基磺酰氟(phenylmethylsulfonylfluoride)；以及RA＝类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis)；术语“有效成分(activeingredient)指的是治疗有效量的药物及其制剂。优选地，本发明的有效成分为氨基糖，更优选为氨基糖GlcNAc和GlcN；并且最优选为氨基糖GlcNAc。术语“治疗有效量(therapeuticallyeffectiveamount)”指的是产生本发明期望的一种或多种药理学效果所需要的有效成分的量。根据具体活性物质的功效；个体的年龄、体重以及反应；以及个体症状的性质和严重程度，这个量可以有很大不同。因此，对活性物质的量并没有严格的上限或下限。本发明使用的治疗有效量可以很容易被本领域技术人员确定。术语“藻酸盐凝胶(alginategel)”指的是天然多糖聚合物，其以不同比例包含1，4-连接的β-D-甘露糖醛酸和α-L-古洛糖醛酸残基。藻酸盐能够形成稳定的凝胶，特别是存在某些二价阳离子的时候，诸如钙、钡和锶。术语“氨基糖(aminosugar)”指的是任何合成的或天然存在的糖，其中一个或多个碳原子被氨基(-NH2)取代。这种取代不涉及糖中存在的任何不对称碳原子的取向或构型而存在。除非另外说明，术语“氨基糖”指的是环状氨基糖的任一端基异构体(α或β)。氨基糖可被烷基或者酰基N-取代，其中侧氨基的一个氢原子被烷基或者酰基部分(-COR，其中R＝低级烷基)替换。根据本发明的一个优选实施方案，-COR中的R＝甲基(-CH3)。术语“关节炎”指的是以关节炎症为特征的任何具体疾病，尽管炎症的病因在不同情况下可以不同。相对普遍的关节炎疾病包括类风湿性关节炎，幼年型关节炎(juvenilearthritis)，强直性脊柱炎(ankylosingspondylitis)，银屑病关节炎(psoriaticarthritis)和骨关节炎。术语“关节软骨(articularcartilage)”或“软骨”(cartilage)指的是覆在骨末端并形成关节面的物质。软骨可以抵抗压缩力并产生低摩擦的表面，关节可在该表面上滑动。关节软骨包括软骨细胞以及进一步包括蛋白和葡糖胺聚糖(glycosaminoglycan)多糖的物质。术语“软骨退化(cartilagedegradation)”指的是包括软骨的组织中的退化。术语“壳多糖”指的是以β-1，4形式连接的(聚)GlcNAc。壳多糖在自然界随处可见，例如在昆虫和甲壳类动物的外骨骼中。术语“壳聚糖”指的是以β-1，4形式连接的脱酰壳多糖或者(聚)N-葡糖胺。术语“软骨细胞”(chondrocyte)指的是关节软骨中存在的细胞。软骨细胞产生胶原，胶状蛋白质以及蛋白多糖，其为和蛋白连接的葡糖胺聚糖(glucosamineglycan)(也叫粘多糖)。术语“关节的疾病状态”(conditionofthejoint)或“关节疾病状态”(jointcondition)表示影响哺乳动物关节并呈现出下列病理状况中的一种或多种的任何病理状态滑膜炎，软骨下骨水肿以及软骨退化。术语“包覆效力(encapsulationefficiency)”指的是包含的、掺入的、装载的、联合的、结合的或者否则包埋于可注射聚合物凝胶、脂质体、微球、纳米粒(nanoparticle)或相似物的化合物或者有效成分的量。一般地，“收率”表示为活性成分包覆的百分率。术语“包埋的”(entrapped)或“包覆的(encapsulated)”指的是任何制造有效成分的方法，其限制、隔离或否则抑制基质中有效成分的自由溶解，其中基质诸如溶液或固相。包埋和包覆的有效成分的优选例子包括但不限于包埋在基质中的制剂，其中所述基质选自颗粒、植入物或凝胶。术语“基质(matrix)”指的是固体、凝胶或液体成分，在其中可以包埋一种或多种氨基糖、以及可选的其它原料，诸如抗炎药。术语“葡糖胺聚糖(glycosaminoglycan)”指的是长的杂多糖分子，其含有重复的二糖单位。二糖单位可包含修饰的氨基糖D-，N-乙酰半乳糖胺或D-GlcNAc和糖醛酸，诸如D-葡萄糖醛酸或L-艾杜糖醛酸。其他功能中，GAGs作为关节的润滑液起作用。在生理上具有重要性的具体GAGs是透明质酸、硫酸皮肤素、硫酸软骨素、肝素(heprin)、硫酸乙酰肝素以及硫酸角质素。术语“透明质酸(hyaluronicacid)”指的是天然存在的粘多糖，其包含交替的D-葡糖醛酸和D-N-乙酰葡糖胺亚单位。透明质酸是由重复的二糖单位形成的线性多糖(长链生物聚合物)，二糖单位由β(1-4)糖苷键连接的D-葡糖醛酸β(1-3)N-乙酰基-D-葡糖胺组成。透明质酸可通过商业途径以几个分子量范围获得，其分子量范围跨度可从约50,000道尔顿到约8×106道尔顿。透明质酸也可以以钠盐形式获得，其为干燥的、高度纯化的物质。透明质酸钠可用本领域所知的多种防腐剂保存，其包括但不限于烷基取代的苯甲酸酯、醇类、及其偶联物、掺混物和混合物。术语“透明质烷(hyaluronan)”指的是N-乙酰葡糖胺和葡糖醛酸的重复分子的聚合物。术语“IL-1β”指的是白介素-1β，一种免疫调节剂，其可介导广泛的免疫和炎症反应，包括激活B-和T-细胞。术语“可注射制剂”(injectableformulation)指的是制成液体溶液或混悬液的无菌的、可注射的组合物。也可制备适合在注射前溶解于或混悬于液体载体的固体形式。该制备物也可以是乳化的或者包埋了有效成分。可注射制剂也可包含多种本领域所知的防腐剂，包括但不限于烷基取代的苯甲酸酯、醇类、及其偶联物、掺混物和混合物。术语“可注射聚合物凝胶”指的是用来包埋或包覆本发明活性成分的聚合物基质载体。基于聚合物的可注射制剂允许通过选择和配制多种有效成分/聚合物的结合对药物剂量和持续时间进行定制。药物的总剂量以及释放的动力学是多种多样的并且可被调整。例如，通过改变溶剂量、共聚物比例和分子量以及聚合物溶剂的极性，可以优化药物的递送参数。基于聚合物的系统可增加有效成分的寿命。在制剂中使用包含聚丙交酯和丙交酯-乙交酯共聚物的聚合物体系提供某些优点，诸如生物相容性和生物可降解性。可注射聚合物凝胶可以根据本领域所知的方法制备，例如加工、混合、过滤、加热或灭菌。术语“微球(microsphere)”指的是用来包埋或者包覆本发明的有效成分的聚合物基质载体。基于微球的制剂允许通过选择和配制多种有效成分/聚合物的结合来对药物剂量和持续时间进行定制。药物总量和释放动力学可变并且可被调整。例如，通过改变共聚物比例和共聚物的分子量可以优化药物递送参数。基于微球的体系也可以增加有效成分的寿命。在制剂中使用包括丙交酯-乙交酯共聚物的微球提供了某些优点，诸如生物相容性和生物可降解性。可根据本领域所知的方法，例如加工、机械加工、碾磨、研磨或挤压来制备微球。术语“关节内”指的是直接向关节递送药物的方法。传统的药物递送途径如，例如口服、静脉注射或肌内给药，其依赖滑膜的血管灌注以携带药物到达关节。这样的效率很低，因为小分子从滑膜毛细血管到关节腔的跨滑膜转运是通过被动扩散发生的，其效率随着靶分子尺寸的增大而下降。因此，指示分子(directingmolecules)例如GlcN进入关节腔基本上受到了限制。药物的关节内注射或灌注克服了这些限制。术语“聚合物的”(polymeric)指的是透明质酸、聚乙二醇、聚乙二醇和聚(乳酸/羟乙酸)的共聚物、乳酸聚合物、和聚(乙二醇-y-(DL-乳酸-共-羟乙酸)(poly(ethyleneglycol-y-(DL-lacticacid-co-glycolicacid))共聚物、藻酸盐凝胶、壳聚糖或它们的制药上可接受的盐。术语“持续释放(sustainedrelease)”指的是时间段，在该时间段内药物被释放以得到利用，或者否则变为可被生理摄取而利用。持续释放的时间段之前可有一个诱导期，在诱导期中，药物很少释放或者没有释放，或者可为两相的，包括初始时段，在这个时段某些药物被释放，以及第二时段，在这个时段另外的药物被释放。与其不同，术语“连续释放(continuousrelease)”仅用来描述呈现出单相的释放图，其具有平滑弯曲的释放时间图。本领域技术人员将会意识到释放图实际上可符合指数的或者对数的时间一释放图。术语“滑膜炎”指的是关节内层(滑膜)的炎症。滑膜炎出现在多种涉及关节的疾病状态中，包括但不限于骨关节炎、物理性或外伤性损害，类风湿性关节炎以及其它自身免疫性疾病(autoimmunedisorder)。据发现，氨基糖减轻、防止和逆转和关节疾病状态有关的病状。从而，这个发现提供了针对存在一种或多种这些病状的任何关节疾病状态的具体疗法。这个新发现的方法是治疗具有一种或多种所述病理学标志的关节疾病状态的一个靶向方法，其中这种新发现的氨基糖的作用允许对关节疾病状态进行治疗，其中关节疾病状态否则不接受氨基糖治疗。然而，需要注意，术语“病状”(pathology)、“多种病状”(pathologies)和“病理学标志”(pathologicalmarkers)在此可交换使用，它们指滑膜炎、软骨下骨水肿以及软骨退化。本发明涉及通过施用氨基糖来治疗哺乳动物的关节相关疾病状态，其中所述的治疗特别地防止、减轻和逆转和关节疾病状态相关的病状，所述病状选自滑膜炎、软骨下骨水肿以及软骨退化。本发明的优选实施方案涉及通过对哺乳动物施用治疗有效量的氨基糖来防止、减轻或逆转与关节疾病状态有关的严重病状，其中氨基糖包括但不限于N-乙酰葡糖胺、葡糖胺、半乳糖胺、N-乙酰半乳糖胺、亚氨基环多醇、及其制药上可接受的盐。在本优选实施方案的一方面，评价关节疾病状态的具体病理学标志，如果所述标志存在，则施用治疗有效量的氨基糖。在本优选实施方案的另一可选方面中，使用治疗有效量的氨基糖来治疗本领域所知的关节疾病状态，其中关节疾病状态具有这些与其相关的病理学标志。优选地，对哺乳动物关节内施用治疗有效量的氨基糖。同样优选地，该氨基糖为GlcNAc，并且更优选地，该氨基糖是包含在基质作为控制释放制剂的GlcNAc。在本发明的另一优选实施方案中，GlcNAc被关节内施用于具有关节疾病状态的哺乳动物，用以治疗软骨退化、软骨下骨水肿以及滑膜炎。优选地，治疗效果可在肉眼水平和显微镜水平观察到。同样优选地，该治疗效果具体为软骨退化的延缓、软骨下骨水肿的骨髓中细胞过盛的减少以及滑膜炎粘膜炎症的减少。本发明的另一优选实施方案为向哺乳动物施用组合物的方法，该组合物包含治疗有效量的氨基糖、优选为GlcNAc，其为单独给予或与现存抗炎药或己糖胺酶抑制剂联合给予。优选地，施用本发明制剂的方法包括但不限于关节内、局部以及肌内方法。更优选地，向需要这种治疗的哺乳动物的关节内施用氨基糖的控制释放制剂。因此，本发明提供特别地治疗关节疾病状态的方法，其中关节疾病状态具有一种或多种病理学标志，其对氨基糖疗法有良好反应。本发明也提供氨基糖在关节疾病状态的靶向疗法中的新用途，其中的关节疾病状态具有一种或多种病理学标志。此外，本发明提供了化合物及其药物制剂，其在关节疾病状态的靶向疗法有用处，其中关节疾病状态具有一种或多种病理学标志。在此引入的所有专利，公开和专利申请都以其完整形式被引入作为参考。除非另作解释，在此使用的所有技术和科学术语都与本发明所属领域的技术人员所普遍理解的意义相同。在下面描述了示范性的方法和材料。然而，也可使用与在此描述的那些方法和材料相似或等价的方法和材料以对本发明进行变化。这些材料，方法以及实施例仅为说明性的，并不意图作为限制。通过描述本发明具体的实施方案提供了下面的实施例，并不意图以任何方式限制本发明的范围。创伤后的关节退化的ACLT(前交叉韧带横断术)模型是一个用来研究关节软骨的退行性变化的最广泛使用的模型。ACLT在Setton等，OsteoarthritisCartilage1999；72-14中得到描述。ACLT导致异常的膝盖生物力学，包括伸展和90°屈曲时的前拉(anteriordrawer)增加，以及类似在受关节疾病状态之苦人的膝部观察到的增加的内旋转，其中的关节疾病状态包括创伤性损伤或关节炎。骨关节炎只是呈现一种或多种如下病状的多种关节疾病状态中的一种，这些病状为滑膜炎、软骨下骨水肿以及软骨退化。其它关节疾病状态包括但不限于物理性或创伤性损伤以及类风湿性关节炎。如下文所用，以及结合对ACLT模型的讨论，术语“实验性OA”并不将本发明局限于骨关节炎。相反，“实验性OA”仅仅是本领域的普通命名法。本发明对有关上文提到病状的全部范围的关节疾病状态都是有用的。为了研究氨基糖对关节疾病状态相关的病理学标志的作用，通过ACLT在兔的膝部诱导出实验性OA。这些兔发生软骨退化的最严重的部分是内侧股骨踝，然后是外侧股骨踝(Chang等，OsteoarthritisCartilage1997；Sep；5357-72.)。在胫骨坪上，ACL横断只在半月板覆盖的区域造成了轻度至中度的损伤。试剂。GlcNAc从Sigma(St.Louis，MO)购买得到。将GlcNAc溶解于生理盐水中并通过0.22微米过滤器(Corning，Acton，MA)除菌。将GlcNAc无菌溶液在4℃下贮藏。透明质酸钠(HyalganTM)从Sanofi-Synthelabo(NewYork，NY)购买。GlcNAc持续释放制剂的制备聚乳酸库(PolyLacticAcidDepot，PLAD)。将冻干的cGMP级的GlcNAc(GreenfieldInc，Gumee，IL，USA)粉末溶解或混悬于聚合物溶液中，该聚合物溶液包含医用级的低分子量聚乳酸(L-102，BoehringerIngelheim(BI)Chemicals，Inc.Wallingford，CT，USA)，低分子量聚乳酸溶解于USP/NF级的溶剂(苯甲醇(BA)、苯甲酸苄酯(BB)、乙醇(EtOH))中。在体外和体内对得到的混合物进行评价。聚乳酸-共-羟乙酸(PLGA)可注射凝胶。将冻干的GlcNAc粉末溶解或混悬于聚合物溶液，其包含医用级低分子量PLGA(RG502-H，BoehringerIngelheim(BI)Chemicals，Inc.Wallingford，CT，USA)，低分子量PLGA溶解于USP/NF级的溶剂(NMP、DMSO、苯甲醇、苯甲酸苄酯、乙醇)中。在体外和体内对得到的混合物进行评定。生产和质量控制。将可注射凝胶制剂以水溶液形式通过0.22微米过滤器末端过滤除菌，然后进行无菌干燥。在使用时，使用无菌技术将无菌的聚合物溶液和无菌的GlcNAc粉末混合。每种制剂的编号(identity)、纯度、效力、无菌度以及装载量都记在生产批次记录上。用HPLC或FT-IR来测量编号、纯度、效力和装载量。用修改的USP无菌度实验来测定无菌度。简单地说，将样品溶解于合适的溶剂(一般是DMSO)中，然后使用无菌水将其无菌稀释到存在的任何溶剂都不再具有抑菌性的水平。对这些稀释的样品进行标准USP无菌实验(USP专著号<71>)。GlcNAc从温育在磷酸盐缓冲液的制剂中的释放。在磷酸盐缓冲液中进行了体外释放研究以评价生理条件下的释放动力学。将每种持续释放制剂(100μl)放置于1.0mL磷酸盐缓冲液中，然后在37℃下温育。在不同的时间点，通过使用移液管移走磷酸盐缓冲液孵育液来分离制剂基质。使用前述方法(Reissig等，J.Biol.Chem.1955217959-966)形成GlcNAc衍生物以后，使用UV检测器分析得到的溶液。然后将该制剂基质再次悬浮于1.0mL磷酸盐缓冲液并且在上述相同条件下温育。结果如下面的图7所示。动物。所有实验使用的都是8-12个月大，体重3.7-4.2kg并且具有闭合骨骺的新西兰白兔(NewZealandWhiterabbit)，除了下面讨论的alzet泵(alzetpump)研究中的例外情况，其中使用的兔体重为3.0-3.5kg。所有的研究都根据AACL指南进行，并且取得了UniversityofCalifornia，SanDiego和ScrippsResearchInstitute的动物检查委员会(animalreviewcommittees)的同意。前交叉韧带横断术(ACLT)。如指出的，对每组实验进行单侧的或双侧的ACLT。使用内侧关节切开术(medialarthrotomytechnique)来进行ACLT(Yoshioka等，OsteoarthritisCartilage1996；487-98)。从外侧将髌骨脱臼，然后使用锋利的刀片在ACL上做横切。用手操作的前抽屉试验(anteriordrawertest)确认，横切是完全的。使用无菌盐水对膝关节伤口进行冲洗并且用缝合线逐层缝合。所有的动物被单独养育，不限制其活动。手术8周以后将动物处死。前面公开的数据表明，在这个时间点上，大多数具有ACLT的兔子都出现了软骨退化(Sah等，JOrthopRes1997Mar；15197-203)。GlcNAc的肌内注射。术后一个星期开始肌内注射GlcNAc，每星期3次，持续7周。每次注射的GlcNAc剂量为200mg/kg。对对照组进行相同数量的生理盐水肌内注射。GlcNAc的关节内注射。术后一个星期开始关节内注射GlcNAc，持续7周。每周对兔进行两次注射，每个膝盖注射GlcNAc的体积为0.3ml。每次注射的GlcNAc单剂量为80mg。对对照组动物每周关节内注射两次生理盐水(每个关节0.3ml)。对第三组的兔每周关节内注射两次透明质烷(每个关节0.3ml)，从ACL横切一周以后开始，持续7周。对3个出现肉眼滑膜液渗出(grosssynovialeffusion)的动物进行了滑膜液分析。(对照组2个动物，透明质烷1个动物)。所有三个动物的滑膜液均为培养物阴性(culturenegative)。膝关节的大体形态评定。膝盖的大体形态评定包括评定关节肿胀、滑膜液渗出、胫骨坪和股骨踝的肉眼可见的关节软骨形态、以及评定半月板。用下面的评级体系来评定关节肿胀0级—正常；1级(轻度肿胀—轻度发炎和/或关节囊增殖；2级(中度肿胀)—关节囊变厚和/或滑膜发炎；3级(重度肿胀)—滑膜大量发炎，半月板或韧带(前交叉韧带或后交叉韧带)肿胀。用下面的评级体系来评定滑膜液渗出0级—正常；1级(轻度渗出)—渗出液比正常状态多，但未充满膝关节；2级(中度渗出)—渗出液充满了膝关节，但关节囊打开时并不涌出；3级(重度渗出)—渗出液使膝关节膨胀，并且当关节囊打开时渗出液涌出。关节软骨的大体形态评定。采集股骨远端和胫骨近端，其带有3.5cm到4cm的骨干。每个样本的关节软骨表面覆以溶液，其由印度墨水(Indiaink)(EberhardFaberLewisburg，TN)溶在PBS中(比例1∶5)组成。使用事先用PBS润湿的吸水纸轻轻吸去多余的墨水溶液。然后，对所有关节照相并对数字图象进行分析。使用下面的评级体系对关节软骨进行评定1级(完好表面)—表面外观正常并且不保留印度墨水；2级(微量纤维化)—表面保留印度墨水，其为拉长的斑点或者浅灰色片状斑点；3级(明显纤维化)—区域外观呈现丝绒状，保留的印度墨水呈深黑色片状斑点；4级(糜烂)—失去软骨，暴露下层的骨质。数字成像。轻轻吸干股骨踝和胫骨坪的关节表面并清理掉松散的组织。将每个股骨干夹在光具座上。使用CanonEOSD30数码相机取得股骨踝的图象(分辨率每毫米60象素；屏上放大倍率(onscreenmagnification)20x)，其中数码相机使用100mm微距镜头，距离为约12cm。在照片中包括了微米刻度以对图象进行精确量度。然后将经量度的图象投映到股骨踝的3D模型上。通过交互地测绘损伤的边缘测量损伤区域的3D表面面积。如上所述取得胫骨关节表面的数字图象。不使用3D投映，因为胫骨表面相对平坦，2D测量与3D测量并没有显著的差别。膝关节的组织学分级。将得自兔膝关节的股骨远端和胫骨近端与10％的福尔马林缓冲液混合，在TBD-2脱钙器(ThermoShandon，Pittsburg，CA)中脱钙，并包埋在石蜡块中。外侧和内侧股骨踝的矢状面以及胫骨坪的冠状面被用作进一步的组织学分析。将组织切面以番红O/固绿染色以后，对硫酸粘多糖(SGAG)含量进行评定。使用下面的评级系统评定SGAG含量1级—少于25％的番红O染色损失；2级—25％—50％的番红O染色损失；3级—多于50％的番红O染色损失；使用下面的分级系统评定软骨的完整性1级—完好的软骨表面；2级—存在纤维化；3级—全厚度软骨缺失。此外，对所有组织样本进行分析以确定是否存在软骨细胞增殖或克隆。滑膜的组织学评定是基于滑膜增殖或滑膜新血管发生，并且对附着在胫骨坪外侧和内侧的股骨踝上的滑膜分开进行。骨髓的显微镜评定是基于软骨下骨髓细胞过盛以及增加的血管形成的存在，如表3所示的。滑膜组织DNA含量的测量。通过对组织的DNA的浓缩物定量来评定滑膜组织的细胞构成(Amiel等，JOrthopRes1986；4162-172)。简要的说，65℃下，在1NNaOH中将经过洗涤和冻干的滑膜组织温育2小时使其溶解。等分试样与0.04％吲哚-HCl试剂反应并与氯仿混合以除去干扰物质。收获含有DNA的水相部分，并在490nm下测量吸光度。用牛胸腺DNA作参比。结果以mgDNA/mg干组织表示。使用Microsoft的ExcelAnalysisToolPak对实验数据进行统计学分析。GlcNAc的alzet泵(alzetpump)给药。在本实验中使用3.0-3.5kg的新西兰白兔。将其随机分成5组，每组有8只兔。A组使用盐水处理(阴性对照组)；B组是1.5MGlcNAc处理组；C组是0.5MGlcNAc处理组；D组是0.15MGlcNAc处理组；E组是0.05MGlcNAc处理组。所有的化合物都使用Alzet微型泵连续地输送到关节。该泵的输送速率为2.5μl/小时。所有的兔的右膝都接受ACLT并且GlcNAc被输送到右膝。ACLT手术之后，马上通过alzet泵向右膝施用GlcNAc，持续8周。在第4周的末尾更换泵。对泵和输送管每周进行两次检查，以确保输送管留在在关节的适当位置。实验的最后，使用数码相机进行照相以证实聚乙烯管(ID0.58mm)仍然在关节中。对两个膝部的大体形态改变，包括关节肿胀和关节液进行评价。对做过手术的和对侧对照的膝部的股骨远端和胫骨近端进行收集。在光学显微镜下通过已建立的标准确定样本表面上损伤的发生与否、部位和严重程度。同样使用数码相机对印度墨水染色的股骨踝和胫骨坪照相。使用图象分析软件对数字图象上染色的损伤表面的面积进行定量和组间比较。通过与具有双侧ACLT但只接受肌内盐水注射的6只对照兔的比较，评定了6只同样具有双侧ACLT的兔的肌内GlcNAc的功效。在治疗群体和对照群体的软骨损伤的程度上，胫骨坪和股骨踝的大体形态学分析并未展现出二者间显著的统计学差异。图1A和1B是这些组的大体形态学评定的图。图1A图示了股骨踝的评定，图1B图示了胫骨坪的评定。另一方面，GlcNAc的关节内注射显示了胫骨坪和股骨踝状况的改善。对具有两侧ACLT的兔进行GlcNAc(处理组，n＝7)或盐水(对照组，n＝7)的关节内注射，每周注射两次，总共进行7周。如图2所示，股骨踝的大体形态学分析表明，相对对照组，处理组更加趋向于软骨状况改善(损伤改善)。此外，如图3所示，胫骨坪的形态学分析显示出GlcNAc显著的软骨保护作用，其在于与对照组中7只兔里面有6只出现软骨损伤相比，处理组7只里面只有1只出现这种损伤(p＜0.003)。图4和5显示关节内给予GlcNAc对关节肿胀、滑膜液渗出或滑膜组织中的DNA含量无显著影响。因此，GlcNAc的肌内注射并不表现出软骨保护效果，但是显示了滑膜炎减少的倾向。然而，GlcNAc的关节内给药在肉眼和显微镜水平确实显示了软骨退化的显著减少。然后进行了关节内给予GlcNAc和关节内给予透明质烷的对比研究。如上文描述，透明质烷的制备物通常被作为治疗膝骨关节炎的粘度补充剂来使用。在本研究中，股骨踝的大体形态学分析显示，GlcNAc组和透明质烷组(n＝7)之间并无显著差异。图2。然而，如图3所示，GlcNAc相对透明质烷显示出显著地更强的软骨保护作用(p＜0.01)。此外，与透明质烷组相比，GlcNAc组的软骨损伤的表面面积被大大减少。图6A和6B。GlcNAc组和透明质烷组的滑膜液渗出无显著差异(图4)；然而，DNA含量评定展示出，与透明质烷组相比，GlcNAc组滑膜增生和细胞构成显著减少(p＜0.05)(图5)。对接受GlcNAc治疗或盐水的实验兔进行了组织学分析并且比较了得自每个群体的结果。如下面的表1所示，处理群体和对照群体的内侧股骨踝具有相近的SGAG损失。然而，胫骨坪的SGAG分析和比较显示了GlcNAc组倾向于改善，此外，观察到GlcNAc组的外侧股骨踝SGAG损失显著减少。这些组的软骨完整性检查也表明，相对于对照组，GlcNAc组对胫骨坪和外侧股骨踝的显著软骨保护作用。滑膜炎的组织学评定表明GlcNAc抑止滑膜增殖(表2)。GlcNAc对滑膜新血管发生的作用显示出区域差异性；然而，GlcNAc在邻近内侧股骨踝显示出显著的改善。表2。软骨下骨髓的检查显示GlcNAc治疗减少了细胞过盛和导致软骨下骨水肿的毛细血管稀释(capillarydilution)。表3。总的来说，软骨、滑膜和软骨下骨髓/水肿的组织学分析表明关节内给予的GlcNAc的软骨保护以及抗炎效果。表1关节软骨的组织学分级表2滑膜的组织学分级表3软骨下骨髓的组织学分级这些结果显示，如肉眼标准和显微镜标准的衡量，GlcNAc的关节内给药显著地和出乎意料地减少了软骨退化。此外，在胫骨坪中观察到最大的软骨保护作用，然后是外侧股骨踝和内侧股骨踝，这强烈地表明具有较不严重软骨破坏的关节区域对GlcNAc治疗作用更敏感。最后，GlcNAc的关节内给药出乎意料地降低滑膜炎的严重程度并且也改善了软骨下骨髓的细胞过盛。此外，可在单次给药(关节内)之后，在多于三周的时间里连续输送GlcNAc到关节，如使用上述持续释放和alzet泵方法所确定的。基于GlcNAc的关节内给药，在胫骨坪观察到最大软骨保护作用，接下来是外侧股骨踝，最后是内侧股骨踝，表明倾向于最小退化的关节区域确实对GlcNAc给药有更好的反应，这是相对于具有严重软骨损伤的区域而言的。比较而言，对具有实验性OA的兔的GlcNAc肌内给药并未表现出软骨保护的益处，但确实展现出显著的滑膜炎的减少；抗炎作用。GlcNAc的关节内给药比肌内给药更有效。在肉眼和显微镜水平下，用关节内GlcNAc处理的兔表明显著的对软骨退化的延缓。最后，考虑到其软骨保护功效，关节内GlcNAc优于使用透明质烷的粘度补充疗法。总之，使用GlcNAc对实验性OA的兔进行的关节内处理出乎意料地减少了哺乳动物的软骨退化，其表现为肉眼可见的损伤面积的减少、显著地抑制滑膜炎、并且减少软骨下骨水肿的骨髓细胞过盛。药物制剂以及给药一经分离，氨基糖，优选为GlcNAc，作为有效成分可被放置于制药上可接受的制剂中，诸如那些在Remington’sPharmaceuticalSciences，18thed.，MackPublishingCo.，Easton，PA(1990)中描述的，其在此引入以作参考，并且其用作疾病和病理状态的具体治疗时对健康组织具有很小的影响或者没有影响。药物组合物，其包含溶解于或分散于其中的有效成分，其制备不须局限于基于制剂。这样的组合物可制备为可注射液体溶液或混悬液。然而，也可以制备适合在使用前溶解或再次悬浮于液体的固体形式。该制备物也可为乳化。在优选的实施方案中，该组合物盛装于容器内，其包含标签，该标签陈述该组合物经过美国政府的FDA批准(或者其它国家的其它等价标签)用于治疗在此描述的疾病或疾病状态的效果。这种容器将提供施用于用药主体的治疗有效量的有效成分。影响感兴趣的疾病状态的特定的氨基糖，可被施用于哺乳动物，其可单独施用，也可在药物组合物中施用，其中氨基糖与合适的一种或多种载体或者一种或多种赋形剂混合。在呈现感兴趣的疾病状态的哺乳动物的治疗中，施用治疗有效量的一种或多种药剂，诸如GlcNAc。有效成分可与赋形剂相混合，其中该赋形剂为制药上可接受的并且与所述有效成分相容并且其用量适合于在此描述的治疗方法。制药上可接受的盐可使用标准技术来制备。例如，首先将化合物的游离碱形式溶解于合适的溶剂中，诸如水或水-醇溶液，所述溶剂包含合适的酸。随后通过蒸发溶液将盐分离出来。在另外的例子中，盐的制备是通过在有机溶剂中使游离碱和酸进行反应。可使用载体或赋形剂以促进化合物的给药，例如，增加化合物的溶解性。载体和赋形剂的例子包括碳酸钙、磷酸钙、多种糖或多种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油、聚乙二醇、水、盐水、葡萄糖、甘油、乙醇和生理上相容的溶剂。本发明的组合物可在其中包括所述成分的制药上可接受的盐。制药上可接受的盐包括酸加成盐(氨基糖的任何自由氨基所形成)，其由无机酸所形成，诸如，例如，盐酸或磷酸、硫酸等等，或者有机酸，诸如乙酸、酒石酸、苦杏仁酸、以及相似物。与氨基糖的自由羧基形成的盐也可衍生自无机碱，诸如，例如，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙或氢氧化铁，以及有机碱，诸如异丙胺、三甲胺、2-氨基乙醇、组氨酸、普鲁卡因以及相似物。这些化合物的毒性和治疗效果可通过对细胞培养物或实验动物的标准药学方法来测定，例如，测定LD50(致使群体50％死亡的剂量)的和ED50(对群体的50％具有治疗效果的剂量)的方法。毒性效果和治疗效果的剂量比率为治疗指数(therapeuticindex)，其可表示为比率LD50/ED50。展示出大治疗指数的化合物是优选的。从这些细胞培养物分析和动物研究中获得的数据可用于制备一系列用于人类的剂量。这些化合物的剂量优选为处于循环浓度(circulatingconcentration)范围内，其包含ED50，具有很小毒性或无毒性。根据使用的剂型和利用的给药途径，该剂量可在这个范围内变化。对本发明的方法中使用的任何氨基糖化合物，最初可通过细胞培养物分析估计其治疗有效剂量。例如，可在动物模型中调制剂量，以达到循环血浆浓度范围，其包含如在细胞培养物中测定的IC50(即测试化合物的浓度，其达到蛋白复合物最大破裂的一半，或者细胞水平最大抑制的一半和/或复合成分最大活性的一半)。这些信息可用来更准确的确定对人类有用的剂量。可以测量血浆中的水平，例如通过HPLC。本发明的另一个优选实施方案涉及有效成分GlcNAc的改进的制剂。当被关节内注射，GlcNAc在脂质体或其它包埋剂中的包覆或包埋改善了其药效学图。优选地，GlcNAc包埋于基质中。更优选地，GlcNAc包埋于选自颗粒，植入物或凝胶的基质中。确切的制剂、给药途径和剂量可由个别的医师考虑哺乳动物的状态而选择。(参见，例如Fingl等，在ThePharmacologicalBasisofTherapeutics，1975，Ch.1p.1中)。应该注意的是，由于毒性或器官功能障碍，主治医师应了解如何以及何时终止、中断或调整给药。相反地，如果临床反应不足(预先排除毒性)，主治医师也应知道将治疗调整到较高水平。在对感兴趣的疾病的处理中，给药剂量的大小将随着要被治疗的疾病状态的严重程度和给药途径而改变。可对疾病状态的严重程度进行评价，例如部分通过标准的预后评价(prognosticevaluation)方法。进一步地，剂量、或许是剂量频率(dosefrequency)，将根据哺乳动物个体的年龄、体重、以及反应而改变。兽医学中也可以使用与上文讨论的等同的方法。根据治疗的具体疾病状态，可以配制此类药剂并全身地或局部地给药。制造和给药的技术可在Remington’sPharmaceuticalSciences，18thed.，MackPublishingCo.，Easton，PA(1990)中找到，在此将其引入以作参考。为了注射，本发明的药剂可被配制在水溶液中，优选在生理相容的缓冲液中，诸如汉克氏溶液(Hanks’ssolution)、林格溶液(Ringer’ssolution)或生理盐水缓冲液。使用制药上可接受的载体以将在此公开用于本发明实践的化合物配制成适合全身给药的剂型，这属于本发明的范围。通过适当选择载体和合适的制造实践，本发明的组合物，具体而言，那些配制成溶液的组合物，可以采用肠胃外给药，诸如静脉注射。适合使用于本发明的药物组合物包括这样的组合物，其中包含的有效成分为有效量以达到预期的目的。本领域技术人员能够确定该有效量，特别是根据在此提供的详细公开。除了有效成分以外，这些药物组合物也可以包含合适的制药上可接受的载体，其包括促进活性成分加工进入制剂的赋形剂和辅助物，所述制剂可在制药上使用。本发明的药物组合物可使用其本身为已知的方式来制造，例如，借助传统的混合、溶解、制粒、制糖衣剂、漂浮、乳化、包覆、包埋或冻干过程。肠胃外给药的药物制剂包括活性化合物的水溶液，其中活性化合物为可溶于水的形式。此外活性化合物的混悬液可以制备成为合适的油性注射混悬液。合适的亲脂溶剂或载体包括脂肪油，诸如芝麻油，或者合成脂肪酸酯，诸如油酸乙酯或甘油三酯，或者脂质体。水性注射混悬液可含有增加混悬液粘性的物质，诸如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。可选地，混悬液也可含有合适的稳定剂或增加化合物溶解性的试剂以允许制备高度浓缩的溶液。糖衣剂片心被提供为具有合适的包衣。为了这个目的，可使用浓缩的糖溶液，其可以可选地包含阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波尔胶(carbopolgel)、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液(lacquersolution)，以及合适的有机溶剂或者溶剂混合物。可在片剂或糖衣剂包衣上添加染料或色素以区别或表征活性化合物剂量的不同组合。本发明在此被说明性地描述，其可以在此处未具体公开的任何一种或多种要素、一种或多种限制不存在的情况下实施。从而，例如，术语“包含”、“包括”、“含有”等将可被扩展地，不加限制地理解。此外，在此使用的术语和表达是作为描述性的，而不是限制性的术语而使用，并且在使用这些术语和表达的时候并不意图排除任何将来显示的和描述的等价物及其任何部分，并且应该意识到在本发明要求的范围内，多种不同的修改都是可能的。从而，应该理解，尽管本发明通过优选实施方案和可选特征被具体地公开，本领域技术人员可采用在此公开的本发明的修改和改变，并且这些修改和改变也被认为属于在此公开的本发明的范围。在此广泛地和一般性地描述了本发明。落入一般的公开范围的每个更窄的种类和亚类也形成本发明的组成部分。这包括使用限制性条款或负向限制(negativelimitation)对每个发明进行的一般描述，所述条款和限制从该类别里面排除了任何一种题述物质，无论所述排除的材料是否特别地包括在其中。此外，当以马库什群组(Markushgroup)的方式描述发明的特征和方面时，本领域受过训练的人将会意识到，该发明也因此按照马库什群组的任何个体成员或成员子集而描述。应该理解，上面的描述意图说明而不是限制。通过回顾上面的描述，本领域的技术人员将会很容易想到多种实施方案。从而，本发明的范围不应根据上面的描述而确定，而应该根据附加的权利要求，结合这些权利要求赋予的等价物的全部范围来确定。公开的所有文献和参考资料，包括专利公开，在此被引入以作参考。权利要求1.治疗哺乳动物病状的方法，所述病状选自滑膜炎、软骨下骨水肿和软骨退化，并且所述治疗包括对所述哺乳动物施用治疗有效量的氨基糖。2.权利要求1的方法，其中所述氨基糖选自N-乙酰葡糖胺、葡糖胺、半乳糖胺、N-乙酰半乳糖胺、亚氨基环多醇以及它们制药上可接受的盐。3.权利要求1的方法，其中所述氨基糖被包埋于基质中。4.权利要求3的方法，其中所述基质选自颗粒、植入物或凝胶。5.权利要求4的方法，其中所述颗粒包含脂质体、纳米球、微球或混悬体。6.权利要求4的方法，其中所述植入物包括聚合物、泵或设备。7.权利要求4的方法，其中所述凝胶包括原位植入物形成凝胶、半固态凝胶、水凝胶或者温度敏感凝胶(thermosensitivegel)。8.可注射制剂，用于关节内治疗与关节疾病状态有关的病状，其包含氨基糖，其中氨基糖被基质包埋，其中所述基质包括颗粒、植入物或凝胶。9.治疗与关节疾病状态有关的病状的方法，其包括施用作为控制释放制剂的治疗有效量的N-乙酰葡糖胺。10.权利要求9的方法，其中N-乙酰葡糖胺通过肌内注射或关节内注射给药。11.权利要求9的方法，其中N-乙酰葡糖胺是通过皮下注射或输注给药。12.权利要求9的方法，其中与关节疾病状态有关的病状选自滑膜炎、软骨下骨水肿和软骨退化。13.权利要求12的方法，其中该病状为滑膜炎。14.权利要求12的方法，其中该病状为软骨下骨水肿。15.权利要求12的方法，其中该病状为软骨退化。16.权利要求9的方法，其中关节疾病状态不是骨关节炎。17.权利要求9的方法，其中关节疾病状态不是类风湿性关节炎。18.治疗关节疾病状态的方法，其包括以下步骤a.诊断与关节疾病状态有关的病理学标志；并且b.给予治疗上有效制剂中的氨基糖。19.权利要求18的方法，其中病理学标志选自滑膜炎、软骨下骨水肿和软骨退化。20.权利要求19的方法，其中病理学标志为滑膜炎。21.权利要求19的方法，其中病理学标志为软骨下骨水肿。22.权利要求19的方法，其中病理学标志为软骨退化。23.权利要求18的方法，其中的关节疾病状态不是骨关节炎。24.权利要求18的方法，其中的关节疾病状态不是类风湿性关节炎。25.权利要求18的方法，其中实现给予氨基糖的步骤借助的给药途径选自关节内、肌内、输注泵(infusionpump)或皮下。26.权利要求25的方法，其中的给药途径为关节内。27.权利要求18的方法，其中氨基糖选自N-乙酰葡糖胺、葡糖胺、半乳糖胺、N-乙酰半乳糖胺、亚氨基环多醇、它们的联合治疗、它们制药上可接受的盐、以及它们的可注射制剂。28.权利要求27的方法，其中氨基糖为N-乙酰葡糖胺。29.权利要求27的方法，其中其可注射制剂选自基质颗粒(matrixparticle)、基质凝胶(matrixgel)以及控制释放制剂。30.权利要求27的方法，其中其联合治疗将氨基糖与选自抗炎药和己糖胺酶抑制剂的化合物相结合。31.防止软骨退化的方法，其包括对发生轻度所述软骨退化的动物进行给药，包括作为控制释放制剂的治疗有效量的N-乙酰葡糖胺。32.权利要求31的方法，其中所述N-乙酰葡糖胺通过肌内或关节内注射给药。33.权利要求21的方法，其中所述N-乙酰葡糖胺通过皮下注射或输注泵给药。全文摘要本发明涉及通过施用氨基糖治疗哺乳动物的关节相关疾病状态，其中所述治疗特别地防止、减轻或逆转与关节疾病状态有关联的病状，所述病状选自滑膜炎、软骨下骨水肿和软骨退化。文档编号C08B37/08GK1909911SQ200480032374公开日2007年2月7日申请日期2004年9月30日优先权日2003年10月1日发明者许友恭,F·W·奥库马,A·R·希赫曼,M·洛茨申请人:浩鼎生技公司,斯克里普斯研究院