防止蛋白质吸附的眼镜材料及其制造方法

专利名称：防止蛋白质吸附的眼镜材料及其制造方法
技术领域：
本发明涉及隐形眼镜等眼镜材料、其制造方法及防止蛋白质吸附的方法。更具体的说，本发明涉及通过含磷酸胆碱基的化合物的后处理，对眼镜材料的表面(特别是隐形眼镜)进行处理，防止蛋白质污垢的方法。
背景技术：
将含有磷酸胆碱基的单体聚合，用作隐形眼镜材料，这是公知的(专利文献1-3)。例如专利文献1中公开了一种含水性软性隐形眼镜，该隐形眼镜含有含磷酸胆碱基(甲基)丙烯酸酯作为构成单元，并记载含水率、透氧性、拉伸强度优异，蛋白质吸附量少，可抑制污垢的附着。
作为隐形眼镜的后处理方法，专利文献4中记载使含有磷酸胆碱基的单体与隐形眼镜表面聚合，制造具有亲水性表面、蛋白质吸附少的隐形眼镜。
专利文献5中公开了使低分子磷酸胆碱化合物与隐形眼镜表面化学键合，降低蛋白质吸附的方法。
即，专利文献5的实施例5中记载将甲基丙烯酸4-羟乙酯共甲基丙烯酸共聚物隐形眼镜用2-[{2-(1-咪唑羰基氧基乙氧基)羟基膦基}氧基]-N，N，N-三甲基羟乙基(エタナミニウムニドロキシド)内盐处理，可以使其具有抑制白蛋白和溶菌酶对隐形眼镜的吸附的效果。
但是，专利文献5中记载的方法中，含磷酸胆碱基的化合物的合成需要很多工序和复杂的方法，极难以高收率和高纯度获得目标产物。并且，向隐形眼镜表面导入磷酸胆碱基的导入反应在上述专利文献记载的条件下无法充分进行，其导入量低，因此并未显示优异的防止蛋白质吸附效果。
另一方面，隐形眼镜的污垢是泪液中所含蛋白质或脂质吸附，成为污垢，该污垢有引发变态反应或感染等眼部疾病的危险(非专利文献1)。特别是以甲基丙烯酸2-羟基乙酯的聚合物为主要成分的含水软性隐形眼镜或其中少量共聚离子性单体的甲基丙烯酸而得到的高含水软性眼镜、或者作为亲水性单体，以N-乙烯基吡咯烷酮或N，N-二甲基丙烯酰胺的聚合物为主要成分的软性隐形眼镜中，蛋白质的污垢是致命的问题。
专利文献1日本特开平10-177152号公报专利文献2日本特开2000-111847号公报专利文献3日本特开2000-169526号公报专利文献4日本特开2001-337298号公报专利文献5日本特表平5-505121号公报非专利文献1“软性隐形眼镜的污垢及其分析”、マテリアルステ一ジ、Vol.4、No.1、2004发明内容本发明提供一种隐形眼镜，通过对隐形眼镜进行后处理，可以经由具有末端氨基的化合物，使磷酸胆碱基与隐形眼镜表面反应而共价键合，抑制隐形眼镜的蛋白质吸附，防止蛋白质污垢。
即，本发明的目的并不是像上述专利文献1-3中记载的方法那样，使含有磷酸胆碱基的单体聚合，制造防止蛋白质吸附的隐形眼镜，而是通过对隐形眼镜进行后处理，使其具有优异的防止蛋白质吸附的功能。
本发明的目的也不是像专利文献4记载的方法那样，在隐形眼镜的表面使含磷酸胆碱基的单体聚合，用与隐形眼镜不同的另外的聚合物覆盖，由此导入磷酸胆碱基，而是无需聚合物覆盖，直接与磷酸胆碱基共价键合，由此得到耐久性优异，没有因聚合物覆盖而改变隐形眼镜本来的性质，可发挥优异的防止蛋白质吸附的效果。
本发明的目的也不是像引用文献5记载的方法那样，在进行验证试验时，实际无法向隐形眼镜表面充分导入磷酸胆碱基，而是可以导入足够量的磷酸胆碱基，发挥优异的防止蛋白质吸附的效果。
特别是本发明与专利文献5所示方法的本质区别是磷酸胆碱基向隐形眼镜表面的导入效率不同，由此，可以产生更有效地抑制蛋白质吸附的优异的效果。
本发明的优点在于，对于表面具有羟基的隐形眼镜材料，不管在水中或有机溶剂中，在任何溶剂中都可以稳定地通过缩醛键导入磷酸胆碱基。
即，本发明提供眼镜材料的制造方法，该眼镜材料的制造方法具有使下式(1)所示具有磷酸胆碱基的化合物与眼镜材料的表面反应而共价键合的工序，其特征在于在水中或有机溶剂中或水-有机溶剂混合液中，使下式(2)的含磷酸胆碱基的化合物与具有OH基的眼镜材料进行反应，通过缩醛键共价键合。
[化11] n为1-18的自然数(2)本发明还提供上述眼镜材料的制造方法，其特征在于构成上述眼镜材料的单体中含有具有羟基的单体。
本发明又提供上述眼镜材料的制造方法，其特征在于构成上述眼镜材料的单体中含有甲基丙烯酸2-羟基乙酯。
本发明还提供上述眼镜材料的制造方法，其特征在于上述眼镜材料含有聚乙烯醇作为构成成分。
本发明又提供眼镜材料的制造方法，该眼镜材料的制造方法具有使具有下式(1)所示的磷酸胆碱基的化合物与眼镜材料的表面反应而共价键合的工序，其特征在于通过等离子体处理，向眼镜材料的表面导入OH基，接着，在水中或有机溶剂中或水-有机溶剂混合液中，使下式(2)的含磷酸胆碱基的化合物与其反应，通过缩醛键共价键合。
[化13] n为1-18的自然数(2)本发明还提供眼镜材料，在具有使具有下式(1)所示的磷酸胆碱基的化合物与眼镜材料的表面反应而共价键合的工序的眼镜材料的制造方法中，其特征在于在水中或有机溶剂中或水-有机溶剂混合液中，使下式(2)的含磷酸胆碱基的化合物与具有OH基的眼镜材料反应，通过缩醛键共价键合而得到。
n为1-18的自然数(2)本发明又提供眼镜材料，在具有使具有下式(1)所示的磷酸胆碱基的化合物与眼镜材料的表面反应而共价键合的工序的眼镜材料的制造方法中，其特征在于通过等离子体处理，向眼镜材料的表面导入OH基，接着，在水中或有机溶剂中或水-有机溶剂混合液中，使下式(2)的含磷酸胆碱基的化合物通过缩醛键共价键合而得到。
[化17] n为1-18的自然数(2)本发明提供防止蛋白质吸附的方法，其特征在于在水中或有机溶剂中或水-有机溶剂混合液中，使下式(2)的含磷酸胆碱基的化合物与具有OH基的眼镜材料反应，通过利用缩醛键而共价键合的后处理，防止蛋白质对眼镜材料的吸附。
n为1-18的自然数(2)根据本发明的制造方法，通过简便的后处理方法，可以通过缩醛键使任意量的磷酸胆碱基与眼镜材料的表面反应而共价键合。
可使用水、有机溶剂其中之一，通过缩醛键导入式(2)的化合物，这是重要的优点。即，与酯化形成的酯键不同，通过在水中对具有羟基的眼镜材料进行后处理即可反应，这是优点之一。
由于没有在水中进行酯化反应的条件，因此，作为可在水中或含水系的有机溶剂中导入磷酸胆碱基的方法，优选采用缩醛化。
即，根据本发明的制造方法，无需在严格的无水条件下进行后处理。另外，在水中进行时有以下优点通过后处理，眼镜材料不会因为有机溶剂而变质。
本发明的眼镜材料——隐形眼镜是通过缩醛键使磷酸胆碱基与隐形眼镜表面反应而共价键合，因此可有效抑制隐形眼镜的蛋白质吸附，发挥优异的防污效果。另外也可提高保水性，提高佩戴感。
通过后处理即可使其具有防止蛋白质吸附功能，因此可容易地将本发明利用于现有的隐形眼镜。
并不是通过聚合物覆盖导入磷酸胆碱基，因此耐久性优异，基本上不会使隐形眼镜本来的性质变差。
由本发明得到的隐形眼镜是佩戴感优异的隐形眼镜。因此，可优选用于因材质的柔软性差等原因而容易产生异物感的隐形眼镜。
特别是隐形眼镜表面的OH基和式(2)的化合物的反应收率极为优异，容易控制导入量。因此，具有可以有效地向隐形眼镜表面导入式(1)的磷酸胆碱基的优异的效果。
附图简述

图1是实施例和比较例的隐形眼镜的蛋白质吸附量图表。
具体实施例方式
以下详细说明本发明。
“式(2)的含磷酸胆碱基的化合物的制备方法”该化合物可以完全合成。但是，合成条件复杂，必须是严格的无水条件，制造成本高。另一方面，磷酸胆碱可以以细胞膜的构成成分——卵磷脂的形式提取，这种情况下，通过水解除去脂肪酸部分，可以更低成本且容易地获得1-α-甘油磷酸胆碱。本发明人发现通过将该1-α-甘油磷酸胆碱的二醇部分氧化性开裂，可获得具有醛基的含磷酸胆碱基的化合物。最具代表性的合成方法是将1-α-甘油磷酸胆碱在水中通过高碘酸钠氧化，得到目标醛体。氧化剂和溶剂并不限于上述化合物。
“通过1-α-甘油磷酸胆碱的氧化开裂制备式(2)的化合物的方法”1-α-甘油磷酸胆碱在水中通过高碘酸盐氧化开裂，可以制成式(2)的化合物。
“眼镜材料”本发明中，眼镜材料是佩戴在眼睛中的材料的成型品。主要是隐形眼镜。可以是任何材质的隐形眼镜。例如可由以下隐形眼镜制造本发明的隐形眼镜由甲基丙烯酸(MAA)、丙烯酸(AA)、甲基丙烯酸2-羟基乙酯(HEMA)、N-乙烯基吡咯烷酮、N，N-二甲基丙烯酰胺、乙酸乙烯酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸三氟乙酯、乙酸丁酸纤维、氟硅氧烷、甲基丙烯酸六氟异丙酯、甲基丙烯酸全氟烷基酯、甲基丙烯酸硅氧烷基(シロキサニル)酯、硅氧烷基苯乙烯、二甲基丙烯酸乙二醇酯、甲基丙烯酸烯丙酯、有机硅大分子单体等的聚合物或两种或以上单体的共聚物构成的隐形眼镜，还有含有聚乙烯醇、聚硅氧烷作为构成成分的隐形眼镜。
本发明与单体的种类无关，可用于硬性隐形眼镜、软性隐形眼镜的任何一种。
作为构成隐形眼镜的单体，以甲基丙烯酸2-羟基乙酯为主要成分的软性隐形眼镜、以及使甲基丙烯酸与其共聚得到的离子性软性隐形眼镜是代表性的软性隐形眼镜，蛋白质容易吸附。因此优选通过本发明的方法处理。
含有聚乙烯醇或聚N-乙烯吡咯烷酮作为隐形眼镜的构成成分的隐形眼镜也优选用本发明的方法处理。
并且，作为构成隐形眼镜的单体，以(甲基)丙烯酸甲酯为主要成分的硬性隐形眼镜、特别是容易吸附蛋白质的透氧性或连续佩戴的硬性隐形眼镜也优选通过本发明的方法处理。
作为可与上式(2)的含磷酸胆碱基的化合物共价键合的官能团，由于含有甲基丙烯酸2-羟基乙酯或聚乙烯醇聚合物的隐形眼镜具有羟基，因此优选。
但是，即使不具有这些官能基团，也可通过等离子体处理导入羟基。例如，含有N-乙烯基吡咯烷酮聚合物的隐形眼镜通过等离子体处理导入羟基，可以制造本发明的隐形眼镜。即，在氧气气氛下或氧气、氢气气氛下，通过低温等离子体，向隐形眼镜表面导入羟基。具体来说，将隐形眼镜装入等离子体反应容器内，用真空泵将反应容器内抽真空，然后导入氧气或氧气、氢气。接着辉光放电，可向隐形眼镜表面导入羟基。
式(2)的含磷酸胆碱基的化合物与隐形眼镜表面的羟基通过缩醛键牢固共价键合。
本发明的含义是通过后处理，磷酸胆碱基直接通过缩醛键与隐形眼镜表面反应而共价键合，并由此导入。因此，使式(2)的化合物与用具有OH基的聚合物覆盖隐形眼镜表面键合所得隐形眼镜或上述方法不包含在本发明中。
“防止蛋白质吸附的隐形眼镜的制造方法”式(2)所示含磷酸胆碱基的化合物与隐形眼镜表面经由缩醛键直接共价键合，这是本发明的本质，因此其制造方法并没有限定，可以通过任何方法进行缩醛结合。如上所述，不包含将隐形眼镜表面用具有OH基的聚合物覆盖，与式(2)的化合物缩醛结合的方案。这是由于覆盖的聚合物会剥离，或产生覆盖聚合物导致的影响。
具体来说，在有机溶剂中、按照常规方法，隐形眼镜构成单体的羟基或之后通过等离子体处理等新导入的羟基与(2)的含磷酸胆碱基的化合物共价键合。
“向隐形眼镜的羟基中导入磷酸胆碱基的方法”含有甲基丙烯酸2-羟乙酯聚合物或聚乙烯醇的隐形眼镜存在羟基。使式(2)的化合物与该羟基反应，则可通过缩醛键向隐形眼镜表面导入磷酸胆碱基。该反应在水中，或甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃等有机溶剂中，或者水和上述有机溶剂的混合液中，在酸性条件下容易进行。
“处理方法1”对于HEMA(甲基丙烯酸2-羟乙酯聚合物)材料的隐形眼镜，可以如下进行，以水或二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃等有机溶剂为介质，在盐酸、乙酸、硫酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸等酸催化剂存在下，通过将式(2)的化合物在室温～100℃的范围内加热进行。导入率的控制可通过所添加的式(2)的化合物量、酸催化剂的量、反应温度进行。
“处理方法2”对于PVA(聚乙烯醇)材料的隐形眼镜，可以如下进行，以水或二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃等有机溶剂为介质，在盐酸、乙酸、硫酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸等酸催化剂存在下，通过将式(2)的化合物在室温～100℃的范围内加热进行。导入率的控制可根据所添加的式(2)的化合物量、酸催化剂的量、反应温度进行。
通过上述方法导入到隐形眼镜表面的式(1)的磷酸胆碱基可如下定量使用高氯酸进行前处理，然后通过钼蓝法对磷进行定量分析(参考文献实验化学讲座(14)第4版分析，3.8.2リン丸善)。
式(1)的磷酸胆碱基向隐形眼镜的导入量优选为0.005μmol/mg或以上。比0.005μmol/mg少，则可能无法获得充分的抑制蛋白质吸附的效果，但只向隐形眼镜表面导入磷酸胆碱基的情况不在此限。导入量多，则抑制蛋白质吸附的效果增大，因此其导入量并没有特别限定。
实施例以下，根据实施例进一步详细说明本发明。但本发明并不受这些
“蛋白质吸附实验”使用市售的隐形眼镜，制造本发明的隐形眼镜。通过下述评价方法对抑制蛋白质吸附的效果进行比较。
“评价方法”将隐形眼镜浸渍在3ml人工泪液中，在37℃静置24小时。通过BCA法对溶液部分的蛋白质量进行定量(校正曲线牛血清白蛋白)，以溶液部分蛋白质减少量作为蛋白质吸附量计算。
人工泪液是将以下成分溶解于纯水中获得的。
1.20mg/ml溶菌酶、3.88mg/ml白蛋白、1.61mg/mlγ-球蛋白、9.00mg/ml氯化钠、0.14mg/ml磷酸二氢钾、0.80mg/ml磷酸氢二钠七水合物。
(参考文献)FDA Guideline DraftTesting guidelines for classIII soft(hydrophilic)contact lens solution，lens group compatibility test.July 15，1985. 上述含磷酸胆碱基的化合物是通过下述合成例1得到的公知化合物。
“合成例1含磷酸胆碱基的醛化合物”将450mg 1-α-甘油磷酸胆碱溶解于15ml蒸馏水中，在冰水浴中冷却。添加750mg高碘酸钠，搅拌5小时。将反应液减压浓缩、减压干燥，通过甲醇提取目标物质。
“隐形眼镜的后处理”使用Polymacon(Baush Lomb公司制造的软性隐形眼镜Medalist)、NelfilconA(チバビジヨン制造、フオ一カスデイリイ一ズ、)，通过缩醛键，使式(2)的化合物与隐形眼镜共价键合。
“实施例1”
将1片Polymacon浸渍在2ml水中，溶解10mg式(2)的含磷酸胆碱化合物。接着添加2ml 2N盐酸，调节至混合液为1M的盐酸浓度，然后在70℃反应5小时。将反应液冷却至室温，用纯水充分洗涤，得到目标隐形眼镜。式(1)的磷酸胆碱基的导入量为0.0734mol/mg。
“实施例2”将1片NelfilconA浸渍在2ml水中，溶解10mg式(2)的含磷酸胆碱化合物。接着添加2ml 2N盐酸，调节至混合液为1M的盐酸浓度，然后在40℃反应5小时。将反应液冷却至室温，用纯水充分洗涤，得到目标隐形眼镜。式(1)的磷酸胆碱基的导入量为0.1688μmol/mg。
“式(1)的磷酸胆碱基的定量方法”将所得隐形眼镜浸渍在高氯酸中，加热至180℃分解。将所得溶液用水稀释，向其中加入七钼酸六铵四水合物和L抗坏血酸，在95℃显色5分钟，然后用710nm的吸光度测定，求出导入量。校正曲线采用磷酸二氢钠水溶液。
“比较例1～5”使用下述市售商品的隐形眼镜作为比较品。
比较例1.EtafilconA(商品名ワンデ一アキユビユ一、J&J制造)比较例2.EtafilconA(商品名ワンデ一アクエア一、オキユラ一サイエンス制造)比较例3.NelfilconA(商品名フオ一カスデイリイ一ズ、チバビジョン制造)比较例4.Polymacon(商品名メダリスト、ボシユロム制造)比较例5.VifilconA(商品名フオ一カス、チバビジヨン制造)“比较例6”根据专利文献5的方法，将10mg 1-α-甘油磷酸胆碱、20mg 1，1-羰基二咪唑、20mg三乙胺添加到3ml二甲基亚砜中，在50℃搅拌2小时。将实施例1中使用的Polymacon浸渍在该溶液中，在室温下反应12小时。将隐形眼镜先用二甲基亚砜、接着用水充分洗涤，进行磷定量，导入的磷酸胆碱基是检测下限0.0001μmol/mg以下，反应未进行。
“比较例7”
根据专利文献5的方法，将10mg 1-α-甘油磷酸胆碱、20mg 1，1-羰基二咪唑、20mg三乙胺添加到3ml二甲基亚砜中，在50℃搅拌2小时。将实施例2中使用的NelfilconA浸渍在该溶液中，在室温下反应12小时。将隐形眼镜用二甲基亚砜、接着用水充分洗涤，进行磷定量，导入的磷酸胆碱基为检测下限0.0001μmol/mg以下，反应未进行。
实施例1～2、比较例1～7的蛋白质吸附结果如图1所示。由该结果可知由本发明的制造方法得到的隐形眼镜显著抑制蛋白质的吸附。
下面，在实施例2中，改变处理NelfilconA时的反应处理条件，研究磷酸胆碱基的导入量的关系。
磷酸胆碱基的导入量与反应温度、酸催化剂量、式(2)的化合物的添加量的关系如表1～3所示。
<反应温度的效果>
式(2)的化合物1当量(相对于隐形眼镜的羟基)酸催化剂1M盐酸[表1]

<酸催化剂量的效果>
式(2)的化合物1当量(相对于隐形眼镜的羟基)反应温度40℃[表2]

<式(2)的化合物的添加量的效果>
酸催化剂1M盐酸反应温度40℃[表3]

由表1～3的结果可知通过改变反应处理条件，可容易地进行磷酸胆碱基导入量的控制。优选的反应处理条件如下。
反应温度室温～80℃，更优选40℃～70℃盐酸浓度0.01M～5M，更优选0.1～1M磷酸胆碱化合物(2)添加量0.1～10当量，更优选1～5当量产业实用性根据本发明，可以高度抑制蛋白质吸附隐形眼镜，显著防止蛋白质的污垢。
本发明的方法优选利用于蛋白质污垢会导致致命问题的软性隐形眼镜。特别优选利用于促进蛋白质吸附的离子性软性隐形眼镜。
也优选利用于容易吸附蛋白质的透氧性或连续佩戴的硬性隐形眼镜。
权利要求
1.眼镜材料的制造方法，该眼镜材料的制造方法具有使下式(1)所示具有磷酸胆碱基的化合物与眼镜材料的表面反应而共价键合的工序，其特征在于在水中或有机溶剂中或水-有机溶剂混合液中，使下式(2)的含磷酸胆碱基的化合物与具有OH基的眼镜材料进行反应，通过缩醛键共价键合，[化1] [化2] n为1-18的自然数(2)。
2.权利要求1的眼镜材料的制造方法，其特征在于构成上述眼镜材料的单体中含有具有羟基的单体。
3.权利要求1的眼镜材料的制造方法，其特征在于构成上述眼镜材料的单体中含有甲基丙烯酸2-羟基乙酯。
4.权利要求1的眼镜材料的制造方法，其特征在于上述眼镜材料含有聚乙烯醇作为构成成分。
5.眼镜材料的制造方法，该眼镜材料的制造方法具有使具有下式(1)所示的磷酸胆碱基的化合物与眼镜材料的表面反应而共价键合的工序，其特征在于通过等离子体处理，向眼镜材料的表面导入OH基，接着，在水中或有机溶剂中或水-有机溶剂混合液中，使下式(2)的含磷酸胆碱基的化合物与其反应，通过缩醛键共价键合，[化3] [化4] n为1-18的自然数(2)。
6.眼镜材料，该眼镜材料的制造方法具有使具有下式(1)所示的磷酸胆碱基的化合物与眼镜材料的表面反应而共价键合的工序，其特征在于在水中或有机溶剂中或水-有机溶剂混合液中，使下式(2)的含磷酸胆碱基的化合物与具有OH基的眼镜材料反应，通过缩醛键共价键合，由此获得眼镜材料，[化5] [化6] n为1-18的自然数(2)。
7.眼镜材料，该眼镜材料的制造方法具有使具有下式(1)所示的磷酸胆碱基的化合物与眼镜材料的表面反应而共价键合的工序，其特征在于通过等离子体处理，向眼镜材料的表面导入OH基，接着，在水中或有机溶剂中或水-有机溶剂混合液中，使下式(2)的含磷酸胆碱基的化合物通过缩醛键共价键合获得，[化7] [化8] n为1-18的自然数(2)。
8.防止蛋白质吸附的方法，其特征在于在水中或有机溶剂中或水-有机溶剂混合液中，使下式(2)的含磷酸胆碱基的化合物与具有OH基的眼镜材料反应，通过缩醛键共价键合，通过该后处理防止蛋白质对眼镜材料的吸附，[化9] n为1-18的自然数(2)。
全文摘要
本发明涉及眼镜材料的制造方法，该方法具有使下式(1)所示具有磷酸胆碱基的化合物与眼镜材料的表面反应而共价键合的工序，其特征在于在水中或有机溶剂中或水－有机溶剂混合液中，使下式(2)的含磷酸胆碱基的化合物与具有OH基的眼镜材料进行反应，通过缩醛键共价键合。本发明的目的在于提供防止蛋白质吸附的眼镜材料及其制造方法。 (2)式中n为1－18的自然数。
文档编号C08J7/12GK1957287SQ200580016788
公开日2007年5月2日 申请日期2005年5月18日 优先权日2004年5月24日
发明者石原一彦, 隅田如光, 宫泽和之 申请人:株式会社资生堂, 石原一彦