可生物降解的超吸收性聚合物水凝胶及其制备方法

专利名称：：可生物降解的超吸收性聚合物水凝胶及其制备方法可生物降解的超吸收性聚合物水凝胶及其制备方法本发明涉及可生物降解的超吸收性聚合物水凝胶及其制备方法'聚合物水凝胶为由固体聚合物网格和空隙间的水相组成的材料。更具体地讲，能吸收的水量超过其总重量的95%的水凝胶定义为"超吸收性"。某些这种材料甚至能吸收超过l升水/克干聚合物。证了聚合物-液体体系的结构完整性，一方面防止聚合物完全溶解，另一方面使得水相保持在分子网孔内。目前可得的超吸收性水凝胶的特征不仅在于其显著的吸收性能，还在于可能由于含水量高引起的生物相容性，最重要的特性在于可根据外部刺激调节其吸收能力。因此，这种水凝胶可用作智能材料，例如用于制造用于各种工业应用的传感器或致动器。除了在个人卫生吸收产品中用作吸收芯的传统应用以外，还包括在以下领域中的更新和更具创造性的应用，例如在生物医药中用于开发可控释放药物、人造肌、传感器等，在农业和园艺中例如用于在干旱的土壤中可控释放水和营养物质的装置。但是，目前可得的超吸收性水凝胶几乎均为丙烯酸类产品，因此不可生物降解。由于日益关注环境保护问题，近年来人们越来越关注于开发性收性材料。粉和纤维素衍生物,Anbergen和Oppermann[l]于1990年提出一种合成完全由纤维素衍生物组成的超吸收性材料的方法。更具体地讲，使用羟乙基纤维素(HEC)和羧甲基纤维素钠盐(CMCNa),在碱性溶液中用二乙烯基砜化学交联。但是，与目前市场上可得的丙烯酸类超吸收性材料相比，这种材料的吸收能力不是非常高。Esposito及同事p]于19%年采用Anbergen和O卯erman提出的合成方法，主要通过影响材料的物理性能，开发了一种提高凝胶吸收能力的方法。基本想法为在聚合物结构中诱导微孔率，以通过毛细现象促进吸收和保持水份。通过在聚合物的非溶剂中相转化，在干燥阶段诱导了所述微孔率，这样制得的材料的吸收能力与通过空气干燥制得的材料相似。预计通过相转化干燥的凝胶在蒸馏水中的吸收能力显著优异于通过空气干燥的凝胶。除了在Anbergen和Opperman的合成法中使用的二乙烯基砜以外，CMCNa还可用对于纤维素为双官能的所有反应物化学交联，已知还可使用表氯醇、甲醛和各种二环氧化物，所有的化合物在其未反应状态下为高毒性的[3]。相反，已知某些碳二亚胺为非传统的交联剂。更具体地讲，使用碳二亚胺交联成盐或未成盐的羧甲基纤维素(CMC)见述于[4]。碳二亚胺诱导纤维素大分子之间形成酯键，而本身不参与键合，但简单地将自身转化为非常低毒性的脲衍生物[5]。关于碳二亚胺和各种多糖的羧基之间的复杂的反应机理的更详细的说明请参考Nakajima和Ikada的研究成果[6]。事实上，在水溶液中由碳二亚胺介导交联CMCNa制得的产品具有"明胶"外观，根据使用的具体的碳二亚胺，"明胶，，的粘度或大或小[4，7]。此外，其在水中的吸收能力较低，等于聚合物在干燥状态下重量的约50倍。基于羧甲基纤维素和其他多糖特别是透明质酸的上述类型的凝胶以薄膜的形式制备，通常在药物中用作填料，防止手术后组织间粘连，为目前市场上可得的[7]。如下制备薄膜，交联后简单地流延制得的胶凝状溶液，随后空气干燥。根据以上所述，显然目前可得的水凝胶尽管具有可生物降解的优势，但不能与传统的超吸收性聚丙烯酸类相比，这是由于其溶胀能力低和在溶胀状态下机械性能差。因此，本发明的目标为提供这样的超吸收性水凝胶，与目前可得的聚丙烯酸类水凝胶相比，具有最佳吸收能力和在溶胀状态下具有最佳机械性能，同时可生物降解的且对环境和人类无毒。及通过使用所述方法制得的超吸收性水凝胶可达到该目标。本发明的制备方法包括，第一步，在酸性催化剂存在下，用作为交联剂的碳二亚胺交联羧甲基纤维素钠和羟乙基纤维素的水溶液，羧甲基纤维素钠和羟乙基纤维素在所述水溶液中的总浓度为水重量的至少3%,碳二亚胺在所述水溶液中的浓度为水重量的至少5%。优选所述第一步在室温和大气压下进行。第二步，通过在蒸馏水中洗涤纯化制得的凝胶，第三步，在纤维素的非溶剂中通过相转化干燥。因此，用于形成聚合物网格的前体为羧甲基纤维素的钠盐(CMCNa)和羟乙基纤维素(HEC)。所述前体通过碳二亚胺交联。CMCNa+HEC以及碳二亚胺的上述浓度为最佳浓度，原因是实验表由本发明方法的交联步骤制得的水凝胶为可生物降解的化学凝胶。当通过强共价键稳定网络时，将凝胶定义为化学凝胶，这种强共价键在属于组成网络的大分子的活性基团之间直接形成或通过能结合多个聚合物链的多官能分子(称为交联剂)形成。因此，化学凝胶的特征在于与物理凝胶相比，化学和机械稳定性好，物理凝胶通过次级键例如范德华相互作用、离子相互作用或大分子间的简单物理缠结发生交联。通常网格的吸收能力主要耳又决于聚合物的亲水性程度和单位体积的交联数量，在离子基团或可离子化的基团与大分子链相连时可显著提高网格的吸收能力，在这种情况下，由于相同电荷之间的静电排斥作用使聚合物网络膨胀，以及由于"Donnan效应"进一步吸在使用本发明的方法制得的超吸收性水凝胶中，羧甲基纤维素钠盐为所谓的聚电解质物类。实际上，如果所述基团进行>喊性水解，则存在的羧基官能团形成阴离子。羟乙基纤维素用于稳定聚合物网络。实际上，单独的羧甲基纤维素易形成分子内交联而非分子间交联，从而形成弱凝胶，即机械性能差的凝胶。这是由于锚接在链上的带电荷的基团由于静电排斥妨碍分子间接触。羟乙基纤维素由于其羟基的反应活性通过趋向于形成分子间键合而稳定了聚合物的三维网络。碳二亚胺用作交联剂。碳二亚胺为非传统的交联剂，原因在于其不直接与纤维素分子键合。总的反应机理可概括为两步。第一步，在酸性环境中，碳二亚胺两个羧曱基纤维素羧基之间诱导形成分子间或分子内酸酐，将其转化为脲衍生物。第二步，酸酐与羟基反应形成酯键，用作纤维素链之间的交联。重要的是要指出作为反应副产物制得的脲衍生物细胞毒性水平非常低。此外，从以上所述的各点清楚地表明，为了将碳二亚胺用作纤维素交联剂，溶液的pH必须为酸性的，优选为3.5-4.5。因此，必须在合适的酸性催化剂存在下进行交联反应。任何酸性水溶液例如柠檬酸水溶液可用作酸性催化剂。随后将通过交联反应制得的水凝胶洗涤和干燥。洗涤步骤可除去任何杂质、未反应的化合物和通过碳二亚胺水解产生的脲。将凝胶放置在极性有机溶剂例如甲醇或水中进行洗涤，这样其溶胀，释放未掺入聚合物网络中的每种物质。水为优选的极性有机溶剂，还更优选蒸馏氷。为了使凝胶的溶胀程度最大，在该步骤中需要的水的体积为凝胶本身初始体积的约10-20倍。考虑到工业规模的该步骤中需要大量的水，以及相关的处理和/或循环，在例如本发明使用的合成法中含有无毒前体的重要性变得很清楚。洗涤步骤可重复数次，任选改变使用的极性有机溶剂。例如可用甲醇作为有机洗涤溶剂，随后使用蒸馏水。随后的干燥步骤使用相转化技术，在纤维素的非溶剂中进行。纤维素的非溶剂为任何芳族溶剂，例如丙酮。该技术可得到微孔的最终结构，通过毛细现象改进凝胶的吸收能力。此外，如果孔互连或敞开，即如果微孔互相相连，则还改进凝胶的吸附/脱附动力学。将完全溶胀的水凝胶浸渍在非溶剂中导致相转化，脱水，直至以白色颗粒形式的玻璃质固体形式沉淀。为了在短时间内获得干凝胶，需要在非溶剂中进行多次漂洗。在过程的最后，可在空气或烘箱中进一步干燥，以除去任何残余的痕量的非溶剂。根据上述方法，向包含羧甲基纤维素和羟乙基纤维素的初始聚合物溶液中加入分子量为800-1,000,000的聚乙二醇(PEG)可制得具有改进吸收性能的水凝胶。PEG大分子在聚合物网络中用作分子间隔基，因此提高其吸收能力。与目前为止用于消费者产品部分(sector),例如个人卫生吸收产品(例如婴儿尿布、卫生巾等)和农业(例如用于可控释放水和营养物质的装置)的聚丙烯酸类水凝月吏相比，使用本发明的方法制得的水凝胶具有显著的优势。这些优势主要与生物降解能力和在制造过程中使用无毒前体相关。形成本发明主题的超吸收性水凝胶的生物相容性还使其可用于生物医药部分。这种材料的吸收能力与使用的羧曱基纤维素的量有关，通过在凝胶结构中诱导微孔率改进吸收能力，与聚丙烯酸类凝胶的吸收能力相似，保持足以用于所有上述应用的机械性能。因此，本发明的聚合物水凝胶用作当与水和/或水溶液接触时适于吸收水或水溶液和/或适于再;:容胀的产品的吸收材料也在本发明的范围内。更具体地讲，本发明的超吸收性水凝胶可在以下部分中用作吸收材料饮食补充物(例如作为低热量饮食补充的填充剂，使得在一定时间内在胃里感觉持续过饱，或者用于水和低分子量物质补充，例如无机盐，维生素，或者包括在干燥或溶胀形式的饮料中)；农业生产(例如用于可控释放水和/或营养物质和/或植物化学品的装置中，特别是用于在干旱的沙漠地区以及不能进行频繁灌溉的所有的情况下的培养；这些产品以干燥的形式混合在植物根周围的土壤里，在灌溉过程中吸收水，且能保持水分，与用于培养的任何营养物质和植物化学品一起緩慢释放)；个人卫生吸收产品部分(例如用作婴儿尿布、卫生巾等的吸收芯)；玩具和小配件部分(例如在当与水或水溶液^接触即显著改变大小的产品中)；以及生物医药部分(例如在生物医药和/或医学装置中，例如用于处理高度渗出的伤口如溃疡和/或烧伤的吸收敷料)。性水凝胶)也在本发明的范围内。以下实施例用于说明本发明的目的，决不应认为是要局限本发明的范围。实施例才才泮牛和方法使用的所有的材料由AldrichItalia提供，无需进一步改变即可使用。用于表征的设备，除了常规的实验室玻璃仪器和通风橱以及用于传统合成的化学工作台以外，还包括JEOLJSM-6500F扫描电子显微镜(SEM)、精度为10-5g的Sartorius天平、Isco混合机和ARES型流变仪。使用1-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳二亚胺(WSC)作为交联剂，在水溶液中将羧甲基纤维素钠盐(CMCNa)与羟乙基纤维素(HEC)交联制备纤维素凝胶。凝胶的组成用存在于起始溶液中的各反应物的标称量给出。用于定义所述组成的参数如下(i)聚合物的浓度(％重量)=溶液中所有聚合物(CMCNa+HEC)的质量(g)x100/水的质量(g);(ii)CMCNa与HEC的重量比=溶液中CMCNa的质量(g)/溶液中HEC的质量(g);和(iii)交联剂(碳二亚胺)的浓度(％重量)=溶液中WSC的质量(g)x100/水的质量(g)。实验室技术人员已证明，聚合物浓度小于3%且碳二亚胺浓度小于5%不能交联，或者得到的凝胶的机械性能差。当CMCNa用作聚电解质物类时，可通过适当地调节羧甲基纤维素钠盐与羟乙基纤维素(CMCNa/HEC)的重量比得到所需的吸收能力。发现CMCNa/HEC的重量比在0/1-5/1,优选为1/1-3/1的范围内时，在所有的情况下均能得到具有最佳吸收能力的水凝胶。以下报道有关合成三种不同水凝胶的三个实施例，互相不同之处在于聚合物的重量百分比和CMCNa/HEC的重量比不同。而所有三种水凝胶的碳二亚胺的浓度相同，等于5%重量。第一凝胶(凝胶A)包含3。/。的聚合物，CMCNa/HEC比等于1/1;第二凝胶(凝胶B)包含3%的聚合物，CMCNa/HEC比等于3/1;第三凝胶(凝胶C)包含5%的聚合物，CMCNa/HEC比等于1/1。因此，凝胶A和C中的聚合物的量不相同，而凝胶A和B中的CMCNa/HEC比不相同。制备凝"交A向40ml蒸馏水中加入0.6g羧曱基纤维素钠盐(CMCNa)和0.6g羟乙基纤维素(HEC)制备聚合物溶液。使用磁力搅拌器混合该制剂，直至溶液完全均匀。随后向聚合物溶液中加入2gl-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(WSC),将该混合物搅拌1小时。最后，向这样制得的混合物中加入催化剂，即1.6ml1%重量的种檬酸溶液。将该溶液再搅拌5分钟，使得催化剂可均匀混合。一旦搅拌停止，等待形成;疑胶。24小时后溶液凝胶化，将制得的凝胶放置在大量的蒸馏水中，以除去任何杂质和未反应的化合物。每24小时更换蒸馏水，5天后凝胶达到最大再溶胀。为了能随后评价在测试条件下材料的功效(吸收能力)，当已制备和纯化凝胶后，需要随后干燥凝胶。将凝胶在丙酮中干燥，观察到体积逐渐减少，直至达到平衡状态，相应于随着水从收缩的样品中释放而形成的丙酮-水混合物中水的浓度为约36%。这时除去丙酮-水混合物，用新鲜的纯丙酮代替。重复该过程，直至试样完全除去其中保持的所有水分，在容器的底部变成白色玻璃质的粉末。随后将该粉末放置在4(TC的烘箱中几分钟，以除去残余的痕量的丙酮。这样制得的干凝胶(在干燥状态下的凝胶)标记为凝胶A。制备凝胶B向40ml蒸馏水中加入0.9g羧甲基纤维素钠盐(CMCNa)和0.3g轻乙基纤维素(HEC)制备聚合物溶液。使用磁力搅拌器搅拌该混合物，直至溶液完全均匀。随后向聚合物溶液中加入2gl-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(WSC),将该混合物搅拌1小时。最后，向这样制得的混合物中加入1.6ml1%重量的柠檬酸溶液作为催化剂。将该溶液再搅拌5分钟，使得催化剂可均匀混合。一旦搅拌停止，等待形成;疑胶。24小时后溶液不再流动，将制得的凝胶放置在大量的蒸馏水中，以除去任何杂质和未反应的前体。每24小时更换蒸馏水，5天后凝胶达到最大再溶胀。这时，将已纯化的凝胶在丙酮中干燥，观察到体积逐渐减少，直至达到平衡状态，相应于随着水从样品中释放而形成的丙酮-水混合物中水的浓度为约36%。这时除去丙酮-水混合物，用新鲜的纯丙酮代替。重复该过程，直至试样完全除去其中保持的所有水分，在容器的底部变成白色玻璃质的粉末。随后将该粉末放置在4crc的烘箱中几分钟，以除去残余的痕量的丙酮。这样制得的干凝胶标记为凝:胶B。制备凝胶C向40ml蒸馏水中加入lg羧甲基纤维素钠盐(CMCNa)和lg羟乙基纤维素(HEC)制备聚合物溶液。使用磁力搅拌器混合该制剂，直至溶液完全均匀。随后向聚合物溶液中加入2gl-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(WSC)，将该混合物搅拌1小时。最后，向这样制得的混合物中加入1.6ml1%重量的柠檬酸溶液作为催化剂。将该溶液再搅拌5分钟，使得催化剂可均勻混合。一旦搅拌停止，等待形成凝胶。24小时后溶液完全凝胶化，将制得的凝胶放置在大量的蒸馏水中，以取出任何杂质和未反应的化合物。每24小时更换蒸馏水，5天后凝胶达到最大再溶胀。这时，将已纯化的凝胶在丙酮中干燥，观察到体积逐渐减少，直至达到平衡状态，相应于随着水从样品中释放而形成的丙酮-水混合物中水的浓度为约36%。这时除去丙酮-水混合物，用新鲜的纯丙酮代替。重复该过程，直至试样完全除去其中保持的所有水分，在容器的底部变成白色玻璃质的粉末。随后将该粉末放置在40。C的烘箱中几分钟，以除去残余的痕量的丙酮。这样制得的干凝胶标记为凝胶C。吸收测定为了测试水凝胶A、B和C的吸收能力，在蒸馏水中进行吸收测定。吸收测定主要包括将在干燥过程的最后制得的干燥的试样放置在蒸馏水中，使其再溶胀，直至达到平衡状态。基于溶胀比(SR),即基于已溶胀的凝胶的重量与干凝胶的重量的比率来评价凝胶的吸收能力。为了使实验误差的影响程度最小，优选对每种凝胶的三个试样进行测试，随后取三次的平均值为有效值。在测试条件下对于三种凝胶中的每一种取三个干燥的试样，各自具有不同的重量和大小。记录重量后，于室温下将试样溶胀于大量的蒸馏水中。24小时后达到平衡，再次称重试样，以确定溶胀比。才几才成测定采用标准橡胶弹性理论，通过单向压缩测试和通过动态-机械测定，根据切变弹性模量G评价在溶胀状态下凝胶的机械性能。如下详述，为了进行两种类型的测试，将待测凝胶以薄圓盘的形式交联，l-2mm厚的用于压缩测试，7-8厚的用于动态-机械测试。所有的测试在25。C下进行，使用平行板构造的流变仪。此外，对于每种凝胶重复测定5次，以减少由于实验测定引起的不确定性。单向压缩测试将l-2mm厚的已溶胀的薄凝胶圆盘仔细放置在仪器的平行板之间。尽管溶胀状态的凝胶在受到压力时会排出部分水，但重要的是该圆盘薄，实际上在这种情况下由于上表面和下表面与流变仪板接触，离开聚合物网络的水仅会通过凝胶细长的侧表面排出；因此该现象可忽略。根据试样厚度调节仪器板之间的初始间隙以后，进行测定，对專支上的板施加等于0.005mm/s的恒定速度。在测试过程中，记录法向力随着板间间隙而变的趋势。根据以下方程式，由橡胶弹性理论可从单向压缩测试计算切变才莫量G[8]:其中cj为单向压缩应力，a=L/Li,为形变比率，或者为L(经压缩的试样厚度)与Li(试样本身的初始厚度)的比率。将0与a=L/li的关系绘图，得到直线，斜率代表G。因此，计算各单独测试的a=L/li和cj的值，后者为法向力与试样横截面的比率，相关的结果绘制在图中。动态-机械测试在动态-机械测试中，如果各板本身的表面未适当地改进，则流变仪上板施加的流动形变会引起凝胶在板之间滑动。使用双面胶带对两块板施用3mm厚的小蜂窝状圓盘可避免滑动。当在板之间压缩时，用于动态-机械测试的7-8mm厚的凝胶圆盘的部分厚度被蜂窝状结构从上和下渗入，因此凝胶充分固定以进行扭转形变。在进行动态-才几才成测试之前，采用应变-扫描(strain-sweep)才莫式进行测试，记录不同形变下的G'4莫量和G'^莫量，以确定材料的线性粘弹性区，因此确定在随后的动态-机械测试中施加的形变值。在形变等于0.02，频率在0.1-100s"之间变化进行测定。记录储能模量G'、损耗模量G"和损耗因数tgS(G7G')。结果对于各种类型的水凝胶在测试条件下的蒸馏水吸收测定结果记录于表I。可观察到，CMCNa为聚电解质物类时，溶胀比受起始溶液中聚合物的初始浓度影响，在该值相等的情况下，该值受CMCNa与HEC的重量比的影响。表I:在蒸馏水中的吸收平衡测试<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>*溶胀比-(已溶胀的凝胶g/干凝胶g)图1和2分别表示凝胶A和C试样的单向压缩测试结果。因此计算凝胶A的G模量等于2500Pa，而凝胶C的模量稍高，等于3000Pa。图3和4分别表示相同试才羊A和C的动态-机械测试结果。对于两种凝胶，G^莫量几乎不随频率而变，凝胶C(聚合物浓度较高)的G'模量稍高，实际上凝胶A的G'等于2.2xl03Pa,凝胶C的G'等于2.5xl03Pa。此外，对于两种凝月交，G"模量随频率显著变化，其值上下波动约102Pa。参考书[1]AnbergenU，OppermanW,Polymer,31，1854(1990)。[2]EspositoF等，J.Appl.Polym.Sci.,60,2403(1996)。[3]DennWL,FergusonGN,US3,589,364'1971。[4]SachettoJP等，ES484964，1978。[5]ChoiYS等,Biomaterials，20，409(1999)。[6]NakajimaN,IkadaY，BioconjugateChem.,6，123(1995)。[7]BumsJW等，US5,017,229,1991。[8]FloryP丄，PrinciplesofPolymerChemistry(聚合物化学原理),Ithaca,NY:CornellUniversityPress,1953。权利要求1.一种制备超吸收性聚合物水凝胶的方法，所述方法包括以下步骤(i)在酸性催化剂存在下，用作为交联剂的碳二亚胺交联羧甲基纤维素钠盐(CMCNa)和羟乙基纤维素(HEC)的水溶液，羧甲基纤维素钠盐和羟乙基纤维素在所述水溶液中的总浓度为水重量的至少3％，碳二亚胺在所述水溶液中的浓度为水重量的至少5％；(ii)通过在极性有机溶剂中溶胀将制得的凝胶洗涤至少一次；和(iii)在纤维素的非溶剂中通过相转化干燥所述凝胶。2.权利要求1的方法，其中所述水溶液的pH为3.5-4.5。3.权利要求1或2的方法，其中在作为分子间隔基的聚亚烷基-二醇存在下交联羧曱基纤维素钠盐和羟乙基纤维素。4.权利要求1或3的方法，其中所述聚亚烷基-二醇为分子量为800-1,000,000的聚乙二醇。5.权利要求1-4中任一项的方法，其中在所述水溶液中羧甲基纤维素钠盐与羟乙基纤维素的重量比为0/1-5/1,优选为1/1-3/1。6.权利要求1-5中任一项的方法，其中所述碳二亚胺为l-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(WSC)。7.权利要求1-6中任一项的方法，其中所述极性有机溶剂为甲醇或水，优选为蒸馏水。8.权利要求1-7中任一项的方法，其中所述凝胶在干燥之前用水洗涤。9.权利要求1-8中任一项的方法，其中所述纤维素的非溶剂为丙酮。10.权利要求1-9中任一项的方法，其中所述酸性催化剂为柠檬酸的水溶液。11.一种超吸收性聚合物水凝胶，所述水凝胶通过权利要求1-10中任一项的方法制得。12.权利要求11的超吸收性聚合物水凝胶的用途，所述水凝胶用作当与水或水溶液^f矣触时能^及收水和/或水溶液和/或能溶胀的产品中的吸收材料，特别是饮食补充物、水和/或营养物质和/或用于农业的植物药物可控释放装置、用于个人卫生的吸收产品、适于当与水或水溶液接触时显著改变大小的玩具和小配件、生物医药装置。13.—种产品，所述产品包含权利要求11的聚合物水凝胶作为吸收材料，所述产品选自个人卫生吸收产品、饮食补充物、水和/或营养物质和/或特别用于农业的斥直物药物可控释放装置、适于当与水或水溶液接触时显著改变大小的玩具和小配件、生物医药装置特别是吸收敷料。全文摘要本发明涉及一种制备超吸水性聚合物水凝胶的方法，所述方法包括以下步骤(i)在酸性催化剂存在下，总浓度为3％的羧甲基纤维素钠盐和羟乙基纤维素的水溶液与5％的碳二亚胺交联；(ii)通过在极性有机溶剂中溶胀将制得的凝胶洗涤至少一次；和(iii)在纤维素的非溶剂中通过相转化干燥所述凝胶。本发明还涉及通过所述方法制得的超吸水性水凝胶及其用途。文档编号C08J3/24GK101128488SQ200580048730公开日2008年2月20日申请日期2005年12月28日优先权日2004年12月29日发明者亚历山德罗·圣尼诺,路易吉·安布罗西奥,路易吉·尼古拉斯申请人:路易吉·安布罗西奥;路易吉·尼古拉斯;亚历山德罗·圣尼诺