专利名称：一种基于乙二胺四乙酸酐的水凝胶材料的制备方法
技术领域：
本发明涉及高分子材料领域，更具体涉及一种生物可降解性pH敏感水凝胶的制备方法。
背景技术：
水凝胶是一种可被水溶胀的半固态交联聚合物网络，通常具有以下性质(1)极其 优良的亲水性和吸水性；(2)吸水后具有与机体组织形态相似、柔软、润滑的表面，从 而提供了与机体组织表面亲和的环境，具有良好的生物相容性；(3)遇水或消化液发生 膨胀形成凝胶屏障而具有控制药物溶出的性质(Ratner BD, Hoffinan AS. Synthetic hydrogels for biomedical applications (生物医用合成7JO疑胶).Washington, DC: American Chemical Society. 1976; 1-36)。理想的水凝胶应具有大量的亲水性基团和可控的交联程 度，从而形成亲水性的网络。
水凝胶主要是由天然高分子材料和人工合成可降解生物高分子材料制成。天然高分 子材料主要有明胶、骨胶原、壳聚糖、海藻酸钠和琼脂糖等。这些天然材料由于生物相 容性相对较好，无毒，而受到许多科学研究者重视。但是，由于其物理性能有一定的范 围限制，使它们的应用范围縮小。人工合成高分子材料主要有聚丙烯酸及其衍生物、聚 环氧乙烷及其共聚物、聚乙烯醇、多磷酸盐和多肽等。其中，聚丙烯酰胺类、聚丙烯酸 类和聚乙烯醇类等主要是依赖双键的自由基反应形成以C-C连接为主的交联网络，这种以 C-C连接的交联网络通常都是不可降解的。而基于氨基酸的生物可降解的聚氨基酸或多肽 类水凝胶的pH敏感性或生物相容性有待进一步改善(姚康德.《智能材料》.天津天津 大学出版社.1996; 269; Giammona等.J Controlled Release. 1996; 41(3): 195-203; Kunioka 等.J Environ Polym Degrad. 1996; 4 (2): 125-129; Denis等.J Polym Science, Part A: Polym Chemistry. 1996; 34 (10): 2019-2027.)
我们曾设计和制备了一类基于乙二胺四乙酸酐(EDTAh)的水凝胶材料，并建立了 一套制备该水凝胶的制备方法(罗彦凤等. 一类基于乙二胺四乙酸酐的水凝胶材料及用 途.200710092614.7,2007.08.27)。该水凝胶的制备方法包括三个步骤是(1)首先是采
用乙二胺四乙酸酐(EDTAh)与二胺(DA)通过酰胺化反应生成EDTAh-DA直链共聚物 (pEDTAh-DA); (2)然后，将纯化得到的pEDTAh-DA在加热条件下发生分子内脱水生 成含多元酰亚胺的共聚物EDTAh-DA-Imide; (3)最后，EDTAh-DA-Imide与交联剂反应 生成具有pH敏感性的交联产物。这种水凝胶具有良好生物相容性、生物可降解性和pH敏 感性，可望成为一种新型的智能水凝胶药物释放材料。
发明内容
本发明的目的在于公开一种制备基于乙二胺四乙酸酐(EDTAh)的水凝胶材料的制备 方法，这种方法与已公开的制备方法(罗彦凤等. 一类基于乙二胺四乙酸酐的水凝胶材 料及用途.200710092614.7,2007.08.27)相比，具有合成路线更短，方法更简单，且无需 催化剂的优点。
本发明提供的制备基于乙二胺四乙酸酐(EDTAh)的水凝胶材料的制备过程包括两个
步骤
① 乙二胺四乙酸酐(EDTAh)和二胺(DA)通过溶液热縮聚法直接形成含多元环 状酰亚胺的共聚物(pEDTAh-DA-Imide);
② 由步骤①制得的含多元环状酰亚胺的共聚物(pEDTAh-BDA-Imide)与交联剂反 应生成可生物降解的pH敏感水凝胶材料，即基于乙二胺四乙酸酐的水凝胶材料。
在步骤①中，乙二胺四乙酸酐(EDTAh)是一种脂肪族二元酸酐。EDTAh水解后 生成乙二胺四乙酸(EDTA)，其结构式为
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EDTA是一种目前己证明可被人体完全排泄的物质，广泛用于人体螯合排毒。在本发明 中，EDTAh与二胺形成的酰胺键在酶或水的作用下断键生成EDTA和铵盐(在生理pH 值条件下，胺以铵盐的形式存在。)。所用的二胺(DA)的通式为H2N-R-NH2，其中R 为垸基或芳基，包括乙二胺(EDA)、丙二胺(PDA)、 丁二胺(BDA)或己二胺(HAD) 等脂肪族二胺和对苯二胺、间苯二胺等芳香族二胺。EDTAh与DA反应的反应体系为溶 液反应体系，要求所用的溶剂能同时溶解EDTAh和DA，且沸点不低于180'C。这样的 溶剂包括二甲基亚砜(DMSO)， N，N-二甲基甲酰胺(DMF), N-甲基吡咯垸酮(NMP)
等。与已公开的制备方法相比(罗彦凤等. 一类基于乙二胺四乙酸酐的水凝胶材料及用 途.200710092614.7, 2007.08.27 )，本发明采用溶液热缩聚法一步制备 pEDTAh-BDA-Imide，消除了 EDTAh-DA直链共聚物(pEDTAh-DA)的制备和纯化， 从而使合成过程更简单、周期更短。通过高温直接溶液脱水实现环状酰亚胺的形成，无 需任何催化剂。调节反应温度和反应时间可调节pEDTAh-BDA-Imide中酰亚胺化程度。 升高反应温度和延长反应时间可使酰亚胺化程度趋于完全；而降低反应温度或缩短反应 时间，可实现部分酰亚胺化，从而使pEDTAh-BDA-Imide侧链中含少量-COOH。此外， 溶液热缩聚反应体系的粘度低，使酰亚胺形成过程中产生的水能及时排除，不会导致因 水长时间残存体系中而导致的分子量降解，有助于生成高分子量的聚酰亚胺。因此，在 本发明中，根据二胺的不同，EDTAh与DA的溶液反应体系在25'C-10(TC反应3-10小 时，然后在12(TC-16(TC反应l-6小时，最后在160。C-22(TC反应2-8小时。为了得到尽 可能高的分子量，EDTAh与DA的摩尔用量相同
与酸酐基团相似，酰亚胺是一种反应活性很高的基团，极容易与含活泼氢的基团如 ^112和-0}1发生反应，酰亚胺断键分别生成含两个酰胺的结构，和含一个酰胺键、 一个 酯键的结构。因此，共聚物EDTAh-DA-Imide中的环状酰亚胺基可部分或完全与含多个 活泼氢的物质发生交联反应，生成含不同侧链基团的交联共聚物，即生成本发明的目的 产物——基于乙二胺四乙酸酐的水凝胶材料。这些含活泼氢的交联剂包括二元胺，多元 胺，醇胺，二元醇，多元醇等。根据交联剂的不同，反应温度控制在-l(TC 8(TC，交联 剂的用量需根据EDTAh-DA-Imide的聚合度n来确定，要求加入的交联剂量足以打开 EDTAh-DA-Imide中所有的酰亚胺环并能将两个EDTAh-DA-Imide分子偶联在一起形成 交联的网络结构，同时还必须有游离的-NH2或-0H或-COOH存在，以提供交联物合适 的pH敏感性。因此，交联剂的用量应该为EDTAh-DA-Imide摩尔用量的n 2n倍，n为 聚合度，论2。
综上所述，采用本发明公开的制备方法可制得基于乙二胺四乙酸酐的生物可降解水 凝胶材料，且制备方法简单、易行，无需催化剂。
图1:实施例1制得的EDTAh-BDA-Imide的红外光谱图(KBr压片法，仪器PE GX
型红外光谱仪)
其中1736.40cm—1和1678.30cm—1为六元环状酰亚胺基团的特征吸收峰。 图2:实施例3所制备的BDA-crosslinked-pEDTAh-BDA水凝胶的pH敏感性 当介质pH值高于5时，该水凝胶的溶胀比基本保持在9%左右；当介质pH值从5 降到2时，该水凝胶的溶胀比从9%升到了24.8%;尤其地，当介质pH值从3降到2时， 该水凝胶的溶胀比从13%陡升高24.8%，表现出明显的pH敏感性。
具体实施例方式
所举实施例是为了更好地说明本发明的内容，但并不是本发明的内容仅囿于所举实 施例，所以熟悉本领域的技术人员清楚在不偏离本发明的精神或者本质特征的情况下， 可以对原料的配比、材料的结构和操作条件等进行合适的修改，因此，认为现有的公开 的实施方案在所有方面为说明性的，而不是限制性的。
实施例分为两部分第一部分，多元酰亚胺共聚物(pEDTAh-DA-Imide)的制备； 第二部分，基于EDTAh的水凝胶材料的制备。
第一部分多元酰亚胺共聚物(pEDTAh-DA-Imide)的制备 实施例1:乙二胺四乙酸酐(EDTAh)与丁二胺(BDA)反应制备多元酰亚胺共聚物 (pEDTAh-BD A-Imide )
取O.lmol (25.6250g) EDTAh溶解于250mLN-甲基吡咯烷酮(NMP)中，氮气保护 下加入0.1molBDA。在40。C反应8小时后，再在15(TC反应2小时，180'C反应2小时。反应 结束后，将反应液倒入无水乙醇中沉淀，多次洗涤，真空干燥得到23.7542g纯净的多元
酰亚胺共聚物(pEDTAh-BDA-Imide)，其红外光谱图如附图l所示，^"=9300 (GPC测
定)，聚合度n"30。
实施例2:乙二胺四乙酸酐(EDTAh)与己二胺(HDA)反应制备多元酰亚胺共聚物 (pEDTAh-HDA-Imide)
取O.lmol (25.6250g) EDTAh溶解于250mLNMP中，氮气保护下加入O.lmol HDA。 在80。C反应3小时后，再在160'C反应3小时，19(TC反应2小时。反应结束后，将反应液倒 入无水乙醇中沉淀，多次洗涤，真空干燥得到29.25748纯净的多元酰亚胺共聚物 (pEDTAh-HDA-Imide)，似"=8100 (GPC测定)，聚合度n"24。
第二部分基于EDTAh的水凝胶材料的制备 实施例3:以实施例1产物pEDTAh-BDA-Imide为原料，丁二胺(BDA)为交联剂制备 丁二胺交联的基于EDTAh的水凝胶材料(BDA-crosslinked-pEDTAh-BDA)
将1.2389克(约0.1332mmol)实施例1所得到的pEDTAh-BDA-Imide溶解于12.4mL DMSO中，溶解完全后，在磁力搅拌下滴加入450 pL丁二胺(BDA)(约4.86mmol); 滴加完毕后，搅拌20分钟，室温静止过夜。将反应液倾入无水乙醇中沉淀，将沉淀用无 水乙醇洗涤数次后，用蒸馏水洗涤，不断换液，洗去溶剂、未反应的BDA和小分子聚合 物。真空干燥得到1.1892g交联网络聚合物BDA-crosslinked-pEDTAh-BDA，该网络聚合 物的pH敏感性如附图2所示。
实例4:以实施例1产物pEDTAh-BDA-Imide为原料，乙醇胺(EOA)为交联剂制备乙 醇胺交联的基于EDTAh的水凝胶材料(EOA-crosslinked-pEDTAh-BDA)
取1.2290克(约0.1322mmol)实施例1所得到的pEDTAh-BDA-Imide溶解于12.4mL DMF中，溶解完全后，在磁力搅拌的条件下滴加入320 nL乙醇胺(EOA)(约4.98mmo1), 反应温度4(TC。滴加完毕后，搅拌20分钟，4(TC下静置8小时。反应完成后，将反应 液倾入无水乙醇中沉淀，将沉淀用无水乙醇洗涤数次后，用蒸馏水洗涤，不断换液，洗 去溶剂、未反应的EOA和小分子聚合物。真空干燥得至U 1.1028g EOA-crosslinked-pEDTAh-BDA交联网络聚合物。
实例5:以实施例1产物pEDTAh-BDA-Imide为原料，丁二醇(BDO)为交联剂制备丁 二醇交联的基于EDTAh的水凝胶材料(BDO-crosslinked-pEDTAh-BDA)
取1.2378克(约0.1331mmol)实施例1所得到的pEDTAh-BDA-Imide溶解于12.4mL DMF中，溶解完全后，在磁力搅拌的条件下滴加入420 丁二醇(BDO)(约4.43mmo1)， 反应温度60'C。滴加完毕后，搅拌20分钟，6(TC下静置12小时。反应完成后，将反应 液倾入无水乙醇中沉淀，将沉淀用无水乙醇洗涤数次后，用蒸馏水洗漆，不断换液，洗 去溶剂、未反应的BDO和小分子聚合物。真空干燥得到1.1142g BDO-crosslinked-pEDTAh-BDA交联网络聚合物。
实例6:以实施例2产物pEDTAh-HDA-Imide为原料，丁二胺(BDA)为交联剂制备丁 二胺交联的基于EDTAh的水凝胶材料(BDA-crosslinked-pEDTAh-HDA)
取1.4022克(约0.173 lmmol)实例2所得到的pEDTAh-HDA-Imide溶解于14.0mL DMSO中，溶解完全后，在磁力搅拌的条件下滴加入420 pL丁二胺(BDA)(约mmol)， 反应温度40。C。滴加完毕后，搅拌20分钟，4CTC下静置6小时。反应完成后，将反应 液倾入无水乙醇中沉淀，将沉淀用无水乙醇洗涤数次后，用蒸馏水洗涤，不断换液，洗 去溶剂、未反应的BDA和小分子聚合物。真空干燥得到1.3642g BDA-crosslinked-pEDTAh-HDA交联网络聚合物。
实例7:以实施例2产物pEDTAh-HDA-Imide为原料，丁二胺(BDA)和乙醇胺(EOA) 为交联剂制备丁 二胺和乙醇胺交联的基于EDTAh的水凝胶材料 (BDAEOA-crosslinked-pEDTAh-HDA)
取1.4008克(约0.1729mmo1)实例2所得到的pEDTAh-HDA-Imide溶解于14.0mL DMSO中，溶解完全后，在磁力搅拌的条件下滴加入385 pL 丁二胺(BDA)(约4.15mmo1) 和250pL乙醇胺(EOA)(约3.89mmo1)，反应温度60。C。滴加完毕后，搅拌20分钟， 6CTC下静置8小时。反应完成后，将反应液倾入无水乙醇中沉淀，将沉淀用无水乙醇洗 涤数次后，用蒸馏水洗涤，不断换液，洗去溶剂、未反应的BDA、 EOA和小分子聚合物。 真空干燥得到L2896g BDAEOA-crosslinked-pEDTAh-HDA交联网络聚合物。
权利要求
1.一类基于乙二胺四乙酸酐EDTAh的水凝胶材料的制备方法，其制备过程为①乙二胺四乙酸酐EDTAh和二胺DA通过溶液热缩聚法直接形成含多元环状酰亚胺的共聚物pEDTAh-DA-Imide；②由步骤①制得的含多元环状酰亚胺的共聚物pEDTAh-BDA-Imide与交联剂反应生成可生物降解的pH敏感水凝胶材料，即基于乙二胺四乙酸酐的水凝胶材料。
2. 根据权利要求1所述的基于乙二胺四乙酸酐EDTAh的水凝胶材料的制备方法， 其特征在于所述的溶液热縮聚法是将等摩尔的EDTAh和DA溶解在溶剂中后，先在 25TM0(TC反应3-10小时，然后在12(TC-160。C反应1-6小时，最后在160。C-22(TC反应 2-8小时。
3. 根据权利要求1或2所述的基于乙二胺四乙酸酐EDTAh的水凝胶材料的制备方 法，其特征在于所述溶剂能同时溶解乙二胺四乙酸酐EDTAh和二胺DA，且沸点高于 180°C。
4. 根据权利要求3所述的基于乙二胺四乙酸酐EDTAh的水凝胶材料的制备方法， 其特征在于所述溶剂为二甲基亚砜DMSO， N，N-二甲基甲酰胺DMF或N-甲基吡咯烷 酮画P。
5. 根据权利要求1或2所述的基于乙二胺四乙酸酐EDTAh的水凝胶材料的制备方 法，其特征在于所述交联剂为二胺、多元胺、二醇、多元醇、醇胺或它们的混合物，其 用量根据聚合物EDTAh-DA-Imide的聚合度n确定，为EDTAh-DA-Imide摩尔数的n~2n倍。
6. 根据权利要求1或2所述的基于乙二胺四乙酸酐EDTAh的水凝胶材料的制备方 法，其特征在于所述的含多元环状酰亚胺的共聚物pEDTAh-BDA-Imide与交联剂的反 应，根据交联剂的不同，反应温度控制在-10。C一8(TC，时间为5小时-48小时。
全文摘要
本发明属于高分子材料技术领域，具体涉及一种生物可降解的pH敏感水凝胶的制备方法。其首先是以乙二胺四乙酸酐(EDTAh)和二胺(DA)为原料，采用溶液热缩聚法直接制得含多元环状酰亚胺的共聚物(EDTAh-DA-Imide)，然后加入交联剂进行交联反应，生成具有pH敏感的生物可降解水凝胶。该方法具有合成路线短、方法简单且无需催化剂的优点。
文档编号C08L79/00GK101343361SQ20081007015
公开日2009年1月14日 申请日期2008年8月22日 优先权日2008年8月22日
发明者孙姣霞, 辉 彭, 王远亮, 罗彦凤, 韩志伟 申请人:重庆大学