专利名称：制备络合物的方法
技术领域：
本发明涉及一种制备络合物的方法。
技术背景人们经常需要制备含有络合剂和有用的配位剂的络合物。这些络合物用于 比如控制有用的配位剂的位置。例如， 一种有用的配位剂可以保持作为络合物 的一部分直到为某种目的需要将其释放出来。过去，人们在用有用的配位剂形成络合物之前生产和纯化络合剂。这些纯 化作用可通过用络合剂和有用的配位剂形成络合物之前实施的包括各种步骤的各种方法来实现。比如，G.Schmid在Comprehensive Supramolecular Chemistry, 第3巻，第41-56页(1966年)，中描述了生产和纯化用作络合剂的环糊精的方 法。Schmid描述的一些生产方法包括由环糊精和生产配位剂(诸如乙醇、月桂 醇或环己烷)组成的络合物的形成，和随后的包括比如除去生产配位剂的去络合 作用的纯化步骤。其它已知的纯化步骤包括，比如从流体基质中分离固态络合 剂(单独地或作为络合物的一部分)的分离过程、结晶、干燥、其它纯化步骤和 这些步骤的组合。过去，络合剂被生产和纯化后与有用的配位剂混合以形成络合物。例如， 美国专利6017849中描述了制备环糊精，然后纯化该环糊精并用纯化的环糊精 与环丙烯及其衍生物形成络合物的过程。现有的生产方法包括形成含有络合剂和生产配位剂的络合物。这种络合物 被认为是无用的，只能用作生产纯化的络合剂过程中的中间原料。人们认为在 这种络合剂被投入使用前需要从络合物中除去生产配位剂。这种生产方法除了 包括除去生产配位剂以外，还包括各种为生产纯化的络合剂而采取的步骤。人们希望提供一种制备含有络合剂和有用配位剂的络合物的改进的方法， 这种改进的方法从已知的制备这种络合物的生产和/纯化工艺中删去一步或多步步骤。例如，人们希望提供一种制备含有络合剂和有用配位剂的络合物的改 进的方法，该方法删去了纯化络合剂的步骤。例如，人们希望提供一种制备含 有络合剂和有用配位剂的络合物的改进的方法，该方法删去了以下步骤中的一 步或多步除去生产配位剂、从流体基质中分离固态的络合剂、从流体基质中 分离含有络合剂和生产配位剂的络合物、对络合剂结晶、干燥络合剂、其它纯 化络合剂的步骤和它们的组合。发明内容本发明的第一个方面，提供了一种制备至少一种包含有用的配位剂和环糊 精的包合配合物的方法。其中所述的方法包括以下步骤(a) 制备所述的环糊精，和(b) 将所述的环糊精和所述的有用配位剂混合，其中，实施所述方法的时候无需纯化所述环糊精。本发明的第二个方面，提供了一种用于生产包合配合物的组合物，其中所 述的组合物包含水、至少一种淀粉、至少一种酶和至少一种有用的配位剂，其 中所述的淀粉和所述酶能形成一种环糊精，所述环糊精能够形成包含所述的环 糊精和所述的有用的配位剂的包合配合物。
具体实施方式
本发明是一种制备包合配合物或包合配合物的混合物的方法。包合配合物是含有络合剂和配位剂的组合物。络合剂是一种提供空穴的化合物，配位剂是 一种其分子部分或全部位于所述的空穴中的化合物。配位剂参与包合配合物，这是因为所有的配位剂分子或部分配位剂分子适 于由络合剂提供的空穴。在络合剂和配位剂之间无共价键。在一些情况中，配 位剂和络合剂都不含具有全离子电荷的部分，但是配位剂和络合剂中的一者或 两者可能在其分子中含有一个或多个共价连接的极性基团。配位剂通过比如， 作用于配位剂和络合剂之间的以下力中的任何一种或它们的任意组合被控制 于包合配合物中的适当位置分子的物理配合、疏水相互作用、偶极相互作用 (包括比如氢键)、诱导偶极相互作用、范德华力和其它力。在实施本发明中使用的络合剂是环糊精。环糊精是分子为圆锥形结构的化 合物，该圆锥形结构具有由6个或更多个葡萄糖单位制成的结构。如本文中所 用的，"环糊精由特定的葡萄糖分子制成"的说法应该理解为是对环糊精分子 结构的描述，实际上其分子有可能是也可能不是由那些特定的葡萄糖分子的反 应而制备的。环糊精可以由多达32个葡萄糖单位制成。由6、 7和8个葡萄糖单位制得 的环糊精分别被称为a-环糊精、P-环糊精和Y-环糊精。在一些实施例中，使用 a-环糊精、p-环糊精或Y-环糊精中的一种。在一些实施例中，使用a-环糊精、 卩-环糊精或Y-环糊精的两种或更多种的混合物。另外，在一些实施例中，除了 (x-环糊精外没有使用其它络合剂。不论环糊精中葡萄糖单位的数目如何，本文中认为这类被称为"环糊精" 的化合物还包括环糊精分子的衍生物。也就是说，在本文中术语"环糊精"用 于指具有由6个或更多个葡萄糖的单位构成的圆锥形结构的分子和这些分子的 衍生物(当这些衍生物能够用作络合剂时)。 一些合适的衍生物是，比如具有(可 能)通过将烷基(诸如甲基)加到环糊精上形成的结构的分子。 一些其它的衍生物 是，比如具有(可能)通过将羟烷基(诸如羟丙基)加到环糊精上形成的结构的分 子。被认为是"环糊精"的一些衍生物是，比如甲基-P-环糊精和羟丙基-a-环糊 精。合适的有用的配位剂包括各种化合物。 一些合适的有用的配位剂包括，比 如药品、香料、有气味的化合物、含有至少一个疏水基团的化合物和烯键式不 饱和化合物。合适的有用的配位剂可以是单一的化合物或合适的有用配位剂的 混合物。一些合适的有用配位剂是，比如挥发性化合物(也就是在一个大气压下的沸 点为5(TC或更低的化合物)。在一些实施例中，使用在一个大气压下的沸点为 25'C或更低，或15"C或更低的有用配位剂。另外，在一些实施例中，使用在一 个大气压下的沸点为-10(TC或更高、或-25'C或更高、或0'C或更高的有用配位 剂。具有至少一个疏水基的一些合适的有用配位剂是，比如缔合性增稠剂。 一些合适的有用配位剂是，比如在水中溶解性小的混合物(也就是25"C下在水中的溶解度为5克化合物/100克水或更小的化合物)。比如， 一些合适的有用配位剂在25"C的水中的溶解度为每100克水中溶解的化合物的克数为3克或 更少、或1克或更少、或0.3克或更少、或O.l克或更少、或0.01克或更少。一些烯式不饱和的合适的有用配位剂的例子是丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯， 包括比如酯基具有取代或未取代的具有8个或8个以上碳原子、或10个或10 个以上碳原子的烃基的丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯。一些烯式不饱和的合适的有用配位剂的例子是环丙烯。如本文中所使用 的，"环丙烯"是任何具有以下结构式的化合物，其中R1、 R2、 113和114中的每一个都独立地选自H和具有下述分子式的化 学基团其中，n是0至12的整数。每一个L都是二价基团。合适的L基团包括， 比如含有一个或多个选自H、 B、 C、 N、 0、 P、 S、 Si或它们的混合物的原子 的原子团。L基团内的各个原子可通过单键、双键、三键或其混合互相连接。 每一个L基可以是直链的、分枝的、环状的、或它们的组合。在任何一个R基 (也就是R1、 R2、 R 和R"中的任何一个)中，杂原子(即除了 H和C以外的原子) 的总数为0-6个。另外，在任何一个R基中非氢原子的总数为50或更少。每 一个Z都是单价基团。每个Z都独立地选自由氢、卤素、氰、硝基、亚硝基、 重氮基、氯酸根、溴酸根、碘酸根、异氰酸根、异氰化基、异硫氰酸根、五氟 硫和化学基G，其中G是3-14元的环体系。在r1、 r2、 rs和W中的至少一个不是氢原子且具有一个以上的l基团的 实施例中，在特定的r1、 r2、 rS或W基中的L基可以与在相同的R1、 r2、 r3 或W基中的其它L基相同，或在特定的R1、 R2、 R 或W基中的任何一个基的 l基可以与在相同的r1、 r2、 rS或I^中的其它L基不同。在R1、 R2、 113和R4中的至少一个含有一个以上的Z基的实施例中，在R1、-(L)n-ZR2、 rS或W基中的Z基可以与R1、 R2、 RS或rA中的其它Z基相同，或R1、 R2、 W或I^基中的任何一个基的Z基可以与在R1、 R2、 RS或RA基中的其它Z基不同。r1、 r2、 113和114基各自独立地选自合适的基团。r1、 r2、 rS和W基可以 相同，或它们中的任何数量的基团可以与其它的基团不同。适于用作R1、 R2、 113和R4中的一个或多个的基团是比如脂族基团、脂族氧基、烷基膦酸酯基、 脂环基、环烷基磺酰基、环烷基氨基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素基、甲硅 垸基、其它基团和它们的混合物或组合物。适于用作R1、 R2、 W和114中的一 个或多个的的基团可以是被取代的或未被取代的。另外，适于用作R1、 R2、 R3 和W中的一个或多个的基团可以直接与环丙烯环连接或通过中介基团，诸如含 杂原子的基团，与环丙烯环连接。一种合适的R1、 R2、 W和R"基是比如脂族基团。 一些合适的脂族基团包 括，比如烷基、烯基和炔基。合适的脂族基团可以是直链的、分枝的、环状的 或它们的组合。另外，合适的脂族基团可以是取代的或未取代的。如本文中所用的，如果相关化学基上的一个或多个氢原子被取代基代替， 那么就说该化学基是"取代的"。需要考虑，可通过任何方法来制备这些取代 的基团，包括但不限于制备未取代形式的有用化学基，然后对其进行取代。合 适的取代基包括，比如垸基、烯基、乙酰氨基、烷氧基、垸氧垸氧基、垸氧羰 基、烷氧亚胺基、羧基、卣素、卣代烷氧基、羟基、垸基磺酰基、垸硫基、三 垸基甲硅烷基、二垸基氨基和它们的组合。可能单独存在或与其它合适的取代 基结合的其它合适的取代基(如果存在)是-(L)m-Z其中m是0至8， L和Z如本文上述所定义。如果在单个的有关化学基中 存在一个以上的取代基，每个取代基可以代替不同的氢原子，或一个取代基可 以附着于另外一个取代基上，后者继而附着于有关化学基上，或者这些情况的 组合。合适的r1、 r2、 rS和r4基是，比如取代的和未取代的脂族氧基，诸如烯 氧基、烷氧基、炔氧基和烷氧羰氧基。合适的R1、 R2、 W和W基还有比如取代的和未取代的烷基膦酸酯基、取代的和未取代的烷基磷酸酯基、取代的和未取代的烷基氨基、取代的和未取代 的烷基磺酰基、取代的和未取代的烷基羰基和取代的和未取代的垸基氨基磺酰 基，包括比如垸基膦酸酯基、二垸基磷酸基、二烷硫基磷酸酯基、二烷基氨基、 烷基羰基和二烷基氨基磺酰基。合适的R1、 R2、 W和W基还有比如取代的和未取代的环烷基磺酰基和环 垸基氨基，诸如二环垸基氨基磺酰和二环垸基氨基。合适的R1、 R2、 RS和W基还有比如取代的和未取代的杂环基(也就是，环中至少有一个杂原子的芳族或非芳族的环状基团)。合适的R1、 R2、 W和W基还有比如通过中介氧基、氨基、羰基或磺酰基 连接到环丙烯化合物上的取代的和未取代的杂环基，这种R1、 R2、 W和W基 的例子有杂环氧基、杂环羰基、二杂环氨基和二杂环氨基磺酰基。合适的R1、 R2、 W和W基还有比如取代的和未取代的芳基。合适的取代 基是以上在本文中所述的取代基。在一些实施例中，使用了一个或多个取代芳 基，其中至少一个取代基是以下的一种或多种链烯基、垸基、炔基、乙酰氨 基、垸氧垸氧基、烷氧基、垸氧羰基、羰基、垸基羰基氧基、羧基、芳氨基、 卤垸氧基、卣素、羟基、三垸基甲硅垸基、二垸基氨基、烷基磺酰基、磺酰基 垸基基、烷硫基、硫代垸基、芳基氨基磺酰基和卣代烷硫基。合适的R1、 R2、 113和114基还有比如通过中介氧基、氨基、羰基、磺酰基、硫代垸基或氨基磺酰基连接到环丙烯化合物上的取代的和未取代的杂环基；这 种R1、 R2、 113和114基的例子是二杂芳基氨基、杂芳基硫代烷基和二杂芳基氨 基磺酰基。合适的R1、 R2、 113和114基还有比如氢、氟、氯、溴、碘、氰、硝基、亚 硝基、重氮基、氯酸根、溴酸根、碘酸根、异氰酸根、异氰基、异硫氰酸根、 五氟硫基；乙酸基、羰基乙氧基、氰酸根、硝酸根、亚硝酸基、高氯酸基、丙 二烯基；丁基巯基、二乙基膦酸酯基、二甲基苯基甲硅烷基、异喹啉基、巯基、 萘基、苯氧基、苯基、哌啶子基、吡啶基、喹啉基、三乙基甲基硅烷基；和它 们的取代的类似物。如本文中所用的，化学基G是3至14元的环体系。适合用作化学基G的 环体系可以是取代的或未取代的；它们可以是芳香族的(包括比如苯基和萘基)或脂肪族的(包括不饱和的脂肪族的，部分饱和的脂肪族的或饱和的脂肪族的);它们可以是碳环的或杂环的。在杂环的G基中， 一些合适的杂原子是比如氮、 硫、氧和它们的组合。适于用作化学基G的环体系可以是单环的、双环的、三 环的、多环的、螺环的或稠环的；在单个化学基G中的各种环可以是同一类型 的或是两种或多种类型的(比如，可以将脂肪族环与芳环稠合)。在一些实施例中，G是含有饱和的或不饱和的3元环的环体系，诸如取代 的或未取代的环丙烷、环丙烯、环氧化物或氮杂环丙烷环。在一些实施例中，G是含有4元杂环的环体系；在一些这种实施例中，该 杂环只含有一个杂原子。独立地，在一些实施例中，G是含有5个或5个以上 成员的杂环的环体系；在一些这种实施例中，杂环含有1至4个杂原子。另外， 在一些实施例中，G中的环是未取代的；在另一些实施例中，环体系含有l至 5个取代基；在一些G含有取代基的实施例中，每一个取代基都独立地选自本 文中上述的取代基。G为碳环体系的实施例也是合适的实施例。在一些实施例中，每个G独立地是取代的或未取代的苯基、吡啶基、环己 基、环戊基、环庚基、哌啶基(pyrolyl)、呋喃基、噻吩基、三唑基、吡唑基、 1,3-二氧戊环基或吗啉基。在这些实施例中包括比如G是未取代的或取代的苯 基、环戊基、环庚基或环己基的实施例。这些实施例中的一些中，G是环戊基、 环庚基、环己基、苯基或取代的苯基。G是取代的苯基的实施例是比如其中具 有l、 2或3个取代基的实施例。另外，G是取代的苯基的实施例还包括比如其 中取代基独立地选自甲基、甲氧基和卤素的实施例。还有一些W和Ri结合成为单个基团的实施例也被包括在内，该单个基通 过双键与环丙烯环的3号碳原子相连。在美国专利公开2005/0288189中描述了 一些这样的化合物。在一些实施例中，使用了其中R1、 R2、 W和R^中的一个或一个以上是氢 的一种或多种环丙烯。在一些实施例中，W或W中之一、或Ri和RS二者是氢。 另外，在一些实施例中，RS或W中的一者或二者是氢。在一些实施例中，R2、 R3和R"都是氢。在一些实施例中，R1、 R2、 R 和R4中的一个或一个以上是没有双键的结 构。另外，在一些实施例中，R1、 R2、 113和R4中的一个或一个以上是没有三键的结构。另外，在一些实施例中，R1、 R2、 W和W中的一个或一个以上是 没有卤素原子取代基的结构。另外，在一些实施例中，R1、 R2、 RS和W中的一个或一个以上是没有离子取代基的结构。在一些实施例中，R1、 R2、 RS和W中的一个或一个以上是氢或(CrCn))的 烷基。在一些实施例中，R1、 R2、 W和R"中的每一个都是氢或(Q-C8)的垸基。 在一些实施例中，R1、 R2、 W和R4中的每一个都是氢或(CVC4)的垸基。在一 些实施例中，R1、 R2、 W和R4中的每一个都是氢或甲基。在一些实施例中， Ri是(Q-C4)的垸基，同时R2、 RS和W中的每一个都是氢。在一些实施例中， W是甲基，同时R2、 113和114都是氢，所述环丙烯在本文中被称为"1-MCP"。可以通过任何方法制备可应用于本发明的环丙烯。 一些合适的制备环丙烯 的方法是美国专利第5518988和6017849中和美国专利公开2005/0065033中公 开的方法。在一些实施例中(在本文中称为"溶液实施例")，通过在溶液中发生(即一 种或多种反应试剂溶解在一种溶剂中)的化学反应制备环糊精。在一些溶液实施 例中，环糊精也是溶解于相同溶剂的溶质。另外，在一些溶液实施例中，化学 反应在水性的溶液中发生。水性的溶液是其中溶剂含(基于溶剂的重量)50重量 %或50重量％以上的水的溶液。在一些水性的溶液中，水的量为(基于溶剂的 重量)75重量0/^或更多、或90重量％或更多、或95重量％或更多。在实施本发明的过程中，将环糊精和有用的配位剂混合。考虑到在一些实 施方式中，在制备环糊精时，有一种或一种以上的配位剂存在于制备环糊精的 同一容器中。还考虑在制备好环糊精后将一种或一种以上的配位剂加入容器中 的实施例。还包括以上实施方式的组合，诸如在制备环糊精时有某种有用配位 剂存在并且在环糊精制备好后再加入某种有用配位剂的实施方式。另外还包括 将这些方法稍作改变的其它变化体，包括诸如将制备环糊精所需的一种或一种 以上成份与部分或全部的有用配位剂一起同时加入容器中的实施方式。在实施本发明的过程中，混合环糊精和有用配位剂就形成了本发明的包合 配合物。考虑在一些实施例中，存在未成为包合配合物的一部分的一些环糊精 分子，甚至还有一些同样不是包合配合物的一部分的有用配位剂分子存在。还 考虑在一些实施例中，存在一些未成为包合配合物的一部分的有用配位剂分子，甚至还有一些同样不是包合配合物的一部分的环糊精分子存在。在实施已知的方法时，操作一些程序以纯化环糊精。也就是，这些方法包 括生产非包合配合物部分的纯化的环糊精。纯化环糊精的程序的是任何为了将 环糊精从在制备环糊精时和环糊精存在于同一容器中的其它物质中分离出来 而实施的程序。认为除去少量溶剂不是环糊精的纯化过程。已知方法中的被认为是纯化环糊精的一个已知的程序是形成生产络合物 的程序，该络合物是含有环糊精和生产配位剂的包合配合物。生产配位剂是用 于制备和/或纯化环糊精的配位剂。生产配位剂被包括在生产络合物中，并在后 续步骤中被除去。生产配位剂的去除是作为环糊精纯化步骤的一部分来实施 的；去除生产配位剂只是为了生产环糊精，而不是把生产配位剂投入其它应用。 一些生产配位剂是，比如环己烷或其它未取代的环垸烃。生产配位剂的一 些其它例子是未取代的垸烃。生产配位剂的一些其它的例子是四氯乙垸、三氯 乙烯和它们的混合物。生产配位剂的一些其它例子是溴苯。生产配位剂的一些 其它例子是卤化的烃。生产配位剂的一些其它例子是苯、甲苯和a-萘酚。生产 配位剂的一些其它例子是芳族化合物和烷芳族化合物。生产配位剂的一些其它 例子是乙醇、l-丁醇、1-辛醇和l-癸醇。生产配位剂的一些其它例子是羟基取 代的烷烃。生产配位剂的一些其它例子是月桂基硫酸钠。生产配位剂的一些其 它例子是阴离子表面活性剂。生产配位剂的一些其它例子是表面活性剂。生产 配位剂的一些其它例子是3至4个碳原子的酮。生产配位剂的一些其它例子是 酮。生产配位剂的其它例子是二硫化碳。还有生产配位剂的化合物也被认为是 生产配位剂。其它被认为是纯化环糊精程序的程序是先制备络合物，然后(可以在介入步 骤之后)除去生产配位剂的程序。介入步骤(如果使用的话)可以包括，比如以下 程序中的任何一种或它们的任何组合从溶剂中分离生产配位剂(比如，通过沉 降或使其发生沉降)、洗涤生产络合物、干燥生产络合物或对生产络合物结晶。 这些中介步骤的每一种和它们的任何组合都被认为是纯化环糊精的程序。从生产络合物中除去生产配位剂也被认为是纯化环糊精的程序。 一种这样 的程序是，比如利用蒸汽从生产络合物中提取生产配位剂。另外，被认为是纯化环糊精的程序的一些程序包括，比如增加纯环糊精(也就是，非包合配合物的部分的环糊精)的相对浓度的程序。这种程序包括，比如 以下程序中的任何一种或它们的任何组合从溶剂中分离纯环糊精、干燥纯环 糊精、蒸馏纯环糊精、或对纯环糊精结晶。在本发明的一些实施例中，提供一种含有水、至少一种淀粉、至少一种酶 和至少一种有用配位剂的初始混合物。在该初始混合物中的至少一种淀粉和至 少一种酶能发生反应以形成能与初始混合物中的至少一种有用配位剂形成包 合配合物的环糊精。该初始混合物可能包含也可能不包含由淀粉和酶之间的反 应产生的环糊精。独立地，这种初始混合物可以包括也可以不包括一种或多种 其它的成份。本发明的实施方式中，"制备"环糊精在本文中定义为涉及淀粉分子和酶 并且形成环糊精分子的圆锥形结构的化学反应。其它可被任选地实施的涉及环 糊精分子但不改变圆锥形结构的化学反应在本文中认为不是环糊精的制备过 程。比如，以环糊精分子出发并包括将一种化学侧基加入该环糊精分子中形成 一种改性的环糊精分子的过程在本文中认为不是制备改性的环糊精的过程。比如，以下过程可能落在本发明之外。通过使淀粉和酶发生反应制备一种 环糊精然后纯化制得的环糊精。然后使该环糊精发生化学反应，反应中加入甲 基以形成甲基-环糊精，然后(没有附加的纯化过程)将甲基-环糊精与一种有用的 配位剂混合以形成包合配合物。这种过程在本文中认为落在本发明之外，因为 环糊精在制备后(也就是，在其圆锥形结构形成后)被纯化了。如果一个方法删除了任何纯化环糊精的程序或者纯化环糊精的程序的任 何组合，就认为实施该方法无需纯化环糊精。无需任何纯化环糊精的程序而被 实施的本发明的方法也被认为是这类方法。比如，本发明的一些方法删除了含有环糊精和生产配位剂的包合配合物的 形成过程。另外，本发明的一些方法删除了从包合配合物中除去生产配位剂的 过程。比如，本发明的一些方法删除了将生产络合物加入沸水中的过程。比如， 本发明的一些方法删除了在去除生产配位剂的条件下使生产络合物曝露于蒸 汽下的过程。比如，本发明的一些方法删除了对生产络合物进行溶剂萃取以除 去生产配位剂的过程。还考虑删除以上步骤的任何组合的本发明的方法。另外，在本发明的一些实施例中，操作的方法删除了使环糊精经历以下过程的步骤(A)用环糊精和第一配位剂形成含有包合配合物的组合物，(B)然后 从组合物中系统地除去第一配位剂，(C)然后用环糊精形成新的组合物，其中新 的组合物含有具有环糊精和第二配位剂的新的包合配合物。考虑在一些实施例中，不操作(A)、 (B)和(C)步骤序列，甚至在(A)、 (B)和(C)步骤之前、任意二者 之间、它们之后操作其它的步骤或它们的任何组合。独立地，本发明的一些方法删除了从溶剂中分离出未包含在包合配合物中 的环糊精的过程。独立地，本发明的一些实施例删除了洗涤未包含在包合配合 物中的环糊精的过程。独立地，本发明的一些实施例删除了干燥未包含在包合 配合物中的环糊精的过程。还考虑了删除任何组合的上述步骤的本发明的方 法。在本发明的一些溶解实施例中，包合配合物可溶解在溶剂中。在一些这种 实施例中，当包合配合物进行后续目的的操作时使用包合配合物溶解于其中的 溶液(也即，无纯化过程)。独立地，在一些本发明的包合配合物可溶解于溶剂中的溶解实施例中，对 包合配合物溶解于其中的溶液进行一步或多部纯化过程以制备包合配合物浓 度高于其在溶液中的浓度的组合物。比如，可以除去并任选地干燥包合配合物；或可以从溶液中除去非包合配 合物的一些材料；或比如通过蒸发除去一些溶剂；或操作上述步骤的组合。还考虑本发明的包合配合物难以溶解在溶剂中的溶解实施例。也就是，难以溶解的包合配合物25'C时在每100克溶剂中的溶解度为5克或更少、1克或 更少、0.3克或更少、O.l克或更少、0.03克或更少、O.Ol克或更少。在本发明的一些环糊精实施例中，通过包含淀粉(任选地预液体化的)和产 环糊精酶的化学反应来制备环糊精。 一种已知的产环糊精的酶是比如环糊精糖 基转移酶("GGTase")。适于制备环糊精的淀粉包括，比如来自谷物或块茎的改性或未改性的淀 粉、和它的直链淀粉或支链淀粉部分。合适的淀粉可以比如由玉米、土豆、蜡 状的玉蜀黍、其它植物或它们的混合物来生产。在一些实施例中，淀粉和产环糊精酶被溶解在水性的溶液中，在那里它们 相互作用以形成环糊精。在一些这种实施例中，环糊精和有用的配位剂相互作用形成的包合配合物仍然可溶解在水性的溶液中。在一些环糊精的实施例中(在本文中称为"CD-P实施例")，当淀粉和产环糊精酶相互作用形成环糊精时，淀粉和产环糊精酶都溶解在水性溶液中，环 糊精和有用配位剂相互作用形成的包合配合物在水性溶液中的溶解度却很低并发生沉淀。考虑在CD-P实施例的实施中，使得这种包合配合物发生沉淀。 在一些CD-P实施例中，希望包合配合物发生沉淀，这是因为通过包合配合物的沉淀以除去环糊精产物可以往进一步向产生环糊精的方向驱动反应，以此增加环糊精的产率。在一些CD-P实施例中，酶和淀粉的相互反应能产生环糊精 混合物(比如，a-环糊精、(3-环糊精和Y-环糊精)。如果使用与这些环糊精中特 定的一种环糊精(相对于其它环糊精)更易于形成包合配合物的有用配位剂，该 沉淀的包合配合物将富含含有特定环糊精的络合物。还包括其中有用配位剂不 会主要与存在的一种环糊精形成包合配合物而与其它存在的环糊精反应却很 少的CD-P实施例。独立地，在一些CD-P实施例中，将沉淀的包合配合物从水性的溶液中分 离出来并任选地有时用水进行洗涤、和任选地进行干燥。还考虑淀粉和产环糊精酶被溶解在水性溶液中的环糊精实施例("CD-S"实 施例)，在其中它们相互作用以形成环糊精，并且由该环糊精和有用的配位剂相 互作用形成的包合配合物在该水性溶液中有良好的溶解性。与CD-P实施例类 似，在一些CD-S实施例中，可溶解的包合配合物的产生帮助推动产生环糊精 的反应。考虑(相对于其它类的环糊精)倾向于提高某一类环糊精的产率的CD-S 实施例。还考虑(相对于其它类环糊精)不会提高某一类环糊精的产率的CD-S 实施例。在一些实施例中，本发明的方法包括一种或多种其它任选的步骤。比如， 一些环糊精实施例包括使淀粉液化的步骤。也就是，在淀粉作为一种成份、产 环糊精酶作为另一种成份的一些环糊精实施例中，在将淀粉和产环糊精酶混合 之前，先将淀粉液化。可通过加热、机械处理、酸处理、曝露于一种或多种使 淀粉液化的酶中或这些方法的组合使淀粉液化。淀粉的液化有时是一个部分水 解的过程。在一些实施例中，通过将淀粉与一种或多种a-淀粉酶混合来进行淀 粉的液化。在一些实施例中，在液化之前选择支链淀粉含量高的淀粉。在一些实施例中，在水性的溶液中进行淀粉的液化，并且随后在一些这种实施例中，在同一水性溶液中加入产环糊精的酶和有用的配位剂(按任何次序依次加入或同时加入或按这两种方式的组合方式加入)。在实施本发明时，选择用于制备络合剂的成份，使其适于与特定的有用配 位剂一起使用。也就是，如果特意使用一种特定的有用配位剂，并且已知那种 有用配位剂易于和特定的络合剂形成包合配合物，那么就考虑已知能产生该种 特定络合剂的成份。在本文中提到"无法察觉的量"的某种包合配合物被使用，是指那种特定 的包合配合物与本发明范围内的包合配合物的摩尔比为0.1或更小；或O.Ol或 更小；或0.001或更小；或为零。考虑了包括制备无法察觉量的包合配合物的实施例，该包合配合物中的配 位剂是一种与有用配位剂不同的配位剂。独立地，考虑了制得无法察觉量的、其中配位剂是环己烷的包合配合物的 实施例。独立地，考虑了制得无法察觉量的、其中配位剂是未取代的环垸烃的 包合配合物实施例。独立地，考虑了制得无法察觉量的、其中配位剂是烷烃的 包合配合物的实施例。独立地，考虑了制得无法察觉量的、其中配位剂是四氯乙垸或三氯乙烯或 它们的混合物的包合配合物的实施例。独立地，考虑了制得无法察觉量的、其 中配位剂是溴苯的包合配合物的实施例。独立地，考虑了制得无法察觉量的、 其中配位剂是卤化的碳氢化合物的包合配合物的实施例。独立地，考虑了制得无法察觉量的、其中配位剂是苯的包合配合物的实施 例。独立地，考虑了制得无法察觉量的、其中配位剂是甲苯的包合配合物的实 施例。独立地，考虑了制得无法察觉量的、其中配位剂是Ot-萘酚的包合配合物 的实施例。独立地，考虑了制得无法察觉量的、其中配位剂是芳族化合物或烷 芳基化合物或它们的混合物的包合配合物的实施例。独立地，考虑了制得无法察觉量的、其中配位剂是乙醇的包合配合物的实 施例。独立地，考虑了制得无法察觉量的、其中配位剂是1-丁醇的包合配合物 的实施例。独立地，考虑了制得无法察觉量的、其中配位剂是1-辛烷基醇的包 合配合物的实施例。独立地，考虑了制得无法察觉量的、其中配位剂是l-癸醇的包合配合物的实施例。独立地，考虑了制得无法察觉量的、其中配位剂是羟 基取代的垸烃的包合配合物的实施例。独立地，考虑了制得无法察觉量的、其中配位剂是月桂基磺酸钠的包合配 合物的实施例。独立地，考虑了制得无法察觉量的、其中配位剂是阴离子表面 活性剂的包合配合物的实施例。独立地，考虑了制得无法察觉量的、其中配位 剂是一种表面活性剂的包合配合物的实施例。独立地，考虑了制得无法察觉量的、其中配位剂是具有3至4个碳原子的 酮类的包合配合物的实施例。独立地，考虑了制得无法察觉量的、其中配位剂 是酮类的包合配合物的实施例。独立地，考虑了制得无法察觉量的、其中配位剂是二硫化碳的包合配合物 的实施例。在一些实施例中(在本文中称为"释放实施例")， 一种使用本发明的包合 配合物的方式是在利用有用配位剂的一种或多种有用的性质的情况下释放该 有用配位剂。比如，在一些释放实施例中，有用配位剂选自药品、香料、有气 味的化合物、含有至少一种疏水基团的化合物、烯键式不饱和的化合物和它们 的组合。在一些释放实施例中，在释放有用的配位剂之前先干燥本发明的包合 配合物。独立地，在一些释放实施例中，有用的配位剂是环丙烯。已知各种环丙烯 在被用于处理植物或植物的部分时具有有利的影响。比如，可以将含有环丙烯 的干燥的包合配合物加入水中；水可被搅拌、鼓泡或以其它方式处理以使环丙 烯释放到植物或植物部分的附近(任选地以包封的体积)。再比如，含有环丙烯 的包合配合物可任选地与其它成份，诸如辅助剂一起被加入水中，比如通过喷 雾或浸渍使这样形成的组合物与植物或植物的部分接触。在一些释放实施例中，本发明的包合配合物一旦制成，直到有用配位剂被 投入使用为止，都不会有大量的有用配位剂释放出来。也就是，在这些实施例 中，直到有用配位剂被投入使用为止，保留在包合配合物中的有用配位剂的量 为(基于包合配合物的重量)50重量％或更大、或75重量％或更大、或90重量 %或更大、或99重量％或更大。比如，考虑了一些有用配位剂是环丙烯(也就是环丙烯或环丙烯的混合物)的释放实施例。在一些这样的实施例中，比如，环丙烯的预期的用途是使环丙 烯与植物或植物的部分接触。在这样的实施例中，考虑直到包合配合物与预期 用环丙烯接触的植物或植物的部分接触或相邻近为止，无大量的环丙烯从包合 配合物中释放出来。应该理解为了本说明书和权利要求的目的，本文中所述的范围和比率限制可被结合起来。比如，如果60至120、以及80至110的范围被叙述为特定的 参数的范围，应理解60至110以及80至120的范围也被包括在内。而且，独 立地，比如，如果一个特定的参数被公开具有合适的最小值1、 2和3，并且那 个参数被公开具有合适的最大值9和10，那么以下所有的范围都包括在内1 至9、 1至10、 2至9、 2至10、 3至9和3至10。实施例比较实施例Ch纯化的环糊精使用G.Schmid在Comprehensive Supramolecular Chemistry第3巻，第41 至56页(1966年)中所教授的方法，可通过操作以下步骤制备纯化的a-环糊精(i) 可以用a-淀粉酶使土豆淀粉或玉米淀粉液化，用水和1-癸醇混合制 成的溶剂制备30重量％的液化淀粉溶液。(ii) 将来自产酸克雷伯菌(Klebsiella oxytoca)的酶a-CGTase加入到溶液中。(iii) 将制得的沉淀的环糊精和癸醇的包合配合物从溶液中分离、洗涤并 干燥以形成包合配合物粉末。(iv) 通过蒸汽蒸馏或萃取将1-癸醇从包合配合物中除去。(v) 所得的混合物可通过真空蒸馏浓縮、用活性炭处理、结晶、过滤和 干燥以形成纯环糊精粉末。比较实施例C2:形成包合配合物的比较方法利用美国专利第6017849中教授的方法，可通过操作以下步骤形成包合配 合物(vi)将2.9kg 如比较实施例Cl中产生的纯环糊精粉末溶解在0.575升 缓冲液(0.2M乙酸钠和0.2M乙酸的混合物，pH3至5)中。(Vi)使气态形式的l-MCP鼓泡并通入缓冲溶液中以产生包合配合物， 包合配合物发生沉淀。(Vi0通过真空过滤将包合配合物从缓冲溶液中分离出来。(Viii)然后干燥包合配合物以形成干的粉末。 实施例3:包合配合物的形成 可通过操作以下步骤形成包合配合物(1) 液化的土豆淀粉或玉米淀粉溶液可通过用Ct-淀粉酶在水中的液体化作用生产，使用与比较实施例Cl步骤(i)相似的方法，不同之处在于不使用癸醇。(2) 将a-CGTase加入溶液中。(3) 通过鼓泡将气态的l-MCP加入溶液中以产生沉淀的环糊精和l-MCP的包合配合物。(4) 将所得的沉淀的包合配合物从溶液中分离出来，洗涤并干燥以形成 包合配合物粉末。实施例3的方法产生纯的干燥的包合配合物粉末，而且包括比比较实 施例Cl和C2的方法更少的步骤。
权利要求
1.一种制备至少一种包含有用的配位剂和环糊精的包合配合物的方法，其中所述方法包括以下步骤(a)制备所述的环糊精，(b)将所述的环糊精和所述的有用配位剂混合，其中，所述方法在无需纯化所述的环糊精的情况下进行。
2. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述有用配位剂包含选自下 组的分子具有至少一种疏水基的分子、药品、香料、具有气味的分子、烯键 式不饱和分子和它们的混合物。
3. 如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的有用配位剂包括至少 一种环丙烯。
4. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(a)包含使至少一 种淀粉和至少一种产环糊精的酶反应。
5. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的方法还包含沉淀所述 的包合配合物或使所述的包合配合物沉淀的步骤。
6. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的包合配合物不包含任 何烷烃、羟基-取代的烷烃或卤化的烃类。
7. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的有用配位剂包含至少一种环丙烯， 所述的步骤(a)包括使至少一种淀粉和至少一种产环糊精酶反应以形成所述的环糊精，并且所述的方法还包含沉淀所述的包合配合物或使所述的包合配合物沉淀的步骤。
8. —种用于生产包合配合物的组合物，其特征在于，所述组合物包含水、 至少一种淀粉、至少一种酶和至少一种有用配位剂，其中所述的淀粉和所述的 酶能形成环糊精，所述环糊精能够形成包含该环糊精和所述有用配位剂的包合 配合物。
9. 如权利要求8所述的组合物，其特征在于，所述有用配位剂包含至少一种环丙烯。
10.如权利要求所9所述的组合物，其特征在于，所述环丙烯包括l-MCP。
全文摘要
提供了一种制备至少一种包含有用的配位剂和环糊精的包合配合物的方法，其中所述的方法包括步骤(a)制备所述环糊精和(b)将所述的环糊精和所述有用的配位剂混合；其中，实施所述的方法时无需纯化所述的环糊精。还提供了一种包含水、至少一种淀粉、至少一种酶和至少一种有用的配位剂的用于生产包合配合物的组合物。
文档编号C08J3/20GK101250269SQ20081008105
公开日2008年8月27日 申请日期2008年2月21日 优先权日2007年2月22日
发明者R·M·雅各布森, W·劳 申请人:罗门哈斯公司