专利名称：一种水溶性聚乙二醇/聚乳酸多嵌段聚碳酸酯的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种水溶性聚乙二醇/聚乳酸多嵌段聚碳酸酯的制备方法，特别是具有热 可逆凝胶效应水溶性聚乙二醇/聚乳酸多嵌段聚碳酸酯的制备方法。
背景技术：
聚乳酸(PLA)是一种具有良好的生物相容性和生物降解性的高分子材料，已经被广 泛应用于组织工程及其它生物医药领域。但是由于PLA是一种疏水性的高分子，对细胞的 粘附性较差，且降解周期也难于控制，从而限制了其在组织工程方面的应用。为改善PLA 的亲水性，可在PLA主链中引进亲水性的基团或链段。聚乙二醇(PEG)有良好的生物相 容性和亲水性，在PLA分子链中引入PEG链段是改善PLA亲水性能的一种比较好的方 法。目前PEG与PLA等的共聚物是研究最多的亲水性聚醚酯。由于聚乙二醇良好的生物 相容性和亲水性使得这方面的研究一直深受青睐。归结起来，PLA/PEG共聚物的制备方法 一般是以羟端基PEG引发丙交酯开环聚合获得二或者三嵌段的共聚物，再用二酰氯或异氰 酸酯偶联得到多嵌段共聚物。二酰氯或异氰酸酯等偶联剂在常温下都是液体，具有强烈的 刺激性气味，运输及储存极不便利。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种用固体光气法制备高分子量具有热可逆凝胶效 应水溶性聚碳酸酯的方法，利用两步反应合成出具有热可逆凝胶效应水溶性聚碳酸酯粘性 状固体产品。
术语说明
固体光气又名三光气，化学名称叫二(三氯甲基)碳酸酯，英文名称为
Bis(trichloromethyl) carbonate,简称BTC。固体光气分子式为C3C1603,分子量296. 75。固 体光气为白色结晶固体，有类似光气的气味，熔点78-81'C，沸点203—206'C(部分分解)。
PLA-PEG-PLA三聚物聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸(PLA-PEG-PLA)三嵌段共聚物。
本发明的技术方案如下
一种水溶性聚乙二醇/聚乳酸多嵌段聚碳酸酯的制备方法，在辛酸亚锡的催化作用下， 利用聚乙二醇引发L-丙交酯(L-LA)开环，合成含有端羟基的聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸 (PLA-PEG-PLA)三嵌段共聚物，然后用固体光气对三嵌段共聚物进行扩链，合成了水溶 性的聚乳酸-聚乙二醇多嵌段聚碳酸酯，具体步骤如下
(1) 将聚乙二醇(PEG)和L-丙交酯(L-LA)按摩尔比1:15 1:40置于经干燥的三口瓶 中，通氮气30 min后开始加热，待熔融成均相后，再加入催化量的辛酸亚锡，氮气保护 下150。C反应24 h，得聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸三嵌段共聚物；
(2) 将步骤(1)制得的聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸三嵌段共聚物用二氯甲烷溶解，然 后用无水甲醇沉淀，取沉淀，得纯化聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸三嵌段共聚物；
(3) 将步骤(2)制得的纯化聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸三嵌段共聚物溶于二氯甲烷中， 再加入催化剂吡啶，搅拌后得到聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸三嵌段共聚物溶液体系，置于冰水浴中备用；催化剂吡啶的加量与步骤(4)固体光气的摩尔比为6:1 9:1;
(4) 将固体光气(BTC)溶解于二氯甲烷中，使其终浓度为0.6 0.8mol/L,然后滴 加到步骤(3)制得的聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸三嵌段共聚物溶液体系中，边滴加边搅拌， 使聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸三嵌段共聚物溶液体系中固体光气与聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸 三嵌段共聚物的摩尔比达到1:3 2:1;
(5) 滴加完成后，室温反应45 50min,然后在35 45°C回流反应4 8h，得浅黄 色溶液；
(6) 将步骤(5)制得的浅黄色溶液以体积比1: IO加入无水甲醇和无水乙醚的混合 溶液中，该无水甲醇和无水乙醚的混合溶液中无水甲醇和无水乙醚的体积比为1.5: 8.5， 得沉淀，将沉淀干燥后，得水溶性聚乙二醇/聚乳酸多嵌段聚碳酸酯。
上述步骤(1)所述的聚乙二醇(PEG)分子量4000-8000，优选自PEG4000、 PEG6000 或PEG8000,最优选PEG6000。
优选的，上述步骤(1)所述的辛酸亚锡催化剂加入量为聚乙二醇(PEG)和L-丙交酯 (L-LA)总重量的5%。
上述步骤(2)、 (3)所述的二氯甲垸溶剂的加量以能溶解聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸三 嵌段共聚物为宜。
优选的，上述步骤(5)中，在回流冷凝管上端加一只无水氯化钙干燥管。 优选的，上述步骤(5)中，回流反应时间为4 6h。
本发明终产品聚乙二醇/聚乳酸多嵌段聚碳酸酯的重均分子量范围50000 85000。 上述试验操作如无特别说明，均为本领域常规操作，使用的试剂均为市售产品。 下面对本发明方法的原理说明如下
PLA是无毒、无刺激、生物相容性好且可降解的绿色聚合物材料，近年来引起了人们 对该类材料的制备、性能及其改性的研究兴趣。其分子链中不存在亲水性的链段或官能 团，因而具有较强的憎水性。为了改善PLA类聚酯的亲水性，特别是提高在人体内的亲和 性和相容性，引入亲水性的链段或官能团是非常必要的。本发明以固体光气替代传统使用 的偶联剂，与PLA-PEG-PLA三嵌段共聚物发生反应，制备了高分子量的PLA/PEG水溶 性聚碳酸酯。固体光气为白色结晶，可溶于大多数有机溶剂。其性质稳定，反应条件温和。 通过调节PLA-PEG-PLA三嵌段共聚物中PLA链段的含量，使得最终产物PLA/PEG聚碳 酸酯的水溶性良好，并且其水溶液具有热可逆凝胶效应。此类物质的水溶液在室温时粘度 较低，升温后，粘度在较小的温度范围内剧增，达到人的体温时，发生胶凝，产生半固体 状凝胶。它们可以在无需外科手术的情况下注射入人体内，体温下发生溶胶-凝胶转变形成 凝胶，避免使用有机溶剂，体外操作安全简单。
本发明的优良效果如下
1. 原料易得，毒性低，使用安全，储存方便，绿色环保。
2. 使用固体光气反应条件温和，可进行准确计量，减少副反应的发生。
3. 采用固体光气做偶联剂，得到高分子量的水溶性聚乙二醇/聚乳酸多嵌段聚碳酸酯。
4. 制备的聚乙二醇/聚乳酸多嵌段聚碳酸酯产品具有热可逆凝胶效应，可在药物缓释 和组织工程等领域广泛使用。
上述诸多特点表明，本发明适于工业化生产，并且具有广泛的应用前景。
图1是实施例1制备的具有热可逆凝胶效应水溶性聚乙二醇/聚乳酸多嵌段聚碳酸酯 的'H-NMR谱图。
图2是实施例1制备的具有热可逆凝胶效应水溶性聚乙二醇/聚乳酸多嵌段聚碳酸酯 的FT-IR谱图。
具体实施例方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明。实施例中所用说明原料如下 偶联剂固体光气，工业纯，尧舜进出口有限公司。
单体聚乙二醇，化学纯，广州南方化玻公司分装；L-丙交酯，化学纯，Fluca公司。 催化剂辛酸亚锡，化学纯，国药集团化学试剂有限公司；吡啶，化学纯，天津市巴 斯夫化工有限公司。
其他试剂二氯甲烷，分析纯，天津市广成化学试剂有限公司；无水甲醇，分析纯， 山东济南巨业化工有限公司；无水乙醚，分析纯，天津市巴斯夫化工有限公司。无水氯化 钙，分析纯，天津市博迪化工有限公司。
本发明提供的水溶性聚乙二醇/聚乳酸多嵌段聚碳酸酯，其结构如下列通式所示
o o o
CH3 C錢s
其中n二90 180， m=10 40， p=8 20，重均分子量为50000~85000。 优选的，n=136， m=20， p=12。 实施例1
一种水溶性聚乙二醇/聚乳酸多嵌段聚碳酸酯的制备方法，步骤如下
(1) 称取12.00 g PEG6000和5.76 g L-LA，置于经充分洗涤和干燥过的三口瓶中。 通氮气30min后开始加热，待熔融成均相后，再加入0.88g辛酸亚锡，氮气保护下150°C 反应24 h。将产物溶于10 mL 二氯甲烷，再加入100 mL甲醇，取白色沉淀，得 PLA-PEG-PLA三嵌段共聚物。
(2) 称取4.44 g PLA-PEG-PLA三嵌段共聚物加入到装有冷凝管、温度计、恒压滴 液漏斗和磁力搅拌的圆底烧瓶中，并量取15mL二氯甲烷倒入，密闭，磁力搅拌使固体完 全溶解，冷凝管上带有无水氯化钙干燥管。
(3) 移取0.73 mL吡啶加入到上述混合物中，搅拌后得到PLA-PEG-PLA三嵌段共 聚物溶液体系，置于冰水浴中备用。
(4) 称取0.30 g固体光气溶解在1.67 mL 二氯甲垸中，使固体光气的浓度为0.6 mol/L，快速倒入步骤(3)制得的PLA-PEG-PLA三嵌段共聚物溶液体系中。在冰水浴中， 将固体光气溶液缓慢滴加到上述混合液中，滴加速度为每分钟l滴，边滴边快速搅拌，30 min后滴加完毕。
(5) 滴完后先在室温下反应45 min，然后将反应装置移至40°C的恒温水浴中反应 6h，得均一粘稠浅黄色溶液。
(6) 将上述浅黄色溶液用无水甲醇和无水乙醚的混合溶液(无水甲醇和无水乙醚的体积比为1.5:8.5)沉淀出固体，干燥，得到水溶性聚乙二醇/聚乳酸多嵌段聚碳酸酯2.47g， 产率为52.14%,重均分子量为59300 (重均分子量通过凝胶渗透色谱法测定)。
通过核磁共振和红外光谱对本实施例的产物进行分析鉴定(如图1和图2所示)，证 明该产物即为水溶性聚乙二醇/聚乳酸多嵌段聚碳酸酯。
实施例2
如实施例l所述，所不同的是改变L-LA的量，投入4.32 g，得到具有热可逆凝胶效 应水溶性聚碳酸酯粘性状固体产品2.238，产率为65.40%,重均分子量为51900。 实施例3
如实施例l所述，所不同的是改变L-LA的量，投入7.20 g，得到具有热可逆凝胶效 应水溶性聚碳酸酯粘性状固体产品3.12g，产率为57.09%，重均分子量为68500。 实施例4
如实施例l所述，所不同的是改变L-LA的量，投入8.64 g，得到具有热可逆凝胶效 应水溶性聚碳酸酯粘性状固体产品4.29g，产率为54.06%,重均分子量为77900。 实施例5
如实施例l所述，所不同的是改变L-LA的量，投入11.52 g,得到具有热可逆凝胶效 应水溶性聚碳酸酯粘性状固体产品4.80g，产率为66.87%，重均分子量为81200。
权利要求
1、一种水溶性聚乙二醇/聚乳酸多嵌段聚碳酸酯的制备方法，在辛酸亚锡的催化作用下，利用聚乙二醇引发L-丙交酯开环，合成含有端羟基的聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸三嵌段共聚物，然后用固体光气对三嵌段共聚物进行扩链，合成了水溶性的聚乳酸-聚乙二醇多嵌段聚碳酸酯，具体步骤如下(1)将聚乙二醇和L-丙交酯按摩尔比1:15～1:40置于经干燥的三口瓶中，通氮气30min后开始加热，待熔融成均相后，再加入催化量的辛酸亚锡，氮气保护下150℃反应24h，得聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸三嵌段共聚物；(2)将步骤(1)制得的聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸三嵌段共聚物用二氯甲烷溶解，然后用无水甲醇沉淀，取沉淀，得纯化聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸三嵌段共聚物；(3)将步骤(2)制得的纯化聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸三嵌段共聚物溶于二氯甲烷中，再加入催化剂吡啶，搅拌后得到聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸三嵌段共聚物溶液体系，置于冰水浴中备用；催化剂吡啶的加量与步骤(4)固体光气的摩尔比为(6～9):1；(4)将固体光气溶解于二氯甲烷中，使其终浓度为0.6～0.8mol/L，然后滴加到步骤(3)制得的聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸三嵌段共聚物溶液体系中，边滴加边搅拌，使聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸三嵌段共聚物溶液体系中固体光气与聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸三嵌段共聚物的摩尔比达到1:3～2:1；(5)滴加完成后，室温反应45～50min，然后在35～45℃回流反应4～8h，得浅黄色溶液；(6)将步骤(5)制得的浅黄色溶液以体积比110加入无水甲醇和无水乙醚的混合溶液中，该无水甲醇和无水乙醚的混合溶液中无水甲醇和无水乙醚的体积比为1.58.5，得沉淀，将沉淀干燥后，得水溶性聚乙二醇/聚乳酸多嵌段聚碳酸酯。
2、 如权利要求1所述的水溶性聚乙二醇/聚乳酸多嵌段聚碳酸酯的制备方法，其特征 在于，步骤(1)所述的聚乙二醇分子量4000-8000，选自PEG4000、 PEG6000或PEG8000。
3、 如权利要求1所述的水溶性聚乙二醇/聚乳酸多嵌段聚碳酸酯的制备方法，其特征 在于，步骤(1)所述的聚乙二醇是PEG6000。
4、 如权利要求1所述的水溶性聚乙二醇/聚乳酸多嵌段聚碳酸酯的制备方法，其特征 在于，步骤(1)所述的辛酸亚锡催化剂加入量为0.88 g.。
5、 如权利要求l所述的水溶性聚乙二醇/聚乳酸多嵌段聚碳酸酯的制备方法，其特征 在于，步骤(5)中的回流时间为4 6h。
6、 如权利要求l或5所述的水溶性聚乙二醇/聚乳酸多嵌段聚碳酸酯的制备方法，其 特征在于，在回流冷凝管上端加一只无水氯化钙干燥管。
全文摘要
利用固体光气作为偶联剂制备具有热可逆凝胶效应水溶性聚乙二醇/聚乳酸多嵌段聚碳酸酯的方法，属于水溶性高分子合成和可降解医用技术领域。在辛酸亚锡的催化作用下，利用聚乙二醇引发L-丙交酯开环，合成含有端羟基的聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸三嵌段共聚物，然后用固体光气对三嵌段共聚物进行扩链，得到高分子量的聚乙二醇/聚乳酸多嵌段聚碳酸酯，经无水甲醇和无水乙醚的混合溶液沉淀、干燥，可得到粘性状固体产品。该聚合物水溶性好，并具有显著的可逆凝胶效应，在药物缓释和组织工程等领域具有广泛的应用前景。
文档编号C08G63/664GK101531756SQ20091002065
公开日2009年9月16日 申请日期2009年4月16日 优先权日2009年4月16日
发明者王月霞, 谭业邦 申请人:山东大学