专利名称：用烷氧基稀土或芳氧基稀土催化剂合成聚肽的方法
技术领域：
本发明涉及两种新型稀土金属催化剂芳氧基稀土催化剂和烷氧基稀土催化剂， 以及聚肽的合成方法。
背景技术：
许多高分子材料，如聚内酯、聚交酯、聚碳酸酯、聚酸酐、聚氨基酸、聚膦腈等已越 来越多地被用于生物医用领域的研究。研究表明，最常用的聚酯类的材料在植入体内后降 解生成带有羧基的产物，这些降解产物会引起炎症，故不是理想的生物医用材料。而聚氨基 酸，即聚肽类的材料，是由天然的氨基酸所制得，其原材料来源丰富，不局限于石油资源，并 且在体内降解后即得人体所必需的氨基酸，在体内也不会引起炎症反应，被誉为是生物相 容性最好的材料。现阶段，已有越来越多的报道开始关注聚肽类材料在生物医学领域的应 用。 聚肽的化学合成方法有三种(1)固相合成；(2)溶液偶联聚合；(3) N_羧基酐开 环聚合。其中，最具有应用前景的是通过N-羧基酐单体开环聚合。关于引发或催化N-羧 基酐单体开环聚合的引发剂和催化剂的报道主要有(l)水、醇类、伯胺类等这类引发剂 或催化剂最早用于N-羧基酐单体的开环聚合，但这类引发剂或催化剂由于自身的缺陷， 即易产生各种各样的副反应，故无法合成高分子量的聚肽，且所合成的聚合物分子量分布 (PDI)较宽(J. Am. Chem. Soc. 1957， 79， 3948-3955)，在聚合操作上也需要更长的时间(> 3d)，催化活性差。(2)强碱类引发体系为了得到高分子量的聚肽，美国的E.R.Blout组 开发了一系列可用于制备高分子量聚肽的催化剂包括叔胺类、醇钠、氢氧化钠和硼氢化 钠。较前一类催化剂而言，这类催化剂均可以催化N-羧基酐开环聚合得到高分子量的聚 肽。但由于所用溶剂的性质(二氧六环的弱极性)及催化剂的非均相性(氢氧化钠和硼 氢化钠)，所得高分子量聚肽伴随有相当宽的分子量分布(参见J.Am.Chem. Soc. 1956， 78，947-954 ;Kricheldorf， H. R. ，" a _Aminoacid_N_Carboxy_Anhydrides and Related Heterocycles"， Springer-Verlag， Berlin, 1987)，这势必会影响所得产物的性能。(3)活 性催化体系为了得到分子量分布窄，且分子量可控的聚肽，美国的T. J. Deming和希腊的 N.Hadjichristidis两个课题组开发了能使N-羧基酐活性聚合的催化体系。Deming等 利用后过渡金属镍的配位能力，先后开发出Salen型希夫碱镍催化剂(参见J. Am. Chem. Soc. 1997,119,2759-2760)和1， 5-环辛二烯-联二妣啶镍催化剂(参见:Nature 1997， 390,386-387)催化N_羧基酐单体活性聚合。所得聚合物分子量高(可达16万)且分子量 分布窄(<1.2)。但由于残留在聚肽中的后过渡金属镍能抑制或激活一些酶而产生毒性， 故影响了其在生物医用领域的使用。Hadjichristidis等用传统的伯胺为引发剂，应用高真 空系统实现了 N-羧基酐的活性聚合(参见:Biomacromolecules 2004,5， 1653-1656)。但 由于该方法对N-羧基酐单体纯度要求极高，且需要专门的高真空线来实施反应，操作繁琐 冗长，不具有工业化的价值。 我国有着丰富的稀土金属元素，其储量居世界首位。稀土元素在军工、航天、冶金)将稀土金属用作高 分子合成的催化剂，多年来取得了重大进展，保持国际领先的地位。稀土金属毒性低、且具 有多变的配位数，将稀土金属应用于聚肽合成的催化剂，并将其应用于生物医学领域，是 很有意义和应用价值的。烷氧基稀土和芳氧基稀土化合物的制备方法已有公开报道(参 见Macromolecules 1996，29，6132-6138 ;Macromolecules 1997，30，7338-7340 ;J.Chem. Soc. ， Chem. Commun. 1983， 1499-1501)，但现有技术只将他们用于内酯、交酯和环碳酸酯类 单体聚合，其单体结构和产物性质与本发明的N-羧基酐单体和聚肽都相距甚远。至今此两 类化合物未见用于催化聚合N-羧基酐的报道。谷氨酸_ Y _苄酯-N-羧基酐和N- e -苄 氧羰基-L-赖氨酸-N-羧基酐两种单体可分别用相应的谷氨酸_ Y _苄酯和N- e -苄氧 羰基-L-赖氨酸两种含保护基团的a-氨基酸与三光气反应制备(参见Tetrahedron Lett. 1986,29,5859-5862 ;Macromolecules 2008，41，5571-5576)。
发明内容
本发明的目的是提供一种用烷氧基稀土或芳氧基稀土催化剂合成聚肽的方法。
为实现上述目的，本发明所采取的技术方案是该用烷氧基稀土或芳氧基稀土催 化剂合成聚肽的方法，其特征是将N-羧基酐单体与稀土催化剂进行聚合反应得到聚肽， 所述N-羧基酐单体为谷氨酸_ Y _节酉旨-N-羧基酐和/或N- e -苄氧羰基-L-赖氨酸-N-羧 基酐，所述稀土催化剂为烷氧基稀土或芳氧基稀土，所述烷氧基稀土的结构式如下式(1) 所示，所述芳氧基稀土的结构式如下式(2)所示，
(1) (2) 式(1)和式(2)中，Ln代表稀土金属元素，Ln为Sc、Y、La至Lu中的任一种，R为 烷基(例如异丙基、甲基、乙基、叔丁基及其他同系物)，R'和R〃为氢原子或烷基(包括甲 基、乙基、异丙基、叔丁基及其他同系物)。 本发明所述稀土催化剂的活性中心为稀土-氧键，因此，显而易见，R、R'或R〃采 用何种烷基同系物，对本发明稀土催化剂的性能并不产生显著差异。其中，当R为异丙基时 的烷氧基稀土称为异丙氧基稀土 (简称为(iPrO)^n)，当R'和R〃分别为甲基和叔丁基时 的芳氧基稀土成为三(2，6-二叔丁基-4-甲基苯氧基)稀土 (简称为(DBMP)3Ln)。
进一步地，本发明所述N-羧基酐单体与稀土催化剂的摩尔比为50 4000 : 1。
进一步地，本发明所述N-羧基酐与稀土催化剂的摩尔比优选为50 1200 : 1。
进一步地，本发明所述聚合反应的温度为_30°C 80°C。
进一步地，本发明所述聚合反应的温度优选为0°C 40°C。
进一步地，本发明所述聚合反应的时间为12小时 3天。其中，谷氨酸-Y-苄酯-N-羧基酐(简称为BLG-NCA)和N_ e -苄氧羰基_L_赖 氨酸-N-羧基酐(简称为BLL-NCA)单体的结构式分别如下式(3)和式(4)所示
BLGNCA BLLNCA
(3) (4) 与现有技术相比，本发明的有益效果是(l)首次将烷氧基稀土或芳氧基稀土作 为催化剂用于对N-羧基酐单体进行开环聚合生成聚肽；而现有技术只将它们用于内酯、交
酯和环碳酸酯类单体聚合制备可降解聚酯产品，其单体结构和产物性质与本发明的N-羧
基酐单体和聚肽都相距甚远。(2)本发明烷氧基稀土或芳氧基稀土催化剂具有如下特性 (i)制备催化剂的原料廉价易得，且各催化剂都是单组分均相催化剂；(ii)催化剂具有很 高的活性；(iii)可制备得到高分子量的聚肽，分子量可达16万；(iv)制备所得到的聚肽
的分子量分布窄(《1.4) ;(V)可以合成多种不同类型的聚肽，并可以实现不同聚肽间的共
琼A 沐n o
图1是(DBMP) 3Y催化BLG-NCA和BLL-NCA共聚合产物的氢核磁谱图。
具体实施例方式
以下结合具体实施对本发明进行进一步的说明。 所得聚肽的分子量分别采用粘度法和GPC测定。粘度法测定分子量在乌
氏粘度计中进行，以二氯乙酸为溶剂，25t:下测定，粘均分子量Mv通过公式[n]=
2. 78X 10—5M°87(参见J. Am. Chem. Soc. 1956， 78， 947-954)求得。聚合物的绝对分子量及分 子量分布在凝胶渗透色谱(Waters 1515 Isocratic高效液相色谱泵、Wyatt DAWN DSP光 散射探测器和Wyatt Optilab DSP)中测定，含O. lmol/L LiBr的DMF作为流动相，60°C ，流 速为1. 0mL/min。
实施例1在反应瓶中加入0. 396g(l. 5mmo1)的BLG_NCA、3mL N， N_ 二甲基甲酰胺(DMF)和0. 32mL(0. 093mol/L甲苯溶液，0. 030mmol)烷氧基稀土化合物(iPrO)3Y， BLG-NCA与 (iPr0)J的摩尔比为50 : 1，密封后置于4(TC油浴中反应12h，反应后将混合物倒入含5X HC1的甲醇溶液中沉淀、过滤，将所得的聚合物真空干燥4天，得到聚肽，收率为100%。所 得聚合物粘均分子量为12万，重均分子量为16万，分子量分布为1.4。
实施例2 本实施例的其他聚合条件与实施例1相同，所不同的是用(DBMP)3La为催化剂催 化BLG-NCA开环聚合，BLG-NCA与(DBMP) 3La的摩尔比为760 : 1， (TC恒温槽中反应24h，所 得聚肽收率为94%。所得聚合物粘均分子量为9. 8万，重均分子量为12万，分子量分布为 1. 3。 实施例3 其他聚合条件与实施例1相同，所不同的是用(iPrO) 3Nd为催化剂催化BLG-NCA聚 合，BLG-NCA与(iPrO) 3Nd的摩尔比为200 : 1，在-3(TC恒温槽中聚合3天，所得聚肽收率 为41%，粘均分子量为6.2万。
实施例4 其他聚合条件与实施例1相同，所不同的是用(DBMP) 3Sc为催化剂催化BLG-NCA聚 合，BLG-NCA与(DBMP)3Sc的摩尔比为1200 : l，在8(TC油浴中聚合1天，所得聚肽收率为 98%，粘均分子量为11万。
实施例5 其他聚合条件与实施例1相同，所不同的是用(iPrO) 3Y为催化剂催化BLL-NCA聚 合，BLL-NCA与(iPrO)J的摩尔比为100 : 1，在40°C油浴中聚合1天，所得聚肽收率为 97%，粘均分子量为8.5万。
实施例6 其他聚合条件与实施例1相同，所不同的是用(DBMP) 3Dy为催化剂催化BLL-NCA聚 合，BLL-NCA与(DBMP)3Dy的摩尔比为2000 : l，在20。C油浴中聚合2天，所得聚肽收率为 94%，粘均分子量为10万。
实施例7 其他聚合条件与实施例1相同，所不同的是用(DBMP) 3Lu为催化剂催化BLL-NCA聚 合，BLL-NCA与(DBMP) 3Lu的摩尔比为4000 : 1，在4(TC油浴中聚合3天，所得聚肽收率为 71%，粘均分子量为7.9万。
实施例8 在反应瓶中加入0. 196g(0. 64,1)BLL-NCA、0. 202g(0. 77mmol) BLG_NCA、3mL DMF和0. 24mL(0. 059mol/L甲苯溶液，O. 014,1) (DBMP)3Y， BLG-NCA和BLL-NCA的总量与 (DBMP) J的摩尔比为100 : 1，密封后置于4(TC油浴中反应24h，反应后倒入含5^HCl的甲 醇溶液中沉淀，过滤，所得的聚合物真空干燥4天，所得聚肽的收率为90 % ，粘均分子量为 10万。产物的氢核磁图谱(CDC13 : CF3COOH = 3 : 1)如图1所示。图1中各信号峰可按 下式(5)得到归属，可清楚看到BLG-NCA和BLL-NCA的特征结构，说明聚合产物是BLG-NCA 和BLL-NCA的共聚合产物。
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权利要求
一种用烷氧基稀土或芳氧基稀土催化剂合成聚肽的方法，其特征是将N-羧基酐单体与稀土催化剂进行聚合反应得到聚肽，所述N-羧基酐单体为谷氨酸-γ-苄酯-N-羧基酐和/或N-ε-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-羧基酐，所述稀土催化剂为烷氧基稀土或芳氧基稀土，所述烷氧基稀土的结构式如下式(1)所示，所述芳氧基稀土的结构式如下式(2)所示，式(1)和式(2)中，Ln代表稀土金属元素，Ln为Sc、Y、La至Lu中的任一种，R为烷基，R′和R″为氢原子或烷基。FSA00000030537800011.tif
2. 根据权利要求1所述的用烷氧基稀土或芳氧基稀土催化剂合成聚肽的方法，其特征 是所述N-羧基酐单体与稀土催化剂的摩尔比为50 4000 : 1。
3. 根据权利要求2所述的用烷氧基稀土或芳氧基稀土催化剂合成聚肽的方法，其特征 是所述N-羧基酐单体与稀土催化剂的摩尔比为50 1200 : 1。
4. 根据权利要求1所述的用烷氧基稀土或芳氧基稀土催化剂合成聚肽的方法，其特征 是所述聚合反应的温度为_30°C 80°C。
5. 根据权利要求4所述的用烷氧基稀土或芳氧基稀土催化剂合成聚肽的方法，其特征 是所述聚合反应的温度为0°C 40°C。
6. 根据权利要求1所述的用烷氧基稀土或芳氧基稀土催化剂合成聚肽的方法，其特征 是所述聚合反应的时间为12小时 3天。
全文摘要
本发明公开一种用烷氧基稀土或芳氧基稀土催化剂合成聚肽的方法，它是将N-羧基酐单体与稀土催化剂进行聚合反应得到聚肽，N-羧基酐单体为谷氨酸-γ-苄酯-N-羧基酐和/或N-ε-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-羧基酐，稀土催化剂为烷氧基稀土或芳氧基稀土，所述烷氧基稀土的结构式如下式(1)所示，所述芳氧基稀土的结构式如下式(2)所示，式(1)和式(2)中，Ln代表稀土金属元素，Ln为Sc、Y、La至Lu中的任一种，R为烷基，R′和R″为氢原子或烷基。本发明首次将烷氧基稀土或芳氧基稀土作为催化剂用于对N-羧基酐单体进行开环聚合生成聚肽；催化剂通常廉价易得，活性高，可制备高分子量的聚肽，所得聚肽分子量分布窄(≤1.4)；可实现不同聚肽间的共聚合。
文档编号C08G69/10GK101787122SQ20101914603
公开日2010年7月28日 申请日期2010年2月5日 优先权日2010年2月5日
发明者凌君, 彭慧, 沈之荃 申请人:浙江大学