专利名称：Gaba连接的蒽环-脂质缀合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及GABA连接的蒽环-脂质缀合物和使用该缀合物治疗癌症的方法。
背景技术：
提高药物对靶组织的选择性是医学领域中的一个既定目标。通常，需要将药物或治疗剂选择性地递送到其靶点，从而可减少剂量并因此减少副作用。这对于有毒药剂(如抗癌剂)的情形特别重要，因为实现治疗癌症的有效治疗剂量经常受到该抗癌剂对于正常健康组织的有毒副作用的限制。已经对使用脂肪酸来提高治疗剂(如抗癌剂)对其靶组织的选择性进行了广泛研究。之前已经将脂肪酸与治疗剂缀合以帮助这些药剂作为缀合物穿过血脑屏障。 DHA(二十二碳六烯酸)是一种22个碳的天然的无支链脂肪酸，其以前已被证明当与药物缀合时在穿过血脑屏障方面是有效的。脂质分子与治疗剂缀合的实例描述在美国专利5，919，815,5, 795，909,5, 580，899 和US专利申请2003/0065023和2002/0177609中。描述在前述专利文献中的治疗剂-脂质缀合物的益处包括将治疗剂靶向目的组织，有利地影响治疗剂在目的组织中的分布量， 以及降低治疗剂的毒性和副作用。治疗剂-脂质缀合物的另一个描述的益处是一旦脂质在体内与治疗剂从缀合物中分离，则脂质可以在体内容易地代谢。应用的脂质分子的类型包括磷脂、非天然的支链和无支链脂肪酸、以及天然的支链和无支链脂肪酸，所述脂肪酸具有少至4个碳原子至超过30个碳原子。在一个实例中， 观察到受体结合活性增强(对于腺苷受体激动剂而言)，假定侧链脂质分子与在受体的膜微环境中充当受体配体的远端锚(distal anchor)的磷脂膜相互作用。然而，当使用相同的腺苷受体拮抗剂的脂质衍生物时，并没有观察到这一效力提高，因此，不可将那些研究结果推而广之。还没有完全理解脂质分子(如脂肪酸)帮助与其缀合的药剂穿过血脑屏障的准确机制。据信脂质分子与亲水性药剂的连接导致这些药剂比未缀合药剂的疏水性更强(亲脂性更强)。认为这种亲脂性增加有助于药剂穿过血脑屏障。还提出亲脂性增加是增强肠摄取药剂进入淋巴系统、从而增强该缀合物进入脑并从而避免该缀合物在肝脏中首过代谢的机制。有数据支持的一些报道认为，一旦到达或接近靶组织，所述脂质分子-药剂缀合物就必须转化回母体药剂以便有效。末端为羟基的脂质分子(脂肪醇)和末端为氨基的脂质分子(脂肪胺)也已经通过连接基与药物缀合。用于将脂肪醇与药物缀合的连接基的实例包括碳酸酯、氨基甲酸酯、 酯、磷酸酯、硫代氨基甲酸酯(thionocarbamate)、胍、磷酸肟和硫脲连接。脂肪醇与治疗剂的连接描述在美国专利申请2002/0177609中。用于将脂肪胺缀合到药物上的连接基的实例包括氨基甲酸酯、磷酰胺、膦酰胺、脲、酰胺、硫代氨基甲酸酯、硫脲和胍。脂肪胺与药物的连接描述在美国专利申请2003/0065023中。在治疗剂与配体或载体分子的缀合物的合成中，还使用各种其它连接基(例如自我牺牲型连接基(self-immolating linker)。这些连接基的一个实例是Y -氨基丁酸 (GABA) (Rosowsky 等人，J Med Chem 29，1872-1876，1986 ;Zhang 等人，Cancer Research 64，6707-6715，2004 ；美国专利 6，214，345 ；美国专利 5，652，335 ；美国专利 5，094，848 ；美国专利申请2006/0105948 ；和美国专利申请2005/0054607)。GABA可以用作治疗剂与配体或载体分子之间的连接基或间隔基。发明简述本发明基于下述出乎意料的发现特定GABA连接的抗癌剂-脂质缀合物(艮口， 抗癌剂通过GABA与脂质偶联)显示出比未缀合的抗癌剂更好的抗肿瘤活性。特别地， 在2’位缀合的亚油醇-GABA-多柔比星(L0C-GABA-多柔比星)、油醇-GABA-多柔比星 (00C-GABA-多柔比星)和DHA-GABA-紫杉醇在抑制肿瘤生长方面显示出分别比未缀合的多柔比星和紫杉醇更好的活性。在三个肿瘤模型中研究了 LOC-GABA-多柔比星的抗肿瘤活性。在Madison 109(M109)小鼠肺癌模型和在Η ^9人癌模型中，LOC-GABA-多柔比星显示出比多柔比星更好的抗肿瘤活性，但是在MDA-MB-435人乳腺癌模型中没有显示出这一点。在Μ109小鼠肺癌模型中，OOC-GABA-多柔比星也显示出比多柔比星更好的抗肿瘤活性。 这些结果是出乎意料的，因为其它GABA连接的抗癌剂脂质缀合物(例如，在7’位缀合的 DHA-GABA-紫杉醇，以及在2’或4’位缀合的依托泊苷-GABA-亚油酸)没有显示出比未缀合药物更好的抗肿瘤活性。与未缀合抗癌剂相比，脂质分子或抗癌剂的类型与所观察到的缀合抗癌剂的更好抗肿瘤活性之间没有相关性。这些发现在下述实施例中进一步阐述。基于现有技术的教导，本领域普通技术人员不能预测到与未缀合抗癌剂相比， GABA连接的抗癌剂-脂质缀合物将显示出提高的抗肿瘤活性。然而，预计与未缀合蒽环类相比，与多柔比星结构和功能相似的蒽环类药剂(例如柔红霉素、表柔比星和伊达比星)将显示出更好的抗肿瘤活性。根据本发明的一个方面，提供了具有如下结构的化合物
(式I) 根据本发明的另一个方面，提供了一种药物组合物。所述药物组合物包含式I化合物和可药用载体。所述药物组合物还可包含不同于式I化合物的药剂。在一些实施方案中，所述药剂为抗癌剂。抗癌剂的实例包括但不限于环磷酰胺、紫杉醇、泰素帝(taxotere)、博来霉素、达卡巴嗪、长春新碱、长春碱、雷帕霉素、单克隆抗体、依托泊苷、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶。根据本发明的另一个方面，提供了一种药物组合物。所述药物组合物包含式I化合物、10%Cremophor EL-P、10%乙醇和80%盐水。所述药物组合物还可包含不同于式ι化合物的药剂。在一些实施方案中，该药剂为抗癌剂。在一个实施方案中，提供了一种治疗患有癌症的对象的方法。所述方法包括向所述对象施用有效量的式I化合物的药物组合物来治疗所述癌症。可以用本发明药物组合物治疗的癌症的实例列举如下。在一些重要的实施方案中，所述癌症为白血病(例如，急性淋巴细胞性白血病和慢性淋巴细胞性白血病)、霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、肺癌、头颈癌、 甲状腺癌、子宫内膜癌、膀胱癌、卵巢癌、宫颈癌、乳腺癌、胃癌、睾丸癌、前列腺癌、软组织肉瘤、AIDS相关卡波西肉瘤或肾母细胞瘤(Wilms’ tumor)。根据本发明的另一个方面，提供了具有如下结构的化合物
权利要求
1.具有下述结构的化合物
2.-种药物组合物，其包含具有下述结构的化合物和可药用载体 O OHO
3.权利要求2的药物组合物，其还包含不同于式I化合物的药剂。
4.权利要求3的药物组合物，其中所述药剂是抗癌剂。
5.权利要求4的药物组合物，其中所述抗癌剂为环磷酰胺、紫杉醇、泰素帝、博来霉素、达卡巴嗪、长春新碱、长春碱、雷帕霉素、单克隆抗体、依托泊苷、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶。
6.一种药物组合物，其包含具有下述结构的化合物
7.权利要求6的药物组合物，其还包含不同于式I化合物的药剂t
8.权利要求7的药物组合物，其中所述药剂是抗癌剂。
9.权利要求4的药物组合物，其中所述抗癌剂为环磷酰胺、紫杉醇、泰素帝、博来霉素、达卡巴嗪、长春新碱、长春碱、雷帕霉素、单克隆抗体、依托泊苷、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶。
10.一种治疗患有癌症的对象的方法，包括向所述对象施用有效量的权利要求2的药物组合物以治疗所述癌症。
11.权利要求10的方法，其中所述癌症为白血病(急性淋巴细胞性白血病或慢性淋巴细胞性白血病)、多发性骨髓瘤、肺癌、头颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、宫颈癌、乳腺癌、睾丸癌、前列腺癌或肾母细胞瘤。
12.具有下述结构的化合物
13.具有下述结构的化合物
14. 一种药物组合物，其包含具有下述结构的化合物和可药用载体
15.权利要求14的药物组合物，其还包含不同于式IV化合物的药剂。
16.权利要求15的药物组合物，其中所述药剂是抗癌剂。
17.权利要求16的药物组合物，其中所述抗癌剂为环磷酰胺、紫杉醇、泰素帝、博来霉素、达卡巴嗪、长春新碱、长春碱、雷帕霉素、单克隆抗体、依托泊苷、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶。
18.—种药物组合物，其包含具有下述结构的化合物
19.权利要求18的药物组合物，其还包含不同于式IV化合物的药剂。
20.权利要求19的药物组合物，其中所述药剂是抗癌剂。
21.权利要求16的药物组合物，其中所述抗癌剂为环磷酰胺、紫杉醇、泰素帝、博来霉素、达卡巴嗪、长春新碱、长春碱、雷帕霉素、单克隆抗体、依托泊苷、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶。
22.—种治疗患有癌症的对象的方法，包括向所述对象施用有效量的权利要求14的药物组合物以治疗所述癌症。
23.权利要求22的方法，其中所述癌症为白血病(急性淋巴细胞性白血病或慢性淋巴细胞性白血病)、多发性骨髓瘤、肺癌、头颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、宫颈癌、乳腺癌、睾丸癌、前列腺癌或肾母细胞瘤。
全文摘要
本发明涉及GABA连接的蒽环-脂质缀合物和使用该缀合物治疗癌症的方法。本发明还提供了制备GABA连接的蒽环-脂质缀合物的方法。
文档编号C08H1/00GK102439071SQ201080020491
公开日2012年5月2日 申请日期2010年3月11日 优先权日2009年3月12日
发明者埃马·M·孙达尔, 查理·S·斯温德尔, 格兰·G·费格利, 理查德·劳伦斯 申请人:路脱坡德药品股份有限公司