专利名称：用于传递治疗剂的以环糊精为基础的聚合物的制作方法
用于传递治疗剂的以环糊精为基础的聚合物本申请为2003年9月4日提交的申请号为PCT/US2003/027588、发明名称为“用于传递治疗剂的以环糊精为基础的聚合物”的国际申请的分案申请，该国际申请于2005年 4月四日进入中国国家阶段，申请号为038M829. 8。
背景技术：
由于其不良的药理学性质，一些小分子治疗剂如喜树碱的药物传递一直都很成问题。这些治疗剂的水溶性通常很低，其生物活性形式与无活性的形式之间存在平衡，或者这些物质的高全身浓度会导致毒副作用。解决其传递问题的一些方法是将所说的物质直接与水溶性聚合物如甲基丙烯酸羟丙基酯(HPMA)、聚乙二醇和聚-L-谷氨酸轭合到一起。在一些情况中，该类轭合物已经成功增溶或稳定了所说治疗剂的生物活性形式，或者得到了避免了与该物质的高全身浓度有关的并发症的缓释制剂。解决药物传递问题的另一种方法是在治疗剂和环糊精或其衍生物之间形成主体/ 客体包合物复合体。环糊精(α、β、Y)以及其氧化形式具有独特的物理-化学性质如良好的水溶性、低毒性和低免疫响应性。迄今为止，用环糊精进行的大多数药物传递研究一至聚焦于其形成超分子复合体的能力，其中环糊精与治疗剂分子形成主体/客体包合物复合体并且从而改变了这些客体分子的物理、化学和/或生物学性质。US 5，276，088描述了一种通过将聚乙烯醇或纤维素或其衍生物与环糊精衍生物进行反应或者通过环糊精衍生物与醋酸乙烯酯或甲基丙烯酸甲酯的共聚反应来合成包含环糊精的聚合物的方法。US 5，855，900描述了一种可生物降解的包含环糊精的聚合物。该专利公开了一种超分子结构可生物降解的聚合集合体，其包含多种药物修饰的α、β、Y-环糊精和穿过环糊精结构空穴的线性聚合链。不断需要传递药理学性质差的小分子治疗剂如喜树碱、紫杉醇、阿霉素和环孢菌素A的新方法。本发明的概述本发明涉及作为传递治疗剂的载体的新型聚合物轭合物的组合物，其被定义为与治疗剂/生物活性剂共价偶联的聚合材料。一方面，本发明提供了水溶性的生物相容性聚合物轭合物，其含有通过可以在生理学条件下裂解从而释放生物活性部分的连接与生物活性部分共价连接的水溶性的生物相容性聚合物。在某些该类实施方案中，该聚合物包含与连接基部分交替的环状部分，所说的连接基部分将所说的环状结构连接到例如直链或支链聚合物上，优选将其连接到直链聚合物上。该聚合物可以是一种聚阳离子、聚阴离子或非离子聚合物。生物活性剂可以是一种治疗剂、诊断剂或助剂，优选其占所说轭合物的至少5%、 10%,15^^20%,25^^30%或甚至35%重量。在某些实施方案中，药物的释放速率主要取决于水解速率。在某些其它实施方案中，药物释放速率主要取决于酶解。本发明提供了用于这些治疗剂的药物传递的包含环糊精的高分子化合物。本发明还提供了用于控制药物传递的化合物，其能以靶向的、可预测的和受控的速率释放治疗剂。
因此，本发明的一个方面是一种包含环糊精部分、治疗剂、以及任选的配体靶向剂的聚合物轭合物。该聚合物可以是直链或支链的，并且可以通过包含环糊精的单体的缩聚反应、一种或多种包含环糊精的单体和一种或多种不包含环糊精部分的共聚单体之间的共聚反应来形成。此外，本发明还考虑通过将环糊精部分接枝到已经形成的聚合物上所形成的包含环糊精的聚合物。本发明所考虑的环糊精部分非限制性地包括α、β和Y环糊精以及其氧化形式。根据所需的药物/聚合物比例，该治疗剂可以在聚合步骤前通过任选的连接基被连接到单体上，或者可以随后通过一种任选的连接基被接枝到该聚合物上。同样， 该靶向配体可以在聚合步骤之前通过一种任选的连接基被连接到一种单体上，或者可以随后通过一种任选的连接基被接枝到该聚合物上，或者可以以包合复合体或主体-客体相互作用的形式被连接到该聚合物上。为了进行进一步说明，本发明的一个实施方案是式I所示的高分子化合物
权利要求
1.式I所示的化合物
2.如权利要求1所述的化合物，其中所说的聚合物链包含η'个单位的U，其中η'表示1至约30，000的整数；并且U如下面的通式所示
3.式II所示的化合物
4.式III所示的化合物
5.如权利要求1-4中任意一项所述的化合物，其中所说的连接基基团表示其中一个或多个亚甲基任选地被基团Y替代(条件是Y不彼此相邻)的亚烃基，其中各Y每次出现时各自选自取代或未取代的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基或-0-、C( = X)(其中X是NRp 0 或 S)、-OC (0) _、-C ( = 0) 0、-NR1-, -NR1CO-, -C (0) NR1-, -S (0)n-(其中 η 是 0、1 或幻、-OC ( 0) -NI^-NRfC(0) -NR1-^-NR1-C(NR1)-離广和-B (OR1)-；并且队每次出现时各自独立地表示H 或低级烷基。
6.如权利要求1-4中任意一项所述的化合物，其中所说的连接基基团表示氨基酸或肽或其衍生物。
7.如权利要求1-4中任意一项所述的化合物，其中所说的治疗剂是小分子、肽、蛋白质或具有治疗活性的聚合物。
8.如权利要求1-4中任意一项所述的化合物，其中所说的治疗剂是疏水性的(logP> 0. 4、0· 6、0· 8、1)。
9.如权利要求1-4中任意一项所述的化合物，其中所说的治疗剂具有低的水溶性。
10.如权利要求1-4中任意一项所述的化合物，其中治疗剂或靶向配体通过可生物水解的键被共价连接到所说的连接基基团上。
11.如权利要求10所述的化合物，其中所说的可生物水解的键选自酯、酰胺、碳酸酯或氨基甲酸酯。
12.如权利要求1-4中任意一项所述的化合物，其中所说的治疗剂选自抗癌、抗真菌、抗细菌、抗霉菌或抗病毒的治疗剂。
13.如权利要求1-4中任意一项所述的化合物，其中所说的治疗剂是受体激动剂。
14.如权利要求1-4中任意一项所述的化合物，其中所说的治疗剂是受体拮抗剂。
15.如权利要求1-4中任意一项所述的化合物，其中所说的化合物是可生物降解的或可生物侵蚀的。
16.如权利要求1-4中任意一项所述的化合物，其中所说的化合物具有1，000至 500, OOOamu的数均(Mn)分子量。
17.如权利要求1-4中任意一项所述的化合物，其中所说的聚合物具有5，000至 200, OOOamu的数均(Mn)分子量。
18.如权利要求1-4中任意一项所述的化合物，其中所说的聚合物具有10，000至 100, OOOamu的数均(Mn)分子量。
19.一种包含药学赋形剂和如权利要求1-4中任意一项所述的化合物或其可药用的酯、盐或水合物的药物制剂。
20.包含治疗有效量的一种或多种如权利要求1-4中任意一项所述的化合物的药物剂型。
21.—种对动物进行治疗的方法，其包括施用治疗有效量的一种或多种如权利要求 1-4中任意一项所述的化合物。
22.—种制备如权利要求1、2、3或4所述化合物的方法。
23.一种改性的环糊精环，其中恰好有两个羟基部分被氨基酸的氮或硫原子代替。
24.如权利要求23所述的改性的环糊精环，其中所说的氨基酸是α-氨基酸。
25.如权利要求M所述的改性的环糊精环，其中所说的氨基酸是半胱氨酸、色氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸或精氨酸。
26.如权利要求23所述的改性的环糊精环，其中所说的氨基酸被包含在含有2至50个氨基酸残基的寡肽内。
27.如权利要求沈所述的改性的环糊精环，其中所说的寡肽含有2-30个氨基酸残基。
28.如权利要求沈所述的改性的环糊精，其中所说的寡肽含有2-15个氨基酸残基。
29.一种包含环糊精的线性水溶性聚合物，其中有多个生物活性部分通过在生理学条件下可以裂解从而释放出生物活性部分的连接被共价连接到聚合物上，其中将所述聚合物给药于患者时可以产生生物活性剂的释放。
30.如权利要求1-4中任意一项所述的化合物，其中的治疗剂选自减食欲剂、抗关节炎药、止喘药、抗惊厥药、抗抑郁剂；抗组胺药、抗炎剂、止恶心药、抗肿瘤药、止痒剂、抗精神病药物、退热剂、镇痉剂、心血管制剂、抗高血压药、利尿剂、血管舒张药、中枢神经系统兴奋齐U、咳嗽和感冒制剂、减充血剂、诊断剂、激素、骨生长促进剂和骨再吸收抑制剂、免疫抑制剂、肌肉松弛药、精神兴奋剂、镇静剂、安定药、抗炎剂、抗癫痫剂、麻醉剂、安眠剂、镇静剂、 精神抑制剂、抗抑郁剂、抗焦虑剂、抗惊厥剂、神经阻滞剂、抗胆碱能药和拟胆碱能药、抗毒蕈碱药和毒蕈碱药、抗肾上腺素能药、抗心律失常药和抗高血压药。
全文摘要
本发明涉及用于传递治疗剂的以环糊精为基础的聚合物，具体地讲，本发明涉及新型的用作小分子治疗剂传递载体的包含环糊精的治疗性的高分子化合物组合物以及其药物组合物。当体内应用时，这些包含环糊精的聚合物改善了药物稳定性和溶解度，并降低了小分子治疗剂的毒性。此外，通过对各种连接基基团和靶向配体进行选择，这些聚合物给出了用于控制治疗剂的传递的方法。本发明还涉及用本文所述的治疗组合物对个体进行治疗的方法。
文档编号C08G63/91GK102516417SQ20111032936
公开日2012年6月27日 申请日期2003年9月4日 优先权日2002年9月6日
发明者K·T·金, M·E·戴维斯, 程建军 申请人:天蓝制药公司