专利名称：多糖衍生物和含有该多糖衍生物的光学异构体用分离剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及可用于分离光学异构体的多糖衍生物，和用于含有该多糖衍生物的光学异构体用分离剂。
背景技术：
通过用各种取代基将多糖的羟基或氨基改性而得的多糖衍生物已知充当色谱法中的手性固定相以表现出高的光学拆分，且迄今已经合成非常多种多糖衍生物。可用作光学异构体用分离剂的这类多糖衍生物的实例包括多糖的酯衍生物(参见，例如，专利文献I);除纤维素外的多糖的烷基取代的苯基氨基甲酸酯(参见，例如，专利文献2);壳聚糖衍生物(参见，例如，专利文献3);环糊精衍生物(参见，例如，专利文献4)；通过用两种或更多种不同取代基取代多糖的羟基或氨基而得的多糖衍生物(参见，例如，专利文献5);通过将取代基特异性引入多糖的2-位而得的多糖衍生物(参见，例如，非专利文献I);和通过用三苯甲基保护6-位上的羟基并脱保护来将取代基特异性引入多糖的6-位，由此获得的多糖衍生物(参见，例如，非专利文献2)。但是，在特定位置具有特定种类取代基的多糖衍生物，特别是在将取代基引入己糖时难以区分的2-和3-位上具有彼此不同的特定取代基的多糖衍生物仍有进一步研究的余地。专利文献I JP 1466384B专利文献2 JP 1799654B专利文献3 JP 304111诎专利文献4 JP 3342482B专利文献5 JP 3272354B非专利文献I =Cellulsoe 11 :255-263,2004非专利文献2 Macromol. Chem. Phys. 1996，197,95
发明内容
本发明提供了具有优异的光学异构体分离能力并适合作为光学异构体用分离剂的新型多糖衍生物，和含有该多糖衍生物的光学异构体用分离剂。本发明提供了其2-和3-位上引入不同种类取代基的多糖衍生物。特别地，本发明提供了通过用与多糖2-位上不同的一种取代基取代多糖3-和6-位上的羟基或氨基而得的多糖衍生物、通过用与多糖2-位上不同的两种取代基无规取代多糖3-和6-位上的羟基或氨基而得的多糖衍生物、和通过用与多糖2-位上不同的两种取代基取代多糖3-和6-位上的羟基或氨基而得的多糖衍生物。此外，作为制造任何这类多糖衍生物的方法，本发明提供了如下方法，其包括将取代基仅特异性引入多糖2-位上的羟基或氨基中；和将与2-位上的取代基不同的取代基引入多糖的至少3-位。此外，本发明提供了如下方法，其包括将取代基特异性引入己糖2-位上的羟基或氨基中；在该引入后保护己糖6-位上的羟基或氨基；将与2-位上的取代基不同的取代基引入己糖 3-位上的羟基或氨基中；将6_位脱保护；和将取代基特异性引入6-位。此外，作为制造多糖衍生物的方法，本发明提供了如下方法，其包括保护多糖
2-位上的羟基或氨基；将特定取代基引入多糖的至少3-位；在该引入后将2-位脱保护；和将另ー特定取代基引入2-位。此外，本发明提供了如下方法，其包括保护己糖2-位上的羟基或氨基；将特定取代基引入己糖的3-和6-位的每一中；和在仅将2-位脱保护时将另一特定取代基引入2-位，或在将2-位脱保护并将6-位去除改性时将另ー特定取代基引入
2-和6-位的姆一中。此外，作为制造多糖衍生物的方法，本发明提供了如下方法，其包括保护己糖
2-位上的羟基或氨基；在该保护后保护己糖6-位上的羟基或氨基；将特定取代基引入己糖3-位上的羟基或氨基中；将6-位脱保护；将与3-位上不同的特定取代基引入6-位；将
2-位脱保护；和将与3-和6-位上的那些不同的特定取代基引入2-位。也就是说，本发明提供了包括如下结构的多糖衍生物，在所述结构中，在多糖结构单元的羟基或氨基中，至少2-和3-位上的羟基或氨基的氢原子被各自如下列通式(I)至(III)任一项所示的不同取代基取代-CO-R (I)-CO-NH-R (II)-R (III)其中R代表可能含有杂原子的脂族或芳族烃基团且该基团可以进ー步具有取代基。此外，本发明进ー步提供了包括如下结构的多糖衍生物，在所述结构中，结构单元中2-位上的羟基或氨基的氢原子各自被通式(I)所示的取代基取代。此外，本发明进ー步提供了包括如下结构的多糖衍生物，在所述结构中，结构单元中2-位上的羟基或氨基的氢原子各自被通式(II)所示的取代基取代。此外，本发明进ー步提供了包括如下结构的多糖衍生物，在所述结构中，结构单元中3-位上的羟基或氨基的氢原子各自被通式(II)所示的取代基取代。此外，本发明进一歩提供了多糖衍生物，其中结构单元各自是在其6-位上进ー步具有羟基或氨基的己糖；且该多糖衍生物进ー步包括如下结构，其中各结构单元中6-位上的羟基或氨基的氢原子被通式(I)至(III)任一项所示的取代基取代。此外，本发明进ー步提供了包括如下结构的每ー多糖衍生物，在所述结构中，结构単元中3-和6-位上的羟基或氨基的氢原子被各自如通式(II)所示的两种取代基取代；包括如下结构的多糖衍生物，在所述结构中，结构单元中3-和6-位上的羟基或氨基的氢原子各自被通式(II)所示的一种取代基取代；包括如下结构的多糖衍生物，在所述结构中，结构单元中3-和6-位上的羟基或氨基的氢原子被各自如通式(II)所示的两种或更多种取代基无规取代；包括如下结构的多糖衍生物，在所述结构中，结构单元中2-和6-位上的羟基或氨基的氢原子各自被各自如通式(II)所示的一种取代基取代；和包括如下结构的多糖衍生物，在所述结构中，结构单元中2-和6-位上的羟基或氨基的氢原子被通式(II)所不的两种取代基取代。此外，本发明进一步提供了包括直链淀粉作为多糖的多糖衍生物。此外，本发明提供了制造多糖衍生物的第一方法，包括下列步骤用通式(I)至
(III)任一项所示的第一取代基将多糖各结构单元的2-位上的羟基或氨基改性；和用通式
(I)至(III)任一项所示的且不同于第一取代基的第二取代基将结构单元的3-位上的羟基 或氨基改性。此外，本发明进一步提供了其中第一取代基是通式(I)所示的取代基的第一方法。此外，本发明进一步提供了如下的第一方法，其中结构单元各自是在其6-位上进一步具有羟基或氨基的己糖；且该方法进一步包括在将2-位上的羟基或氨基改性后用保护基保护6-位上的羟基或氨基的步骤。此外，本发明进一步提供了进一步包括下列步骤的第一方法在将3-位上的羟基或氨基改性后除去6-位上的保护基；和用通式(I)至(III)任一项所示的且不同于第二取代基的第三取代基将已除去保护基的6-位上的羟基或氨基改性。此外，本发明提供了制造多糖衍生物的第二方法，包括用保护基保护多糖各结构单元的2-位上的羟基或氨基的2-位保护步骤；用通式(I)至(III)任一项所示的第二取代基将2-位已受保护的结构单元的3-位上的羟基或氨基改性的3-位改性步骤；除去3-位已改性的结构单元中2-位上的保护基的2-位脱保护步骤；和用与第二取代基的通式相同的通式所示但不同于该第二取代基的第一取代基将已除去保护基的2-位上的羟基或氨基改性的2-位改性步骤。此外，本发明进一步提供了如下第二方法，其中结构单元各自是在其6-位上进一步具有羟基或氨基的己糖；且3-位改性步骤是用第二取代基将结构单元的3-和6-位上的各羟基或氨基改性的步骤。此外，本发明进一步提供了如下第二方法，其中2_位脱保护步骤是除去2-位上的保护基和6-位上的第二取代基的步骤；且2-位改性步骤是用第一取代基将结构单元的
2-和6-位上的各羟基或氨基改性的步骤。此外，本发明进一步提供了如下第二方法，其中第一和第二取代基各自是通式
(II)所示的取代基。此外，本发明进一步提供了如下第二方法，其中结构单元各自是在其6-位上进一步具有羟基或氨基的己糖；该方法进一步包括在3-位改性步骤之前用保护基保护2-位已受保护的结构单元的6-位上的羟基或氨基的6-位保护步骤，在2-位脱保护步骤之前将3-位已在3-位改性步骤中改性的结构单元中6-位上的保护基脱保护的6-位脱保护步骤，和用与第一和第二取代基各自的通式相同的通式所示但不同于第一和第二取代基的第三取代基将已除去保护基的6-位上的羟基或氨基改性的6-位改性步骤；且2-位脱保护步骤是除去6-位已改性的结构单元中2-位上的保护基的步骤。此外，本发明进一步提供了如下第二方法，其中第一、第二和第三取代基各自是通式(II)所示的取代基。
此外，本发明提供了包括该多糖衍生物的光学异构体用分离剂。
本发明提供了在多糖的2-和3-位上具有彼此不同并各自通过用通式⑴至(III)任一项所示的取代基取代羟基或氨基的氢原子而得的取代基的多糖衍生物。相应地，可以提供具有优异的光学异构体分离能力并适合作为光学异构体用分离剂的多糖衍生物。此外，当该多糖衍生物包括其中结构单元中2-位上的羟基或氨基的氢原子各自被通式(I)所示的取代基取代的结构时，从提供具有优异的光学异构体分离能力并适合作为光学异构体用分离剂的多糖衍生物的角度看，本发明另外有效。此外，当该多糖衍生物包括其中结构单元中3-位上的羟基或氨基的氢原子各自被通式(II)所示的取代基取代的结构时，从提供具有优异的光学异构体分离能力并适合作为光学异构体用分离剂的多糖衍生物的角度看，本发明另外有效。此外，当该多糖衍生物包括其中结构单元中2-位上的羟基或氨基的氢原子各自被通式(II)所示的取代基取代的结构时，从提供具有优异的光学异构体分离能力并适合作为光学异构体用分离剂的多糖衍生物的角度看，本发明另外有效。此外，当结构单元各自是己糖且该多糖衍生物进ー步包括其中各结构单元6-位上的羟基或氨基的氢原子被通式(I)至(III)任一项所示的取代基取代的结构时，从提供具有优异的光学异构体分离能力并适合作为光学异构体用分离剂的多糖衍生物的角度看，本发明另外有效。此外，当多糖衍生物在3-和6-位上各具有各自如通式(II)所示的两种取代基或如通式(II)所示的一种取代基，在3-和6-位上无规具有各自如通式(II)所示的两种或更多种取代基，在2-和6-位上各具有通式(II)所示的一种取代基，或在2-和6-位上具有各自如通式(II)所示的两种取代基时，从提供对作为待光学拆分的物体的某些外消旋体具有优异的光学异构体分离能力并适合作为光学异构体用分离剂的多糖衍生物的角度看，本发明另外有效。此外，当多糖是直链淀粉吋，从提供具有优异的光学异构体分离能力并适合作为光学异构体用分离剂的多糖衍生物的角度看，本发明另外有效。此外，本发明提供了包括下列步骤的方法用通式(I)至(III)任一项所示的第一取代基将多糖各结构单元的2-位上的羟基或氨基改性；和用通式(I)至(III)任一项所示的且不同于第一取代基的第二取代基将结构単元的3-位上的羟基或氨基改性。相应地，可以提供具有优异的光学异构体分离能力并适合作为光学异构体用分离剂的多糖衍生物。此外，当第一取代基是通式(I)所示的取代基时，从提供具有优异的光学异构体分离能力并适合作为光学异构体用分离剂的多糖衍生物的角度看，本发明另外有效。此外，当结构单元各自是在其6-位上进ー步具有羟基或氨基的己糖且该方法进一歩包括在2-位上的羟基或氨基改性后用保护基保护6-位上的羟基或氨基的步骤吋，从提供具有优异的光学异构体分离能力并适合作为光学异构体用分离剂的多糖衍生物的角度看，本发明另外有效。此外，当该方法进ー步包括下列步骤时，从提供具有优异的光学异构体分离能力并适合作为光学异构体用分离剂的多糖衍生物的角度看，本发明另外有效在3-位上的羟基或氨基改性后除去6-位上的保护基；和用通式(I)至(III)任ー项所示的且不同于第二取代基的第三取代基将已除去保护基的6-位上的羟基或氨基改性。
此外，本发明提供了方法，包括用保护基保护多糖各结构单元的2-位上的羟基或氨基的2-位保护步骤；用通式(I)至(III)任一项所示的第二取代基将2-位已受保护的结构单元的3-位上的羟基或氨基改性的3-位改性步骤；除去3-位已改性的结构单元中2-位上的保护基的2-位脱保护步骤；和用与第二取代基的通式相同的通式所示但不同于该第二取代基的第一取代基将已除去保护基的2-位上的羟基或氨基改性的2-位改性步骤。相应地，可以提供具有优异的分离各自具有难以在2-和3-位上精确引入取代基的结构的光学异构体的能力并适合作为光学异构体用分离剂的多糖衍生物。此外，当结构单元各自是在其6-位上进一步具有羟基或氨基的己糖且3-位改性步骤是用第二取代基将结构单元的3-和6-位上的各羟基或氨基改性的步骤时，从提供上述多糖衍生物的角度看，本发明另外有效。此外，当2-位脱保护步骤是除去2-位上的保护基和6-位上的第二取代基的步骤且2-位改性步骤是用第一取代基将结构单元的2-和6-位上的各羟基或氨基改性的步骤时，从提供上述多糖衍生物的角度看，本发明另外有效。此外，当第一和第二取代基各自是通式(II)所示的取代基时，从提供上述多糖衍生物的角度看，本发明另外有效。此外，当结构单元各自是在其6-位上进一步具有羟基或氨基的己糖，该方法在
2-位保护步骤和3-位改性步骤之间进一步包括在3-位改性步骤之前用保护基保护2-位已受保护的结构单元的6-位上的羟基或氨基的6-位保护步骤，并在3-位改性步骤和2-位脱保护步骤之间进一步包括在2-位脱保护步骤之前将3-位已改性的结构单元中6-位上的保护基脱保护的6-位脱保护步骤和用与第一和第二取代基各自的通式相同的通式所示但不同于第一和第二取代基的第三取代基将已除去保护基的6-位上的羟基或氨基改性的6-位改性步骤，且2-位脱保护步骤是除去6-位已改性的结构单元中2-位上的保护基的步骤时，从提供通过在己糖的2-、3_和6-位引入不同取代基而得的、具有优异的光学异构体分离能力并适合作为光学异构体用分离剂的多糖衍生物的角度看，本发明另外有效。此外，当第一、第二和第三取代基各自是通式(II)所示的取代基时，从提供上述多糖衍生物的角度看，本发明另外有效。此外，本发明提供了含有该多糖衍生物的光学异构体用分离剂。相应地，可以提供含有具有优异的光学异构体分离能力并适合作为光学异构体用分离剂的多糖衍生物的光学异构体用分离剂。
图I是显示合成例I中获得的中间产物1-1的1H NMR谱的视图。图2是显示合成例2 (I)中获得的中间产物2-1的1H NMR谱的视图。图3是显示合成例2⑵中获得的中间产物2-2的1H NMR谱的视图。图4是显示合成例2 (3)中获得的中间产物2-3的1H NMR谱的视图。图5是显示合成例2⑷中获得的目标化合物I的1H NMR谱的视图。图6是显示合成例3⑴中获得的中间产物3-2的1H NMR谱的视图。图7是显示合成例3⑵中获得的中间产物3-3的1H NMR谱的视图。图8是显示合成例3 (3)中获得的目标化合物2的1H NMR谱的视图。
图9是显示合成例4中获得的目标化合物3的1H NMR谱的视图。图10是显示合成例5中获得的目标化合物4的1H NMR谱的视图。图11是显示合成例5中获得的目标化合物4的13C NMR谱的视图。图12是显示合成例6中获得的目标化合物5的1H NMR谱的视图。图13是显示合成例7中获得的中间产物4-3的1H NMR谱的视图。图14是显示合成例9中获得的目标化合物6的1H NMR谱的视图。图15是显示合成例10中获得的中间产物6-3的1H NMR谱的视图。图16是显示合成例10中获得的目标化合物7的1H NMR谱的视图。图17是显示合成例11中获得的中间产物4-1的1H NMR谱的视图。图18是显示合成例11中获得的中间产物7-2的1H NMR谱的视图。图19是显示合成例11中获得的中间产物7-3的1H NMR谱的视图。图20是显示合成例11中获得的中间产物7-4的1H NMR谱的视图。图21是显示合成例11中获得的中间产物7-5的1H NMR谱的视图。图22是显示合成例11中获得的中间产物7-6的1H NMR谱的视图。图23是显示合成例11中获得的目标化合物8的1H NMR谱的视图。
具体实施例方式本发明的多糖衍生物包括其中多糖的2-和3-位上的碳原子具有彼此不同的取代基的结构。此外，该多糖衍生物包括其中多糖各结构单元中的羟基或氨基的氢原子被下列通式(I)至(III)任一项所示的取代基取代的结构。该多糖衍生物可以仅由该结构构成，或可以进一歩包括任何其它结构。-CO-R (I)-CO-NH-R (II)-R (III)在下列通式⑴至(III)中，R代表可能含有杂原子的脂族或芳族烃基团且该基团可以进ー步具有取代基。该多糖不受特别限制，只要其是至少在2-或3-位上具有羟基或氨基的多糖。多糖的实例包括β-I，4-葡聚糖(纤维素)、α-I，4_葡聚糖(直链淀粉，支链淀粉)、α-I，6-葡聚糖(右旋糖酐)、β -I，6-葡聚糖(石脐素)、β -I，3-葡聚糖(凝胶多糖(cardran)，裂裥菌素)、α-1，3_葡聚糖、β-1，2_葡聚糖(冠瘿多糖)、β-1，4_半乳聚糖、β-1，4_甘露聚糖、α-1，6_甘露聚糖、β-1，2_果聚糖(菊粉)、β-2，6_果聚糖(左聚糖)、β _1，4_木聚糖、β-1，3-木聚糖、β-1，4-壳聚糖、β-1，4-Ν-こ酰基壳聚糖(几丁质)、普鲁兰多糖、琼脂糖、褐藻酸、α-环糊精、β-环糊精、Y-环糊精、nigelan和各自含有直链淀粉的淀粉。、
其中，优选的是直链淀粉、β -1，4-壳聚糖、几丁质、β -1，4-甘露聚糖、β -1，4-木聚糖、菊粉、凝胶多糖、普鲁兰多糖、α-环糊精、β-环糊精、Υ-环糊精和nigelan。更优选的是直链淀粉、普鲁兰多糖和nigelan。多糖的数均聚合程度(ー个分子中所含的吡喃糖或呋喃糖环的平均数量)优选为5个或更多，更优选为10个或更多。没有特定上限，从易操作性角度看，数均分子度优选为
I,000或更小，更优选5至1，000，再更优选10至I, 000，特别优选10至500。
本发明的多糖衍生物包括如下结构，其中结构单元的羟基或氨基被各自如下列通式(I)至(III)所示的一种或两种或更多种取代基改性。-CO-R (I)-CO-NH-R (II)-R (III)应该指出，通式⑴至(III)中的R各自独立地代表可能含有杂原子的脂族或芳族烃基团且该基团可以进一步具有取代基。作为脂族烃基，以具有I至30个碳原子直链或支链脂族经基为例。其实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戍基、羊基、十_.烧基、十八烷基、金刚烷基和降冰片烷基。此外，作为芳族烃基，以具有6至30个碳原子和稠环的芳族烃基为例。其实例包括苯基、茚基、萘基、蒽基、菲基、芴基、芘基、联苯基和三联苯 基。作为R可具有的取代基，例举一种或两种或更多种选自具有I至12个碳原子并可以具有杂原子的烃、氰基、卤素、羟基、硝基、氨基和二(具有I至8个碳原子的烷基)氨基(即含有具有I至8个碳原子的烷基作为取代基的氨基)的取代基。结构单元中相应位置上的羟基或氨基可以不都被各自如通式(I)至(III)任一项所示的取代基取代，只要可以获得通过这些取代基的光学拆分。各自如通式(I)至(III)任一项所示的取代基引入本发明的多糖衍生物中的比率优选为70至100%，更优选80至100%，或特别优选100%。应该指出，该引入比率)如下定义。也就是说，在本发明的多糖衍生物中结构单元中的羟基或氨基被各自如任一通式所示的取代基取代时，该比率是本发明的多糖衍生物中各自如任一通式所示的取代基总数与结构单元的羟基或氨基总数的比率。可以采用已知分析方法，如可以识别取代基的种类和键合位置之一或两者的NMR或元素分析法测定该引入比率。此外，可以根据取代基的种类或取代基的键合位置测定引入比率。例如，当本发明的多糖衍生物中仅羟基被各自如通式⑴至(III)任一项所示的取代基取代时，引入比率是将各自如任一通式所示的取代基的数量与取代后的多糖的羟基总数的比率乘以100而得的数值。当多糖衍生物中仅氨基被各自如通式(I)至(III)任一项所示的取代基取代时，引入比率是将各自如任一通式所示的取代基的数量与取代后的多糖的氨基总数的比率乘以100而得的数值。当多糖衍生物中羟基和氨基被各自如通式(I)至(III)任一项所示的取代基取代时，引入比率是将各自如任一通式所示的取代基总数与取代后的多糖的羟基和氨基总数的比率乘以100而得的数值。在本发明中，各结构单元中2-位上的取代基只需要是通过用通式(I)至(III)任一项所示的取代基取代结构单元2-位上的羟基或氨基的氢原子而得的取代基；该取代基优选为通过用通式(I)或(II)所示的取代基取代氢原子而得的取代基。通式(I)所示的取代基优选为苯甲酰基。通式(II)所示的取代基优选为苯基氨甲酰基，更优选为二氯苯基氨甲酰基或二甲基苯基氨甲酰基，或再更优选3，5-二氯苯基氨甲酰基或3，5-二甲基苯基氨甲酰基。在本发明中，各结构单元中3-位上的取代基不同于2-位上的取代基。各结构单元中3-位上的取代基可以是通式(I)所示的取代基，只要该取代基不同于2-位上的取代基；该取代基优选为通过用通式(II)或(III)所示的取代基取代结构单元中3-位上的羟基或氨基的氢原子而得的取代基，或更优选为通过用通式(II)所示的取代基取代结构单元中3-位上的羟基或氨基的氢原子而得的取代基。通式(II)所示的取代基优选为苯基氨甲酰基，更优选为ニ氯苯基氨甲酰基或ニ甲基苯基氨甲酰基，或再更优选3，5- ニ氯苯基氨甲酰基或3，5- ニ甲基苯基氨甲酰基。
本发明的多糖衍生物可以包括如下结构，其中当结构单元各自是己糖时，各结构単元中6-位上的碳原子进ー步具有取代基。在本发明中，各结构单元中6-位上的取代基优选为通过用通式(I)至(III)任一项所示的取代基取代6-位上的羟基或氨基的氢原子而得的取代基；6_位上的取代基可以与2-位上的取代基相同，可以与3-位上的取代基相同，或可以与这些取代基不同。例如，在本发明中，结构单元中3-和6-位上的取代基可以是通过用各自如通式
(II)所示的两种取代基取代3-和6-位上的羟基或氨基的氢原子而得的取代基，可以是通过用通式(II)所示的一种取代基取代各氢原子而得的取代基，或可以是通过用各自如通式(II)所示的两种或更多种取代基无规取代氢原子而得的取代基。此外，各结构单元中3-位上的取代基可以是通过用通式(II)所示的取代基取代
3-位上的羟基或氨基的氢原子而得的取代基，且各结构单元中6-位上的取代基可以是通过用通式(I)或(III)所示的取代基或用通式(III)所示的取代基取代6-位上的羟基或氨基的氢原子而得的取代基。此外，各结构单元中3-位上的取代基可以是通过用通式(III)所示的取代基取代
3-位上的羟基或氨基的氢原子而得的取代基，且各结构单元中6-位上的取代基可以是通过用通式(I)或(II)所示的取代基取代6-位上的羟基或氨基的氢原子而得的取代基。本发明的多糖衍生物可以通过下列方法制造。也就是说，本发明的多糖衍生物可以通过包括下列步骤的方法制造用通式(I)至(III)任一项所示的第一取代基将多糖各结构单元的2-位上的羟基或氨基改性；和用通式(I)至(III)任ー项所示的且不同于第一取代基的第二取代基将结构単元的3-位上的羟基或氨基改性。该第一取代基优选为通式(I)所示的取代基，且第二取代基可以是通式
(I)所示的取代基，只要该取代基的结构不同于2-位改性中所用的取代基。在本发明的方法中，任一通式所示的取代基对羟基或氨基的改性可以采用已知技术进行，并按需要提纯或分馏。例如，在用第一取代基将2-位上的羟基改性的情况下，用通式(I)所示的取代基改性可以通过如非专利文献I中所述的符合通式(I)的羧酸酯和多糖的羟基之间在低分子量盐如磷酸氢ニ钠或碳酸钠存在下的酯交换反应进行。可以使用中性、弱酸性或弱碱性盐,如磷酸氢盐、硫酸盐、氯化物和溴化物,碱性盐,如碳酸盐、碳酸氢盐、こ酸盐和磷酸盐或类似物作为在酯交换反应中有效将羧酸酯选择性引入2-位的催化剂；例如，特别优选使用氯化铵(NH4Cl)、氯化钠(NaCl)、柠檬酸钠、磷酸钾(K3PO4)、こ酸镁、碳酸钾(K2CO3)或こ酸钠以及磷酸氢ニ钠或碳酸钠。在用第一取代基将2-位上的氨基改性的情况下，用通式(I)所示的取代基改性可以通过如专利文献3中所述的伯胺和用于形成亚氨基键的任一醛之间的反应进行。只要第一取代基是通式(I)所示的取代基，可以在第一取代基的引入中使用ー种或两种或更多种各自符合通式(I)的羧酸酷。在用第一取代基将2-位上的羟基改性的情况下，用通式(II)所示的取代基改性可以通过用适当的溶剂和适当的催化剂使符合通式(II)的异氰酸酯和多糖的羟基在适当的条件下相互反应来进行。在用第一取代基将2-位上的氨基改性的情况下，用通式(II)所示的取代基改性可以通过采用如专利文献5中所述的胺与异氰酸酯之间的产生脲的反应使符合通式(II)的异氰酸酯和多糖的氨基相互反应来进行。在用第一取代基将2-位上的羟基或氨基改性的情况下，用通式(III)所示的取代基改性可以通过在适当的条件下在二氧杂环己烷或吡啶中用氢氧化钾或叔丁醇钾作为碱使符合通式(III)的卤化物和多糖的羟基或氨基相互反应来进行。在用第二取代基将3-位上的羟基改性的情况下，用通式(I)所示的取代基改性可以通过如专利文献5中所述使与不同于第一取代基的取代基相对应的羧酸的酰基氯和多糖的羟基在吡啶中相互反应来进行。
在用第二取代基将3-位上的氨基改性的情况下，用通式(I)所示的取代基改性可以通过采用如专利文献5中所述的胺与异氰酸酯之间的产生脲的反应使与不同于第一取代基的取代基相对应的异氰酸酯和多糖的氨基相互反应来进行。关于第二取代基的引入，用通式(II)所示的取代基将3-位上的羟基或氨基改性和用通式(III)所示的取代基将3-位上的羟基或氨基改性可以各自以与第一取代基的上述引入中相同的方式进行。当上述将3-位改性的方法中的结构单元各自是己糖时，可以通过反应条件的改变，如试剂量的增加(增加例如2当量或更多)来使3-和6-位上的羟基或氨基各自被第二取代基改性。此外，当使用各自与第二取代基相对应的两种化合物作为引入第二取代基用的原材料时，这些取代基可以大致根据原材料比率无规引入。例如，当在3-位或3-和6-位上的羟基或氨基的改性中使用各自与通式(II)所示的取代基相对应的两种异氰酸酯的当量混合物时，可以获得具有下列特征的多糖衍生物3-位或3-和6-位上的羟基或氨基被基本等量的各自如通式(II)所示的两种取代基改性。该方法可以进一步包括在将2-位上的羟基或氨基改性后用保护基保护结构单元中的6-位上的羟基或氨基的步骤。从使用己糖作为各结构单元时将特定取代基仅引入
3-位的角度看，该方法优选进一步包括这种步骤。该方法可以进一步包括下列步骤在将3-位上的羟基或氨基改性后除去结构单元中6-位上的保护基；和用通式(I)至(III)任一项所示的且不同于第二取代基的第三取代基将已除去保护基的6-位上的羟基或氨基改性。从使用己糖作为各结构单元时将与
3-位上不同的取代基引入6-位的角度看，该方法优选进一步包括这些步骤。从在普通情况下将不同取代基引入3-和6-位的角度看，用第三取代基将6-位上的羟基或氨基改性可以以与上述将3-位改性的方法相同的方式用与不同于第二取代基的取代基相对应的化合物进行。用保护基保护6-位上的羟基可以通过如非专利文献2中所述使具有甲氧基作为取代基的三苯基甲基氯和多糖的羟基在吡啶存在下相互反应来进行。保护基的除去可以通过在等于或低于室温的温度下向所得物在氯仿或THF中的溶液中加入HCl来进行。当引入如通式(I)至(III)任一项所述但彼此不同的取代基作为第一和第二取代基时，或当在3-位改性后除去已用于将2-位改性的取代基时，从确保将不同取代基引入2-和3-位的角度看优选采用下列程序用保护基保护2-位上的羟基或氨基，将第二取代基引入3-位，除去2-位上的保护基，然后将第一取代基引入2-位。也就是说，优选方法包括用保护基保护多糖各结构单元的2-位上的羟基或氨基的2-位保护步骤；用通式(I)至
(III)任一项所示的第二取代基将2-位已受保护的结构单元的3-位上的羟基或氨基改性的3-位改性步骤；除去3-位已改性的结构单元中2-位上的保护基的2-位脱保护步骤；和用与第二取代基的通式相同的通式所示但不同于该第二取代基的第一取代基将已除去保护基的2-位上的羟基或氨基改性的2-位改性步骤。可以使用具有下列特征的取代基作为2-位上的保护基可以从2-位上除去保护基至在脱保护时不除去引入3-位的第二取代基的程度。当第二取代基是通式(II)所示的 取代基时，这种保护基是，例如，通式(I)所示的取代基或更特别是こ酰基或类似物。此外，2_位的脱保护可以通过水解进行至不从3-位上除去第二取代基的程度。可以通过调节反应条件，如水解反应时要存在的酸或碱的种类和浓度、反应温度和反应时间来进行这种脱保护。当各结构单元是在其6-位上进ー步具有羟基或氨基的己糖时，从各结构单元中6-位上的羟基或氨基的简单改性的角度看，3-位改性步骤优选是用通式(I)至(III)任一项所示的第二取代基将结构単元的3-和6-位上的各羟基或氨基改性的步骤。此外，当各结构单元是己糖时，从在2-和3-位上的取代基由相同通式表示但彼此不同时将相同取代基简单引入2-和6-位的角度看，2-位脱保护步骤优选是除去2-位上的保护基和6-位上的第二取代基的步骤，且2-位改性步骤是用第一取代基将结构単元的
2-和6-位上的各羟基或氨基改性的步骤。2-位的脱保护和6-位的去除改性可以各自通过水解进行至不除去3-位上的第二取代基的程度；例如，在仅2-位的脱保护步骤的水解条件中，可以各自通过提高反应温度和反应时间来脱保护和去除改性进行。可以选择通式(I)至(III)之一所示的取代基作为包括保护2-位的上述制造法中的第一和第二取代基。该第一和第二取代基可以是各自如通式(I)所示的取代基，可以是各自如通式(II)所示的取代基或可以是各自如通式(III)所示的取代基。从形成多糖的规则的更高序结构的角度看，第一和第二取代基优选是各自如通式(II)所示的取代基。此外，当各结构单元是己糖时，包括保护2-位的该制造方法可以进ー步包括在
3-位改性步骤之前用保护基保护2-位已受保护的结构单元的6-位上的羟基或氨基的6-位保护步骤；在2-位脱保护步骤之前将3-位已在3-位改性步骤中改性的结构单元中6-位上的保护基脱保护的6-位脱保护步骤；和用与第一和第二取代基各自的通式相同的通式所示但不同于第一和第二取代基的第三取代基将已除去保护基的6-位上的羟基或氨基改性的6-位改性步骤，且2-位脱保护步骤可以是除去6-位已改性的结构单元中2-位上的保护基的步骤。如上所述，从用不同取代基将2-、3_和6-位改性的角度看，下列程序是优选的在
2-位保护之后和在3-位改性之前保护6-位，和在3-位改性之后和在2-位脱保护之前进行6-位的脱保护和改性。从将相同通式所示且彼此不同的第一至第三取代基分别引入2_、
3-和6-位的角度看，该制造方法是优选的。从形成多糖的规则的更高序结构的角度看，该制造法中只需如通式(I)至(III)之一所示的第一至第三取代基优选为各自如通式(II)所示的取代基。此外，对该制造法中6-位上的保护基没有特别限制，只要该保护基是可以在不除去2-位上的保护基的情况下将6-位脱保护的取代基。只要6-位上的保护基满足这种条件，6-位上的保护基可以与2-位上的保护基相同或不同，并且可以使用选自上述保护基的适当基团作为6-位上的保护基。本发明的光学异构体用分离剂含有本发明的上述多糖衍生物。本发明的光学异构体用分离剂可以仅由本发明的多糖衍生物构成，可以由硅胶之类的载体和负载在该载体上的本发明的多糖衍生物构成，可以是整体型以整体存放在柱管中，或可以是粒子形以填充到柱管中。本发明的光学异构体用分离剂可以以与已知的含多糖衍生物的光学异构体用分离剂相同的方式制造，只是使用本发明的多糖衍生物。
更具体而言，该光学异构体用分离剂可以通过使载体负载本发明的多糖衍生物，通过将多糖衍生物本身粉化，或通过经已知方法将多糖衍生物转化成球形粒子来制造(例如，日本专利申请公开No. Hei7-285889)。应该指出，本文所用的术语“负载”是指将多糖衍生物固定在载体上的状态。已知负载方法适用于使载体负载多糖衍生物；如多糖衍生物与载体之间的物理吸附、多糖衍生物与载体之间的化学键合、多糖衍生物分子之间的化学键合、多糖衍生物和载体之一或两者与第三组分之间的化学键合、用光照射多糖衍生物或自由基反应之类的方法适用(参见，例如，日本专利申请公开No. Hei 6-93002)。载体的实例包括多孔有机载体和多孔无机载体，且该载体优选为多孔无机载体。这类多孔载体具有优选I纳米至100微米或更优选5纳米至5微米的平均孔径。由例如聚苯乙烯、聚丙烯酰胺或聚丙烯酸酯构成的聚合物适用于多孔有机载体，且二氧化硅、氧化铝、氧化锆、氧化镁、玻璃、高岭土、二氧化钛、硅酸盐、羟基磷灰石或类似物适用于多孔无机载体。此外，上述多孔无机载体的形态不限于微粒载体，并且可以是网络无机载体，如有机-矿物络合物、或可以装在柱管中的柱形整料式无机载体，该载体描述在例如，日本专利申请公开No. 2005-17268或日本专利申请公开No. 2006-150214中。硅胶是特别优选的载体，且硅胶粒子各自具有I微米至I毫米，优选I微米至300微米或更优选I微米至100微米的粒径。此外，该载体可以在使用之前经过处理以改进载体对多糖衍生物的亲合力或改进载体本身的表面特性。处理载体表面的方法是，例如，用有机硅烷化合物进行硅烷饰面或通过等离子体聚合进行表面处理法。相对于100质量份光学异构体用分离剂，载体负载的多糖衍生物的量优选为I至100质量份，更优选5至60质量份，或特别合意地为10至40质量份。此外，当多糖衍生物本身被粉化或转化成球形粒子时，合意地将使用研钵等获得的粉化或球形壳聚糖衍生物分类以可以均化所得粒子的粒度。实施例下面显示实施例。但是，本发明不限于这些实施例。应该指出，各实施例中的术语“DSn”是指结构单元中η-位上的羟基或氨基的取代比率(引入的取代基数量/n-位上的羟基或氨基)。此外，由大约2ppm处的甲基或大约7至8ppm处的苯基的峰、和参照葡萄糖环质子的大约9至IOppm处的氨基甲酸盐的NH质子的峰和大约4至6ppm处轻基质子的峰的面积增加计算DS(NMR)。DS(元素分析)是由元素分析值计算出的引入比率。假定氮的分析值源自引入的取代基，计算3-和6-位各自的DS (元素分析)。此外，由通过测量作为原材料的多糖(直链淀粉)的元素分析值和归因于2-位上的取代反应的产物(如中间产物1-1)的元素分析值而得的碳分析值的增加(C%)计算2-位上的DS (元素分析)。
[合成例I]2-0-苯甲酰基直链淀粉的合成[Chem I]
权利要求
1.多糖衍生物，其包括如下结构，其中结构单元中2-位上的羟基或氨基的氢原子各自被通式(II)所示的取代基取代，和如下结构，其中结构单元中3-位上的羟基或氨基的氢原子各自被通式(II)所示且不同于2-位上的取代基的取代基取代， -CO-NH-R (II) 其中R代表可含有杂原子的脂族或芳族烃基团且该基团可以进一步具有取代基。
2.根据权利要求I的多糖衍生物，其中 所述结构单元各自是在其6-位上进一步具有羟基或氨基的己糖；且该多糖衍生物进一步包含如下结构，其中各结构单元中6-位上的羟基或氨基的氢原 子被通式(II)所示的取代基取代。
3.根据权利要求2的多糖衍生物，其中该多糖衍生物包含如下结构，其中结构单元中.3-和6-位上的羟基或氨基的氢原子被各自如通式(II)所示的两种取代基取代。
4.根据权利要求2的多糖衍生物，其中该多糖衍生物包含如下结构，其中结构单元中.3-和6-位上的羟基或氨基的氢原子各自被通式(II)所示的一种取代基取代。
5.根据权利要求2的多糖衍生物，其中该多糖衍生物包含如下结构，其中结构单元中.2-和6-位上的羟基或氨基的氢原子各自被通式(II)所示的一种取代基取代。
6.根据权利要求2的多糖衍生物，其中该多糖衍生物包含如下结构，其中结构单元中.2-和6-位上的羟基或氨基的氢原子被通式(II)所示的两种取代基取代。
7.根据权利要求I至6任一项的多糖衍生物，其中该多糖是直链淀粉。
8.制造多糖衍生物的方法，包括下列步骤 用以下通式(II)所示的第一取代基将多糖各结构单元的2-位上的羟基或氨基改性；和 用以下通式(II)所示且不同于第一取代基的第二取代基将所述结构单元的3-位上的羟基或氨基改性 -CO-NH-R (II) 其中R代表可含有杂原子的脂族或芳族烃基团且该基团可以进一步具有取代基。
9.根据权利要求8的方法，其中 所述结构单元各自是在其6-位上进一步具有羟基或氨基的己糖；且该方法进一步包括在将2-位上的羟基或氨基改性后用保护基保护6-位上的羟基或氨基的步骤。
10.根据权利要求9的方法，进一步包括下列步骤 在将3-位上的羟基或氨基改性后除去6-位上的保护基；和 用通式(I)至(III)任一项所示且不同于所述第二取代基的第三取代基将已除去保护基的6-位上的羟基或氨基改性， -CO-R (I) -CO-NH-R (II) -R (III)。
11.制造多糖衍生物的方法，包括 用保护基保护多糖各结构单元的2-位上的羟基或氨基的2-位保护步骤； 将2-位已用以下通式(II)所示的第二取代基保护的结构单元的3-位上的羟基或氨基改性的3-位改性步骤； 除去3-位已改性的结构单元中2-位上的保护基的2-位脱保护步骤；和用与第二取代基的通式相同的通式(II)所示但不同于该第二取代基的第一取代基将已除去保护基的2-位上的羟基或氨基改性的2-位改性步骤 -CO-NH-R (II) 其中R代表可含有杂原子的脂族或芳族烃基团且该基团可以进一步具有取代基。
12.根据权利要求11的方法，其中 所述结构单元各自是在其6-位上进一步具有羟基或氨基的己糖；且所述3-位改性步骤是用所述第二取代基将所述结构单元的3-和6-位上的各羟基或氨基改性的步骤。
13.根据权利要求12的方法，其中 所述2-位脱保护步骤是除去2-位上的保护基和6-位上的第二取代基的步骤；且所述2-位改性步骤是用所述第一取代基将结构单元的2-和6-位上的各羟基或氨基改性的步骤。
14.根据权利要求11的方法，其中 所述结构单元各自是在其6-位上进一步具有羟基或氨基的己糖； 该方法进一步包括 在所述3-位改性步骤之前用保护基保护2-位已受保护的结构单元的6-位上的羟基或氨基的6-位保护步骤； 在所述2-位脱保护步骤之前将3-位已在3-位改性步骤中改性的结构单元中6-位上的保护基脱保护的6-位脱保护步骤；和 用与第一和第二取代基各自的通式相同的通式所示但不同于第一和第二取代基的第三取代基将已除去保护基的6-位上的羟基或氨基改性的6-位改性步骤；且 所述2-位脱保护步骤是除去6-位已改性的结构单元中2-位上的保护基的步骤。
15.光学异构体用分离剂，包含根据权利要求I至14任一项的多糖衍生物。
全文摘要
本发明涉及多糖衍生物和含有该多糖衍生物的光学异构体用分离剂。本发明提供了含有如下结构的多糖衍生物，在所述结构中，多糖结构单元的2-位和3-位上的羟基或氨基中的氢原子被分别如特定通式所示的不同取代基取代；和含有这种多糖衍生物的光学异构体用分离剂。本发明可以提供具有优异的光学异构体分离能力并因此适合作为光学异构体用分离剂的新型多糖衍生物，并且可以提供包含该多糖衍生物的光学异构体用分离剂。
文档编号C08B33/06GK102633892SQ20121002864
公开日2012年8月15日 申请日期2007年9月4日 优先权日2006年9月4日
发明者上垣外正己, 冈本佳男, 山本智代, 近藤峻右 申请人:国立大学法人名古屋大学, 大赛璐化学工业株式会社