动态键联温敏星型树枝化聚合物及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种动态键联温敏星型树枝化聚合物及其制备方法。该类动态键联温敏星型树枝化聚合由动态键联的核部分和温敏树枝化聚合物臂部分构成。其制备方法采用“先臂后核”法将具有动态键联特征的嵌段和具有温敏特征的树枝化聚合物嵌段共同组成的双嵌段聚合物与含有双巯基的交联剂发生巯基和二硫键的交换反应实现核交联，成功制备动态键联温敏星型树枝化聚合物。该类聚合物具有优异的温敏性能，且其核可生物降解或在氧化剂/还原剂存在下实现二硫键/巯基的可逆转化，从而表现出动态可逆特征，因而在药物控制释放、智能材料等领域极具应用前景。
【专利说明】动态键联温敏星型树枝化聚合物及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种星型树枝化聚合物及其制备方法，特别是一种动态键联温敏星型树枝化聚合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002]星型聚合物是指从一个中心点或核发散出多条臂或多个分支的一类聚合物。由于其独特的物理化学性质，如特殊的球形形状，核壳微结构，在核、臂上、或臂端有多个反应官能团、溶液粘度低等，自从60年前通过阴离子聚合被首次合成成功至今，一直引起科研工作者极大的关注。在生物医药领域星型聚合物也得到了广泛的应用，如将药物与生物相容性良好的星型聚合物的核复合在一起，通过细胞内化作用，进入细胞内，星型聚合物的核可在细胞内PH、酶等刺激下进行降解，从而将药物释放出来；或者将外围带有反应官能团的星型聚合物通过紫外线照射与界面反应，从而对界面进行修饰等。
[0003]温敏聚合物作为一类典型的智能聚合物已经受到人们的广泛关注。这类聚合物通常存在一个低临界相变温度LCST，在LCST以下聚合物链能充分水合而处于亲水状态，而在LCST以上，聚合物链就会发生脱水，而从亲水状态变成疏水状态。基于这样的性质，使得温敏聚合物在诸多领域具有重要的应用价值。如，将温敏聚合物制成凝胶或接枝到多孔膜的表面，可以实现对药物分子的控制释放；将温敏聚合物与染料分子共聚，可以制成温度感应器件。或者，将温敏聚合物接枝到材料表面上，可以控制界面对细胞的粘附行为。到目前，国内外关于温敏聚合物的报道已经非常广泛，从结构上大致可分为线性温敏聚合物，和非线性温敏聚合物。线性温敏聚合物中以PNiPAm研究的最为广泛。非线性聚合物由于其结构的丰富性和可设计性，而在温敏聚合物的设计制备中显得更有优势。典型的非线性温敏聚合物包括:侧基为寡聚乙二醇基元的温敏梳形聚合物，基于聚醚结构的温敏超支化聚合物，端基为异丙酰胺基修饰的树枝状聚酰胺-胺，以及基于寡聚乙二醇基元的树枝化聚合物等。
[0004]温敏星型聚合物兼具星型聚合物和温度响应性的特点，因而引起人们的极大兴趣。Lambeth 课题组(R.H.Lambeth, et a 1.Langmuir2QQ^>,艺?，6352-6360)通过两步 RAFT聚合，制备了内嵌段为聚NIPAM，外嵌段为聚N，N-二甲基丙烯酰胺且具有温敏性的四臂星型聚合物。杨坤明等人(K.Yang, et al.J.Mater.Chem., 2011, 21, 10390 - 10398)把NIPAM与丙烯醛的共聚物与具有荧光的交联剂进行交联，制备了具有反应性、温敏性以及荧光性能的多功能星型聚合物。穆成光等人(C.Mu, et al.Polym.Chem., 2012，3,1137 - 1149)将NIPAM或OEG通过ATRP，聚合到PEG末端的β-CD上，制备了以β-CD为核，具有温敏性的杂臂星型聚合物。迄今为止，已报道的温敏星型聚合物具有以下特点:(1)星型聚合物的臂多为线性结构；(2)温敏行为可调控性较差(PNIPAM) ; (3)对温度刺激响应不够灵敏，相转变较宽。
[0005]树枝化聚合物是一类新型的非线性聚合物，它是由线性聚合物主链和作为侧基的树枝化基元组成。这样的构筑方式使得树枝化聚合物具有许多特色，如堆积密度较高，单分子尺寸较大，处于纳米级，存在第二维可调的直径且易于功能化。张阿方等制备了一系列温敏的树枝化聚合物(Afang Zhang, et al.Macromolecules 2008, 41, 3659-3667; AfangZhang, et al.Chem.Commun, 2008, 5523-5525),发现该类聚合物的温敏性能非常优越，不仅相转变迅速，滞后性小，而且相变温度可通过多种方式加以调控，如改变树枝化基元代数、端基结构、OEG链长等。
[0006]结合星型聚合物独特的物理化学性质和树枝化聚合物独特的构筑方式，进一步开发新型拓扑结构的星型树枝化聚合物，并赋予其优异的温敏性能，在药物控制释放、催化以及智能材料等领域有着重要的学术意义和应用价值。
[0007]
【发明内容】
本发明的目的之一在于提供一种具有核壳结构的动态键联(二硫键有两种动态键联反应:1)在还原条件下，二硫键裂解为巯基，在氧化条件下，巯基与巯基发生偶联反应重新形成二硫键，这个过程是可逆的；2)二硫键与新加入的巯基发生交换反应，从而形成一个新的二硫键。在此，我们主要利用第二种动态键联反应)温敏星型树枝化聚合物。
[0008]本发明的目的之二在于提供该聚合物的制备方法。
[0009]本发明提供的动态键联温敏星型树枝化聚合由动态键联的核部分和温敏树枝化聚合物臂部分构成。本发明通过“先臂后核”法将具有动态键联特征的嵌段和具有温敏特征的树枝化聚合物嵌段共同组成的双嵌段聚合物与含有双巯基的交联剂发生巯基和二硫键的交换反应实现核交联，制备了动态键联温敏星型树枝化聚合物。
[0010]为达到上述目的，本发明采用如下技术方案:
一种动态键联温敏星型 树枝化聚合物，由动态键联的核部分和温敏特性的树枝化聚合物臂部分构成，其特征在于该树枝化聚合物是首先由具有动态键联特征的链段作为大分子连转移剂引发具有温敏特征的烷氧醚树枝化聚合物单体聚合形成的嵌段聚合物，其通式为(pros)n-b-(PGxR)m，其中PPDS为含二硫吡啶侧基的聚丙烯酸酯类聚合物，PGnR为烷氧醚树枝化聚合物嵌段，n:m = (20^30):( 100^500) ；x = 1，、2或3，尺为CH3, Et ;该嵌段聚合物中具有动态键联特征的链段与含有双巯基的交联剂发生交换反应形成核，而由具有温敏特征的树枝化聚合物作为臂，最终形成具有核壳结构的动态键联温敏星型树枝化聚合物；所述的交联剂的用量为交联剂中巯基与嵌段聚合物中二硫吡啶的摩尔量之比为(3飞):1。
[0011]上述含有双巯基的交联剂的通式为SH-R-SH，其中R为CnH2n, η = 1~10。
[0012]一种制备上述的动态键联温敏星型树枝化聚合物的方法，其特征在于该方法的具体步骤为:
a.含二硫吡啶侧基的聚丙烯酸酯类聚合物单体溶于DMF(N，N-二甲基甲酰胺)中，加入链转移剂2-(十二烷基三硫代碳酸酯)-2-甲基丙酸和自由基，在惰性气氛和25°C ^70°C恒温下搅拌至聚合反应7 h ;经分离提纯得黄色油状大分子链转移剂PPDS ;其中单体、链转移剂和引发剂的摩尔比为:(20-30):1: (0.2~0.3);
b.将一代烷氧醚树枝化大单体溶于DMF中，加入步骤a所得链转移剂PH)S、自由基引发剂，在惰性气氛和70 0C恒温下搅拌至聚合反应8 h ;经分离提纯得黄色油状嵌段共聚物，其中所述单体、链转移剂PPDS和引发剂AIBN的摩尔比为:(100~500):1: (0.2~0.3);
c.将步骤b所得嵌段共聚物溶于甲醇和乙酸的混合溶液中，加入I,2-乙二硫醇，在惰性气氛，在15°C飞(TC下搅拌反应0.5^12 h ;经分离提纯，再经正己烷沉淀分级得到目标聚合物，即动态键联温敏星型树枝化聚合物。[0013]RAFT聚合中聚合温度为25 °(T70°C，所用溶剂为DMF，自由基引发剂为AIBN (偶氮
二异丁腈)。
[0014]巯基和二硫键的交换反应中所用溶剂为甲醇和少量乙酸的混合液，其中乙酸起到酸性催化剂的作用。
[0015]该聚合物具有优异的温敏性能，良好的生物相容性，并且在生物化学还原剂如三正丁基膦、谷胱甘肽、硫氧还蛋白等作用下，可发生降解，从而在催化，药物载送、控制释放以及智能材料等领域有巨大的潜在应用价值。
[0016]有益效果:
(1)本发明通过“先臂后核”的方法可以得到一系列同时具有星型和树枝化拓扑结构的星型树枝化聚合物。
[0017](2)本发明制备的星型树枝化聚合物具有优异的温敏性能，同时星型聚合物的核可生物降解或在氧化剂/还原剂存在下实现二硫键/巯基的可逆转化，从而表现出动态可逆特征。
[0018](3)本发明提供的制备方法，反应条件温和，容易实施。
【专利附图】
【附图说明】
[0019]图1.嵌段聚合物(ProS)2fTb-(PG1Et) 234与星型聚合物的核磁谱图。1H NMR谱图中位于7.30 ppm、8.10 ppm、8.70 ppm左右处吡唳侧基的特征信号消失了，说明带有二硫批啶侧基的嵌段聚合物与乙二硫醇成功发生了核交联反应。
[0020]图2.嵌段聚合物(pros) 26-b- (PG1Et) 234与星型聚合物在DMF中的GPC谱图。相比于嵌段聚合物，星型聚合物的数均分子量大约增加了一个数量级，且分子量分布变窄。
[0021]图3.星型聚合物在CHCl3中的AFM谱图。在该图上，可以清楚地看到星型聚合物核壳结构形貌，其中核点处堆积密度高，颜色较为发亮，进一步证明成功合成了星型树枝化聚合物。并且每个星型分子的臂长大小不一、臂数不等，每个星型分子的尺寸在一两百个纳米以上。
[0022]图4.星型聚合物在0.1 wt°/c^K溶液中的浊度曲线。横坐标为温度，纵坐标为紫外光(500nm)透过率，通过跟踪该聚合物水溶液的透过率随温度改变(先升高，后降低，变温速率为0.2 ° C/min)的变化情况，得到如图所示浊度曲线。加热过程中，曲线上透过率减小到初始值一半时的温度为该聚合物水溶液的相变温度(LCST)，发现其相变温度为36.0 °C。并且，该聚合物水溶液相变过程迅速，回复滞后小。
【具体实施方式】
[0023]下面结合具体实例对本发明作进一步阐述，但这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明阐述的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
[0024]本发明涉及以(ProS)n-13-(PG1Et)m为臂的动态键联温敏星型聚合物的制备合成。
[0025]实施例1:
a.单体Ml (二硫吡唳甲基丙烯酸乙酯)参照文献(S.Thayumanavan, et al.Macromolecules 2006, 39, 5595-5597)合成。
[0026]b.单体M2 (—代乙基封端烧氧醚树枝化大单体)参照文献(Afang Zhang, et al.Macromolecules 2008, 41, 3659-3667; Afang Zhang, et al.Chem.Commun, 2008,5523-5525)合成。
[0027]c.单体 Μ1(0.40 g, 1.57 mmol)溶于 DMF (0.8 mL)中，加入链转移剂 2-(十二烷基三硫代碳酸酯)-2_甲基丙酸(28.64 mg，78.55 --mol)和引发剂AIBN(2.33 mg，14.19--mol)，在惰性气氛和60 0C恒温下搅拌至聚合反应7 h ;经分离提纯得黄色油状大链转移剂PPDS (0.20 g，产率50%)。经GPC测得数均分子量2.1 X IO4,经核磁数据计算得到大引发剂聚合度η = 26。
[0028]d.将单体M2 (0.30 g，0.43 mmol)溶于DMF (0.80 mL)中，加入步骤c所得大链转移剂PPDS (11.49 mg)、引发剂AIBN (0.07 mg, 0.43 --mol)，在惰性气氛和70 0C恒温下搅拌至聚合反应8 h ;经分离提纯得黄色油状嵌段聚合物(0.15 g，产率50%)。1H NMR (500MHz, CDCl3): δ = 1.14-1.19 (m, 9H, CH3), 3.04 (t, 2H, -S-S-CH2CH2O-), 3.45-3.74(m, 328H, CH2), 4.04-4.08 (m, 122H, CH2), 4.77 (s, 18H, CH2), 6.51 (s, 18H,CH), 7.07 (m, I H, aromatic proton, ortho-disulfide linkage), 7.61-7.65 (m, 2H,aromatic proton meta~H and para肩,8.44-8.46 (m, 1H, aromatic proton ortho肩。经GPC测得数均分子量1.3 X 105，经核磁数据计算得到第二嵌段聚合度m = 234。
[0029]e.将步骤 d 所得嵌段聚合物(PPDS)^b-(PG1Et234) (0.10 g)溶于甲醇(0.80 mL)和少量乙酸(0.10 mL)的混合溶液中，加入1,2-乙二硫醇(4.28 mg，45.44 --mol)，在惰性气氛和室温下搅拌3 h;经分离提纯，再经正己烷沉淀分级得到目标聚合物，即温敏星型树枝化聚合物(20 mg ，产率 20%)。屮 NMR (500 MHz, DMS0): δ = 1.04-1.09 (m, 9H, CH3),3.48-3.85 (m, 36H, CH2), 4.01 (m, 6H, CH2), 4.70-4.78 (s, 2H, CH2), 6.56 (s, 2H,CH)。经GPC测得数均分子量1.6 X IO60
[0030]实施例2:
a.单体Ml (二硫吡唳甲基丙烯酸乙酯)参照文献(S.Thayumanavan, et al.Macromolecules 2006, 39, 5595-5597)合成。
[0031]b.单体M2 (—代乙基封端烧氧醚树枝化大单体)参照文献(Afang Zhang, et al.Macromolecules 2008, 41, 3659-3667; Afang Zhang, et al.Chem.Commun, 2008,5523-5525)合成。
[0032]c.单体 Ml (0.40 g, 1.57 mmol)溶于 DMF (0.8 mL)中，加入链转移剂 2-(十二烷基三硫代碳酸酯)-2_甲基丙酸(29.08 mg, 79.75 --mol)和引发剂AIBN (2.64 mg,16.08 --mol)，在惰性气氛和60 0C恒温下搅拌至聚合反应30 h ;经分离提纯得黄色油状大链转移剂PPDS (0.36 g，产率90%)。经GPC测得数均分子量1.5 X 104，经核磁数据计算得到大引发剂聚合度η = 25。
[0033]d.将单体M2 (0.50 g,0.71 mmol)溶于DMF (0.80 mL)中，加入步骤c所得大链转移剂PPDS (15.10 mg)、引发剂AIBN (0.12 mg,0.73 --mol)，在惰性气氛和70 0C恒温下搅拌至聚合反应8 h;经分离提纯得黄色油状嵌段聚合物(0.44 g，产率88%)。经GPC测得数均分子量1.8 X 105，经核磁数据计算得到第二嵌段聚合度m = 500。
[0034]e.将步骤 d 所得嵌段聚合物(PPDS)25-b-(PG1Et500) (0.12 g)溶于甲醇(0.80 mL)和少量乙酸(0.10 mL)的混合溶液中，加入I, 2-乙二硫醇(2.40 mg，25.48 --mol)，在惰性气氛和室温下搅拌3 h;经分离提纯，再经正己烷沉淀分级得到目标聚合物，即温敏星型树枝化聚合物(31 mg，产率26%)。经GPC测得数均分子量1.7X 106。
【权利要求】
1.一种动态键联温敏星型树枝化聚合物，由动态键联的核部分和温敏特性的树枝化聚合物臂部分构成，其特征在于该树枝化聚合物是首先由具有动态键联特征的链段作为大分子连转移剂引发具有温敏特征的烷氧醚树枝化聚合物单体聚合形成的嵌段聚合物，其通式为(pros) n-b-(PGxR)m，其中PPDS为含二硫吡啶侧基的聚丙烯酸酯类聚合物，PGnR为烷氧醚树枝化聚合物嵌段，n:m = (20^30):(100^500) ；x = 1、2或3，R为CH3, Et ;该嵌段聚合物中具有动态键联特征的链段与含有双巯基的交联剂发生交换反应形成核，而由具有温敏特征的树枝化聚合物作为臂，最终形成具有核壳结构的动态键联温敏星型树枝化聚合物；所述的交联剂的用量为交联剂中巯基与嵌段聚合物中二硫吡啶的摩尔量之比为(3飞):1。
2.根据权利要求1所述的动态键联温敏星型树枝化聚合物，其特征在于所述含有双巯基的交联剂的通式为SH-R-SH，其中R为CnH2n, n = f 10。
3.一种制备根据权利要求1所述的动态键联温敏星型树枝化聚合物的方法，其特征在于该方法的具体步骤为: a.含二硫吡啶侧基的聚丙烯酸酯类聚合物单体溶于N，N-二甲基甲酰胺DMF中，加入链转移剂2-(十二烷基三硫代碳酸酯)-2-甲基丙酸和自由基引发剂，在惰性气氛和25°C~70°C恒温下搅拌至聚合反应7 h ;经分离提纯得黄色油状大分子链转移剂PPDS ;其中单体、链转移剂和引发剂的摩尔比为:(20-30):1: (0.2、.3); b.将一代烷氧醚树枝化大单体溶于DMF中，加入步骤a所得链转移剂PH)S、自由基引发剂，在惰性气氛和70 0C恒温下搅拌至聚合反应8 h ;经分离提纯得黄色油状嵌段共聚物，其中所述单体、链转移剂PPDS和引发剂AIBN的摩尔比为:(100~500):1: (0.2~0.3); c.将步骤b所得嵌段共聚物溶于甲醇和乙酸的混合溶液中，加入I,2-乙二硫醇，在惰性气氛，在15°C飞(TC下搅拌反应0.5^12 h ;经分离提纯，再经正己烷沉淀分级得到目标聚合物，即动态键联温敏星型树枝化聚合物。
4.根据权利要求3所述的动态键联温敏星型树枝化聚合物的制备方法，其特征在于:RAFT聚合中聚合温度为25 °(T70°C，所用溶剂为DMF，自由基引发剂为AIBN (偶氮二异丁腈)。
5.根据权利要求3所述的动态键联温敏星型树枝化聚合物的制备方法，其特征在于:巯基和二硫键的交换反应中所用溶剂为甲醇和少量乙酸的混合液，其中乙酸起到酸性催化剂的作用。
【文档编号】C08G83/00GK103755970SQ201410007844
【公开日】2014年4月30日 申请日期:2014年1月8日 优先权日:2014年1月8日
【发明者】张阿方, 李娟 , 夏文杰, 苏新艳, 刘坤, 李文 申请人:上海大学