羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的制备方法
【专利摘要】本发明属于药物辅料领域，具体涉及一种羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的制备方法。本发明所要解决的技术问题是提供一种能提高邻苯二甲酰基含量的羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯制备方法。本发明所采用的技术方案为提升反应温度至85℃～100℃，维持反应容器内压力为0.3MPa～0.9MPa，反应3.5h～6h。本发明方法通过调整反应温度和反应压力达到了增大正反应的目的，可将产品中邻苯二甲酰基含量由21％提升至25％。而且本发明方法合成工艺简单，反应条件易控，适宜进行放大生产。
【专利说明】羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物辅料领域，具体涉及一种羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的制备 方法。
【背景技术】
[0002] 羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，为白色无臭无味颗粒，是一种性能优良的肠溶 包衣材料，可使在肠道发挥作用或在小肠中吸收最佳的药物定位在肠内释放，避免刺激性 药物引起的胃部不适或恶心，所以包肠溶衣对于药物充分发挥疗效，保证药物稳定性有重 要作用。
[0003] 美国专利N0. 3629237公开了一种利用15cp?100cp的羟丙基甲基纤维素与邻苯 二甲酸酐和乙酸钠在乙酸溶剂中混合，生产羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的制备方法。 但该方法制备的产品邻苯二甲酰基含量偏低，而且生产过程耗水量高。
[0004] 本领域技术人员需要一种能提高邻苯二甲酰基含量的羟丙基甲基纤维素邻苯二 甲酸酯制备方法。
【发明内容】
[0005] 本发明所要解决的技术问题是提供一种能提高邻苯二甲酰基含量的羟丙基甲基 纤维素邻苯二甲酸酯制备方法。
[0006] 为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案包括如下步骤：
[0007] (1)将邻苯二甲酸酐、醋酸及催化剂搅拌混合均匀；
[0008] (2)搅拌的同时加入羟丙基甲基纤维素，充入不参与反应的气体使反应容器内压 力为0. 3MPa?0. 9MPa，升温使羟丙基甲基纤维素完全溶解；
[0009] (3)升温至85°C?100°C，维持反应容器内压力为0.3MPa?0.9MPa，反应3.5h? 6h ；
[0010] ⑷冷却降温，出料；
[0011] (5)冷却至30°C以下，造粒；
[0012] (6)水洗至pH呈中性，脱水、粉碎，得产品。
[0013] 采用上述技术方案，通过控制各原料比例，羟丙基甲基纤维素溶解的温度和反应 温度，在0. 3MPa?0. 9MPa下进行反应，可增大正反应进行，提高产品中邻苯二甲酰基含量 3%以上。
[0014] 其中，步骤（1)所述邻苯二甲酸酐、醋酸与催化剂搅拌混合的质量比为1.0? 1. 3 : 2 ?5 : 0. 1 ?0. 8。
[0015] 其中，步骤（1)所述的催化剂为碱金属羧酸盐中的至少一种；优选，醋酸锂、醋酸 钠、醋酸钾、丙酸钠、丙酸钾中的至少一种。
[0016] 所述步骤（2)中加入羟丙基甲基纤维素的量与醋酸的质量比为0. 8?1. 2 : 2? 4。
[0017] 所述步骤（2)中所述的羟丙基甲基纤维素粘度为lcp?50cp。
[0018] 为加快溶解效率，缩短溶解时间，所述步骤（2)升温使羟丙基甲基纤维素完全溶 解，可采用升温至70°C?80°C，恒温0. 5h?lh的方式促进溶解。
[0019] 所述步骤（2)充入不参与反应的气体，可选用惰性气体或氮气等气体，考虑，优选 氮气。
[0020] 步骤（4)出料温度过高，对现场人员构成安全隐患，出料温度过低，产品在反应容 器内干结，难以完成出料，故所述步骤（4)中冷却降温优选为降温至30°C?50°C。
[0021] 所述步骤（5)冷却至30°C以下，可避免温度过高，造粒时易结团的缺陷，影响造粒 质量。
[0022] 所述步骤（5)造粒方法为搅拌造粒，为了便于成型，宜控制转速为200r/min? 400r/min〇
[0023] 所述步骤（6)水洗温度为0°C?50°C。
[0024] 由于经步骤（5)水洗后的产品中含水量较高，故所述步骤（6)中脱水可采用离心、 烘干结合使用的方式以达到快速脱水的目的。具体的，所述烘干为在温度60°C?100°C，干 燥5h?8h。
[0025] 上述技术方案中邻苯二甲酸酐、醋酸、催化剂、羟丙基甲基纤维素的混合需依照步 骤（1)、（2)的顺序进行，因催化剂与邻苯二甲酸酐会发生反应，如同时加入羟丙基甲基纤 维素，会影响反应进行，会导致最终产品中邻苯二甲酰基含量降低。
[0026] 本发明的有益效果如下：
[0027] (1)本发明方法简单，反应条件易控，适宜进行放大生产。
[0028] (2)本发明方法通过调整反应温度和反应压力达到了增大正反应的目的，可将产 品中邻苯二甲酰基含量由21%提升至25%。
[0029] (3)本发明通过控制水洗温度可以降低耗水量，并有效除去产品中的醋酸。
[0030] (4)本发明方法通过控制搅拌造粒的转速与水洗温度可有效的降低产品中非目标 产物的含量，提升产品的纯度。
【具体实施方式】
[0031] 下面结合具体实施例对本发明作进一步的阐述，应理解，这些实施例仅用于说明 本发明而不用于限制本发明的范围。
[0032] 实施例中采用的羟丙基甲基纤维素粘度为lcp?50cp，邻苯二甲酸酐、醋酸及醋 酸钠均为分析纯。
[0033] 实施例1
[0034] (1)将1.0kg邻苯二甲酸酐、3. 0kg醋酸及0.7kg醋酸钠加入反应釜内，搅拌升温 至 40°C。
[0035] (2)称取0.9kg羟丙基甲基纤维素，在搅拌状态下加入反应釜内，往反应釜内通队 加压至0. 9MPa，升温至70°C，恒温至完全溶解。
[0036] (3)升温至90°C，维持反应容器内压力为0· 3MPa?0· 9MPa，恒温反应3. 5h。
[0037] (4)反应结束后，冷却降温至30 C，出料。
[0038] (5)以 200r/min ?400r/min 转速揽拌造粒。
[0039] (6)在0°C?50°C水洗至pH呈中性，离心、烘干、粉碎得产品。
[0040] 实施例2
[0041] (1)将1. 1kg邻苯二甲酸酐、3. 5kg醋酸及0.6kg醋酸钠加入反应釜内，30min内搅 拌升温至45 °C。
[0042] (2)称取0.8kg羟丙基甲基纤维素，在搅拌状态下加入反应釜内，往反应釜内通队 加压至0. 7MPa，升温至75°C，恒温至完全溶解。
[0043] (3)升温至85°C，维持反应容器内压力为0· 3MPa?0· 9MPa，恒温反应4h。
[0044] (4)反应结束后，冷却降温至35°C，出料。
[0045] (5)以 2〇Or/min ?400r/min 转速揽拌造粒。
[0046] (6)在0°C?50°C水洗至pH呈中性，离心、干燥、粉碎得产品。
[0047] 实施例3
[0048] (1)将1.2kg邻苯二甲酸酐、4. 0kg醋酸及0.5kg醋酸钾按加入反应釜内，搅拌升 温至35°C。
[0049] (2)称取1. 0kg羟丙基甲基纤维素，在搅拌状态下加入反应釜内，往反应釜内通队 加压至0. 5MPa，升温至78°C，恒温至完全溶解。
[0050] (3)升温至90°C，维持反应容器内压力为0· 3MPa?0· 9MPa，恒温反应4h。
[0051] (4)反应结束后，冷却降温至40 C，出料。
[0052] (5)以 2〇Or/min ?400r/min 转速揽拌造粒。
[0053] (6)在0°C?50°C水洗至pH呈中性，离心、烘干、粉碎得产品。
[0054] 实施例4
[0055] (1)将1.3kg邻苯二甲酸酐、4. 5kg醋酸及0.4kg醋酸钾加入反应釜内，搅拌升温 至 40°C。
[0056] (2)称取1. 1kg羟丙基甲基纤维素，在搅拌状态下加入反应釜内，往反应釜内通队 加压至0. 3?0. 6MPa，升温至85°C，恒温至完全溶解。
[0057] (3)升温至95°C，维持反应容器内压力为0· 3MPa?0· 9MPa，恒温反应5h。
[0058] (4)反应结束后，冷却降温至35°C，出料。
[0059] (5)以 2〇Or/min ?400r/min 转速揽拌造粒。
[0060] (6)在0°C?50°C水洗至pH呈中性，离心、烘干、粉碎得产品。
[0061] 将实施例1?4所得产品进行化验分析，其结果如表1。
[0062] 表 1
[0063]
【权利要求】
1. 羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： (1) 将邻苯二甲酸酐、醋酸及催化剂搅拌混合均匀； (2) 搅拌的同时加入羟丙基甲基纤维素，充入不参与反应的气体使反应容器内压力为 0. 3MPa?0. 9MPa，升温使羟丙基甲基纤维素完全溶解； (3) 升温至85°C?100°C，维持反应容器内压力为0· 3MPa?0· 9MPa，反应3. 5h?6h ; (4) 冷却降温，出料； (5) 冷却至30°C以下，造粒； (6) 水洗至pH呈中性，脱水、粉碎，得产品。
2. 根据权利要求1所述的羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的制备方法，其特征在于： 步骤（1)所述的催化剂为碱金属羧酸盐中的至少一种；优选的，所述碱金属羧酸盐为醋酸 锂、醋酸钠、醋酸钾、丙酸钠、丙酸钾中的至少一种。
3. 根据权利要求1所述的羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的制备方法，其特征在于： 步骤（1)所述邻苯二甲酸酐、醋酸与催化剂搅拌混合的质量比为1.0?1.3 : 2?5 : 0. 1 ?0. 8。
4. 根据权利要求1或3所述的羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的制备方法，其特征在 于：所述步骤⑵中加入羟丙基甲基纤维素的量与醋酸的质量比为〇. 8?1. 2 : 2?4。
5. 根据权利要求1、3或4所述的羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的制备方法，其特征 在于：步骤（2)中所述的羟丙基甲基纤维素粘度为lcp?50cp。
6. 根据权利要求1所述的羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的制备方法，其特征在于： 步骤（2)所述升温使羟丙基甲基纤维素完全溶解为升温至70°C?80°C，恒温0. 5h?lh。
7. 根据权利要求1所述的羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的制备方法，其特征在于： 所述步骤（2)中的不参与反应的气体为氮气或惰性气体；优选氮气。
8. 根据权利要求1?7任一项所述的羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的制备方法，其 特征在于：所述步骤（5)造粒方法为搅拌造粒，转速为200r/min?400r/min。
9. 根据权利要求1?8任一项所述的羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的制备方法，其 特征在于：所述步骤（6)水洗温度为0°C?50°C。
10. 根据权利要求9所述的羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的制备方法，其特征在于： 所述脱水由离心、烘干组成；优选的，所述烘干为在温度60°C?100°C，干燥5h?8h。
【文档编号】C08B13/00GK104231091SQ201410514948
【公开日】2014年12月24日 申请日期:2014年9月29日 优先权日:2014年9月29日
【发明者】胡少琴, 杜维密, 杨羽茂, 周能武, 谢显春, 周光华 申请人:泸州北方化学工业有限公司