一种阿哌沙班的制备方法及其中间体的制作方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及一种阿哌沙班的制备方法。
【背景技术】
[0002] 4, 5-二氢-吡唑并[3, 4-c]吡啶-2-酮化合物是一类Xa因子抑制剂，代表药物阿 哌沙班（apixaban)是由百时美-施贵宝研发，被批准用于接受过臀部或膝部置换手术患者 的血栓预防。其结构式如下：
[0003]
[0004] 目前，阿哌沙班的合成方法有关的专利文献包括，Pinto D. J. P. et al. J.Med. Chem. 2007, 50 (22)，5339-5356 ;TO2010/030983, W02003/049681 及 CN101967145 等，公开了 多个合成方法。文献（Pinto D. J. P. et al. J. Med. Chem. 2007, 50 (22)，5339-5356)对阿哌 沙班的发现过程进行了详细的论述并给出了一条药物化学合成路线（Scheme 1)。
[0006] Scheme 1
[0007] 该路线中化合物4与S -戊内酰胺发生Ullmann反应生成化合物5,化合物5在氨 的乙二醇溶液中氨解得到目标化合物阿哌沙班。整条路线很长，且缩合反应收率低，导致阿 哌沙班总收率仅有1. 3%，限制了路线的应用。
[0008] Bristol-Myers Squibb公司于2003年公开的WO 2003049681中披露的另一条路 线（Scheme 2)
[0010] Scheme 2
[0011] 该路线中化合物3和化合物4经[3+2]环合-消除反应策略得到5,化合物5在过 量甲醇钠存在下与10倍当量甲酰胺作用制得阿哌沙班。虽然缩短了反应路线，但反应收率 并未有显著提高，从化合物3为起始物制备阿哌沙班反应收率低于50 %。而且，反应操作复 杂，辅助原料用量过大，不利于成本节约和工业化生产。
[0012] 不仅如此，上述方法中都不可避免的使用氨解反应，在条件上存在诸多的问题，如 使用高压设备、使用稳定性差的甲醇钠等，或较高的反应温度等，即便使用例如氨水进行水 解，虽然解决了设备他、条件等问题，由于氨水的大量使用，会导致环境过度污染。
[0013] 鉴于上述的缺点，本发明提供了一种操作简便且成本相对低廉的适合工业化生产 的阿哌沙班的合成方法。
【发明内容】
[0014] 本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种操作简便且成本相对低廉、环 境污染低的适合工业化生产的新的阿哌沙班的制备方法，所述的方法包括以下步骤：
[0015] 将式（2)所示的化合物和式（3)所示的化合物经过环合消除反应制备获得阿哌沙 班，
[0016]
[0017] 所述的方法中，所述的X是卤素，优选氯
[0018] 所述的方法中，式⑵所示的化合物和式⑶所示的化合物的摩尔用量比为： 1:1-1:2,优选 1:1-1:1. 5,更优选 1:1. 2。
[0019] 所述的反应在有机溶剂中进行，所述的有机溶剂包括酯类溶剂例如乙酸乙酯、乙 酸异丙酯等；醚类溶剂，例如四氢呋喃、甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚等；苯类溶剂，例如甲 苯、苯等；优选乙酸乙酯或甲苯。所述有机溶剂用量为本领域技术人员熟知的常规反应溶剂 用量，例如反应溶剂可以为反应原料的1-20倍体积，优选3-10倍体积。
[0020] 所述反应的环化过程是在碱性条件下，经碘盐催化反应；所述的碱性条件包括有 机碱，例如有机胺（三乙胺、DIPEA、二乙胺）、吡啶、甲醇钠等；无机碱，例如碳酸钠、碳酸钾、 氢氧化钠等；优选有机胺，更优选三乙胺或DIPEA。所述的碱的摩尔用量是式（2)所示化合 物摩尔用量的1-10倍，优选2-5倍。所述的碘盐优选碘化钾，其摩尔用量是式（2)所示的 1 %以上，优选2-5%。
[0021] 所述反应的环化过程的反应温度为50-150°C，优选在溶剂回流温度下进行。
[0022] 所述反应的消除过程是在酸性条件下进行，优选盐酸。所述的盐酸浓度为 0. 1-12N，优选1-5N，更优选4N。所述盐酸的摩尔用量是式（2)所示化合物摩尔用量的2-15 倍，优选5-10倍。所述的反应在室温条件下进行。
[0023] 本发明以上所述的方法避开了现有技术中制备阿哌沙班使用的氨解步骤，不但缩 短了反应过程，有效提高了阿哌沙班的收率；还有效的降低了路线对环境的污染，特别适合 工业化生产。不仅如此，发明人意外的发现，使用本方法制备阿哌沙班，只需简单的重结晶 就能保证终产品的纯度要求，而无需额外进行过柱处理。
[0024] 进一步的，所述的阿哌沙班的制备方法包括以下步骤：
[0025] 以对甲氧基苯胺为原料进行重氮化反应，然后与2-卤代乙酰乙酰胺反应制备式 (3)所示的化合物
[0026] 所述的反应中X是卤素，优选氯。
[0027] 所述的重氮化反应可以是以亚硝酸盐为氧化剂，在强酸性条件下反应制备；所述 的亚硝酸盐优选亚硝酸钠，所述的强酸性条件包括浓盐酸、浓硫酸、浓氢溴酸等，优选浓盐 酸。所述的对甲氧基苯胺和亚硝酸盐的摩尔用量比为所述的酸的摩尔用量通 常是对甲氧基苯胺的2-5倍。所述的反应温度为0-KTC。所述的重氮化反应产物无需进行 额外处理即可投入下步反应。
[0028] 所述重氮中间体和2-卤代乙酰乙酰胺的反应是在水和有机溶剂混合溶剂中进 行，所述混合溶剂总用量为本领域技术人员熟知的常规反应溶剂用量，例如反应溶剂可以 为反应原料的1-20倍体积，优选3-10倍体积。所述的有机溶剂包括：酯类溶剂例如乙酸乙 酯、乙酸异丙酯等；醚类溶剂，例如四氢呋喃、甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚等；苯类溶剂， 例如甲苯、苯等；优选乙酸乙酯或甲苯。所述的有机溶剂和水的体积用量比为1:2_2:1，优 选约1:1。所述的反应在弱碱性条件下进行，优选醋酸钠；所述的弱碱的摩尔用量是对甲氧 基苯胺摩尔用量的1-10倍，优选2-5倍。所述的2-卤代乙酰乙酰胺的摩尔用量和对甲氧 基苯胺的摩尔用量比为1:1-1. 5:1，优选1:1-1. 2:1。所述的反应在-5~5°C下反应至原料 消失，然后升温至25-40°C反应。所述的方法制备式（3)所示化合物无需进行后处理即可 投入制备阿哌沙班的反应，能够实现一锅煮制备阿哌沙班，不但减少了物料损失，提高了产 率，有利于节能减排，简化了操作过程，特别适合工业化大生产。
[0029] 本发明的另一方面，提供了一种式（3)所示化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0030] 以对甲氧基苯胺为原料进行重氮化反应，然后与2-卤代乙酰乙酰胺反应制备式 (3)所示的化合物
[0031] 所述的反应中X是卤素，优选氯。
[0032] 所述的重氮化反应可以是以亚硝酸盐为氧化剂，在强酸性条件下反应制备；所述 的亚硝酸盐优选亚硝酸钠，所述的强酸性条件包括浓盐酸、浓硫酸、浓氢溴酸等，优选浓盐 酸。所述的对甲氧基苯胺和亚硝酸盐的摩尔用量比为所述的酸的摩尔用量通 常是对甲氧基苯胺的2-5倍。所述的反应温度为0-KTC。所述的重氮化反应产物无需进行 额外处理即可投入下步反应。
[0033] 所述重氮中间体和2-卤代乙酰乙酰胺的反应是在水和有机溶剂混合溶剂中进 行，所述混合溶剂总用量为本领域技术人员熟知的常规反应溶剂用量，例如反应溶剂可以 为反应原料的1-20倍体积，优选3-10倍体积。所述的有机溶剂包括：酯类溶剂例如乙酸乙 酯、乙酸异丙酯等；醚类溶剂，例如四氢呋喃、甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚等；苯类溶剂， 例如甲苯、苯等；优选乙酸乙酯或甲苯。所述的有机溶剂和水的体积用量比为1:2-2:1，优 选约1:1。所述的反应在弱碱性条件下进行，优选醋酸钠；所述的弱碱摩尔用量是对甲氧基 苯胺摩尔用量的1-10倍，优选2-5倍。所述的2-卤代乙酰乙酰胺的摩尔用量和对甲氧基 苯胺的摩尔用量比为1:1-1. 5:1，优选1:1-1. 2:1。所述的反应在-5~5°C下反应至原料消 失，然后升温至25-40°C反应。
[0034] 所述的反应容易操控，获得产品后处理容易，收率和纯度较高，适合工业化生产。 [0035] 本发明式⑵所示化合物可以根据现有技术公开的方法制备，例如采用TO 2003049681公开的方法制备。
[0036] 本发明的另一个方面是提供一种式（3)所示的化合物
[0037]
[0038] 其中，X是卤素，优选氯或溴。
【具体实施方式】
[0039] 本发明所述的原料和试剂都可以通过市售购买获得，式（2)所示的化合物是根据 TO2003049681公开的方法制备的。
[0040] 实施例1
[0042] 1L反应瓶中，加入纯化水300ml，加入100g对甲氧基苯胺（1当量），浓盐酸 233g(约3当量）降温至-KTC，搅拌下，滴加配置好的含59g亚硝酸钠（约1当量）的溶 液，滴加过程温度不超过5°C。滴加完毕，在0°C反应30分钟，得到重氮盐水溶液。2L反应 瓶中加入纯化水200ml，乙酸乙酯600ml，乙酸钠250g，搅拌溶清。降温至-5°C，加入2-氯 乙酰乙酰胺130g(1.2当量），搅拌下，滴加重氮盐水溶液，加毕，0°C反应30分钟。然后升 温至25°C，反应8小时，静置分层，水层用乙酸乙酯200ml萃取1次，合并有机相，依次用碳 酸钠水溶液，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，乙醇重结晶得145. 9g化 合物 3，HPLC 纯度大于 99 %，收率 79. 2 %。NMR1!!: 3. 83 (s，3H)，6. 59 (br 2H)，7. 02 (m，2H)， 7.21(br，lH)，7.58(m，2H)。
[0043] 实施例2
[0045] 2L反应瓶中，加入乙酸乙酯1000ml，50g化合物2(1当量），38.4g化合物3(1.2 当量），三乙胺42g(3当量）和lg碘化钾，加入回流反应6小时，降至5°C。滴加4N盐酸 400ml，加毕，在25°C反应2小时，静置分层，水层用乙酸乙酯300ml萃取1次，合并有机相， 依次用纯化水，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，乙醇重结晶得49. 5g 阿哌沙班，HPLC纯度大于99 %，收率79. 5 %。
[0046] 实施例3
[0048] 2L反应瓶中，加入纯化水100ml，加入26. 4g对甲氧基苯胺，浓盐酸62g降温 至-KTC，搅拌下，滴加配置好的16g亚硝酸钠溶液，滴加过程温度不超过5°C。滴加完毕， 在〇°C反应30分钟，得到重氮盐水溶液。加入纯化水50ml，乙酸乙酯200ml，乙酸钠66g，搅 拌溶清。降温至-5°C，加入2-氯乙酰乙酰胺34. 2g，搅拌下，滴加重氮盐水溶液，加毕，0°C 反应30分钟。然后升温至25°C反应，监测至反应完全。加入乙酸乙酯1000ml，50g化合物 2,三乙胺24g和lg碘化钾，加入回流反应6小时，降至5°C。滴加4N盐酸400ml，加毕，在 25°C反应2小时，静置分层，水层用乙酸乙酯300ml萃取1次，合并有机相，依次用纯化水， 饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，乙醇重结晶得42. 3g阿哌沙班，HPLC 纯度大于99 %，收率约69 %。
[0049] 实施例4
[0050] 本发明阿哌沙班的制备方法采用下述具体工艺步骤调整。
[0051] 1)根据实施例2所述的方法，其中，式（3)所示的化合物摩尔量和式（2)所示化合 物的摩尔量比为1:1，其他步骤均相同，反应收率75. 6%，HPLC纯度大于99%。
[0052] 2)根据实施例2所述的方法，其中，式（3)所示的化合物摩尔量和式（2)所示化合 物的摩尔量比为1:1. 5,其他步骤均相同，反应收率78. 0%，HPLC纯度大于99%。
[0053] 3)根据实施例2所述的方法，其中，式（3)所示的化合物摩尔量和式（2)所示化合 物的摩尔量比为1:1，其他步骤均相同，反应收率74. 9%，HPLC纯度大于99%。
[0054] 4)根据实施例2所述的方法，改用甲苯为溶剂，其他步骤均相同，反应收率 80. 0 %，HPLC纯度大于99 %，溶剂更容易回收。
[0055] 5)根据实施例2所述的方法，改用DIPEA为碱，其他步骤均相同，反应收率 78. 9 %，HPLC纯度大于99 %，溶剂更容易回收。
[0056] 6)根据实施例2所述的方法，其中三乙胺的用量为1当量，其他步骤均相同，反应 速度减慢，收率73. 2 %，HPLC纯度大于99 %。
[0057] 7)根据实施例2所述的方法，其中碘化钾的用量为式⑵所示化合物的1%，其他 步骤均相同，反应速度减慢，收率75. 1 %，HPLC纯度大于99 %。。
[0058] 8)根据实施例2所述的方法，其中碘化钾的用量为式⑵所示化合物的2%，其他 步骤均相同，收率77. 1 %，HPLC纯度大于99 %。
[0059] 实施例5
[0060] 本发明式（3)所示化合物的制备方法采用下述具体工艺步骤调整
[0061] 1)根据实施例1所述的方法，其中，对甲氧基苯胺和2-氯乙酰乙酰胺摩尔用量比 为1:1，其他步骤均相同，收率76. 3 %，HPLC纯度大于99 %。
[0062] 2)根据实施例1所述的方法，其中醋酸钠的用量为1当量，反应速度减慢，其他步 骤均相同，收率70. 9 %，HPLC纯度大于99 %。
【主权项】
1. 一种阿哌沙班的制备方法，包括以下步骤： 将式2所示的化合物和式3所示的化合物经过环合消除反应制备获得阿哌沙班，其中，X是卤素。2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于X是氯。3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，式2所示的化合物和式3所示的化合物的 摩尔用量比为4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应的环化过程是在碱性条件下，经 碘盐催化反应。5. 根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的碱是有机胺。6. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应的消除过程是在酸性条件下进 行。7. 根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述的酸性是指盐酸。8. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的方法还包括：以对甲氧基苯胺为原 料进行重氮化反应，然后与2-卤代乙酰乙酰胺反应制备式3所示的化合物9. 一种式3所示化合物的制备方法，包括以下步骤： 以对甲氧基苯胺为原料进行重氮化反应，然后与2-卤代乙酰乙酰胺反应10. -种式3所示的化合物
【专利摘要】本发明涉及一种阿哌沙班的制备方法，以式(3)所示的化合物和式(2)所示的化合物反应。本发明另一方面涉及式(3)所示的制备阿哌沙班的中间体。所述的方法缩短了反应过程，有效提高了阿哌沙班的收率，特别适合工业化生产。
【IPC分类】C07C251/08, C07C249/02, C07D471/04
【公开号】CN105712990
【申请号】CN201410709635
【发明人】不公告发明人
【申请人】苏州齐力远医药科技有限公司