背景技术：
热带国家每年有217,000,000例疟疾病例和627,000例死亡(http://www.who.int/gho/malaria/epidemic/en/)。该疾病由五种疟原虫(plasmodium)引起：间日疟原虫(p.vivax)、恶性疟原虫(p.falciparum)、卵形疟原虫(p.ovale)、诺氏疟原虫(p.knowlsi)和三日疟原虫(p.malariae)，其全部都是通过蚊子传播的原生动物寄生虫。疟疾的症状由寄生虫在肝中进行初始复制循环之后在红细胞中扩增引起。居住在严重疟疾传播地区的个体在重复暴露于寄生虫之后对该疾病产生部分免疫力，这预防响应于新的感染的症状发展。来自温带国家的尚未暴露于疟疾的旅行者被称为“未免疫个体”或“未接触疟疾的”，如果在游览热带国家期间感染疟疾会处于严重临床疾病和死亡的高风险之中。这些个体为了预防疟疾常常在旅行期间施用在其血液中维持最低保护水平活性药物的“预防性”抗疟疾药物(例如甲氟喹、氯喹、多西环素、伯氨喹或阿托伐醌-氯胍)疗程。在返程之后，这些个体必须采用14天的伯氨喹疗程以杀死潜伏期的间日疟原虫和卵形疟原虫，和/或继续维持活性血液药物水平以抑制任何仍然存活的血液期的所有物种寄生虫。
以无限期地维持治疗水平的方式给药的合适的预防性抗疟药物可以保护未免疫个体免于在暴露于疟疾载体期间感染由任何人疟原虫物种引起的症状性疟疾：如果它杀死(i)100％的在蚊子叮咬之后进入肝中后的发育中的肝裂殖体，或者(ii)100％的从肝进入血流后的裂殖子。在复发性疟疾疟原虫(例如间日疟原虫和卵形疟原虫)的特殊情况下，假设的疟疾药物必须表现出任何上述抑制特性，此外还必须杀死潜伏的休眠子活化后的发育中肝裂殖体。然而，为了维持高水平的临床保护效力，如果药物不能杀死100％的发育中的肝裂殖体(源自孢子体或休眠子)，则必须要求100％杀死从肝出现的裂殖子。
他非诺喹是伯氨喹的8-氨基喹啉类似物，其是主要用于消除间日疟原虫的潜伏肝期的批准药物(shanks和edstein2005)。已知他非诺喹对发育中肝裂殖体具有强效的抑制作用。他非诺喹一般被认为还对间日疟原虫表现出抗眠杀细胞(antihypnocytocidal)作用。他非诺喹对无性血液期寄生虫的抑制作用也是已知的。该药物在体外对恶性疟原虫的血液期具有活性，在体内在小鼠中对伯氏疟原虫(p.berghei)具有活性并且在夜猴中治愈氯喹敏感性和抗性的间日疟原虫感染。他非诺喹正被开发用于间日疟原虫的完全治愈，也称为根治性治愈，以及用于未接触疟疾的旅行者中疟疾的化学预防(即预防)。在核心8-氨基喹啉骨架上安装阻断代谢位点的结构特征提供了相对于伯氨喹(数小时)具有极长半衰期(数周)的药物。他非诺喹的长半衰期使其适合每周一次施用，使其成为其他每周一次的药物例如氯喹(由于抗性而效力受限)和甲氟喹(由于其与不良神经影响的相关而不再普遍开处方)的理想替代品。相对于例如多西环素和阿托伐醌-氯胍的每日一次的预防性药物，每周一次施用的能力(更好的顺应性)和对间日疟原虫的潜伏休眠子的效用(不需要伯氨喹的14天治疗)赋予他非诺喹优越的效用。
葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症(g6pd缺乏症)由于x连锁隐性遗传缺陷以g6pd的异常低水平为特征，并且是最常见的人酶缺陷。g6pd是参与戊糖磷酸途径的代谢酶，并且在红细胞代谢中尤为重要(frank2005)。g6pd缺陷型个体可响应于多种原因而表现出溶血性贫血，最常见的是感染或暴露于某些药物或蚕豆。为g6pd等位基因携带者的个体显示在一定程度上被保护免受疟疾。此外，在一些情况下，显性男性已经表现出对该疾病完全免疫。这解释了该等位基因在某些群体中的持续存在，因为其赋予选择性进化生存优势(lewis，ricki)。
很多物质可能对患有g6pd缺乏症的患者有害。响应于这些物质的变化使个体预测变得困难。这样的有害物质包括抗疟疾药物，其可在患有g6pd缺乏症的患者引起急性溶血。这些药物包括伯氨喹、扑疟喹啉和氯喹。有证据表明，其他抗疟药也可加剧g6pd缺乏症，但仅在较高剂量下。磺胺类药(例如磺胺、磺胺甲噁唑和磺胺米隆)、噻唑砜、亚甲蓝和萘由于其拮抗叶酸合成而应被患有g6pd缺乏症的患者避免，同样地某些镇痛剂(例如阿司匹林、非那吡啶和乙酰苯胺)以及数种非磺胺抗生素(萘啶酸、呋喃妥因、异烟肼、氨苯砜和呋喃唑酮)也应如此((frankje；warrel,davida.；和beutler,e)。已知散沫花在g6pd缺陷型婴儿中引起溶血危机(rauppp,等)。
与其他8-氨基喹啉类似，他非诺喹也可在患有g6pd缺乏症的患者中引起溶血性贫血，这样的贫血是剂量相关的。为此，他非诺喹更容易给予在血液中具有正常水平g6pd的个体。虽然在理论上这可以通过使用至少30种市售的可用测试试剂盒之一来完成，但用于诊断g6pd缺乏症的金标准是使用直接的定量酶测定来确定血液中g6pd的量(vonseidlein等)。这种测试通常在旅行或部署之前由旅行医生、公共卫生或军事医疗人员作为筛选测试实施，作为旅行前检查清单的常规组成。最佳做法是进行双重筛选以降低假阴性结果的可能性。
文献中描述的现有他非诺喹方案均未提供耐受性与实现高于在未接触疟疾的正常葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(g6pd)个体中预防症状性疟疾的治疗效力的阈值的足够高的稳态最低他非诺喹水平之间的最佳平衡。本发明通过指定一套给药方案满足了该长期需要，所述给药方案实现了实现在未接触疟疾个体中保护免受发生症状性疟疾所需的最低浓度同时最小化不良事件。
此外，本发明指定了这样的给药方案，其中可不改变对他非诺喹喹的总暴露，但可降低最大稳态浓度，并且提高最低稳态浓度以通过更频繁的他非诺喹给药来确保治疗效力。
此外，在世界上任何地方都起作用、可每周施用一次并且对间日疟原虫的潜伏肝期具有活性的可用抗疟疾药物尚不存在。申请人的发明直接解决了所有这些治疗需求并且也是用一种药物-他非诺喹来实现。
目前，暴露后预防是使用日常伯氨喹与杀血液裂殖体药物(例如多西环素或甲氟喹)的组合来实现。他非诺喹满足在潜在暴露于疟原虫属物种之后每日一次至每周一次施用的单药治疗剂量中的所有这些任务。在一些方面，他非诺喹可以通过依赖潜在暴露期间的较高剂量和药物的相对长半衰期来提供暴露后预防性保护，以确保在从疟疾地区返回后他非诺喹的保护水平维持至少三周。
发明概述
本发明涉及用于疟疾预防的他非诺喹的新给药方案。在一些实施方案中，所述方案施用于未接触疟疾的受试者。在另一些实施方案中，所述受试者是葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(g6pd)正常的人类受试者。本发明涉及针对所有种类的疟疾的预防和暴露后预防。本发明还涉及用于确定他非诺喹的剂量的方法，所述剂量满足食品和药品管理局(fda)和其他非美国监管机构对在未接触疟疾的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(g6pd)正常人类受试者中预防症状性疟疾95％有效的疟疾预防性药物的一般监管要求。本发明描述了可在某些年龄范围和体重范围内的人群中在不同情况下提供针对症状性疟疾的保护的给药方案。
在一个方面，在人类受试者中预防疟疾的方法包括：在潜在暴露于至少一个物种的疟原虫之前，向人类受试者施用初始剂量的式(i)化合物、其可药用盐或包含式(i)化合物的药物组合物，其中所述初始剂量包括一个或更多个剂量，例如每天至少一次持续3天；之后在潜在暴露于至少一个物种的疟原虫期间，向人类受试者每周施用暴露剂量的式(i)化合物、其可药用盐或包含式(i)化合物的药物组合物一次或更多次，例如每天一次、每2至6天一次、或每周一次；随后在潜在暴露于至少一个物种的疟原虫之后，向人类受试者施用暴露后剂量的式(i)化合物、其可药用盐或包含式(i)化合物的药物组合物一次或更多次，例如每天至少一次持续3天、每周一次持续三周或至少三次；其中在潜在暴露之前获得至少约80ng/ml的式(i)化合物的血清或血浆浓度，在潜在暴露期间维持所述血清或血浆浓度并且在潜在暴露于至少一个物种的疟原虫之后维持所述血清或血浆浓度至少三周，并且其中所述人类受试者是未接触疟疾的且是葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(g6pd)正常的，并且其中式(i)具有以下结构：
式(i)化合物的别名是-[2,6-二甲氧基-4-甲基-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]喹啉-8-基]戊烷-1,4-二胺或其可药用盐。式(i)还可以具有以下相关结构:
上述琥珀酸盐结构的化学文摘服务(cas)号为106635-81-8。
在另一个方面，本发明涉及一种在人类受试者中预防暴露后疟疾的方法，其包括向人类受试者施用初级剂量的式(i)化合物、其可药用盐或包含式(i)化合物的药物组合物，以及在施用所述初级剂量之后并且在潜在暴露于至少一个物种的疟原虫之后向人类受试者施用暴露后剂量的式(i)化合物、其可药用盐或包含式(i)化合物的药物组合物，其中所述初级剂量包括足以实现至少约80ng/ml的式(i)化合物的血清或血浆浓度的一个或更多个个人剂量，并且其中所述暴露后剂量包括足以在潜在暴露于至少一个物种的疟原虫之后维持至少约80ng/ml的式(i)化合物的血清或血浆浓度至少三周的一个或更多个个人剂量，其中所述人类受试者是未接触疟疟疾且g6pd正常的，并且其中式(i)具有以下结构：
在另一个方面，本发明涉及一种在人类受试者中预防疟疾的方法，其包括：在潜在暴露于至少一个物种的疟原虫之前，向人类受试者施用初始剂量的式(i)化合物、其可药用盐或包含式(i)化合物的药物组合物一次或更多次，其中每个所述初始剂量为约75至约299mg；以及在潜在暴露于至少一个物种的疟原虫期间，每周向人类受试者施用暴露剂量的式(i)化合物、其可药用盐或包含式(i)化合物的药物组合物一次或更多次，其中暴露剂量的总施用量为每周约175mg至195mg，并且其中所述人类受试者是未接触疟疾的且是g6pd正常的，并且其中式(i)具有以下结构：
本发明还涉及用于实施本文所述的方法的试剂盒。在一个具体实施方案中，所述试剂盒包含一个或更多个约40mg至约299mg的初始剂量的式(i)化合物、其可药用盐或包含式(i)化合物的药物组合物；多个暴露剂量的式(i)化合物、其可药用盐或包含式(i)化合物的药物组合物，其中暴露剂量的总施用量为每周约75mg至约299mg；一个或更多个约40mg至约299mg的暴露后剂量的式(i)化合物、其可药用盐或包含式(i)化合物的药物组合物；以及对于在潜在暴露于至少一个物种的疟原虫之前服用所述初始剂量一次或更多次，在潜在暴露于至少一个物种的疟原虫期间每周服用所述暴露剂量一次或更多次，例如每天一次、每两至6天一次或每周一次，以及在潜在暴露于至少一个物种的疟原虫之后服用所述暴露后剂量一次或更多次的说明书，其中式(i)具有以下结构：
在另一个实施方案中，本发明涉及一种试剂盒，其包含一个或更多种初始剂量的式(i)化合物、其可药用盐或包含式(i)化合物的药物组合物，其中在所有暴露前剂量中的式(i)化合物的总组合量超过约500mg；以及多个暴露剂量的式(i)化合物、其可药用盐或包含式(i)化合物的药物组合物，其中式(i)化合物的总的每周量为每周至少约175mg；以及对于在潜在暴露于至少一个物种的疟原虫之前服用所述初始剂量一次或更多次，以及每周服用所述暴露剂量两次或更多次的说明书，其中式(i)具有以下结构：
本发明还涉及一种试剂盒，其包含一个或更多个约40mg至约299mg的初级剂量的式(i)化合物、其可药用盐或包含式(i)的化合物的药物组合物；一个或更多个约40mg至约299mg的暴露后剂量的式(i)化合物、其可药用盐或包含式(i)化合物的药物组合物；以及对于服用所述初级剂量一次或更多次，之后在潜在暴露于至少一个物种的疟原虫之后服用所述暴露后剂量一次或更多次，例如每天至少一次持续3天、每周一次持续1周至3周、三次或至少三次的说明书，并且其中式(i)具有以下结构：
在一个方面，在人类受试者中预防疟疾的方法包括：在潜在暴露于至少一个物种的疟原虫之前，向人类受试者施用一个或更多个初始剂量(例如，每天至少一次持续3天、每周一次持续1周至2周、三次或至少三次)，其中每个所述初始剂量为约40mg至约399mg；之后在潜在暴露于至少一个物种的疟原虫期间，每天约一次至每周约一次地施用一个或更多个暴露剂量的式(i)化合物、其可药用盐或包含式(i)化合物的药物组合物，其中暴露剂量的总施用量为每周约75mg至约399mg；随后在潜在暴露于至少一个物种的疟原虫之后，施用一个或更多个暴露后剂量的(i)化合物、其可药用盐或包含式(i)化合物的药物组合物(例如，一次或更多次、每天至少一次持续3天、每周一次持续3周、三次或至少三次)，其中每个所述暴露后剂量为约40mg至约399mg，并且其中人类受试者是未接触疟疾的且是g6pd正常的。在某些实施方案中，初始剂量在潜在暴露之前施用以在受试者中实现约50ng/ml至约400ng/ml的式(i)化合物或他非诺喹的血清或血浆浓度，暴露剂量在潜在暴露期间施用以维持所述血清或血浆浓度，以及暴露后剂量在潜在暴露之后施用以维持所述血清或血浆浓度至少三周。在另一些实施方案中，在受试者中实现的血清或血浆浓度为至少约50g/ml、80ng/ml、100ng/ml、125ng/ml、150ng/ml或175ng/ml的他非诺喹或式(i)化合物。在某些方面，血清或血浆浓度被测量为施用给定剂量式(i)化合物的受试者群体的中位数cmin。在另一些方面，血清或血浆浓度被测量为施用给定剂量式(i)化合物的受试者群的第5个百分位数cmin。在另一些方面，式(i)化合物或他非诺喹的血清或血浆浓度是在单个受试者中测量的。
在本发明的另一个方面，在人类受试者中预防疟疾的方法是预防暴露后疟疾的方法，并且包括向人类受试者施用一个或更多个初级剂量的式(i)化合物、其可药用盐或包含式(i)化合物的药物组合物一次或更多次，例如每天至少一次持续3天、每周一次持续1周至3周、或三次，其中每个所述初级剂量为约40mg至约399mg；之后在潜在暴露之后向人类受试者施用暴露后剂量的式(i)化合物、其可药用盐或包含式(i)化合物的药物组合物一次或更多次，其中每个所述暴露后剂量为约40mg至约399mg，并且其中人类受试者是未接触疟疾的且是g6pd正常的。在某些实施方案中，初级剂量施用以在受试者中实现约50ng/ml至约400ng/ml的式(i)化合物或他非诺喹的血清或血浆浓度，以及暴露后剂量在潜在暴露之后施用以维持所述血清或血浆浓度至少3周。在另一些实施方案中，在受试者中实现的血清或血浆浓度为至少约50g/ml、80ng/ml、100ng/ml、125ng/ml、150ng/ml或175ng/ml的他非诺喹或式(i)化合物。在某些方面，血清或血浆浓度被测量为施用给定剂量式(i)化合物的受试者群的中位数cmin。在另一些方面，血清或血浆浓度被测量为施用给定剂量式(i)化合物的受试者群的第5个百分位数cmin。在另一些方面，式(i)化合物或他非诺喹的血清或血浆浓度是在单个受试者中测量的。
在一个实施方案中，初始剂量以约每天一次的间隔施用。在另一些的实施方案中，初始剂量以每两至6天约一次的间隔施用。在又一些实施方案中，初始剂量以约每2天的间隔施用。在另一个实施方案中，初始剂量以约每3天的间隔施用。在又一些实施方案中，初始剂量以约每4天的间隔施用。在另一些实施方案中，初始剂量以约每5天的间隔施用。在另一个实施方案中，初始剂量以约每6天的间隔施用。在另一些实施方案中，初始剂量以约每周一次的间隔施用。在另一些实施方案中，初始剂量施用至少三次。在另一些实施方案中，初始剂量施用约1周、约2周或约3周。在又一些实施方案中，初始剂量为每天施用约2次至约4次的分剂量。在另一些实施方案中，初始剂量为每天施用2、3或4次的分剂量。
在某些实施方案中，初始剂量施用约1天至21天。在另一些实施方案中，初始剂量施用约1天至14天、1天至10天、1天至7天、1天至5天或1天至3天。在又一些实施方案中，初始剂量施用约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21天。
在一个实施方案中，暴露剂量以约每天一次的间隔施用。在另一些实施方案中，暴露剂量以约每2天至6天一次的间隔施用。在另一些实施方案中，暴露剂量以约每2天的间隔施用。在另一个实施方案中，暴露剂量以约每3天的间隔施用。在又一些实施方案中，暴露剂量以约每4天的间隔施用。在另一些实施方案中，暴露剂量以约每5天的间隔施用。在另一个实施方案中，暴露剂量约每6天施用。在另一些实施方案中，暴露剂量以约每周一次的间隔施用。在另一些实施方案中，暴露剂量为每天施用约2次至约4次的分剂量。在又一些实施方案中，暴露剂量为每天施用约2、3或4次的分剂量。
在本发明的某些实施方案中，初始剂量、暴露剂量、初级剂量和/或暴露后剂量为约10mg至约399mg，并且以每天一次多至每7天一次的每周不同频率施用，其中在一周内施用的暴露剂量的总量为约75至约399mg。在另一些实施方案中，初始剂量、暴露剂量、初级剂量和/或暴露后剂量为约10mg至约57mg，并且每天施用约一次。在一些实施方案中，初始剂量、暴露剂量、初级剂量和/或暴露后剂量为约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg或约55mg，并且每天施用一次。在另一些实施方案中，初始剂量、初级剂量和/或暴露后剂量为约57mg至约399mg，并且约每天施用一次。在另一些实施方案中，初始剂量、初级剂量和/或暴露后剂量为约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg、约150mg、约155mg、约160mg、约165mg、约170mg、约175mg、约180mg、约185mg、约190mg、约200mg、约205mg、约210mg、约215mg、约220mg、约225mg、约230mg、约235mg、约240mg、约245mg、约250mg、约255mg、约260mg、约265mg、约270mg、约275mg、约280mg、约285mg、约290mg、约295mg、约300mg、约305mg、约310mg、约315mg、约320mg、约325mg、约330mg、约335mg、约340mg、约345mg、约350mg、约355mg、约360mg、约365mg、约370mg、约375mg、约380mg、约385mg、约390或约395mg，并且每天施用一次。在又一些实施方案中，初始剂量、暴露剂量、初级剂量,和/或暴露后剂量为约21mg至约114mg并且约每2天施用一次。在一些实施方案中，初始剂量、暴露剂量、初级剂量和/或暴露后剂量为约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg或约110mg，并且约每2天施用一次。在另一些实施方案中，初始剂量、初级剂量,和/或暴露后剂量为约114mg至约399mg，并且约每2天施用一次。在另一些实施方案中，初始剂量、初级剂量和/或暴露后剂量为约115mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg、约150mg、约155mg、约160mg、约165mg、约170mg、约175mg、约180mg、约185mg、约190mg、约200mg、约205mg、约210mg、约215mg、约220mg、约225mg、约230mg、约235mg、约240mg、约245mg、约250mg、约255mg、约260mg、约265mg、约270mg、约275mg、约280mg、约285mg、约290mg、约295mg、约300mg、约305mg、约310mg、约315mg、约320mg、约325mg、约330mg、约335mg、约340mg、约345mg、约350mg、约355mg、约360mg、约365mg、约370mg、约375mg、约380mg、约385mg、约390mg或约395mg并且每2天施用。在另一些实施方案中，初始剂量、暴露剂量、初级剂量,和/或暴露后剂量为约32mg至约171mg，并且约每3天施用一次。在一些实施方案中，初始剂量、暴露剂量、初级剂量,和/或暴露后剂量为约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg、约150mg、约155mg、约160mg、约165mg或约170mg，并且约每3天施用一次。在另一些实施方案中，初始剂量、初级剂量和/或暴露后剂量为约171mg至约399mg，并且约每3天施用一次。在另一些实施方案中，初始剂量、初级剂量和/或暴露后剂量为约175mg、约180mg、约185mg、约190mg、约200mg、约205mg、约210mg、约215mg、约220mg、约225mg、约230mg、约235mg、约240mg、约245mg、约250mg、约255mg、约260mg、约265mg、约270mg、约275mg、约280mg、约285mg、约290mg、约295mg、约300mg、约305mg、约310mg、约315mg、约320mg、约325mg、约330mg、约335mg、约340mg、约345mg、约350mg、约355mg、约360mg、约365mg、约370mg、约375mg、约380mg、约385mg、约390mg或约395mg，并且约每3天施用一次。在又一些实施方案中，初始剂量、暴露剂量、初级剂量和/或暴露后剂量为约42mg至约230mg，并且约每4天施用一次。在一些实施方案中，初始剂量、暴露剂量、初级剂量和/或暴露后剂量为约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg、约150mg、约155mg、约160mg、约165mg、约170mg、约175mg、约180mg、约185mg、约190mg、约200mg、约205mg、约210mg、约215mg、约220mg或约225mg，并且并且约每4天施用一次。在另一些实施方案中，初始剂量、初级剂量和/或暴露后剂量为约230mg至约399mg，并且约每4天施用一次。在另一些实施方案中，初始剂量、初级剂量和/或暴露后剂量为约230mg、约235mg、约240mg、约245mg、约250mg、约255mg、约260mg、约265mg、约270mg、约275mg、约280mg、约285mg、约290mg、约295mg、约300mg、约305mg、约310mg、约315mg、约320mg、约325mg、约330mg、约335mg、约340mg、约345mg、约350mg、约355mg、约360mg、约365mg、约370mg、约375mg、约380mg、约385mg、约390mg或约395mg，并且约每4天施用一次。在另一些实施方案中，初始剂量、暴露剂量、初级剂量和/或暴露后剂量为约53mg至约285mg，并且约每5天施用一次。在一些实施方案中，初始剂量、暴露剂量、初级剂量和/或暴露后剂量为约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg、约150mg、约155mg、约160mg、约165mg、约170mg、约175mg、约180mg、约185mg、约190mg、约200mg、约205mg、约210mg、约215mg、约220mg、约225mg、约230mg、约235mg、约240mg、约245mg、约250mg、约255mg、约260mg、约265mg、约270mg、约275mg或约280mg，并且约每5天施用一次。在另一些实施方案中，初始剂量、初级剂量和/或暴露后剂量为约285mg至约399mg，并且每5天施用一次。在另一些实施方案中，初始剂量、初级剂量和/或暴露后剂量为约285mg、约290mg、约295mg、约300mg、约305mg、约310mg、约315mg、约320mg、约325mg、约330mg、约335mg、约340mg、约345mg、约350mg、约355mg、约360mg、约365mg、约370mg、约375mg、约380mg、约385mg、约390mg或约395mg，并且每5天施用一次。在另一些实施方案中，初始剂量、暴露剂量、初级剂量和/或暴露后剂量为约64mg至约342mg，并且约每6天施用一次。在一些实施方案中，初始剂量、暴露剂量、初级剂量和/或暴露后剂量为约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg、约150mg、约155mg、约160mg、约165mg、约170mg、约175mg、约180mg、约185mg、约190mg、约200mg、约205mg、约210mg、约215mg、约220mg、约225mg、约230mg、约235mg、约240mg、约245mg、约250mg、约255mg、约260mg、约265mg、约270mg、约275mg、约280mg、约285mg、约290mg、约295mg、约300mg、约305mg、约310mg、约315mg、约320mg、约325mg、约330mg、约335mg或约340mg，并且约每6天施用一次。在另一些实施方案中，初始剂量、初级剂量和/或暴露后剂量为约342mg至约399mg，并且约每6天施用一次。在另一些实施方案中，初始剂量、初级剂量和/或暴露后剂量为约345mg、约350mg、约355mg、约360mg、约365mg、约370mg、约375mg、约380mg、约385mg、约390mg或约395mg，并且每6天施用一次。在又一些实施方案中，初始剂量、暴露剂量、初级剂量和/或暴露后剂量为约75mg至约399mg，并且约每周施用一次。在一些实施方案中，初始剂量、暴露剂量、初级剂量和/或暴露后剂量为约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg、约150mg、约155mg、约160mg、约165mg、约170mg、约175mg、约180mg、约185mg、约190mg、约200mg、约205mg、约210mg、约215mg、约220mg、约225mg、约230mg、约235mg、约240mg、约245mg、约250mg、约255mg、约260mg、约265mg、约270mg、约275mg、约280mg、约285mg、约290mg、约295mg、约300mg、约305mg、约310mg、约315mg、约320mg、约325mg、约330mg、约335mg、约340mg、约345mg、约350mg、约355mg、约360mg、约365mg、约370mg、约375mg、约380mg、约385mg、约390mg或约395mg，并且约每周施用一次。
在一个实施方案中，暴露后剂量以约每天一次的间隔施用1至3天。在另一些实施方案中，暴露后剂量以约每天一次的间隔施用1至3周。在另一些实施方案中，暴露后剂量以约每2至6天一次的间隔施用。在另一些实施方案中，暴露后剂量以约每2天的间隔施用。在另一个实施方案中，暴露后剂量以约每3天的间隔施用。在又一些实施方案中，暴露后剂量以约每4天的间隔施用。在另一些实施方案中，暴露后剂量以约每5天的间隔施用。在另一些其它实施方案中，暴露后剂量以约每6天一次的间隔施用。在另一些实施方案中，暴露后剂量以约每周一次的间隔施用。在本发明的另一些实施方案中，暴露后剂量施用1、2或3次。在另一些实施方案中，暴露后剂量施用约1周、约2周或约3周。在另一个实施方案中，暴露后剂量施用约1至3周。在又一些实施方案中，暴露后剂量在暴露于至少一个物种的疟原虫之后施用至少三周。在另一些实施方案中，暴露后剂量为每天施用约2次至约4次的分剂量。在其他实施方案中，暴露后剂量是每天施用约2、3或4次的分剂量。
在某些实施方案中，暴露后剂量施用约1天至21天。在另一些实施方案中，暴露后剂量施用约1天至14天、1天至10天、1天至7天、1天至5天或1天至3天。在又一些实施方案中，暴露后剂量施用约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13天。
在一个实施方案中，初级剂量以约每天一次的间隔施用。在另一些实施方案中，初级剂量以约每2至6天一次的间隔施用。在另一些实施方案中，初级剂量以约每2天的间隔施用。在一些实施方案中，初级剂量以约每3天的间隔施用。在又一些实施方案中，初级剂量以约每4天的间隔施用。在另一个实施方案中，初级剂量以约每5天的间隔施用。在另一个实施方案中，初级剂量以约每6天的间隔施用。在另一些实施方案中，初级剂量以约每周一次的间隔施用。在另一些实施方案中，初级剂量施用约1周、约2周或约3周。在另一个实施方案中，初级剂量施用约1周至3周。在又一些实施方案中，初级剂量施用至少3周。在另一些实施方案中，初级剂量施用至少三次。在又一些实施方案中，初级剂量为每天施用约2次至约4次的分剂量。在又一些实施方案中，初级剂量为每天施用约2、3或4次的分剂量。
在某些实施方案中，初级剂量施用约1天至21天。在另一些实施方案中，初级剂量施用约1天至14天、1天至10天、1天至7天、1天至5天或1天至3天。在又一些实施方案中，初级剂量施用约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21天。
在某些实施方案中，在潜在暴露于至少一个物种的疟原虫之前，初始剂量的总施用量不超过约900mg、600mg、500mg或400mg。在另一些实施方案中，总平均每周暴露剂量不超过约200mg。在另一些实施方案中，总平均每周暴露剂量不超过299mg。
在某些实施方案中，每天一次地施用约40mg至100mg的初始剂量持续6天，随后在潜在暴露于至少一个物种的疟原虫期间每天一次地施用约12mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg或约35mg、约40mg或约42mg的暴露剂量。在另一些实施方案中，每天一次地施用约34mg至85mg的初始剂量持续7天，随后在潜在暴露于至少一个物种的疟原虫期间每天一次地施用约12mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg或约42mg的暴露剂量。在另一些实施方案中，每天一次地施用约48mg至120mg的初始剂量持续5天，随后在潜在暴露于至少一个物种的疟原虫期间每天一次地施用约12mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg或约42mg的暴露剂量。在另一些实施方案中，每天一次地施用约60mg至150mg的初始剂量持续4天，随后在潜在暴露于至少一个物种的疟原虫期间每天一次地施用约12mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg或约42mg的暴露剂量。在另一些实施方案中，每天一次地施用约80mg至200mg的初始剂量持续3天，随后在潜在暴露于至少一个物种的疟原虫期间每天一次地施用约12mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg或约42mg的暴露剂量。在另一些实施方案中，每天一次地施用约30mg至35mg的初始剂量持续7天，随后在潜在暴露于至少一个物种的疟原虫期间每天一次地施用约30mg至约35mg的暴露剂量。
在另一些实施方案中，每天一次地施用约100mg的初始剂量持续6天，随后在潜在暴露于至少一个物种的疟原虫期间，每4天一次地施用约100mg的暴露剂量。
在多个实施方案中，施用暴露后剂量。在另一些实施方案中，暴露后剂量施用一次或更多次，例如1、2或至少3次。在另一些实施方案中，施用的暴露剂量的总的周剂量为约75mg至约175mg，并且施用暴露后剂量。在又一些实施方案中，施用的暴露剂量的总的每周量为约175mg至195mg，并且不施用暴露后剂量。
在该多个实施方案中，人类受试者可以是未接触疟疾的且g6pd正常的成人或儿童。
在某些实施方案中，初始剂量、暴露剂量、暴露后剂量和/或初级剂量的施用在基于人类受试者的体重和/或年龄的合适制剂中进行。在另一些实施方案中，人类受试者的体重低。在另一些实施方案中，初始剂量、暴露剂量、暴露后剂量和/或初级剂量以mg/基于个体受试者的体重kg，例如约1mg/kg至5mg/kg的浓度量施用。
式(i)化合物由以下结构或其可药用盐表示：
在一些优选实施方案中，式(i)化合物是他非诺喹(tq)、他非诺喹的可药用盐，或由以下结构表示：
在某些实施方案中，初始剂量与暴露剂量或暴露后剂量相同，而在另一些实施方案中，初始剂量与暴露剂量或暴露后剂量不同。在另一些实施方案中，暴露剂量与暴露后剂量相同，而在另一些实施方案中，暴露剂量与暴露后剂量不同。在又一些实施方案中，初级剂量与暴露后剂量相同，而在另一些实施方案中，初级剂量与暴露后剂量不同。
在某些实施方案中，对于未接触疟原虫且g6pd正常的人类受试者，式(i)化合物、式(i)可药用盐或包含式(i)化合物的药物组合物的初始剂量可以为约75mg至约399mg。在另一些实施方案中，初始剂量可以为约100mg至399mg、约150mg至399mg、约200mg至399mg、或约250mg至399mg。在另一些实施方案中，初始剂量可为约75mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约190mg、约200mg、约210mg、约225mg、约250mg、约275mg、约300mg、约325mg、约350mg、约375mg、或约399mg。在另一个实施方案中，人类受试者中的初始剂量为约350mg至约399mg。在另一个实施方案中，人类受试者中的初始剂量为约300mg至约350mg。在又一个实施方案中，人类受试者中的初始剂量为约250mg至约300mg。在另一些实施方案中，人类受试者中的初始剂量为约200mg至约250mg。在又一个实施方案中，人类受试者中的初始剂量为约210mg至约250mg。在另一个实施方案中，人类受试者中的式(i)化合物的初始剂量为约150mg至约200mg。在又一些实施方案中，人类受试者中的式(i)化合物的初始剂量为约175至约195。在本发明的另一些实施方案中，人类受试者中的初始剂量为约190mg至约150mg。在另一个实施方案中，人类受试者中的初始剂量为约100mg至约150mg。在另一个实施方案中，人类受试者中的初始剂量为约75mg至约125mg。
向未接触疟疾且g6pd正常的人类受试者施用的式(i)化合物、式(i)可药用盐或包含式(i)化合物的药物组合物的暴露剂量可总计为1周内约75mg至约399mg。在另一些实施方案中，可在1周内向人类受试者施用总共约75mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约190mg、约200mg、约210mg、约225mg、约250mg、约275mg、约300mg、约325mg、约350mg、约375mg或约399mg的暴露剂量。在一个实施方案中，在一周内向人类受试者施用总共约350mg至约399mg的暴露剂量。在另一个实施方案中，在1周内向人类受试者施用总共约300mg至约350mg的暴露剂量。在另一个实施方案中，在1周内向人类受试者施用总共约250mg至约300mg的暴露剂量。在另一个实施方案中，在1周内向人类受试者施用总共约200mg至约250mg的暴露剂量。在另一些实施方案中，在1周内向人类受试者施用总共约210mg至约250mg的暴露剂量。在又一个实施方案中，在1周内向人类受试者施用总共约150mg至约200mg的暴露剂量。在另一个实施方案中，在1周内向人类受试者施用总共约150mg至约190mg的暴露剂量。在另一个实施方案中，在1周内向人类受试者施用总共约100mg至约150mg的暴露剂量的化合物。在另一个实施方案中，在1周内向人类受试者施用总共约125mg至约175mg的暴露剂量。在另一个实施方案中，在1周内向人类受试者施用总共约175mg至约195mg的暴露剂量。在另一些实施方案中，在1周内向人类受试者施用总共约75mg至约125mg的暴露剂量。在又一个实施方案中，在1周内向人类受试者施用总共约150mg的暴露剂量。
未接触疟疾且g6pd正常的人类受试者中式(i)化合物、式(i)可药用盐或包含式(i)化合物的药物组合物的暴露后剂量可以为约75mg至约399mg。在另一些实施方案中，暴露后剂量可以为约75mg至299mg、约100mg至299mg、约150mg至299mg、约200mg至299mg、约100mg至399mg、约150mg至399mg、约200mg至399mg、或约250mg至399mg。在另一些实施方案中，暴露后剂量可以为约75mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约190mg、约200mg、约210mg、约225mg、约250mg、约275mg、约300mg、约325mg、约350mg、约375mg、或约399mg。在另一个实施方案中，人类受试者中的暴露后剂量为约350mg至约399mg。在另一个实施方案中，人类受试者中的暴露后剂量为约300mg至约350mg。在又一个实施方案中，人类受试者中的暴露后剂量为约250mg至约300mg。在另一个实施方案中，人类受试者中的暴露后剂量为约200mg至约250mg。在又一个实施方案中，人类受试者中的暴露后剂量为约210mg至约250mg。在另一个实施方案中，人类受试者中的暴露后剂量为约150mg至约200mg。在本发明的另一些实施方案中，人类受试者中的暴露后剂量为约150mg至约190mg。在又一些实施方案中，人类受试者中的暴露后剂量为约175mg至约195mg。在另一个实施方案中，人类受试者中的暴露后剂量为约75至约125。在另一些实施方案中，人类受试者中的暴露后剂量为约100mg至约150mg。
在某些实施方案中，对于未接触疟疾且g6pd正常的人类受试者，式(i)化合物、式(i)可药用盐或包含式(i)化合物的药物组合物的初级剂量可以为约75mg至约399mg。在另一些实施方案中，初级剂量可以为约75mg至299mg、约100mg至299mg、约150mg至299mg、约200mg至299mg、约100mg至399mg、约150mg至399mg、约200mg至399mg、或约250mg至399mg。在另一些实施方案中，初级剂量可以为约75mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约190mg、约200mg、约210mg、约225mg、约250mg、约275mg、约300mg、约325mg、约350mg、约375mg、或约399mg。在另一个实施方案中，人类受试者中的初级剂量为约350mg至约399mg。在另一个实施方案中，人类受试者中的初级剂量为约300mg至约350mg。在又一个实施方案中，人类受试者中的初级剂量为约250mg至约300mg。在另一个实施方案中，人类受试者中的初级剂量为约200mg至约250mg。在又一个实施方案中，人类受试者中的初级剂量为约210mg至约250mg。在另一些实施方案中，人类受试者中的初级剂量为约175mg至约195mg。在另一个实施方案中，人类受试者中的初级剂量为约150mg至约200mg。在本发明的另一些实施方案中，人类受试者中的初级剂量为约150mg至约190mg。在另一个实施方案中，人类受试者中的初级剂量为约100mg至约150mg。在另一个实施方案中，人类受试者中的初级剂量为约75mg至约125mg。
在一个实施方案中，初始剂量在潜在暴露于至少一个物种的疟原虫前施用1至3周。在另一个实施方案中，初始剂量在潜在暴露于至少一个物种的疟原虫前施用至少3天。在另一些实施方案中，初始剂量在潜在暴露于至少一个物种的疟原虫之前施用1、2、3次或至少3次。
在一个实施方案中，暴露后剂量在潜在暴露于至少一个物种的疟原虫后施用1至3周。在另一个实施方案中，暴露后剂量在潜在暴露于至少一个物种的疟原虫后施用至少3天。在又一些实施方案中，暴露后剂量在潜在暴露于至少一个物种的疟原虫之后施用至少3次。
本发明的化合物或药物组合物可以经口施用或舌下施用。在一个实施方案中，施用途径是经口。在另一个实施方案中，施用途径是舌下。
本发明的化合物或药物组合物可以作为单一剂量或作为分剂量施用。在一些实施方案中，剂量可以是单一剂量、分剂量、或其组合。对于在一个实施方案中的初始剂量、暴露剂量、初级剂量和/或暴露后剂量，向人类受试者施用约12mg至约399mg的分剂量的式(i)化合物或药物组合物。在本发明的一些实施方案中，每天向人类受试者施用初始剂量、暴露剂量、初级剂量和/或暴露后剂量的分剂量约2次至约4次。
本发明还涉及通过在大约90％未接触疟疾的g6pd正常成人或儿童受试者中实现并维持约50ng/ml至约800ng/ml的式(i)或他非诺喹的稳态cmin血清或血浆浓度来预防疟疾的方法。在另一个方面，预防疟疾的方法包括在潜在暴露于至少一个物种的疟原虫之前实现至少约50ng/ml至约400ng/ml的稳态cmin血清或血浆浓度。在某些实施方案中，在潜在暴露于至少一个物种的疟原虫之前，稳态cmin血清或血浆浓度为至少约80ng/ml至约200ng/ml。在另一些实施方案中，在潜在暴露于至少一个物种的疟原虫之前，稳态cmin血清或血浆浓度为至少约100ng/ml至约175ng/ml。在另一些实施方案中，在整个潜在暴露于至少一个物种的疟原虫期间，维持至少约50ng/ml至约400ng/ml的稳态cmin血清或血浆浓度。在另一些实施方案中，在整个潜在暴露于至少一个物种的疟原虫期间，维持至少约80ng/ml至约200ng/ml的稳态cmin血清或血浆浓度。在另一些实施方案中，在整个潜在暴露于至少一个物种的疟原虫期间，维持至少约100ng/ml至约175ng/ml的稳态cmin血清或血浆浓度。在另一个实施方案中，在潜在暴露于至少一个物种的疟原虫之后，维持至少约50ng/ml至约400ng/ml的稳态cmin血清或血浆浓度至少3周。在另一些实施方案中，在潜在暴露于至少一个物种的疟原虫之后，维持至少约80ng/ml至约200ng/ml的稳态cmin血清或血浆浓度至少3周。在另一些实施方案中，在潜在暴露于至少一个物种的疟原虫之后，维持至少约100ng/ml至约175ng/ml的稳态cmin血清或血浆浓度至少3周。在另一个实施方案中，在潜在暴露之前、在整个潜在暴露期间和/或在潜在暴露后至少3周，在未接触疟疾的g6pd正常成人或儿童受试者中实现并维持的稳态cmin血清或血浆浓度为约80ng/ml至约600ng/ml式(i)化合物或他非诺喹。在另一个实施方案中，在未接触疟疾的g6pd正常成人或儿童受试者中实现并在潜在暴露后维持至少3周的稳态cmin血清或血浆浓度为约80ng/ml至约400ng/ml式(i)化合物或他非诺喹。在又一个实施方案中，在未接触疟疾的g6pd正常成人或儿童受试者中实现并在潜在暴露后维持至少3周的稳态cmin血清或血浆浓度为约80ng/ml至约200ng/ml式(i)化合物或他非诺喹。在另一个实施方案中，在未接触疟疾的g6pd正常成人或儿童受试者中实现并在潜在暴露后维持至少3周的稳态cmin血清或血浆浓度为约80ng/ml式(i)化合物或他非诺喹。在另一些实施方案中，在未接触疟疾的g6pd正常成人或儿童受试者中实现并在潜在暴露后维持至少3周的稳态cmin血清或血浆浓度为为至少约50ng/ml、80ng/ml、100ng/ml、125ng/ml、150ng/ml或175ng/ml式(i)化合物或他非诺喹。在某些实施方案中，在暴露之前、在整个暴露期间和/或在暴露后至少三周，在受试者中实现的稳态cmin血清或血浆浓度为至少约50ng/ml、80ng/ml、100ng/ml、125ng/ml、150ng/ml或175ng/ml式(i)化合物或他非诺喹。在某些方面，cmin被测量为受试者群体的中位数cmin。在另一些方面，cmin被测量为受试者群体的第5个百分位数cmin。在另一些方面，式(i)化合物或他非诺喹的血清或血浆浓度是在单个受试者中测量的。
本发明还涉及预防疟疾的方法，其包括根据本文所述的任一给药方案施用包含式(i)化合物或他非诺喹喹的药物组合物。公开的式(i)化合物或他非诺喹喹可以作为用于预防疟疾的药物组合物的一部分与可接受的药用载体或稀释剂联合施用于受试者。本发明还涉及用于施用所公开的给药方案或用于实施所公开的方法的试剂盒。
附图简述
如附图中举例说明的，前述内容由以下对本发明示例性实施方案的更具体描述而显而易见。
图1.最终药物动力学模型的血浆他非诺喹浓度的拟合优度图。实线表示身份线。
图2.模型预测的他非诺喹血浆浓度相对于观察到的他非诺喹血浆浓度的直观预测检验。
图3.根据参考方案的他非诺喹的血浆浓度-时间特征。参考方案由以下组成：在暴露前每天一次200mg的初始剂量持续3天，之后在暴露期间每周一次200mg的暴露剂量，以及在暴露后每周一次200mg的暴露后剂量持续3周。水平虚线代表80ng/ml的浓度阈值。左侧垂直虚线表示何时开始部署和暴露剂量。在左侧垂直虚线之前的时间段表示在此期间给予初始剂量的时间。右侧垂直虚线表示何时结束部署和进行暴露后给药。每个峰表示在施用每个新剂量之后的最大浓度。图3描述了在潜在暴露于至少一个物种的疟原虫假设经口摄取他非诺喹约6个月的预测的第95个百分位数、中位数和第5个百分位血浆他非诺喹浓度，其中该方案包括初始剂量(每天一次200mg持续3天)、每周暴露剂量(200mg)，之后三个每周一次的暴露后剂量(200mg)。该方案使5％他非诺喹浓度维持在80ng/ml或更高，直至暴露后约3.5周至4.5周。描绘为水平虚线的80ng/ml是在未接触疟疾的g6pd正常个体中保护免于发生症状性疟疾所需的阈值。因此，该剂量是保护性的，因为在整个部署期间，中位数药物水平高于80ng/ml阈值。潜在暴露于至少一个物种的疟原虫之后使用三个200mg的每周一次暴露后预防剂量使药物水平在部署后数周在第5个百分位数维持高于80ng/ml以防止由部署晚期暴露于一种疟原虫引起的症状性疟疾。
图4.在不同体重下参考方案的他非诺喹血浆浓度-时间特征(中位数)。参考方案由以下组成：在暴露前每天一次200mg的初始剂量持续3天，之后在暴露期间每周一次200mg的暴露剂量，以及在暴露后每周一次200mg的暴露后剂量持续3周。水平虚线表示80ng/ml的浓度阈值。左侧垂直虚线表示何时开始部署和暴露剂量。在左侧垂直虚线之前的时间段表示在此期间给予初始剂量的时间。右侧垂直虚线表示何时结束部署和进行暴露后给药。每个峰表示在施用每个新剂量后的最大浓度。这显示，参考方案在不同体重下是保护性的，因为中位数浓度总是高于保护性阈值浓度。
图5.进食和禁食个体中参考方案的他非诺喹血浆浓度-时间特征(中位数)。参考方案由以下组成：在暴露前每天一次200mg的初始剂量持续3天，之后在暴露期间每周一次200mg的暴露剂量，以及在暴露后每周一次200mg的暴露后剂量持续3周。水平虚线表示80ng/ml的浓度阈值。左侧垂直虚线表示何时开始部署和暴露剂量。在左侧垂直虚线之前的时间段表示在此期间给予初始剂量的时间。右侧垂直虚线表示何时结束部署和进行暴露后给药。每个峰表示在施用每个新剂量后的最大浓度。这显示，参考方案在进食或进食状态下均有效，因为中位数药物浓度高于80ng/ml保护性阈值。
图6.不同年龄的个体中参考方案的他非诺喹血浆浓度-时间曲线(中位数)。参考方案由以下组成：在暴露前每天一次200mg的初始剂量持续3天，之后在暴露期间每周一次200mg的暴露剂量，以及在暴露后每周一次200mg的暴露后剂量持续3周。水平虚线表示80ng/ml的浓度阈值。左侧垂直虚线表示何时开始部署和暴露剂量。在左侧垂直虚线之前的时间段表示在此期间给予初始剂量的时间。右侧垂直虚线表示何时结束不是和进行暴露后给药。每个峰表示在施用每个新剂量后的最大浓度。这显示，参考方案在不同年龄范围内均有效，因为在方案期间中位数浓度高于80ng/ml的保护性阈值。
图7.根据不同方案的他非诺喹血浆浓度-时间特征(中位数)。方案1由每周一次施用200mg而没有初始剂量组成，方案2由每周一次施用100mg而没有初始剂量组成。方案3由以下组成：每天一次200mg的初始剂量持续3天，之后200mg的周剂量持续约5个半月，随后是三个每天一次的暴露后剂量。方案4由以下组成：每天一次施用的初始剂量持续3天，之后是1个400mg的周剂量，随后是400mg的月剂量。方案4类似于walsh等泰国海洋研究中的给药并且用于比较目的。方案5由以下组成：400mg的周剂量，之后是每天一次400mg的初始剂量持续3天。方案6由每周一次施用150mg而没有初始剂量组成，方案7由每周一次施用50mg而没有初始剂量组成。水平虚线表示80ng/ml的浓度阈值。左侧垂直虚线表示何时开始部署和暴露剂量。在左侧垂直虚线之前的时间段表示在此期间给予初始剂量的时间。右侧垂直虚线表示何时结束部署和进行暴露后给药。每个峰表示在施用每个新剂量后的最大浓度。
基于图7中绘制并在前一页描述的这些图，可以得出以下结论：
(i)通过去除初始剂量(方案1)的图3中所示的本发明的改进使中位数最小浓度维持在阈值以上，只要在暴露前至少三周开始给药即可。修改参考方案以允许在潜在暴露于至少一个物种的疟原虫之前相隔不超过1周施用3个200mg剂量(而不是简单地每天一次)将在g6pd中更好地耐受并且降低溶血性贫血的风险，因为g6pd缺陷型个体中认为安全的阈值剂量为300mg。去除初始剂量使保护维持在期望水平的这一一般性观察结果对其他方案也是如此，只要在旅行、部署或潜在暴露于至少一个物种的疟原虫之前在合适时间开始给药即可。
(ii)通过将暴露剂量降低至100mg或150mg(方案2或6)的图3中所示的本发明的改进在2或3个周剂量之后使中位数浓度维持在保护阈值以上。模拟400mg的预防性每月方案(方案4)预测，高于保护阈值的中位数稳态波谷血浆他非诺喹浓度在整个模拟部署期间不持续并且低于参考方案的浓度(图3)。在其中每周给予50mg而无初始剂量的模拟中(方案7)，中位数稳态波谷浓度从未超过预期阈值。因此，可能市售剂量的范围为1周时间内75mg至399mg(由于方案5的400mg耐受较差)。
图8.其他时间点的他非诺喹血浆浓度-时间特征(95％、中位数和5％)。延长的参考方案是观察额外三周的参考方案。该参考方案由以下组成：暴露前每天一次200mg的初始剂量持续3天，之后在暴露期间每周一次200mg的暴露剂量，以及在暴露后每周一次200mg的暴露后剂量持续3周(图3)。方案3(也称为反向负荷)由以下组成：200mg的每周一次的剂量，之后是3个每日一次的剂量。水平虚线表示80ng/ml的浓度阈值。垂直虚线表示何时部署结束。在垂直虚线左侧的区域表示部署和暴露剂量。在垂直虚线右侧的区域表示暴露后剂量。每个峰代表施用每个新剂量后的最大浓度。该图示出了在图3所述的剂量水平下(实线)或经改进的方案(“反向负荷”其中暴露后给药方案为每天一次200mg持续3天，也为图7中的方案3)的预测的95％、中位数和5％他非诺喹血浆浓度。这些方案使血浆浓度维持在期望阈值以上2.5周至3.5周。反向负荷(方案3)可比每周一次持续三周的暴露后给药更方便。由于在反向负荷后观察到的峰低于在以400mg每天一次给药持续3天后所观察到的峰，预期与400mg方案相比，耐受更好。
图9.他非诺喹血浆浓度-时间特征。示出了每日方案(每天一次100mg持续6天，之后在暴露期间每天一次25mg持续约3个月的时间)的曲线。出于比较的目的，示出了参考方案(每天一次200mg的初始暴露前剂量持续3天，之后在暴露期间每周200mg的暴露剂量，无暴露后剂量。水平虚线表示80ng/ml的浓度阈值。左侧垂直虚线表示何时进行暴露给药。在左侧垂直虚线之前的时间段表示初始剂量。右侧垂直虚线表示参考方案何时结束被部署，垂直点线表示每日方案何时结束部署。每个峰表示已经施用剂量。该图示出了通过每日施用以由于降低每个给药事件给予的他非诺喹的单次剂量(例如，从200mg降低至100mg和25mg)而提高胃肠耐受能力的方式实现稳态的可替代方式。此外，该图还显示，在参考方案下并且在该具体每日方案下，不需要为在暴露后维持至少80ng/ml的中位数血浆浓度至少3周的暴露后给药。
发明详述
以下是对本发明示例性实施方案的描述。
定义
下文所述的代用语的所有定义还适用于该术语与另一代用语结合的使用。除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。
除非上下文明确另外指出，否则本文使用的没有数量词修饰的名词包括一个/种和/或更多个/种。另外，术语“包括/包含”旨在包括其中方法、装置、组合物等基本上由所列出的步骤、组分等组成和/或由所列出的步骤、组分等组成的实施方案。类似地，术语“基本上由...组成”旨在包括方法、装置、组合物等由所列出的步骤、组分等组成的实施方案。
本文使用的术语“约/大约”指与给定数相差少于10％的数值。在另一些实施方案中，术语“约/大约”表示该数值与给定数相差小于9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。
本文使用的“cmin”指在已施用药物之后并且在施用第二剂量或另外剂量之前该药物实现的最低浓度。此外，本文使用的“cmax”指最大浓度。
本文使用的“暴露剂量”指在潜在暴露于至少一个物种的疟原虫期间施用的剂量。此外，“维持剂量”和“暴露剂量”具有相同的含义并且在本文中可互换使用。
本文使用的“g6pd正常的”指具有正常葡萄糖-6-磷酸脱氢酶水平的人类受试者。g6pd的正常水平可以使用本领域技术人员已知的验证方法通过认可的实验室测试来确定。
本文使用的“初始剂量”指在潜在暴露于至少一个物种的疟原虫之前施用的剂量。此外，“负荷剂量”、“初始剂量”和“暴露前剂量”具有相同的含义并且在本文中可互换使用。
本文使用的“未接触疟疾的”受试者在操作上被定义为指医师、护士或其他其他合格的医疗或公共卫生专业人员基于对旅行和/或医疗史的检查可以合理地假定其之前尚未经历症状性疟疾发作的儿童或成人类受试者。
本文使用的“未免疫”指已不充分地先前暴露于疟疾而导致在通过显微术确定存在疟疾寄生虫时其对疟疾的病症和症状具有免疫的个体。未免疫个体如果其之前从未暴露于疟疾还可以是未接触疟疾的。
“可药用载体”意指用于配制本发明组合物的具有足够纯度和质量的非治疗成分，当适当施用时，通常不产生不良反应并且用作药物物质(例如式(i)化合物)的载剂。
本文使用的“暴露后剂量”指在潜在暴露于至少一个物种的疟原虫之后施用的一个或更多个剂量。
本文使用的“暴露后疟疾”指由至少一个物种的疟原虫的潜伏期引起的和/或其中疟疾的症状在潜在暴露或旅行之后开始的疟疾。
本文使用的“潜在暴露”、“部署”和“旅行”指人类受试者进入其可能暴露于携带人疟疾寄生虫的疟蚊(anophelesmosquito)的地理区域至离开其可能暴露于携带人疟疾寄生虫的疟蚊的地理区域之间的时间段。
本文使用的“初级剂量”指在暴露后剂量之前施用，并且可以在潜在暴露于至少一个物种的疟原虫之前或在潜在暴露于至少一个物种的疟原虫期间或者在潜在暴露之后但变得有症状之前施用的剂量。
本文使用的“半免疫”指疟疾流行国家的居民，其由于之前很多次暴露于症状性疟疾而已出现部分免疫力，所述部分免疫力通常使得在通过显微术确定血液中存在疟疾寄生虫时没有临床疟疾的体征和症状。
本文使用的式(i)是“他非诺喹”，并且还包括以下对他非诺喹的引用：他非诺喹、他非诺喹[inn:ban]、etaquine、unii-262p8gs9l9、c24h28f3n3o3、chebi:172505、aids006901、106635-81-8(马来酸盐)、aids-006901、cid115358、sb-252263、wr238605、wr-238605、wr238605、ls-172012、1,4-戊二胺、n4-(2,6-二甲氧基-4-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)-8-喹啉基-、106635-80-7、n(4)-(2,6-二甲氧基-4-甲基-5-((3-三氟甲基)苯氧基)-8-喹啉基)-1,4-戊二胺、n-[2,6-二甲氧基-4-甲基-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]喹啉-8-基]二胺、(4-氨基-1-甲基丁基){2,6-二甲氧基-4-甲基-5-[3-(三氟甲基)苯氧基](8-喹啉基)}胺、(r)-n3-(2,6-二甲氧基-4-甲基-5-(3-三氟甲基)苯氧基)喹啉-8-基)戊烷-1,4-二胺、(rs)-n(sup3)-(2,6-二甲氧基-4-甲基-5-(3-三氟-甲基苯氧基)喹啉-8-基)戊烷-1,4-二胺。
给药方案
在某些实施方案中，选择给药以提供至少约80ng/ml的血清或血浆他非诺喹浓度。与受试者的g6pd状态无关，超过400mg的剂量通常不能被成人类受试者良好耐受(例如，该剂量可能引起胃肠问题或毒性)。在g6pd正常的成年受试者中，多至400mg的剂量可以良好耐受，而在g6pd缺陷型受试者中，300mg或更多的剂量可不能良好耐受。
在一个方面，所述方法包括在潜在暴露于至少一个物种的疟原虫之前向人类受试者施用一个或更多个初始剂量的式(i)化合物、其可药用盐或包含式(i)化合物的药物组合物，例如每天至少一次持续3天、每周一次持续1至3周、或至少三次，其中每个所述初始剂量为约75mg至约299mg；之后在潜在暴露于至少一个物种的疟原虫期间每周向人类受试者施用暴露剂量的式(i)化合物、其可药用盐或包含式(i)化合物的药物组合物一次或更多次，例如每天一次、每2天至6天一次、或每周一次，其中暴露剂量的总施用量为每周约75mg至约299mg；随后在潜在暴露于至少一个物种的疟原虫之后向人类受试者施用暴露后剂量的式(i)化合物、其可药用盐或包含式(i)化合物的药物组合物，例如每天至少一次持续3天、每周一次持续三周、或至少三次，其中每个所述暴露后剂量为约75mg至约299mg，其中所述人类受试者是未接触疟疾且葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(g6pd)正常的，并且其中式(i)具有以下结构：
别名：-[2,6-二甲氧基-4-甲基-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]喹啉-8-基]戊烷-1,4-二胺。
式(i)的可药用盐，包括：
上述琥珀酸盐结构的cas号106635-81-8。
用于实施本文所述方法的本发明化合物可以具有一个或更多个手性中心，并且因此以多种立体异构体形式存在。所有立体异构体及其混合物都包括在本发明的范围内。外消旋化合物可以使用制备型hplc和具有手性固定相的柱分离，或者利用本领域技术人员已知的方法解析得到单独的对映体。此外，可解析手性中间体化合物并将其用于制备本发明的手性化合物。
本文所述的化合物可以以一种或更多种互变异构体形式存在。所有互变异构体及其混合物都包括在本发明的范围内。
本发明的化合物可以作为游离碱或作为可药用盐施用。例如，含有胺或其他碱性基团的酸式盐的本发明化合物可以通过使该化合物与合适的有机或无机酸反应得到可药用阴离子盐形式来获得。阴离子盐的实例包括乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托妥酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、水杨酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰对氨基苯胂酸盐、己基间苯二酚盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘液酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、扑酸盐、泛酸盐，磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、次醋酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐和三乙基碘盐。在一个实施方案中，式(i)化合物是盐酸盐。
发明还涉及使用包含式(i)化合物或其可药用盐的药物组合物的本发明方法。所公开的式(i)化合物或其可药用盐可以与可药用药物载体或稀释剂一起作为用于预防疟疾的药物组合物的一部分并且根据本文所述的任何给药方案施用于受试者。待施用化合物的配制将根据所选择的施用途径(例如溶液剂、乳剂、胶囊剂)而变化。合适的药用载体可以含有不与化合物相互作用的惰性成分。可以使用标准的药物制剂技术，例如宾夕法尼亚州伊顿，麦克出版公司，雷明顿药学大全中描述的那些技术。用于肠胃外施用的合适药用载体包括例如无菌水、生理盐水、抑菌盐水(含有约0.9％mg/ml苄醇的盐水)、磷酸盐缓冲盐水、hank溶液、林格乳酸盐等。用于包封组合物的方法(例如包封在硬明胶或环糊精的包衣中)是本领域已知的(baker,等,“controlledreleaseofbiologicalactiveagents”,johnwileyandsons,1986)。
在一个实施方案中，药物组合物包含可药用载体或稀释剂以及式(i)化合物或其可药用盐。
本发明的方法预防人类受试者免于患有疟疾。本文使用的“预防”或“预防”指获得期望的药理和/或生理效果。该效果可以包括部分或基本上实现以下一个或更多个结果：部分或完全避免疾病、病症或综合征，或者部分或完全避免与疾病、病症或综合征相关的临床症状或指征。
人类受试者可以是成人或儿童。本文使用的“儿童”指年龄为1至17岁(包括364天龄)的人类受试者。术语“成人”指18岁或以上的人类受试者。
人类受试者的初始剂量、暴露剂量和暴露后剂量的示例性实施方案示于表1中：
表1：用于人类受试者的给药方案
1在潜在暴露于至少一个物种的疟原虫之前的初始给药：a)每天一次持续最多至10天、b)每周一次持续3周、c)每周一次持续1周、d)至少三次、或e)其分剂量，包括每4天一次。
2潜在暴露于至少一个物种的疟原虫期间定期暴露给药：a)在潜在暴露时间期间每周一次；b)在潜在暴露时间期间每天一次，其中上文列出了一周内的总施用量；c)每2天至6天其剂量一次，其中上文列出了一周内的总施用量；或d)其分剂量。
3潜在暴露于至少一个物种的疟原虫之后使用的暴露后剂量：a)每天一次持续最多至七天，包括每天一次持续3天；b)每周一次持续3周；d)至少三次；或e)其分剂量，包括每4天一次。
在本发明的一个实施方案中，式(i)化合物是他非诺喹喹或其可药用盐。
在本发明的某些实施方案中，未接触疟疾的g6pd正常人类受试者是成人或儿童。
在另一个实施方案中，获得未接触疟疾的g6pd正常人类受试者中约50ng/ml至约800ng/ml他非诺喹的稳态cmin血清或血浆浓度。在另一个实施方案中，获得未接触疟疾的g6pd正常人类受试者中的约80ng/ml至约600ng/ml他非诺喹的稳态cmin血清或血浆浓度。在另一个实施方案中，获得未接触疟疾的g6pd正常人类受试者中的约80ng/ml至约400ng/ml他非诺喹的稳态cmin血清或血浆浓度。在又一个实施方案中，获得未接触疟疾的g6pd正常人类受试者中的约80ng/ml至约200ng/ml他非诺喹的稳态cmin血清或血浆浓度。在另一个实施方案中，获得未接触疟疾的g6pd正常人类受试者中的约大于或等于80ng/ml他非诺喹的稳态cmin血清或血浆浓度。在某些实施方案中，80ng/mlcmin浓度是施用给定给药方案的个体的cmin浓度或者施用给定给药方案的群体的中位数或第五个百分位数的cmin浓度。
在本发明的一个实施方案中，疟原虫暴露包括选自恶性疟原虫、间日疟原虫、卵形疟原虫、三日疟原虫和诺氏疟原虫的至少一个物种的疟原虫。
在又一个实施方案中，施用化合物或药物组合物实现至少约80ng/ml的式(i)化合物或他非诺喹的稳态cmin血清或血浆浓度。在另一些实施方案中，施用化合物或药物组合物实现在潜在暴露于至少一个物种的疟原虫之后维持至少三周的至少约80ng/ml的式(i)化合物或他非诺喹的稳态cmin血清或血浆浓度。在另一个实施方案中，施用化合物或药物组合物在大约大于或等于50％未接触疟疾的g6pd-正常人个体中实现至少约80ng/ml的式(i)化合物或他非诺喹的稳态cmin血清或血浆浓度。
本发明的化合物可以经口或舌下施用。经口和舌下给药可以以单次或分剂量进行。
本发明还涉及通过在未接触疟疾的g6pd正常人类受试者中实现至少约80ng/ml的他非诺喹的稳态cmin血清或血浆浓度来预防疟疾的方法。本文使用的“cmin”指在已施用药物之后并且在施用第二剂量或另外剂量之前该药物实现的最低浓度。当药物cmin浓度的总摄入量相当地与其消除动态平衡时，实现稳态cmin。在一些实施方案中，在用本领域已知的技术处理之后的一个或更多个点确定式(i)化合物或他非诺喹喹的cmin浓度。
实施例
实施例1：利用药物动力学-药效学建模方法选择用于疟疾预防的他非诺喹剂量
在未免疫的(其中绝大多数也可能是未接触疟疾的)基于对东帝汶的维护和平责任而部署的澳大利亚士兵的iii期疟疾预防研究中，在每天施用200mg初始剂量持续3天之后进行200mg的每周方案显示出100％的保护效力(95％置信区间[ci]为93％至100％)(nasveldpeetal.,randomized,double-blindstudyofthesafety,tolerability,andefficacyoftafenoquineversusmefloquineformalariaprophylaxisinnonimmunesubjects.antimicrobagentschemother.2010；54:792-798；dowgs,mccarthywf,reidm,smithb,tangd,shanksdg.aretrospectiveanalysisoftheprotectiveefficacyoftafenoquineandmefloquineasprophylacticanti-malarialsinnon-immuneindividualsduringdeploymenttoamalaria-endemicarea.malariajournal.2014,13:49)。对于预防恶性疟原虫疟疾，选择用于iii期研究的200mg剂量是几个有效方案(50mg、100mg、200mg和400mg)中耐受最好的，这几个有效方案都显示提供半免疫亚洲人群的ii期研究中的显微镜确定的寄生虫血症的统计学上显著的减轻(shanksgd,olooaj,alemangm,etal.anewprimaquineanalogue,tafenoquine(wr238605),forprophylaxisagainstplasmodiumfalciparummalaria.clininfectdis.2001；33:1968-1974；halebr,owusu-agyeis,fryauffdj,etal.arandomized,double-blind,placebo-controlled,dose-rangingtrialoftafenoquineforweeklyprophylaxisagainstplasmodiumfalciparum.clininfectdis.2003；36:541-549)。400mg他非诺喹的剂量由于胃肠道不良事件和高铁血红蛋白血症的频率较高而一般被认为耐受性较差。
尽管未免疫澳大利亚士兵中的iii期研究表明，每天一次200mg的剂量持续3天，之后每周一次200mg，在潜在暴露期间预防症状性疟疾，但该研究并没有解决该治疗方案是否预防由于在该旅行后期暴露和/或由于潜伏性疟疾感染而在旅行之后发生的症状性疟疾。因此，进行本建模研究以确定给药方案，该方案在整个暴露后三周期间，即大多数暴露后疟疾感染或潜伏疟疾感染出现的时间，提供充分地保护免受暴露后疟疾感染和/或潜伏性感染。
基于ii期研究中的以下观察结果：当血浆他非诺喹浓度<40ng/ml时发生症状性突破，在本研究中将他非诺喹的最低保护阈值浓度设定为80ng/ml(参见，例如shanksgd,olooaj,alemangm,etal.anewprimaquineanalogue,tafenoquine(wr238605),forprophylaxisagainstplasmodiumfalciparummalaria.clininfectdis.2001；33:1968-1974；halebr,owusu-agyeis,fryauffdj,etal.arandomized,double-blind,placebo-controlled,dose-rangingtrialoftafenoquineforweeklyprophylaxisagainstplasmodiumfalciparum.clininfectdis.2003；36:541-549；llanos-cuentasa,lacerdamv,rueangweerayutr,etal.tafenoquinepluschloroquineforthetreatmentandrelapsepreventionofplasmodiumvivaxmalaria(detective):amulticentre,double-blind,randomised,phase2bdose-selectionstudy.lancet.2014；383:1049-1058)。
对来自几项研究(i/ii/iii期)的药物动力学(pk)数据进行建模以建立他非诺喹的综合模型并确定相关协变量。更具体地，使用从他非诺喹的10项i/ii/iii期临床研究(美国军队研究号：1、2、3、4、5、14、15、33、44和58)获得的数据进行分析。表2总结了汇集的数据集中包括的每项研究的关键特征，例如研究类型和设计、剂量和给药方案、群体、以及样品收集方案。群体分析中包括总共866名受试者。93％的受试者是男性。
表3中示出了在所有可用研究中汇集的人口统计概括。
表2他非诺喹的临床研究
d：天；f：女性；hr：小时；m：男性；mq：甲氟喹；n：受试者数目；n/a：不可用；no.:：编号；od：每天一次；pk：药物动力学；sd：标准偏差；tq：他非诺喹；y：岁
表3他非诺喹群体pk分析中受试者的人工统计学概括
种族
饮食
n：受试者数目；min：最小；max：最大；pk：药物动力学；se：标准偏差。
为了总结该分析的结论，该分析表明，包括每天一次200mg的初始剂量持续3天之后在整个暴露期间每周200mg的暴露剂量的给药方案使得在>95％的个体中波谷血浆他非诺喹浓度为>80ng/ml。还建模了包括去除初始剂量、降低给药剂量和每月施用的数个替代给药方案以确定其是否可在>50％的个体中实现>80ng/ml的波谷浓度。我们还建模了两种暴露后预防方案以评估保护性血浆他非诺喹浓度可维持的持续时间。我们的结果显示，每天200mg的初始剂量持续3天，之后每周200mg暴露剂量，作为暴露后剂量继续直至潜在暴露(例如，部署到疟疾地区)后3周在整个暴露时间内和在暴露后可出现潜伏性疟疾感染的时间(例如，暴露后3周)内应均提供针对疟疾的保护。
方法：
使用已验证的高效液相色谱-质谱法(hplc-ms)或如前所述具有荧光检测的hplc来分析10项研究中血浆样品的他非诺喹浓度(参见kociskoda,walshds,eamsilac,edsteinmd.measurementoftafenoquine(wr238605)inhumanplasma,andvenousandcapillarybloodbyhigh-pressureliquidchromatography.therdrugmonit.2000；22:184-189；charlesbg,millerak,nasveldpe,reidmg,harrisie,edsteinmd.populationpharmacokineticsoftafenoquineduringmalariaprophylaxisinhealthysubjects.antimicrobagentschemother.2007；51:2709-2715。
使用nonmem版本7.1.2、pdx-pop4.2版(icondevelopmentsolutions,hanover,md)和intelvisualfortrancompiler版本12在microsoftwindowsxp平台上进行群体pk分析。使用来自10项研究的血浆他非诺喹浓度、人口统计学信息和临床实验室结果建立用于当前群体pk分析的汇集nonmem输入数据文件。使用sas软件9.1.3版(sasinstituteinc.,cary,nc)准备数据进行分析。当可用时，使用实际给药和实际采血次数进行分析。从分析中排除低于或等于定量界限的血浆他非诺喹浓度。
基于来自先前建模工作的他非诺喹pk特征(shanksgd,olooaj,alemangm,etal.anewprimaquineanalogue,tafenoquine(wr238605),forprophylaxisagainstplasmodiumfalciparummalaria.clininfectdis.2001；33:1968-1974；obaldian3rd,rossanrn,cooperrd,etal.wr238605,chloroquine,andtheircombinationsasbloodschizonticidesagainstachloroquine-resistantstrainofplasmodiumvivaxinaotusmonkeys.amjtropmedhyg.1997；56:508-10)，选择具有一级吸收和消除过程的一房室pk模型以最佳地描述他非诺喹的药物动力学。作为建模过程的一部分，还探索并放弃了具有一级吸收和消除过程的两房室pk模型。将一房室pk模型在nonmem控制文件中指定并使用nonmem中的predppadvan2与trans2子程序来确定表观清除率(cl/f)、表观分布容量(v/f)和吸收速率常数(ka)的参数。使用在个体间变异方差和残差方差之间相互作用的一级速率条件算法(foce)作为方法。个体间变异最佳地由如下所示的指数误差模型来描述：
其中：
pi是第i个个体的估计参数。
ηi是参数p的第i个个体的个体间随机效应，并且假定是独立的且以零平均值和方差ω2对称分布。
研究了不同结构模型(加法、比例、指数以及组合的加法和比例)的无法解释的残留变异性(ruv)。ruv最佳地由如下所示的比例误差模型来描述：
其中：
cij第i个个体的第j个观察结果。
εpij是第i个个体和第j个测量结果的比例残留随机误差，并且假定是独立的且以零平均值和方差
对于优化模型的选择，通过pdx-pop版本4.2与microsoftexcel和s+8一起生成诊断图。使用等于负两倍的数据对数似然度的最小目标函数值(ofv)的变化的标准规范和诊断学来评估拟合优度。成功的模型运行由以下各个标准来确定：成功的模型收敛、任何参数报道的至少三个有效数字、非奇异协方差矩阵、完成协方差步骤而没有警告、不包括零的结构参数cis、不存在加权残差分布相对于模型预测的趋势和不存在加权残差相对于自变量的趋势、以及模型收敛和初始参数估计的协方差的不灵敏性。
对基本pk模型进行协变量分析以鉴定和评价协变量占pk参数变异的程度。在将协变量纳入群体模型之前，使用散点图来对每个η和协变量之间的关系进行目视检查。散点图还用于提供目的协变量之间的共线性的视觉识别。基于探索性图确定的显示共线性的协变量不允许同时进入协变量模型。在最终模型中包括协变量的决定还基于将其包括在内在生理学方面是否是合理的。
选择性别、年龄、种族和体重(wt)作为cl/f、v/f和ka的潜在协变量进行评价。从基本pk模型开始，开始一个过程，其中一次选择一个协变量并且如果包括导致ofv减小至少3.84(p≤0.05，df＝1)则将其包括在模型中。在该过程之后是多变量分析，其中将选择的所有协变量加在一起，并将该模型拟合至数据，产生全pk模型。通过一次下降一个协变量来应用逆向删除，直至协变量的去除均可显著增加ofv(p≤0.001)，产生最终的pk模型。然而，如果任何协变量效应的ci包括空值，则该效应不认为是不显著的，并将模型进一步简化，直至所有结构参数都被良好评估。模型中的连续协变量集中于分析中包括的受试者的群体中位数，并在结果部分中更详细地描述。
使用自举和直观预测检验来评价最终的pk模型。使用自举方法，通过将最终的群体模型重复拟合到1000个自举样本中来获得自举参数值。然后，将自举参数的平均值和ci值与来自nonmem的最终群体模型参数估值和相关ci进行比较。确定由1000个自举数据集推导的pk参数的95％自举百分位数ci，并与由最终模型获得的原始参数进行比较。
通过使用来自最终pk模型的参数估计在nonmem数据集中模拟来自原始受试者的血浆他非诺喹浓度进行直观预测检验。每个原始受试者模拟1000个预测谱。模拟中包括随机效应。将来自模拟的中位数、5％和95％pk浓度相对于时间谱与来自观察到的血浆他非诺喹浓度的中位数、5％和95％pk浓度进行比较。
使用最终pk模型参数进行不同剂量和剂量方案的pk数据的模拟。模拟步骤包括在nonmem中使用最终pk模型参数创建具有期望取样时间和给药方案的虚拟受试者的nonmem数据文件，并以2000次重复运行模拟。使用sas软件版本9.1.3汇总模拟的输出，并使用phoenixwinnonlin版本6.2((pharsight,st.louis,mo)图示。
选择具有一级吸收和消除速率常数的一房室pk模型作为结构模型。还测试了个体间的无法解释的残留变异的不同误差模型。选择指数误差模型来描述每个pk参数(cl/f、v/f和ka)的个体间变异，并选择比例误差模型来描述残差。还对两房室pk模型进行了测试，但由于模型评价期间自举结果的不可靠估计而未进一步追踪(数据未示出)。
由于年龄、wt、种族、性别和饮食状况(进食相对于禁食)是所有10项研究存在的仅有共同协变量，这些协变量被选用于协变量模型探索。这些协变量各自均包括在基本pk模型中以测试其显著性。由于大多数受试者是亚洲人或高加索人而使种族多样性受到限制，因此作为参照仅对亚洲人类受试者相对于高加索人/其他受试者探索种族的影响。性别和种族与wt混淆，并且不在全协变量模型中进一步探索。
全协变量模型包括wt对cl/f和v/f的影响；年龄对cl/f、v/f和ka的影响，以及饮食状况对v/f和ka的影响。饮食状况对生物利用度的单独影响无法探索，并且饮食状况对cl/f的影响不显著。通过逆向删除进一步简化全协变量pk模型，并使得wt和年龄作为cl/f的显著协变量，wt和饮食状况作为v/f的显著协变量。拟合优度图示于图1中，并且支持该模型拟合可用浓度数据。
基本结构参数以及协变量与cl/f和v/f的关系总结在表4中。对于经口他非诺喹，群体cl/f和v/f分别被确定为4.17l/h和2470l。经口他非诺喹的一阶ka为0.359h-1。cl/f、v/f和ka的个体间变异分别为23.6％、24.1％和54.1％。最终的pk模型揭示，他非诺喹的cl/f是wt和年龄的函数。这些协变量使与cl/f相关的个体间变异从26.5％降低到23.6％。cl/f与两个协变量之间的关系如下：
cl/f(l/h)＝4.17×(wt/75)0.552×(age/25)-0.2
表4最终pk模型的他非诺喹群体pk参数
cl或cl/f：表观清除率；ci：置信区间；cov：协方差；hr：小时；ka：吸收速率常数；pk：药物动力学；v或v/f：表观分布容量；wt：体重；ω2：个体间随机效应方差；σ2：比例残留随机效应方差。
a个体间变异的幅度表示为变异系数。
注释：最终估计和个体间变异来自nonmem估计。饮食＝0为禁食，1为进食。
因此，发现他非诺喹cl/f随着wt增加(以千克计)而增加并且随着年龄(以岁表示)而降低。
最终的pk模型揭示，他非诺喹的v/f是wt和饮食状况的函数。这些协变量使v/f的个体间变异从29.6％降低到24.1％。v/f与两个协变量之间的关系如下：
v/f(l)＝2470×(wt/75)0.781×(0.822)饮食
其中饮食＝0为禁食，1为进食。
发现他非诺喹随wt增加而增加并且与禁食条件相比在进食条件下降低。
使用自举技术来评价最终的pk模型。由自举导出的参数估计与由nonmem推导的估值之间，以及由自举导出的随机效应变异估值与对应的nonmem估值之间的比较示于表5。在该建模工作中，来自这些参数的nonmem估值的平均自举估值的差值小于15％。总体来说，由自举程序获得的平均群体pk参数估值和95％ci与来自最终pk模型的估值和95％ci相当。pk模型的自举运行成功率为100％。
表5他非诺喹的自举和nonmem参数估值的比较
cl或cl/f：表观清除率；cov：协方差；ka：吸收速率常数；pk：药物动力学；v或v/f：表观分布容量；wt：体重；ω2：个体间随机效应方差；σ2：比例残留随机效应方差。
a表示为最终模型的自举和nonmem估值之间的差值的百分比([自举/nonmem-1]100％)。
使用从最终pk模型估计的nonmem参数估值来进行直观预测检验。模型预测相对于观察到的血浆他非诺喹浓度的中位数、第5百分位数和第95百分位数图示于图2中。结果表明，最终pk模型足以在几个剂量水平的过程内再现大多数血浆他非诺喹浓度。90.56％的观察值均在90％的预测区间内(4.90％低于第五百分位数，4.55％高于第95百分位数)。
结果
模拟的参考方案(每天200mg持续3天，之后每周200mg)使得在95％的个体中在负荷剂量之后立即实现>80ng/ml的血浆他非诺喹浓度(图3)。浓度在第一波谷时在5％的澳大利亚士兵中短暂地低于该阈值，但是在95％的个体中在6个月模拟部署的剩余时间内仍保持高于80ng/ml(图3)。在模拟参考方案后中位数他非诺喹稳态波谷血浆浓度随着wt增加而减少，但预测在所述体重水平在大多数个体中保持高于期望阈值(图4)。在进食条件下施用参考方案之后，血浆他非诺喹浓度在达到稳态前增加，然而，这种增加预期对稳态的血浆他非诺喹浓度影响最小(图4)。施用参考方案后稳态的血浆他非诺喹浓度预期随着年龄的增加而增加(图5)，并且这种增加的浓度最有可能是由于年龄对cl/f的影响。然而，在所有年龄的大多数个体中，稳态浓度较高。
参考方案的变异性在图7中模拟。在其中去除期望方案的初始剂量组分(比较方案1)和/或剂量降低至100mg或150mg(方案2和6)的模拟中，在两周或三周的每周剂量后，中位数波谷血浆他非诺喹浓度超过预期的80ng/ml。用于泰国海军的预防性每月方案的模拟(方案4，图7)预测：中位数稳态波谷血浆他非诺喹浓度>80ng/ml未持续整个模拟部署(图7)，并且低于参考方案和方案1、2和6的中位数稳态波谷血浆他非诺喹浓度(比较图3和图7)。在每周给予50mg无负荷剂量的模拟中(方案7)，中位数稳态波谷浓度从未超过预期阈值。
在从疟疾流行地区返回之后，通常的做法是施用暴露后预防方案以降低在部署的最后三周内感染恶性疟原虫疟疾的风险以及预防间日疟原虫复发。模拟施用每日一次200mg持续3天(方案3，图7)或每周一次200mg持续3周(延长的参考方案，图8)的暴露后预防方案预测：血浆他非诺喹浓度>80ng/ml将维持超过一个月(图7和8)。另外，施用方案3后(即，在每天200mg的反向负荷持续3天后)，他非诺喹的峰值血浆浓度(cmax)预测低于在泰国海军(llanos-cuentasa,lacerdamv,rueangweerayutr,etal.tafenoquinepluschloroquineforthetreatmentandrelapsepreventionofplasmodiumvivaxmalaria(detective):amulticentre,double-blind,randomised,phase2bdose-selectionstudy.lancet.2014；383:1049-1058)和半免疫肯尼亚居民(liq,o'neilm,xiel,etal.assessmentoftheprophylacticactivityandpharmacokineticprofileoforaltafenoquinecomparedtoprimaquineforinhibitionofliverstagemalariainfections.malarj.2014；13:141)二者中施用每天400mg负荷剂量持续3天后达到的峰值血浆浓度(方案4，图7)，参见图7的完整图表，并比较图3和8中最后一次剂量后的浓度)。
该他非诺喹群体pk建模中包括总共866名受试者。结果表明，具有一级吸收和消除的一房室pk模型是描述经口施用的他非诺喹喹的药物动力学的合适基本pk模型。通过指数模型描述个体间变异，并通过比例模型描述残余变异。使用自举和直观预测检验的模型评价确定了最终pk模型的可靠性及其血浆他非诺喹浓度的重现。
最终pk模型的变异性由wt和年龄变化对cl/f的影响以及wt和饮食状态变化对v/f的影响来解释，但是相对小百分比在禁食条件下给药的受试者限制了评估饮食状态对v/f的影响。解释的变异性不足以表明应基于年龄或饮食状态改进期望方案以实现期望的稳态血浆他非诺喹浓度，因为参考方案被预测使得在95％的个体中获得期望的稳态波谷血浆他非诺喹浓度。wt、年龄和饮食状态的影响是显而易见的，但甚至在这些亚群中，在绝大多数个体也能实现保护性血浆他非诺喹浓度。
数据显示，去除负荷剂量和/或将剂量降低至100mg或150mg使得在整个六个月的模拟部署内获得保护性血浆他非诺喹浓度。在第二或第三剂量之后，所有这些方案都达到保护性浓度。预计每月给药方案不会使得在整个六个月的模拟部署内获得保护性血浆他非诺喹浓度，证明该方案在泰国海军中的临床表现(edsteinmd,kociskoda,walshds,eamsilac,charlesbg,rieckmannkh.plasmaconcentrationsoftafenoquine,anewlong-actingantimalarialagent,inthaisoldiersreceivingmonthlyprophylaxis.clininfectdis.2003；37:1654-1658)。
如在最近对他非诺喹在未免疫受试者中效力的回顾性分析(dowgs,mccarthywf,reidm,smithb,tangd,shanksdg.aretrospectiveanalysisoftheprotectiveefficacyoftafenoquineandmefloquineasprophylacticanti-malarialsinnon-immuneindividualsduringdeploymenttoamalaria-endemicarea.malariajournal.2014,13:49)中强调的，可需要暴露后给药方案来管理由于旅行期间后期暴露的残余疟疾风险。我们探讨了两种他非诺喹暴露后预防方案：每天施用一次200mg反向负荷持续3天(方案3)，相对于将参考方案再延长三周。延长的参考方案在95％个体中比反向负荷多维持波谷血浆他非诺喹浓度>80ng/ml约3天至4天，但是两种方案的他非诺喹浓度均在大多数个体中保持超过阈值至少一个月。施用反向负荷后实现的他非诺喹cmax低于在每天施用400mg持续3天后获得的他非诺喹cmax。每天一次400mg的负荷剂量持续3天已在数项临床研究中显示在g6pd正常个体中是安全的，但显示出胃肠不耐受性(shanksgd,olooaj,alemangm,etal.anewprimaquineanalogue,tafenoquine(wr238605),forprophylaxisagainstplasmodiumfalciparummalaria.clininfectdis.2001；33:1968-1974；walshds,eamsilac,sasipraphat,etal.efficacyofmonthlytafenoquineforprophylaxisofplasmodiumvivaxandmultidrug-resistantp.falciparummalaria.jinfectdis.2004；190:1456-1463；elmesnj,nasveldpe,kitchenersj,kociskoda,edsteinmd.theefficacyandtolerabilityofthreedifferentregimensoftafenoquineversusprimaquineforpost-exposureprophylaxisofplasmodiumvivaxmalariainthesouthwestpacific.transrsoctropmedhyg.2008；102:1095-1101)。在每天施用一次200mg持续3天(总剂量600mg)后胃肠不良事件的发生率大约为每日施用一次400mg或bid持续3天(总剂量1200mg)后胃肠不良事件的发生率的一半，并且与护理标准类似(elmesnj,nasveldpe,kitchenersj,kociskoda,edsteinmd.theefficacyandtolerabilityofthreedifferentregimensoftafenoquineversusprimaquineforpost-exposureprophylaxisofplasmodiumvivaxmalariainthesouthwestpacific.transrsoctropmedhyg.2008；102:1095-1101)。因此，可以设想，对于接受反向负荷(每天一次200mg持续3天)的受试者，胃肠不耐受性可能不会比护理标准差。然而，需要额外的临床数据直接证明这一点。
最近的报道已将间日疟原虫复发/伯氨喹失效与细胞色素p450(cyp)2d6的多态性联系起来(bennettjw,pybusbs,yadavaa,etal.primaquinefailureandcytochromep-4502d6inplasmodiumvivaxmalaria.nengljmed.2013；369:1381-1382)。据推测，这是因为在具有cyp2d6突变的个体中对间日疟原虫抗休眠子活性具有重要意义的未知伯氨喹代谢产物的产生受到抑制。可以设想，他非诺喹可能也是如此。如果是这样的话，其可能在预防性使用的情况下不具有临床相关性。这是因为：对于在此描述的参考方案，在一大组未免疫且主要是高加索人的澳大利亚士兵中未观察到疟疾突破(bennettjw,pybusbs,yadavaa,etal.primaquinefailureandcytochromep-4502d6inplasmodiumvivaxmalaria.nengljmed.2013；369:1381-1382)。尽管cpy2d6多态性在接受他非诺喹的491名澳大利亚士兵中未确定，但是许多人一直都是差的代谢者，因为在高加索人群体中cyp2d6差的代谢者的流行率为6％至10％(australianmedicineshandbook2004.adelaide:australianmedicineshandbookptyltd；2004)。
澳大利亚和美国武装部队常规使用每天多西环素或阿托伐醌/氯胍来预防疟疾(dodhealthmemo:http://www.health.mil/～/media/mhs/policy％20files/import/13-002.ashx；shanksgd,elmesnj.malariainthemilitaryandmelanesia.adfhealth.2008；9:54-59)。当风险收益合适时，使用每周甲氟喹(dodhealthmemo:http://www.health.mil/～/media/mhs/policy％20files/import/13-002.ashx)。暴露后预防通常涉及使用血液-杀裂殖体性抗疟疾剂一个月(多西环素或甲氟喹)，施用因果性预防药物7天(阿托伐醌/氯胍)，和/或施用杀血液裂殖体性药物(多西环素)和伯氨喹的组合两周以降低间日疟原虫复发的风险或由于后期部署暴露而感染恶性疟原虫疟疾(dodhealthmemo:http://www.health.mil/～/media/mhs/policy％20files/import/13-002.ashx；shanksgd,elmesnj.malariainthemilitaryandmelanesia.adfhealth.2008；9:54-59)。在部署后延长3周的每周他非诺喹被预测维持与护理标准相同的保护水平并且提供更方便的预防和暴露后预防方案。将暴露后预防方案压缩至3天反向负荷(200mg/天或更低的日剂量持续3天)可以进一步节约给药方案，并且由此提高顺应性，但是需要额外的临床数据来评估gi耐受性。仍然存在小的间日疟原虫复发风险，但是预期这一风险不会大于护理标准(杀血液裂殖体剂加伯氨喹30mg/天持续14天)(elmesnj,nasveldpe,kitchenersj,kociskoda,edsteinmd.theefficacyandtolerabilityofthreedifferentregimensoftafenoquineversusprimaquineforpost-exposureprophylaxisofplasmodiumvivaxmalariainthesouthwestpacific.transrsoctropmedhyg.2008；102:1095-1101)。
在实施例1中，使用来自10项i/ii/iii期临床研究的数据评估他非诺喹的群体药物动力学，得到用于确定所期望的参考他非诺喹方案(200mg/天持续3天，然后每周200mg)的效力以及用于探索另外方案的的稳定预测模型。消除负荷剂量和/或将剂量降低至100mg和150mg在大多数个体中维持药物的保护水平。两种额外暴露后预防方案(方案3：200mg/天反向负荷持续3天，以及延长的参考方案)显示出良好耐受和有效的前景。在部署后每周施用他非诺喹持续3周被预测维持与护理标准相同的保护水平，并且提供更方便的预防和暴露后预防方案。将暴露后预防方案压缩至3天反向负荷(方案3)还可使剂量方案更经济。仍存在小的间日疟原虫复发风险，但是预期其不大于护理标准。
参考文献
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虽然已经参照本发明的示例性实施例具体示出和描述了本发明，但是本领域技术人员将会了解，在不脱离所附权利要求书涵盖的本发明范围的情况下，可以在形式和细节上进行各种改变。