本发明涉及一种医药中间体的新型制备方法，特别涉及一种2-氯嘧啶衍生物2-氯-5-(哌啶-4-基)嘧啶的制备方法。
技术背景
化合物2-氯-5-(哌啶-4-基)嘧啶，结构式为：
本化合物2-氯嘧啶衍生物2-氯-5-(哌啶-4-基)嘧啶及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前2-氯-5-(哌啶-4-基)嘧啶的合成较为困难。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率合适的合成方法。
技术实现要素：
本发明公开了一种2-氯嘧啶衍生物2-氯-5-(哌啶-4-基)嘧啶的制备方法，以2-氯嘧啶为起始原料，经过上溴、偶联、消除、脱苄基反应得到目标产物5，合成步骤如下：
(1)以2-氯嘧啶为起始原料，经过上溴反应得到2；
(2)把2进行偶联反应，得到3；
(3)把3进行消除反应得到4；
(4)把4进行催化加氢反应得到5；
在一优选的实施方式中，所述的上溴反应制备化合物2所用的试剂选自溴素；所述的偶联反应制备化合物3所用的试剂选自n-苄基哌啶酮；所述的消除反应制备化合物4所用的试剂选自氯化氢；所述的催化加氢反应制备化合物5所用的催化剂选自钯碳。
在一优选的实施方式中，所述的上溴反应制备化合物2所用的溶剂选自醋酸；所述的偶联反应制备化合物3所用的溶剂选自四氢呋喃；所述的消除反应制备化合物4所用的溶剂选自乙醇；所述的催化加氢反应制备化合物5所用的溶剂选自甲醇。
在一优选的实施方式中，所述的上溴反应制备化合物2所用的反应温度是溶剂的回流温度；所述的偶联反应制备化合物3所用的温度是-78℃；所述的消除反应制备化合物4所用的温度是溶剂的回流温度；所述的催化加氢反应制备化合物5所用的温度是室温。
本发明涉及一种2-氯嘧啶衍生物2-氯-5-(哌啶-4-基)嘧啶的制备方法，目前没有其他相关专利文献报道。
下面通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
具体实施例方式
实施例1
(1)5-溴-2-氯嘧啶的合成
把24g2-氯嘧啶加入到200ml醋酸中，滴加入50g溴素,加热回流搅拌过夜,冷却，加入水和乙酸乙酯,萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，得到29g5-溴-2-氯嘧啶。
(2)1-苄基-4-(2-氯嘧啶-5-基)哌啶-4-醇的合成
把28g5-溴-2-氯嘧啶加入到300ml四氢呋喃中，降温至-78℃，滴加120ml的2.5m正丁基锂，搅拌1小时，滴加25gn-苄基哌啶酮的四氢呋喃溶液，继续搅拌3小时，自然升至室温，滴加饱和氯化铵水溶液，水和乙酸乙酯萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，过柱分离得到35g1-苄基-4-(2-氯嘧啶-5-基)哌啶-4-醇。
(3)5-(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-氯嘧啶的合成
把35g1-苄基-4-(2-氯嘧啶-5-基)哌啶-4-醇加入到150ml乙醇中，加入80ml浓盐酸，加热回流搅拌4小时，加入碳酸氢钠溶液，加入二氯甲烷，萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，剩余物上硅胶柱分离得24g5-(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-氯嘧啶。
(4)2-氯-5-(哌啶-4-基)嘧啶的合成
把24g5-(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-氯嘧啶加入到180ml甲醇中，加入1g10％钯碳，通氢气，室温搅拌24小时，过滤，收集滤液，浓缩，得到7g2-氯-5-(哌啶-4-基)嘧啶。