本发明属于医药生产领域，涉及索非布韦中间体(2'r)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷的制备方法。
背景技术：
索非布韦(化合物ii)，英文名：sofosbuvir，是吉利德公司开发用于治疗慢性丙肝的药物，于2013年12月在美国上市，2014年1月在欧盟各国上市。该药物是首个无需联合干扰素就能安全有效治疗某些类型丙肝的药，市场容量巨大。索非布韦合成工艺中，工业上的常用的路线如下(参考文献：[1]j.org.chem.，2009，74，6819-6824；[2]us2010016251；[3]cn101918425；)：
其中关键中间体化合物ⅶ(2'r)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷一般以3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2-甲基-d-核糖-γ-内酯(化合物iii)为原料，经改性红铝还原，生成[(2r,3r,4r)-3-(苯甲酰基氧)-4-氟-5-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基]甲基苯甲酸酯(化合物iv)，化合物iv经氯代生成[(2r,3r,4r)-3-(苯甲酰基氧)-4-氟-5-氯-4-甲基四氢呋喃-2-基]甲基苯甲酸酯(化合物v)，化合物v在四氯化锡催化下与经与n-苯甲酰基-o-(三甲硅基)胞嘧啶(化合物vi)缩合，醋酸溶液水解处理后而得(2'r)-n-苯甲酰基-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基胞苷3',5'-二苯甲酸酯(化合物ⅰ)，化合物ⅰ在含水醋酸的回流和氨的甲醇饱和溶液反应下，得到关键中间体(2'r)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷(化合物ⅶ)。其中从化合物ⅰ到化合物ⅶ的具体反应如下：
具体方法为：将(2'r)-n-苯甲酰基-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基胞苷-3',5'-二苯甲酸酯(化合物ⅰ)在80％含水acoh中回流过夜。在室温冷却和静置之后，沉淀，过滤，得到2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基胞苷3',5'-二苯甲酸酯(化合物ⅸ)。将氨在meoh(20ml)中的饱和溶液加至化合物ⅸ的meoh(10ml)溶液，反应后得到(2'r)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷(化合物ⅶ)
在cn101918425所披露的从化合物ⅰ制备化合物ⅶ的方法中，也采用以上路线，其中从化合物ⅰ到化合物ⅸ的产率为91％，从化合物ⅸ到化合物ⅶ的产率为60％，总收率约为54.6％，该产率仍然不够高，且需要柱层析，不能满足工业化生产的需求。
技术实现要素：
本发明公开了一种从(2'r)-n-苯甲酰基-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基胞苷-3',5'-二苯甲酸酯(化合物ⅰ)制备(2'r)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷(化合物ⅶ)的新的方法。
该方法如下：
将化合物i与二异丙基氨基锂反应，所用反应溶剂为非质子性溶剂，可选自四氢呋喃、二氯甲烷、dmf、dmso、乙酸乙酯或两种溶剂以上的混合溶剂，其中，优选四氢呋喃。控制反应温度0-5℃，反应结束后，进行后处理，过滤浓缩得到的固体加入正庚烷进行打浆抽滤，得到化合物x。
化合物x在相转移催化剂的存在下，与naclo溶液反应，反应温度为20-30℃，所用反应溶剂为非质子性溶剂，可选自四氢呋喃、二氯甲烷、dmf、dmso、乙酸乙酯或两种溶剂以上的混合溶剂，其中，优选四氢呋喃。所用相转移催化剂优选bu4nhso4，所用naclo溶液的浓度为6％-10％。
反应结束后，进行后处理，浓缩得到的产物，加入丙酮，升温至50～55℃，溶解澄清后，加入正庚烷，降温析晶，得到化合物vii。加入的丙酮的量为化合物x摩尔数1.5倍，加入的正庚烷的体积量约为化合物x摩尔数的8～10倍，优选9倍。
本发明与cn101918425所公开的方法相比，其优势如下：
1.本发明从化合物i制备化合物x，在后处理中无需进行柱层析，只需过滤浓缩后将得到的固体加入正庚烷中进行打浆抽滤。本发明从化合物x制备化合物vii，在后处理中无需进行柱层析，只需将浓缩得到的产物，加入丙酮，升温至50～55℃，溶解澄清后，加入正庚烷，降温析晶即可。cn101918425所公开的方法后处理中需要柱层析，本发明方法更适合工业化生产。
2.cn101918425所公开的方法的两步总收率约为54.6％，本发明两步反应的总收率约为78％。
具体实施例
下面结合具体的实施例对发明内容作进一步的解释和说明，但是，它们并不构成对本发明范围的限制或限定。
实施例1
化合物x的合成：
将化合物i(8.5g，15mmol)溶于100ml四氢呋喃，搅拌溶清并降温至0℃。分多批加入二异丙基氨基锂(3.2g，15mmol)，控制反应液温度不超过5摄氏度。加入完毕，所得反应液于0-5℃下搅拌反应24小时。将反应液加入冰水中，所得溶液减压浓缩除去甲醇，加入50ml二氯甲烷萃取两次，合并有机相使用水洗一次，饱和食盐水洗一次，加入无水na2so4干燥。过滤，浓缩至干得黄褐色固体，加入正庚烷打浆1h，抽滤得白色固体，得化合物x。(5g，收率91.7％)
化合物vii的合成：
将化合物x(3.6g，10mmol)溶于50ml四氢呋喃，加入bu4nhso4(68mg，0.2mmol)。降温至0℃，再逐渐滴加入浓度为8％的naclo溶液(20ml)，滴加完毕，反应液升温至20-30℃，搅拌反应24小时，反应完毕。减压浓缩除去四氢呋喃，水相用二氯甲烷萃取三次。合并有机相，并依次用水、饱和食盐水洗涤，加入无水na2so4干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，得残留物，溶于15ml丙酮溶液，升温至50～55℃，溶解澄清，加入90ml的正庚烷，溶液澄清，自然降温析晶12h，过滤得化合物vii。(2.2g，85％)。