本发明涉及到(e)-5-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛肟的合成。
背景技术：
(e)-5-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛肟（cas：1198098-52-0）作为医药中间体，在制药行业中得到广泛应用。但是迄今为止关于其合成方法未见公开报道。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种(e)-5-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛肟的合成方法，主要解决现在未见其有效合成方法的技术问题。
本发明技术方案为：一种(e)-5-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛肟的合成方法，其特征是包括下步骤：第一步，2-氨基-5-甲基吡啶在二氯甲烷中和溴反应，室温反应，饱和亚硫酸钠溶液除去多余的溴，得到化合物1；第二步，化合物1在薗头（sonogashira）偶联反应条件下，二异丙胺(dipa)作为溶剂和碱，双三苯基磷二氯化钯和碘化亚铜作为催化剂体系，和三甲基乙炔基硅加热搅拌过夜，得到化合物2，产品无需纯化，直接用于下一步反应；第三步，在n-甲基吡咯烷酮（nmp）中，化合物2和氢化钠加热搅拌反应，生成化合物3，产品经过重结晶纯化；第四步，水和乙酸的混合液作为溶剂，化合物3和乌洛托品反应，反应液加热回流，生成化合物4，产物经过硅胶柱色谱分离；第五步，化合物4先在甲醇中加热溶解，然后冷却至室温，加入盐酸羟胺和乙酸钠，室温下反应，得到目标产物5，目标产物经过重结晶纯化。
合成线路如下：
第一步反应时间为10-30分钟，优选20分钟；第二步反应温度70-90℃，优选80℃；第三步反应时间为5-15分钟，优选10分钟，第三步反应温度70-90℃，优选80℃；第四步反应时间为3-5小时，优选4小时；第五步反应，化合物4先在甲醇中加热60-70℃溶解，加入盐酸羟胺和乙酸钠，室温下反应5-15分钟，优选10分钟。
本发明的有益效果是：在整个合成过程中，原料便宜，中间体和目标产物纯化简单。
具体的实施方式
实施例1：
步骤1：
向三口烧瓶中加入2-氨基-5-甲基吡啶（70.0g,654mmol），二氯甲烷（150ml）；在冰浴中加入液溴（36.0ml,698mmol）。反应液室温搅拌30分钟。加入饱和亚硫酸钠溶液（100ml）；水相用二氯甲烷（100mlx3）萃取，有机相合并，用水（100ml）和饱和食盐水（100ml）洗涤，硫酸钠干燥，过滤。旋干得到黄色固体，化合物1（103.0g,550mmol,84%）。产物直接用于下一步反应。1hnmr(400mhz,cdcl3)2.18(s,3h),4.89(br,2h),7.51(d,j=1.2hz,1h),7.82(d,j=1.6hz,1h)ppm；
步骤2：
向三口烧瓶中加入化合物1（55.4g,300mmol），二异丙胺（60ml），三甲基乙炔基硅（60ml,420.0mmol），双三苯基磷二氯化钯（2.04g,2.9mmol）和碘化亚铜（0.55g,2.9mmol）；反应液在氮气保护下，80摄氏度搅拌过夜。反应液冷却至室温，过滤除去催化剂。旋干得到粗产物，在乙酸乙酯（50ml）中重结晶得到棕色固体，化合物2（49.2g,241.2mmol,80%）。1hnmr(400mhz,cdcl3)0.26(s,9h),2.05(s,3h),4.95(br,2h),7.39(d,j=1.6hz,1h),7.84(s,1h)ppm；
步骤3：
向三口烧瓶中加入化合物2（9.8g,48.0mmol）和n-甲基吡咯烷酮（50ml）；在冰浴中加入氢化钠（60%,2.8g,59mmol），100摄氏度搅拌10分钟。冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液（50ml），乙酸乙酯萃取（50mlx3）;有机相合并，用水（100ml）和饱和食盐水（100ml）洗涤，硫酸钠干燥，过滤。滤液旋干得到粗产物，在乙酸乙酯（10ml）中重结晶得到白色固体，化合物3（5.1g,38.6mmol,80%）。1hnmr(300mhz,dmso-d6)2.34(s,3h),6.34(s,1h),7.40(s,1h),7.57(s,1h),7.71(s,1h),8.05(s,1h),11.48(s,1h)ppm；
步骤4：
向三口烧瓶中加入化合物3（0.50g,3.8mmol），乌洛托品（0.8g,5.7mmol），水（5ml）和乙酸（2.5ml）；反应液加热回流4小时。反应液冷却至室温，乙酸乙酯萃取（30mlx3）;有机相合并，用饱和食盐水（30ml）洗涤，硫酸钠干燥，过滤。滤液旋干，粗产物用硅胶柱色谱分离（石油醚：乙酸乙酯体积比=1:2），得到淡黄色固体，化合物4（0.3g,1.9mmol,49%）。1hnmr(300mhz,dmso-d6)2.42(s,3h),8.25(m,2h),8.41(s,1h),9.89(s,1h),12.60(br,1h)ppm；
步骤5：
向三口烧瓶中加入化合物4（1.8g,11.2mmol），甲醇（20ml），加热至65摄氏度溶解；冷却至室温，加入盐酸羟胺（1.0g,14.4mmol）和乙酸钠（1.2g,15.0mmol），反应液室温搅拌10分钟。加入水（40ml），白色固体过滤收集，用二氯甲烷（10mlx3）洗涤，干燥，得到目标化合物5（1.4g,8.0mmol,71%）。1hnmr(300mhz,dmso-d6)2.39(s,3h),7.70(d,j=2.7hz,1h),8.09(s,1h),8.12(d,j=1.8hz,1h),8.22(s,1h),10.63(s,1h),11.81(br,1h)ppm。
实施例2：第一步反应时间为10分钟；第二步反应温度90℃；第三步反应时间为15分钟，第三步反应温度70℃；第四步反应时间为3小时；第五步反应，化合物4先在甲醇中加热60℃溶解，加入盐酸羟胺和乙酸钠，室温下反应15分钟。其余同实施例1。
实施例3：第一步反应时间为30分钟；第二步反应温度70℃；第三步反应时间为5分钟，第三步反应温度90℃；第四步反应时间为5小时；第五步反应，化合物4先在甲醇中加热70℃溶解，加入盐酸羟胺和乙酸钠，室温下反应5分钟。其余同实施例1。