本发明涉及一种医药中间体的新型制备方法，特别涉及2-(2,6-二氟苄基)吡咯烷的一种制备方法。
技术背景
化合物2-(2,6-二氟苄基)吡咯烷，结构式为：
本化合物2-(2,6-二氟苄基)吡咯烷及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前2-(2,6-二氟苄基)吡咯烷的合成较为困难。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率合适的合成方法。
技术实现要素：
本发明公开了一种制备2-(2,6-二氟苄基)吡咯烷的方法，以2-(2,6-二氟苯基)乙酸为起始原料，经过酯化、偶联、开环、闭环、还原得到目标产物6，合成步骤如下：
(1)以2-(2,6-二氟苯基)乙酸为起始原料，经过酯化反应得到2；
(2)把2与2-乙基丁脒进行闭环反应，得到3；
(3)把3进行还原反应得到4；
(4)把4进行闭环反应得到5，
(5)把5进行还原反应得到目标化合物6，
在一优选的实施方式中，所述的酯化反应制备化合物2所用的催化剂选自对甲基苯磺酸；所述的偶联反应制备化合物3所用的碱选自碳酸钾；所述的开环反应制备化合物4所用的所用的还原剂选自硼烷；所述的闭环反应制备化合物5所用的碱选自氢氧化钠；所述的还原反应制备化合物6所用的还原剂选自硼氢化钠。
在一优选的实施方式中，所述的酯化反应制备化合物2所用的溶剂选自甲醇；所述的偶联反应制备化合物3所用的溶剂选自邻二甲苯；所述的开环反应制备化合物4所用的溶剂选自乙醇；所述的闭环反应制备化合物5所用的溶剂选自甲苯；所述的还原反应制备化合物6所用的溶剂选自甲醇。
在一优选的实施方式中，所述的酯化反应制备化合物2所用的反应温度是室温；所述的偶联反应制备化合物3所用的温度是溶剂的回流温度；所述的开环反应制备化合物4所用的温度是室温；所述的闭环反应制备化合物5所用的温度是溶剂的回流温度；所述的还原反应制备化合物6所用的温度是室温。
本发明涉及一种2-(2,6-二氟苄基)吡咯烷的制备方法，目前没有其他相关专利文献报道。
下面通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
具体实施例方式
实施例1
(1)2-(2,6-二氟苯基)乙酸甲酯的合成
把20g2-(2,6-二氟苯基)乙酸加入到400ml甲醇中，加入2g甲基苯磺酸，室温搅拌24小时，浓缩，加入水和乙酸乙酯萃取，分液、干燥、浓缩，剩余物上柱分离得到22g2-(2,6-二氟苯基)乙酸甲酯。
(2)3-(2-(2,6-二氟苯基)乙酰基)吡咯烷-2-酮的合成
把20g2-(2,6-二氟苯基)乙酸甲酯加入到320ml邻二甲苯中，再加入14g2-乙基丁脒，加入9g碳酸钾，加热回流过夜，冷却至室温，浓缩，再加入水和二氯甲烷，萃取分液，收集有机相，分液、干燥、浓缩，剩余物上硅胶柱分离得15g3-(2-(2,6-二氟苯基)乙酰基)吡咯烷-2-酮。
(3)5-氨基-1-(2,6-二氟苯基)戊-2-酮的合成
把14g3-(2-(2,6-二氟苯基)乙酰基)吡咯烷-2-酮入到120ml乙醇中，缓慢加入30ml硼烷-四氢呋喃溶液，搅拌4小时，浓缩，得到11g5-氨基-1-(2,6-二氟苯基)戊-2-酮的粗品。
(4)5-(2,6-二氟苄基)-3,4-二氢-2h-吡咯的合成
把10g5-氨基-1-(2,6-二氟苯基)戊-2-酮的粗品加入到100ml甲苯中，加入3g氢氧化钠，回流24小时，降至室温，过滤，滤液浓缩，剩余物上硅胶柱分离得到5.1g5-(2,6-二氟苄基)-3,4-二氢-2h-吡咯。
(5)2-(2,6-二氟苄基)吡咯烷的合成
把5g5-(2,6-二氟苄基)-3,4-二氢-2h-吡咯加入到100ml甲醇中，缓慢加入2.3g硼氢化钠，室温搅拌6小时，加入饱和氯化铵，再加入乙酸乙酯进行萃取，分液，干燥，浓缩，剩余物上硅胶柱分离得到4.1g2-(2,6-二氟苄基)吡咯烷。