洛索洛芬钠二水合物晶型及其制备方法与流程

本发明涉及洛索洛芬钠二水合物晶型及其制备方法。

背景技术：

洛索洛芬钠的原研厂家为日本第一三共制药，在1984年，第一三共的实验室对洛索洛芬钠的研究发表了期刊文献j.med.chem.1984,27,212-216，在该篇文献中，首次简单的涉及到了洛索洛芬钠二水合物的晶型制备方法，将洛索洛芬与氢氧化钠水溶液在乙醇中制备得到洛索洛芬钠，除去溶剂获得固体后，进一步在乙酸乙酯中重结晶得到洛索洛芬钠二水合物，熔点为194-198℃。

在原研厂家的研究基础上，很多仿制药厂家以及高等院校对洛索洛芬钠二水合物进一步进行了研究开发，并发表了非常多的文献，有的也对其进行了专利申请。而且，洛索洛芬钠的制剂产品能够通过市售获得，如片剂等。包括原研厂家在内的各大厂家出售的产品，其注册申报书中已经公开产品的活性成分为洛索洛芬钠二水合物。

其中，比较有代表性的是迪沙药业制备得到的洛索洛芬钠二水合物，可参考期刊文献中国医药工业杂志2017,48(1)和2015,46(8)，公开了在小于30℃，洛索洛芬与氢氧化钠水溶液在无水乙醇中反应，制备得到洛索洛芬钠白色固体后，用乙醇：异丙醚(1:3)重结晶制备得到洛索洛芬钠二水合物。

以及普洛医药科技申请的专利以及期刊文献，公开了用乙醇/乙醚(1:1:)或乙醇/异丙醚或乙醇/甲基叔丁基醚重结晶制备得到洛索洛芬钠二水合物。

如珠海金鸿药业的授权专利cn103333064b(授权公告日2014-4-23)中，即保护了一种洛索洛芬钠二水合物的晶型，同时，专利权人对市售的洛索洛芬钠二水合物(厂家如第一三共等)进行了晶型的xrd检测，并提供了xrd图谱，以此佐证专利权人制备得到了一种新的洛索洛芬钠二水合物晶型。因而，按照本领域技术人员的理解，市售的洛索洛芬钠二水合物应该就是珠海金鸿定义的如第一三共，迪沙药业或普洛药业等按照其公开的文献或专利中的方法制备得到的洛索洛芬钠二水合物。其xrd图谱可参照珠海金鸿在“其他证明文件”中提供的图谱。另外，珠海金鸿药业的洛索洛芬钠声称具有非常好的流动性，不易吸湿结团。

如印度企业shasunpharma申请的国际申请公开号wo2014167509中公开了洛索洛芬钠二水合物晶型命名为s3，从其xrd判断，其不同于珠海金鸿药业。

再有，山东罗欣药业对洛索洛芬钠1.5水合物进行了专利申请，据申请人的意见，认为洛索洛芬钠1.5水合物具有非常好的稳定性。

本发明对洛索洛芬钠二水合物晶型进行了进一步的研究，获得了洛索洛芬钠水合物的新晶型，不仅晶型制备方法能获得非常高纯度的晶型，而且，这种新的晶型具有非常好的流动性和外观。

技术实现要素：

本发明提供了一种洛索洛芬钠二水合物晶型制备方法，能获得非常高纯度的晶型，而且，这种新的晶型具有非常好的流动性和外观。

为实现本发明的技术目的，本发明采用的技术方案如下：

首先，本发明提供了一种洛索洛芬钠二水合物晶型，采用x射线粉末衍射对制备得到的洛索洛芬钠二水合物晶型进行了检测，获得了如附图1所示的xrd图谱。

以2θ±0.2°表示的x-射线粉末衍射图谱在3.7,7.3,11.0处有特征峰；进一步地，在3.7,7.3,11.0,17.2,17.4处有特征峰；进一步地，在3.7,7.3,11.0,17.2,17.4,19.1,21.2,22.1,28.7处有特征峰。

然后，本发明提供的洛索洛芬钠二水合物晶型的制备方法，包括如下步骤：

a.将洛索洛芬溶于溶解溶剂中，b.与含钠的碱反应，c.得到洛索洛芬钠后，加入水，d.加入晶种，e.析晶，制备得到洛索洛芬钠二水合物晶型。

本发明提供的洛索洛芬钠二水合物晶型的另一种制备方法，包括如下步骤：

a.将洛索洛芬溶于溶解溶剂中，b.与含钠的碱反应，c.得到洛索洛芬钠后，加入水，d.析晶，制备得到洛索洛芬钠二水合物晶型。

其中，所述溶解溶剂为酯类溶剂，酮类溶剂或醚类溶剂。所述酯类溶剂为乙酸乙酯、醋酸异丙酯的单一或混合溶剂，所述酮类溶剂为丙酮、甲乙酮、mibk的单一或混合溶剂，所述醚类溶剂为乙醚、mtbe的单一或混合溶剂。

所述溶解温度为30℃～50℃；所述析晶温度为0℃～30℃，较优选地，为0℃～20℃。

所述含钠的碱为有机钠碱或无机钠碱，有机钠碱可以为醇钠，无机钠碱可以为氢氧化钠或碳酸钠。

本发明的技术方案中，所述洛索洛芬与溶解溶剂的体积比为1:4～10，优选地为1:6～8。

本发明的晶型制备方法制备得到的洛索洛芬钠二水合物晶型具有非常好的流动性和外观。中国药典要求外观为白色至微黄色，本发明制备的洛索洛芬钠水合物外观为白色至类白色，且本发明制备的物料颗粒较粗，具有良好的流动性。

附图说明

图1为实施例1中制备得到的洛索洛芬钠二水合物晶型的xrpd图谱。

图2为实施例1中制备得到的洛索洛芬钠二水合物晶型的dsc图谱。

具体实施方式

为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。

本发明所使用的检测条件：

仪器：brukerd2phaserx-衍射粉末衍射仪；

x射线靶材：cukα(1.54184a)；

管压：30kv；

管流：10ma；

2θ扫描范围：2°—40°；

扫描速率(步时)：0.2s/step；

步长：0.02°。

实施例1：

在洁净干燥的250ml反应瓶中投入洛索洛芬20g，140ml乙酸乙酯，升温30～50℃溶解，滴加14.2g甲醇钠甲醇溶液，投入水5g，在0～5℃析晶，抽滤，用乙酸乙酯淋洗，湿品真空干燥得到洛索洛芬钠二水合物，收率90％，hplc纯度99.8％。其xrpd如图1所示，其dsc图谱如图2所示。经tga热重分析显示，结晶水含量为11.8wt％。

实施例2：

在洁净干燥的250ml反应瓶中投入洛索洛芬20g，140ml乙酸乙酯，升温30～50℃溶解，滴加14.2g甲醇钠甲醇溶液，投入水5g，加入0.02g晶种，在0～5℃析晶，抽滤，用乙酸乙酯淋洗，湿品真空干燥得到洛索洛芬钠二水合物，收率90.2％，hplc纯度99.8％。其xrpd图谱与实施例一中的相同。经tga热重分析显示，结晶水含量为11.8wt％。

实施例3：

在洁净干燥的250ml反应瓶中投入洛索洛芬20g，120ml丙酮搅拌升温30～50℃溶解，滴加14.2g甲醇钠甲醇溶液，得到洛索洛芬钠溶液，投入水5g，加入0.02g晶种，在0～5℃析晶，抽滤，用丙酮淋洗，湿品真空干燥得到洛索洛芬钠二水合物，收率87％，hplc纯度99.8％。其xrpd图谱与实施例一中的相同。经tga热重分析显示，结晶水含量为11.8wt％。

实施例4：

在洁净干燥的250ml反应瓶中投入洛索洛芬20g，140mlmtbe，升温30～50℃溶解，滴加14.2g甲醇钠甲醇溶液，得到洛索洛芬钠，投入水5g，加入0.02g晶种，在0～5℃析晶，抽滤，用mtbe淋洗，湿品真空干燥得到洛索洛芬钠二水合物，收率93％，hplc纯度99.7％。其xrpd图谱与实施例一中的相同。经tga热重分析显示，结晶水含量为11.8wt％。

实施例5：流动性研究

本发明制备得到的洛索洛芬钠二水合物晶型颗粒较粗，具备非常好的流动性。取本发明实施例制备得到的晶型颗粒，从固定的漏斗中流入圆形的表面皿中，直到得到最高的圆锥体，量取圆锥体高度h和半径r，按计算休止角，计算分别为：h＝2.24，r＝3cm，＝36.747°。