本发明属于药物制备领域，具体涉及一种高纯度间三氟甲基苯丙醇甲磺酸酯的制备方法。
背景技术：
间三氟甲基苯丙醇甲磺酸酯的制备反应式如下：
间三氟甲基苯丙醇甲磺酸酯是治疗慢性肾病药西那卡塞的中间体，由于我国新药注册要求对药物中间体的杂质也要进行研究，研究杂质去向和对成品的影响，根据美国专利(us7250533)方法制备的间三氟甲基苯丙醇甲磺酸酯杂质多，纯度低，而且产品得量超过理论量，证明还有在液相条件下不出锋的杂质。
技术实现要素：
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种高纯度间三氟甲基苯丙醇甲磺酸酯的制备方法，产品纯度达99.2％以上，收率达95％以上，制备的产品可以达到药品注册的要求。
本发明所述的高纯度间三氟甲基苯丙醇甲磺酸酯的制备方法，包括以下步骤：
(1)以间三氟甲基苯丙醇为原料，甲磺酰氯为酰化剂，三乙胺为缚酸剂，二氯甲烷为溶剂，进行反应；
(2)反应结束后加水水解，静置分层，有机层经干燥、过滤，滤液浓缩得高纯度间三氟甲基苯丙醇甲磺酸酯。
其中：
间三氟甲基苯丙醇、甲磺酰氯与三乙胺的摩尔比为1：1.15～1.2：2.0～2.5。本发明中间三氟甲基苯丙醇与甲磺酰氯的用量摩尔比为1:1.15～1.2，甲磺酰氯稍过量，目的是使间三氟甲基苯丙醇反应完全。因为间三氟甲基苯丙醇价格高，降低成本，而且这样产品不含间三氟甲基苯丙醇，不然间三氟甲基苯丙醇就成了样品的杂质，提高产品纯度。本发明中间三氟甲基苯丙醇与三乙胺的用量摩尔比为1:2.0～2.5，三乙胺过量两倍以上，选择此比例使间三氟甲基苯丙醇反应完全，提高产品纯度。
三乙胺的加料方式为分次加入，优选分2次加入，两次等量加入。发明人研究发现，如果一次加入，间三氟甲基苯丙醇反应不完全，产生其它杂质，产品中杂质含量会超过3％(w/w)。
反应温度为-10～-1℃，优选-5～-1℃，反应时间为1.8～2小时。
优选地，反应结束后加水水解，静置分层，水相再用二氯甲烷提取，合并有机相，再用饱和氯化钠溶液洗涤有机相。本发明优选用饱和氯化钠溶液洗涤二氯甲烷层一次，可以去除水溶性杂质。
优选地，有机层经干燥，过滤，滤液浓缩后，再用醋酸异丙酯溶解，减压浓缩蒸除醋酸异丙酯，得高纯度间三氟甲基苯丙醇甲磺酸酯。本发明中用醋酸异丙酯溶解样品，然后减压浓缩蒸除醋酸异丙酯，可以带走沸点高的杂质。
优选地，甲磺酰氯用二氯甲烷稀释之后再滴加，甲磺酰氯与二氯甲烷的添加量比值为1:2.8～3.2，甲磺酰氯以g计，二氯甲烷以ml计。本发明中甲磺酰氯用二氯甲烷稀释之后再滴加，是为了反应均匀。
本发明采用由间三氟甲基苯丙醇在三乙胺/甲磺酰氯条件下反应。优选地，步骤(2)为tlc监控反应，至原料间三氟甲基苯丙醇点消失，向反应液中加入冰水混合物，搅拌，静置分层，水相再用二氯甲烷提取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤一次，加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到油状物，再加入醋酸异丙酯溶解，减压浓缩，得产品既为间三氟甲基苯丙醇甲磺酸酯。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
(1)本发明提供一种高纯度间三氟甲基苯丙醇甲磺酸酯的制备方法，制备的高纯度间三氟甲基苯丙醇甲磺酸酯纯度达99.2％以上，收率达95％以上，制备的产品可以达到药品注册的要求。
(2)采用本发明反应温度、反应时间、采用减压浓缩去除溶剂，都是为了减少杂质的产生，提高纯度。
(3)本发明具有原料易得，工艺合理、制备的样品可以达到药品注册的要求。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明。
实施例1
在500ml反应瓶中，加入15g间三氟甲基苯丙醇、8.2g三乙胺、150ml二氯甲烷，搅拌，降温至-5℃，滴加甲磺酰氯(10g甲磺酰氯+30ml二氯甲烷)，控制温度-5℃，约0.5小时，滴毕，反应1小时。再加8.2g三乙胺，控制温度-5℃，反应0.5小时。加入100ml冰水，搅拌10分钟，分层，分出有机层，水层用100ml二氯甲烷提取一次。合并有机层，用100ml饱和氯化钠溶液洗涤一次，加20g无水硫酸钠干燥2小时，滤除硫酸钠，减压浓缩至无馏分蒸出，加入100ml醋酸异丙酯溶解，减压浓缩至无馏分蒸出，得产品，收率97.9％，纯度99.5％(w/w)。
实施例2
在500ml反应瓶中，加入15g间三氟甲基苯丙醇、9.3g三乙胺、140ml二氯甲烷，搅拌，降温至-10℃，滴加甲磺酰氯(10g甲磺酰氯+28ml二氯甲烷)，控制温度-10℃，约0.5小时，滴毕，反应1小时。再加9.3g三乙胺，控制温度-10℃，反应0.5小时。加入100ml冰水，搅拌10分钟，分层，分出有机层，水层用100ml二氯甲烷提取一次。合并有机层，用100ml饱和氯化钠溶液洗涤一次，加20g无水硫酸钠干燥2小时，滤除硫酸钠，减压浓缩至无馏分蒸出，加入100ml醋酸异丙酯溶解，减压浓缩至无馏分蒸出，得产品，收率96.4％，纯度99.4％(w/w)。
实施例3
在500ml反应瓶中，加入15g间三氟甲基苯丙醇、7.5g三乙胺、150ml二氯甲烷，搅拌，降温至-10℃，滴加甲磺酰氯(10g甲磺酰氯+30ml二氯甲烷)，控制温度-1℃，约0.5小时，滴毕，反应1小时。再加7.5g三乙胺，控制温度-1℃，反应0.5小时。加入100ml冰水，搅拌10分钟，分层，分出有机层，水层用100ml二氯甲烷提取一次。合并有机层，用100ml饱和氯化钠溶液洗涤一次，加20g无水硫酸钠干燥2小时，滤除硫酸钠，减压浓缩至无馏分蒸出，加入100ml醋酸异丙酯溶解，减压浓缩至无馏分蒸出，得产品，收率95.0％，纯度99.2％(w/w)。