本发明涉及一种阿托伐他汀关键中间体的环保制备方法，属于有机合成技术领域。
背景技术：
阿托伐他汀是一种肝脏组织选择性的hmg-coa还原酶抑制剂，众多循证证据和临床实践一致证实立普妥能强效降低低密度脂蛋白胆固醇(ldl-c)。对于冠心病患者，缺血性卒中患者，糖尿病以及高血压等心血管病高危患者，立普妥被证实能减少主要心血管病事件，并且被证实安全性良好。尽管该药专利2011年11月30日终止且出现一些竞争药物，但由于全球老龄化问题加剧，“立普妥”的销售额每年仍居高不下，维持在百亿以上。目前我国的老龄化加速，这使得对立普妥这种心血管病药物的市场前景相当可观。4-氟-alpha-[2-甲基-1-氧丙基]-gama-氧代-n,beta-二苯基苯丁酰胺作为用于合成一种治疗高胆固醇和高血脂药阿托伐他汀(立普妥)一种重要的医药中间体，其结构式为：
4-氟-alpha-[2-甲基-1-氧丙基]-gama-氧代-n,beta-二苯基苯丁酰胺合成文献报道较多，但归纳起来该化合物的合成有两类不同的策略：一类是线性合成路线，另一类是汇聚合成路线。
us5124482、us5155251、wo0172706、cn101805279等专利采用线性合成路线，化合物异丁酰乙酰苯胺(结构式ⅱ)与苯甲醛进行knoevenagel缩合，缩合后产物(结构式ⅲ)与对氟苯甲醛进行stetter加成反应得到目标产物——4-氟-alpha-[2-甲基-1-氧丙基]-gama-氧代-n,beta-二苯基苯丁酰胺。该工艺路线为：
合成路线1
这条路线的优点是步骤比较简单，适合于工业化生产，主要缺点为：1)使用的4-氟苯甲醛价格较贵；2)stetter反应的加成反应所用的催化剂噻唑盐也需要专门合成，成本高而且还有恶臭味；3)stetter反应时无水无氧要求高，否则会有较多无氟杂质产生。
上述合成路线中stetter反应是极性反转的反应。为起到极性反转的目的，专利文献wo0103957采用的是硫缩醛方式，先将硫醇与4-氟苯甲醛反应形成硫缩醛类化合物，然后再与knoevenagel缩合的产物对接获得目标产物。该方法中使用的硫醇类化合物极臭，成本较高。
另外需要用到丁基锂低温下(-20℃以下)进行拔氢，丁基锂成本高，操作安全要求高，-20℃以下需要深冷反应釜。该技术路线没有优势可言。同样为了达到极性反转的目的，专利文献wo072706采用的是使用nacn的方法，由于nacn为剧毒反应物且依然需要用到相对较贵的4-氟苯甲醛。
cn1325844、wo004457采用的是汇聚合成路线，先合成2-卤-1-(4’-氟苯基)-2-苯乙酮(结构式ⅳ)和异丁酰乙酰苯胺(结构式ⅱ)，然后在碱性条件下进行缩合获得目标产品。为提高收率和最终产品纯度，wo0144736和us7872154对该路线工艺进行优化，获得产品单杂低于0.1％的工艺。wo0184493对上述工艺进一步扩展，对溶剂进行筛选对比和2-卤-1-(4-氟苯基)-2-苯乙酮合成步骤中脱氟杂质进行分析跟踪。该文献中确认最优溶剂为丙酮(acetone)、异丙醇(ipa)和甲基乙基酮(dek),获得单杂低于0.1％工艺。最后缩合单步收率为68-74％。
相比第一条路线，该路线优点为；1)各步试剂便宜易得，利于降低成本；2)反应条件较温和。但仍然具有一些缺点：1)先要在羰基上a-位上卤素(溴或cl)，最后一步缩合反应再脱卤，原子经济性差。上卤素时对应副产hbr和hcl，缩合反应副产mx(m＝na,k；x＝br，cl)不能回收，只能作为废物进行处理。2)使用溴素进行溴化，溴素具有刺激性和腐蚀性，在废弃物污染处理及环境保护方面仍需改善。氯化需要用到氯气或氯磺酸进行氯化时，氯气为危险有毒气体，对安全要求高，反应釜要耐压设备且不可避免存在氯气污染等问题。氯磺酸氯化副产多，大量强酸性废液和酸气给环保带来极大压力。另外氯磺酸为强酸，强氧化性及遇水气剧烈反应等特性也存在很大的安全隐患。
基于上述原因考虑，cn10270214报道了用2-羟基-1-(4’-氟苯基)-2-苯乙酮替代2-卤-1-(4-氟苯基)-2-苯乙酮的方法，用2-羟基-1-(4’-氟苯基)-2-苯乙酮和异丁酰乙酰苯胺反应在酸性条件下缩合。该文献报道最后获得的产品只有98％纯度，且未报道2-羟基-1-(4-氟苯基)-2-苯乙酮的合成方法。虽然查资料能获得该化合物的合成路线，但普遍路线较长且需要用到lda或格式试剂(us4524221)，这些试剂对安全性要求高，导致成本大幅上升。
综上所述，现有的制备4-氟-alpha-[2-甲基-1-氧丙基]-gama-氧代-n,beta-二苯基苯丁酰胺的工艺均有明显的缺点。
技术实现要素：
鉴于上述现有技术存在的缺陷，本发明的目的是提出一种阿托伐他汀关键中间体4-氟-alpha-[2-甲基-1-氧丙基]-gama-氧代-n,beta-二苯基苯丁酰胺的环保制备方法。
本发明的目的，将通过以下技术方案得以实现：
一种阿托伐他汀关键中间体的环保制备方法，所述中间体为4-氟-alpha-[2-甲基-1-氧丙基]-gama-氧代-n,beta-二苯基苯丁酰胺，包括如下步骤，
采用了双氧水氧化溴化碱金属盐，原位产生溴素，溴化4’-氟苯基-2-苯乙酮合成2-溴-1-(4’-氟苯基)-2-苯乙酮；
将以上获得的2-溴-1-(4’-氟苯基)-2-苯乙酮与异丁酰乙酰苯胺在缚酸剂的作用下缩合反应获得目标产物，4-氟-alpha-[2-甲基-1-氧丙基]-gama-氧代-n,beta-二苯基苯丁酰胺，对该缩合反应时形成的副产物溴化碱金属盐回收，用于下一批次的溴化反应溴化4’-氟苯基-2-苯乙酮。
优选地，以上溴化反应合成2-溴-1-(4’-氟苯基)-2-苯乙酮中所述溴化碱金属盐来源也可以为缩合形成的反应副产物。
优选地，所述缚酸剂为碳酸碱金属盐。
优选地，中间体的合成包括如下步骤，
s1、将4’-氟苯基-2-苯乙酮，二氯甲烷，水、含溴化碱金属盐的初始物加入反应釜，搅拌下滴加醋酸或先滴加hbr水溶液后加入醋酸，在0-5℃下滴加双氧水；
s2、滴加完毕后保温反应，完成后进行分液；
s3、有机相滴加5％亚硫酸钠水溶液，进行搅拌充分后分液；
s4、有机相再用5％亚硫酸钠水溶液萃洗一次，用5％碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水再各萃洗一次；
s5、对有机相干燥后，过滤，浓缩后固化获得2-溴-1-(4’-氟苯基)-2-苯乙酮；
s6、将丙酮，异丁酰乙酰苯胺和缚酸剂加入反应釜进行缩合反应，在18±2℃下滴加s5获得的2-溴-1-(4’-氟苯基)-2-苯乙酮的丙酮溶液；
s7、滴加完毕升温并保温反应；过滤，滤饼用丙酮淋洗，产生的无机物干燥后用于下一批次溴化反应时添加的溴化碱金属盐；
s8、浓缩后粗品用异丙醇真空下带除丙酮，粗品用异丙醇结晶并用水淋洗，干燥后获得所需4-氟-alpha-[2-甲基-1-氧丙基]-gama-氧代-n,beta-二苯基苯丁酰胺；
含溴化物的滤饼干燥后直接回收作为下一批次时s1中以初始状态添加的含溴化物的固体。
优选地，所述s6中所用缚酸剂选自碳酸钠，碳酸钾或碳酸锂。
优选地，所述s1中所用溴化物包括且不限于溴化钠，溴化钾或溴化锂。
优选地，所用s6中丙酮溶液滴加时间为1-2小时。
优选地，所用s1中双氧水浓度为30％。
优选地，所用s1中先滴加hbr水溶液，调节ph为6-8，然后再加入醋酸。
本发明的有益效果为：本方法中的合成过程中卤原子获得充分循环利用，大幅降低含卤废物的排放。同时也避免了使用溴素，氯气或氯磺酸等带来的腐蚀以及安全性的问题。溴原子获得充分循环利用，大幅降低含溴废物的排放，溴的利用率高于80％，节约、充分利用资源，减少环境污染，真正做到环保。
以下便结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步的详述，以使本发明技术方案更易于理解、掌握。
具体实施方式
本发明提供了一种阿托伐他汀关键中间体4-氟-alpha-[2-甲基-1-氧丙基]-gama-氧代-n,beta-二苯基苯丁酰胺的环保制备方法。采用了双氧水氧化溴化碱金属盐，原位产生溴素，溴化4’-氟苯基-2-苯乙酮合成2-溴-1-(4’-氟苯基)-2-苯乙酮。
将获得的2-溴-1-(4’-氟苯基)-2-苯乙酮与异丁酰乙酰苯胺在碳酸碱金属盐的作用下缩合反应获得目标产物，4-氟-alpha-[2-甲基-1-氧丙基]-gama-氧代-n,beta-二苯基苯丁酰胺。
缩合反应时副产物溴化碱金属盐再经回收，与双氧水进行反应并溴化4’-氟苯基-2-苯乙酮。合成工艺中溴充分利用。
其反应式如下所示：
具体的溴循环利用反应如下：
对比实施例1
将10.0g4’-氟苯基-2-苯乙酮，0.2ml30％氢溴酸醋酸溶液，100ml二氯甲烷加入250ml三口烧瓶中，然后控制内温26±2℃下滴加溴素的二氯甲烷溶液(7.3g溴素溶于20mldcm)。滴加完毕后反应也降温至19±1℃，然后控温滴加20ml5％亚硫酸钠水溶液，滴加完毕搅拌1小时后分液。有机相再用20ml5％亚硫酸钠水溶液萃洗一次后用20ml的5％碳酸氢钠水溶液和20ml饱和食盐水各萃洗一次。有机相硫酸钠干燥后过滤浓缩后固化获得12.4g淡黄色固体(compoundi)，收率91％，hplc纯度97.8％。
对比实施例2
将32ml丙酮，10.0g异丁酰乙酰苯胺加入到100ml带回流冷凝管的三口烧瓶中，搅拌溶解后降温至18±2℃，再加入5.7g碳酸钾。保持内温18±2℃下滴加11.4g2-溴-1-(4’-氟苯基)-2-苯乙酮的丙酮溶液(溶于12ml丙酮，滴加时间1-2小时)。滴加完毕后升温至26±2℃并保温反应6小时。过滤，滤饼用10ml丙酮淋洗。滤液在真空浓缩干后用6ml异丙醇带一次丙酮(70℃，真空)。浓缩后粗品用32ml异丙醇结晶并用水淋洗，干燥至水份<0.5％获得11.7g(compoundii)，收率72％，hplc纯度99.6％。
实施例3
将32ml丙酮，10.0g异丁酰乙酰苯胺加入到100ml带回流冷凝管的三口烧瓶中，搅拌溶解后降温至18±2℃，再加入5.7g碳酸钾。保持内温18±2℃下滴加11.4g2-溴-1-(4’-氟苯基)-2-苯乙酮的丙酮溶液(溶于12ml丙酮，滴加时间1-2小时)。滴加完毕后升温至26±2℃并保温反应6小时。过滤，滤饼用10ml丙酮淋洗。浓缩后粗品用6ml异丙醇真空下带除丙酮，然后粗品用32ml异丙醇结晶并用水淋洗，干燥至水份<0.5％获得12.2g4-氟-alpha-[2-甲基-1-氧丙基]-gama-氧代-n,beta-二苯基苯丁酰胺(compoundii)，收率74％，hplc纯度99.4％。
其中，反应过滤滤饼用丙酮淋洗后的无机物，干燥后8.6g，直接用于下一批次溴化反应2-溴-1-(4’-氟苯基)-2-苯乙酮的合成(compoundi合成)。
利用以上制得的溴化物进行溴化反应，具体为，将8.7g4’-氟苯基-2-苯乙酮，80ml二氯甲烷和10ml水加入250ml三口烧瓶中，然后将上述干燥后含溴化钾的固体8.6g加入，搅拌下降温至0-5℃下，然后滴加醋酸3ml，滴加完毕后继续保温0-5℃下滴加30％双氧水2.44g。滴加完毕后保温反应2小时，然后分液。有机相中滴加18ml5％亚硫酸钠水溶液，滴加完毕搅拌1小时后分液。有机相再用18ml5％亚硫酸钠水溶液萃洗一次后用18ml的5％碳酸氢钠水溶液和18ml饱和食盐水各萃洗一次。有机相硫酸钠干燥后过滤浓缩后固化获得10.9g淡黄色固体2-溴-1-(4’-氟苯基)-2-苯乙酮(compoundi)，收率92％，hplc纯度97.4％。
实施例4
将32ml丙酮，10.0g异丁酰乙酰苯胺加入到100ml带回流冷凝管的三口烧瓶中，搅拌溶解后降温至18±2℃，再加入5.7g碳酸钾。保持内温18±2℃下滴加11.4g2-溴-1-(4’-氟苯基)-2-苯乙酮的丙酮溶液(溶于12ml丙酮，滴加时间1-2小时)。滴加完毕后升温至26±2℃并保温反应6小时。过滤，滤饼用10ml丙酮淋洗，滤液后处理同实施例3。即浓缩后粗品用6ml异丙醇真空下带除丙酮，然后粗品用32ml异丙醇结晶并用水淋洗，干燥至水份<0.5％获得12.2g4-氟-alpha-[2-甲基-1-氧丙基]-gama-氧代-n,beta-二苯基苯丁酰胺(compoundii)，收率74％，hplc纯度99.4％。
反应过滤滤饼用丙酮淋洗后的无机物，干燥后直接用于下一批次溴化反应(compoundi合成)。
利用以上制得的溴化物进行溴化反应，具体为，将18.2g4’-氟苯基-2-苯乙酮,180ml二氯甲烷和22ml水加入250ml三口烧瓶中，然后将上述干燥后含溴化钾的固体加入，然后滴加47％hbr(约7.2g)至ph6-8，滴加完毕后加入3ml醋酸，搅拌1小时后降温至0-5℃，在保温0-5℃下滴加30％双氧水5.12g。滴加完毕后保温反应2小时，然后分液。有机相中滴加38ml5％亚硫酸钠水溶液，滴加完毕搅拌1小时后分液。有机相再用38ml5％亚硫酸钠水溶液萃洗一次后用38ml的5％碳酸氢钠水溶液和38ml饱和食盐水各萃洗一次。有机相硫酸钠干燥后过滤浓缩后固化获得22.9g淡黄色固体2-溴-1-(4’-氟苯基)-2-苯乙酮(compoundi)，收率91％，hplc纯度97.6％。
本发明尚有多种实施方式，凡采用等同变换或者等效变换而形成的所有技术方案，均落在本发明的保护范围之内。