作为BRD4和JAK2双重抑制剂的稠合的嘧啶化合物及其使用方法与流程

文档序号:19689050发布日期:2020-01-14 18:48阅读:来源:国知局

技术特征:

1.一种式(i)的化合物:

或其药学上可接受的盐或溶剂化物;

其中:

r1是h、卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷基羟基、烷氧基、卤代烷氧基或-nrarb

r2和r3各自独立地是h或烷基;

r4和r5各自独立地是h、卤素、羟基或烷基;

r6和r7各自独立地是h、卤素、羟基或烷基;或者

可选择地,r6和r3一起或者r7和r3一起形成饱和的、不饱和的、或部分饱和的5元环或6元环;

环a和环b各自是芳香族的;

z1是c或n;

z2是c、cr8或n;

z3和z4各自独立地是c、cr8、n或s;

条件是z1、z2、z3和z4中的至少一个是n或s,并且z1、z2、z3和z4中的至多两个是n;

r8是h、卤素或烷基;

l是键或-ch2-;

w是-s(o)mr9、-p(o)2r9或-p(=s)2r9

r9是烷基、环烷基或芳基,其中环烷基和芳基任选地被一个或更多个卤素或烷基取代;

y选自

在y1和y2中,r10和r14各自独立地是h、卤素、羟基、烷基或烷氧基;

在y1中,r11、r12和r13各自独立地是h、卤素、烷基、烷氧基、杂环基、-(ch2)n-c(o)nrarc、-(ch2)n-nrac(o)rd、-(ch2)n-c(o)(ch2)n-、-nrarb、-nra-亚烷基-nrarb或-(ch2)n-c(o)nra-亚烷基-nrarb;或者

在y2中,r11是h、卤素、羟基或烷基;

在y2中,环c是包含至少一个选自n、o或s的原子的单环的、双环的或三环的5元至12元杂环,其中环c任选地被r15取代;

ra和rb各自独立地是h或烷基;

rc是h、烷基、-烷基-nrarb或杂环基;

rd是烷基、-烷基-nrarb或杂环基;

其中r11、r12、r13、rc和rd中的杂环基各自独立地任选地被r15取代;

r15是卤素、羟基、烷基、烷基羟基、氧代、-c(o)-烷基、-c(o)ora、-nrac(o)-烷基、-(ch2)n-c(o)nrarb、-nrarb或-s(o)n-烷基,

n是0、1或2;并且

m是0、1或2;

其中所述化合物不是

2.如权利要求1所述的化合物,其中z2是n,并且z1、z3和z4各自独立地是c或cr8

3.如权利要求1所述的化合物,其中z1是n,并且z2、z3和z4各自独立地是c或cr8

4.如权利要求1所述的化合物,其中z1和z3各自是n,并且z2和z4各自独立地是c或cr8

5.如权利要求1所述的化合物,其中z1和z4各自是n,并且z3和z4各自独立地是c或cr8

6.如权利要求1所述的化合物,具有式(ii)

或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物,其中w是-s(o)2r9

8.如权利要求7所述的化合物,其中r9是各自任选地被取代的c1-c6烷基或c3-c6烷基。

9.如权利要求1-7中任一项所述的化合物,其中l是键。

10.如权利要求1所述的化合物,具有式(iii)

11.如权利要求1-10中任一项所述的化合物,其中r2和r3各自是h或c1-c3烷基。

12.如权利要求1-11中任一项所述的化合物,其中r4和r5各自是h。

13.如权利要求1-12中任一项所述的化合物,其中r6和r7各自独立地是h或卤素。

14.如权利要求1-12中任一项所述的化合物,其中r6和r3一起形成饱和的、不饱和的或部分饱和的5元环或6元环。

15.如权利要求14所述的化合物,其中r6和r3一起形成饱和的5元环。

16.如权利要求1-15中任一项所述的化合物,其中r10和r14各自是h。

17.如权利要求1-16中任一项所述的化合物,其中r11和r13中的至少一个是卤素。

18.如权利要求1-17中任一项所述的化合物,其中y是y1

19.如权利要求18所述的化合物,其中r11、r12和r13中的一个是任选地被取代的杂环基。

20.如权利要求19所述的化合物,其中所述杂环基选自各自任选地被取代的哌啶、哌嗪、六氢嘧啶、吗啉、四氢吡喃、环戊烷硫化物或硫代吗啉。

21.如权利要求19所述的化合物,其中所述杂环基是双环。

22.如权利要求19所述的化合物,其中所述杂环基选自

其中的每一个任选地被r15取代。

23.如权利要求18所述的化合物,其中r11、r12和r13中的一个是-(ch2)n-c(o)nrarc、-(ch2)n-nrac(o)rd、-(ch2)n-c(o)(ch2)n-、-nrarb、-nra-亚烷基-nrarb或-(ch2)n-c(o)nra-亚烷基-nrarb

24.如权利要求23所述的化合物,其中r11、r12和r13中的一个是-nra-亚烷基-nrarb或-(ch2)n-c(o)nra-亚烷基-nrarb

25.如权利要求1-17中任一项所述的化合物,其中y是y2

26.如权利要求25所述的化合物,其中y2选自:

其中的每一个任选地被r15取代;并且

r16是h或c1-c3烷基。

27.如权利要求10所述的化合物,其中r9是各自任选地被取代的c1-c6烷基或c3-c6烷基。

28.如权利要求1所述的化合物,具有式(iv)

或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

29.如权利要求28所述的化合物,其中w是-s(o)2r9

30.如权利要求29所述的化合物,其中r9是各自任选地被取代的c1-c6烷基或c3-c6烷基。

31.如权利要求29或30中任一项所述的化合物,其中l是键。

32.如权利要求1所述的化合物,具有式(v)

或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

33.如权利要求28-32中任一项所述的化合物,其中r2和r3各自是h或c1-c3烷基。

34.如权利要求28-33中任一项所述的化合物,其中r4和r5各自是h。

35.如权利要求31-37中任一项所述的化合物,其中r6和r7各自独立地是h或卤素。

36.如权利要求28-35中任一项所述的化合物,其中r10和r14各自是h。

37.如权利要求28-36中任一项所述的化合物,其中r11和r13中的至少一个是卤素。

38.如权利要求28-37中任一项所述的化合物,其中y是y1

39.如权利要求38所述的化合物,其中r11、r12和r13中的一个是任选地被取代的杂环基。

40.如权利要求39所述的化合物,其中所述杂环基选自各自任选地被取代的哌啶、哌嗪、六氢嘧啶、吗啉、四氢吡喃、环戊烷硫化物或硫代吗啉。

41.如权利要求40所述的化合物,其中所述杂环基是双环。

42.如权利要求41所述的化合物,其中所述杂环基选自

其中的每一个任选地被r15取代。

43.如权利要求38所述的化合物,其中r11、r12和r13中的一个是-(ch2)n-c(o)nrarc、-(ch2)n-nrac(o)rd、-(ch2)n-c(o)(ch2)n-、-nrarb、-nra-亚烷基-nrarb或-(ch2)n-c(o)nra-亚烷基-nrarb

44.如权利要求43所述的化合物,其中r11、r12和r13中的一个是-nra-亚烷基-nrarb或-(ch2)n-c(o)nra-亚烷基-nrarb

45.如权利要求28-37中任一项所述的化合物,其中y是y2

46.如权利要求45所述的化合物,其中y2选自:

其中的每一个任选地被r15取代;并且

r16是h或c1-c3烷基。

47.如权利要求1-47中任一项所述的化合物,具有对应于10μμ或更小的ic50的brd4-抑制活性。

48.如权利要求1-46中任一项所述的化合物,具有对应于0.1μμ或更小的ic50的jak2酪氨酸激酶抑制活性。

49.如权利要求47所述的化合物,具有对应于.01μμ或更小的ic50的jak2酪氨酸激酶抑制活性。

50.药物组合物,包含如权利要求1-49中任一项所述的化合物,还包含一种另外的治疗活性剂。

51.一种治疗响应于含布罗莫结构域的蛋白质的抑制的疾病或状况的方法,所述方法包括向需要其的受试者施用治疗有效量的权利要求1-50中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。

52.如权利要求51所述的方法,其中所述含布罗莫结构域的蛋白质是brd4。

53.如权利要求51或权利要求52所述的方法,其中所述受试者是人类。

54.如权利要求51-53中任一项所述的方法,其中所述疾病或状况是癌症。

55.如权利要求54所述的方法,其中所述癌症选自由以下组成的组中的一种或更多种:膀胱癌、脑癌、乳腺癌、结肠直肠癌、白血病、宫颈癌、胃肠道癌、泌尿生殖系统癌、头颈癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、皮肤癌和睾丸癌。

56.如权利要求51-53中任一项所述的方法,其中所述疾病或状况是白血病。

57.一种治疗响应于jak2酪氨酸激酶的抑制的疾病或状况的方法,所述方法包括向需要其的受试者施用治疗有效量的权利要求1-49中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。

58.如权利要求57所述的方法,其中所述受试者是人类。

59.如权利要求57或权利要求58所述的方法,其中所述疾病或状况是癌症。

60.如权利要求59所述的方法,其中所述癌症选自由以下组成的组中的一种或更多种:膀胱癌、脑癌、乳腺癌、结肠直肠癌、白血病、宫颈癌、胃肠道癌、泌尿生殖系统癌、头颈癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、皮肤癌和睾丸癌。

61.如权利要求57或权利要求58所述的方法,其中所述疾病或状况是白血病。

62.一种式(x)的化合物:

或其药学上可接受的盐或溶剂化物;

其中:

z1、z2和z3各自是s、n或cr8,条件是z1、z2或z3中的至少一个是n或s,并且z1、z2或z3中的至多两个是n或s;

环a和环b各自是芳香族的;

v是

l是键或-ch2-;

w是-s(o)mr9、-p(o)2r9或-p(=s)2r9

r2、r2a和r3各自独立地是h或烷基;

r4和r5各自独立地是h、卤素、羟基或烷基;

r6和r7各自独立地是h、卤素、羟基或烷基;或者

可选择地,r6和r3一起或者r7和r3一起形成饱和的、不饱和的、或部分饱和的5元环或6元环;

r8是h、卤素或烷基;

r9是烷基、环烷基或芳基,其中环烷基和芳基任选地被一个或更多个卤素或烷基取代;

y选自

在y1和y2中,r10和r14各自独立地是h、卤素、羟基或烷基;

在y1中,r11、r12和r13各自独立地是h、卤素、烷基、烷氧基、杂环基、-(ch2)n-c(o)nrarc、-(ch2)n-nrac(o)rd、-(ch2)n-c(o)(ch2)n-、-nrarb、-nra-亚烷基-nrarb或-(ch2)n-c(o)nra-亚烷基-nrarb;或者

在y2中,r11是h、卤素、羟基或烷基;

在y2中,环c是包含至少一个选自n、o或s的原子的单环的、双环的或三环的5元至12元杂环,其中环c任选地被r15取代;

在y3中,r10、r11、r13和r14各自是h、卤素、羟基或烷基;

在y3中,r16是h或烷基;

在y4中,r10、r13和r14各自是h、卤素、羟基或烷基;

在y4中,z4是nra或o;

在y3和y4中,m是键或-ch2-;

ra和rb各自独立地是h或烷基;

rc是h、烷基、-烷基-nrarb或杂环基;

rd是烷基、-烷基-nrarb或杂环基;

其中r11、r12、r13、rc和rd中的杂环基各自独立地任选地被r15取代;

r15是卤素、羟基、烷基、烷基羟基、氧代、-c(o)-烷基、-c(o)ora、-nrac(o)-烷基、-(ch2)n-c(o)nrarb、-nrarb或-s(o)n-烷基,

n是0、1或2;并且

m是0、1或2。

63.如权利要求62所述的化合物,其中z1、z2和z3各自是s或cr8,其中z1、z2或z3中恰好一个是s。

64.如权利要求63所述的化合物,其中z1是s。

65.如权利要求63所述的化合物,其中z3是s。

66.如权利要求63所述的化合物,其中v是v2

67.如权利要求66所述的化合物,其中r2a是h,并且r3是烷基。

68.如权利要求67所述的化合物,其中r2a是h,并且r3是c3-c6环烷基。

69.如权利要求63所述的化合物,其中v是

70.如权利要求63所述的化合物,其中v是v1

71.如权利要求70所述的化合物,其中w是-s(o)2r9

72.如权利要求71所述的化合物,其中r9是各自任选地被取代的c1-c6烷基或c3-c6烷基。

73.如权利要求70-72中任一项所述的化合物,其中l是键。

74.如权利要求70-73中任一项所述的化合物,其中r4和r5各自是h。

75.如权利要求70-74中任一项所述的化合物,其中r6和r7各自独立地是h或卤素。

76.如权利要求70-73中任一项所述的化合物,其中r6和r3一起形成饱和的、不饱和的或部分饱和的5元环或6元环。

77.如权利要求76所述的化合物,其中r6和r3一起形成饱和的5元环。

78.如权利要求63-77中任一项所述的化合物,其中y是y1

79.如权利要求78所述的化合物,其中r11、r12和r13中的一个是任选地被取代的杂环基。

80.如权利要求79所述的化合物,其中所述杂环基选自各自任选地被取代的哌啶、哌嗪、六氢嘧啶、吗啉、四氢吡喃、环戊烷硫化物或硫代吗啉。

81.如权利要求79所述的化合物,其中所述杂环基是双环。

82.如权利要求79所述的化合物,其中所述杂环基选自

其中的每一个任选地被r15取代。

83.如权利要求78所述的化合物,其中r11、r12和r13中的一个是-(ch2)n-c(o)nrarc、-(ch2)n-nrac(o)rd、-(ch2)n-c(o)(ch2)n-、-nrarb、-nra-亚烷基-nrarb或-(ch2)n-c(o)nra-亚烷基-nrarb

84.如权利要求83所述的化合物,其中r11、r12和r13中的一个是-nra-亚烷基-nrarb或-(ch2)n-c(o)nra-亚烷基-nrarb

85.如权利要求63-77中任一项所述的化合物,其中y是y2

86.如权利要求85所述的化合物,其中y2选自:

其中的每一个任选地被r15取代;并且

r16是h或c1-c3烷基。

87.如权利要求63-77中任一项所述的化合物,其中y是y3

88.如权利要求87所述的化合物,其中r10、r11、r13和r14各自是h。

89.如权利要求87或88所述的化合物,其中r16是h或甲基。

90.如权利要求87-89中任一项所述的化合物,其中m是-ch2-。

91.如权利要求63-77中任一项所述的化合物,其中y是y4

92.如权利要求91所述的化合物,其中r10、r13和r14各自是h。

93.如权利要求91或92所述的化合物,其中z4是nh或nch3。

94.如权利要求62所述的化合物,所述化合物选自:

或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

95.如权利要求62所述的化合物,其中所述化合物是

或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

96.如权利要求62-95中任一项所述的化合物,具有对应于10μμ或更小的ic50的brd4-抑制活性。

97.如权利要求62-95中任一项所述的化合物,具有对应于0.1μμ或更小的ic50的jak2酪氨酸激酶抑制活性。

98.如权利要求96所述的化合物,具有对应于1.0μμ或更小的ic50的jak2酪氨酸激酶抑制活性。

99.药物组合物,包含如权利要求62-98中任一项所述的化合物,还包含一种另外的治疗活性剂。

100.一种治疗响应于含布罗莫结构域的蛋白质的抑制的疾病或状况的方法,所述方法包括向需要其的受试者施用治疗有效量的如权利要求62-98中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。

101.如权利要求100所述的方法,其中所述含布罗莫结构域的蛋白质是brd4。

102.如权利要求100或权利要求101所述的方法,其中所述受试者是人类。

103.如权利要求100-102中任一项所述的方法,其中所述疾病或状况是癌症。

104.如权利要求103所述的方法,其中所述癌症选自由以下组成的组中的一种或更多种:膀胱癌、脑癌、乳腺癌、白血病、结肠直肠癌、宫颈癌、胃肠道癌、泌尿生殖系统癌、头颈癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、皮肤癌和睾丸癌。

105.如权利要求100-102中任一项所述的方法,其中所述疾病或状况是白血病。

106.一种治疗响应于jak2酪氨酸激酶的抑制的疾病或状况的方法,所述方法包括向需要其的受试者施用治疗有效量的如权利要求62-95中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。

107.如权利要求106所述的方法,其中所述受试者是人类。

108.如权利要求106或权利要求107所述的方法,其中所述疾病或状况是癌症。

109.如权利要求108所述的方法,其中所述癌症选自由以下组成的组中的一种或更多种:膀胱癌、脑癌、乳腺癌、白血病、结肠直肠癌、宫颈癌、胃肠道癌、泌尿生殖系统癌、头颈癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、皮肤癌和睾丸癌。

当前第2页1 2 3 
网友询问留言 已有0条留言
  • 还没有人留言评论。精彩留言会获得点赞!
1