本发明涉及有机合成领域，尤其涉及头孢唑林-3-甲基类似物的制备工艺方法。
背景技术：
头孢唑林钠((6r，7r)-3-[[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)硫]甲基]-7-[(1h-四唑-1-基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠)为第一代头孢菌素，白色或类白色粉末或结晶性粉末；头孢唑林钠适用于治疗敏感细菌所致的中耳炎、支气管炎、肺部感染、皮肤软组织感染、骨关节感染、败血症、感染性心内膜炎、肝胆系统感染及眼、耳、喉等感染；在临床上广泛应用；本类药可破坏细菌的细胞壁，并在繁殖期杀菌，对细菌的选择作用强，而对人几乎没有毒性，具有抗菌谱广、抗菌作用强、过敏反应较青霉素类少见等特点。
头孢唑林钠在生产过程中会产生头孢唑林-3-甲基类似物，是由于在生产过程中原料7-adca与四氮唑乙酸反应生成的杂质，含有头孢唑林-3-甲基类似物的头孢唑林钠会导致药效降低；影响产品的质量和纯度；所以，头孢唑林-3-甲基类似物的生成，一直是头孢唑林钠工业化生产和产品质量控制的重要研究领域，同时，头孢唑林-3-甲基类似物也是头孢类药物杂质研究的重点之一。头孢唑林-3-甲基类似物结构式为：
目前，国内还未发现通过化学合成的手段来制备该杂质的文献报道，经查阅国外相关的资料，也未发现类似文献，但制备头孢唑林-3-甲基类似物杂质对头孢唑林钠药品质量控制，尤其对头孢唑林钠仿制药一致性评价的杂质谱研究工作必不可少。
技术实现要素：
本发明要解决的技术问题是提供一种填补现有技术的空白，提供一种通过化学合成的手段来制备头孢唑林-3-甲基类似物的工艺方法，以便能够稳定、高效的获取头孢唑林-3-甲基类似物标准品，进而提高头孢唑林钠的生产品质。
为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案如下：
一种头孢唑林-3-甲基类似物的制备方法，该方法以7-adca溶液和四氮唑乙酸混酐溶液为反应原料，通过对原料配比、反应温度、体系酸碱度进行匹配控制，制得头孢唑林-3-甲基类似物成品；该方法包含如下步骤：
a、7-adca溶液的制备：
在不大于-5℃的温度条件下，取化合物ⅰ即7-adca原料溶解到有机溶剂中，然后再向其中缓慢滴加四甲基胍，直至7-adca溶解完全为止，得到7-adca溶液，备用；
b、四氮唑乙酸混酐溶液的制备：
在不大于-5℃的温度条件下，取化合物ⅱ即四氮唑乙酸溶解到有机溶剂中，然后向其中加入n，n-二甲基乙酰胺、三乙胺和特戊酰氯，得到四甲基胍混酐溶液，备用；
c、头孢唑林-3-甲基类似物的合成：
c-1、将步骤a所得7-adca溶液滴加到步骤b所得四氮唑乙酸混酐溶液中，搅拌反应，然后加水-萃取并收集水相；
c-2、用碱将上步所得溶液的ph调至6.0～10.5，进行水解反应；
c-3、水解反应后收集水解液并进行脱色处理，然后用酸将溶液ph调至1.0～3.0，过滤-洗涤-干燥，得到化合物ⅲ，即头孢唑林-3-甲基类似物成品。
作为本发明的一种优选技术方案，该方法还包括如下步骤：
d、对步骤c所得头孢唑林-3-甲基类似物进行纯化：
d-1、将步骤c所得头孢唑林-3-甲基类似物的粗品加入水中，然后添加强碱弱酸盐至溶解完全；
d-2、利用无机酸将上步所得溶液调节ph为1.0～3.0，析出固体，过滤-洗涤-干燥，得头孢唑林-3-甲基类似物纯品。
作为本发明的一种优选技术方案，步骤a中，操作过程控温-35℃～-5℃，操作完成后在-30℃以下保存溶液备用；
作为本发明的一种优选技术方案，步骤b中，操作过程控温-40℃～-10℃，操作完成后在-30℃以下保存溶液备用；
作为本发明的一种优选技术方案，步骤c中，初始控温-30℃以下，加水前控温10～35℃，溶液ph调至1.5～2.5后控温0～5℃，反应完成后，滤饼在30～50℃下减压干燥得成品。
作为本发明的一种优选技术方案，步骤a中，所述7-adca、有机溶剂、四甲基胍三者的用量比例为：20g:(100～200ml):(4～16ml)；步骤b中，所述四氮唑乙酸、有机溶剂中、n，n-二甲基乙酰胺、三乙胺、特戊酰氯的用量比例为23.5g:(100～200ml):(30～50ml):(4～16ml):(4～16ml)。
作为本发明的一种优选技术方案，步骤a中，所述7-adca、有机溶剂、四甲基胍三者的用量比例为：20g:150ml:10ml；步骤b中，所述四氮唑乙酸、有机溶剂中、n，n-二甲基乙酰胺、三乙胺、特戊酰氯的用量比例为23.5g:150ml:40ml:11ml:11ml。
作为本发明的一种优选技术方案，步骤a与步骤b中有机溶剂的用量比例为1:(0.8～1.2)v/v。
作为本发明的一种优选技术方案，步骤a与步骤b中，所述有机溶剂为二氯甲烷、甲苯、二氯乙烷中的一种或多种组合。
作为本发明的一种优选技术方案，步骤c中，调节ph所用的碱为碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺中的一种或几种组合；调节ph所用的酸为盐酸、硫酸中的一种或几种组合。
采用上述技术方案所产生的有益效果在于：本发明的合成操作简单快捷，主要产物为固体，易分离纯化，不需要层析分离等操作。这也是本发明技术方案的一个明显和突出的有益效果。
本发明中包含有对反应体系温度进行控制的技术方案，根据我们的研发认知，低温环境的控制对于产品的合成具有实质影响，在本发明摸索得到的温控工艺下，目标产物的收率始终保持在80％以上，最高超过84％。
本发明的酸碱度精准控制，以及各物料的用量配比，对于产物的获得及其纯度表现具有显著影响，在本发明研发确定的物料配比及特定环节的特定酸碱控制条件下，所得产物的纯度(hplc)不低于99.4％，最高近99.9％。
综上，鉴于目前国内外还未有通过化学合成的手段来制备该杂质的文献报道，鉴于本发明提供的头孢唑林-3-甲基类似物制备方法能够快速、简便、高效的得到头孢唑林-3-甲基类似物杂质对照品，从而，本发明的技术方案对于提高头孢唑林钠的质量和降低临床用药的风险等，具有重要的理论意义和实际应用价值。
具体实施方式
下式给出了本发明合成工艺的化学过程：
以下实施例详细说明了本发明。本发明所使用的各种原料及各项设备均为常规市售产品，均能够通过市场购买直接获得。
实施例1
500ml的四口瓶中加入21.25g7-adca，150ml二氯甲烷，搅拌反应15min，控温至-5℃～-10℃，滴加四甲基胍10.5ml,约15min滴加完毕，继续搅拌30min，至7-adca全部溶解，降温-30℃备用；另一个500ml的四口瓶中加入150ml二氯甲烷，23.46g四氮唑乙酸，40.5mln,n-二甲基乙酰胺,控温-5℃～-10℃，搅拌15min，用约20min滴加10ml三乙胺，加毕搅拌15min，用约30min滴加10ml特戊酰氯，搅拌2h；控温＜-30℃，将7-adca溶解液滴加入四氮唑乙酸混酐中，搅拌反应1.5h，然后控温10～35℃，加入200ml水，用三乙胺调整ph6.0～6.5，搅拌水解15min，收集水相，用活性炭脱色，过滤，加入10％盐酸调整ph至1.0～2.0，然后将体系温度降至0～5℃搅拌30min，抽滤，滤饼用烘箱40℃减压干燥4h，称量得到产品36.15g(收率80.85％)。该实施例中制的的目标产物的纯度(hplc)为99.53％。
实施例2
500ml的四口瓶中加入21.83g7-adca，150ml二氯乙烷，搅拌反应15min，控温至-10℃～-25℃，滴加四甲基胍10.1ml,约15min滴加完毕，继续搅拌30min，至7-adca全部溶解，降温-30℃备用；另一个500ml的四口瓶中加入150ml二氯乙烷，24.09g四氮唑乙酸，41.0mln,n-二甲基乙酰胺,控温-20℃～-35℃，搅拌15min，用约20min滴加10ml三乙胺，加毕搅拌15min，用约30min滴加10ml特戊酰氯，搅拌2h；控温＜-30℃，将7-adca溶解液滴加入四氮唑乙酸混酐中，搅拌反应1.5h，然后控温10～35℃，加入200ml水，用三乙胺调整ph7.0～7.5，搅拌水解15min，收集水相，用活性炭脱色，过滤，加入10％盐酸调整ph至2.0～3.0，然后将体系温度降至0～5℃搅拌30min，抽滤，滤饼用烘箱40℃减压干燥4h，称量得到产品36.75g(收率80.03％)。该实施例中制的的目标产物的纯度(hplc)为99.66％。
实施例3
500ml的四口瓶中加入21.56g7-adca，150m甲苯，搅拌反应15min，控温至-25℃～-35℃，滴加四甲基胍11.2ml,约15min滴加完毕，继续搅拌30min，至7-adca全部溶解，降温-30℃备用；另一个500ml的四口瓶中加入150ml甲苯，23.42g四氮唑乙酸，40.0mln,n-二甲基乙酰胺,控温-35℃～-40℃，搅拌15min，用约20min滴加10ml三乙胺，加毕搅拌15min，用约30min滴加10ml特戊酰氯，搅拌2h；控温＜-30℃，将7-adca溶解液滴加入四氮唑乙酸混酐中，搅拌反应1.5h，然后控温10～35℃，加入200ml水，用三乙胺调整ph8.0～8.5，搅拌水解15min，收集水相，用活性炭脱色，过滤，加入10％盐酸调整ph至1.5～2.5，然后将体系温度降至0～5℃搅拌30min，抽滤，滤饼用烘箱40℃减压干燥4h，称量得到产品37.19g(收率82.68％)。该实施例中制的的目标产物的纯度(hplc)为99.88％。
实施例4
500ml的四口瓶中加入10.02g7-adca，150ml二氯甲烷，搅拌反应15min，控温至-25℃～-35℃，滴加四甲基胍5.0ml,约10min滴加完毕，继续搅拌20min，至7-adca全部溶解，降温-30℃备用；另一个500ml的四口瓶中加入150ml二氯甲烷，12.11g四氮唑乙酸，20.0mln,n-二甲基乙酰胺,控温-30℃～-40℃，搅拌15min，用约10min滴加5ml三乙胺，加毕搅拌10min，用约20min滴加5ml特戊酰氯，搅拌1h；控温＜-30℃，将7-adca溶解液滴加入四氮唑乙酸混酐中，搅拌反应1h，然后控温10～15℃，加入100ml水，用三乙胺调整ph9.0～9.5，搅拌水解15min，收集水相，用活性炭脱色，过滤，加入10％盐酸调整ph至1.5～2.5，然后将体系温度降至0～5℃搅拌30min，抽滤，滤饼用烘箱40℃减压干燥4h，称量得到产品18.35g(收率82.92％)。该实施例中制的的目标产物的纯度(hplc)为99.45％。
实施例5
500ml的四口瓶中加入21.25g7-adca，150ml二氯甲烷，搅拌反应15min，控温至-5℃～-15℃，滴加四甲基胍10.0ml,约15min滴加完毕，继续搅拌30min，至7-adca全部溶解，降温-30℃备用；另一个500ml的四口瓶中加入150ml二氯甲烷，23.38g四氮唑乙酸，40.8mln,n-二甲基乙酰胺,控温-10℃～-20℃，搅拌15min，用约20min滴加10ml三乙胺，加毕搅拌15min，用约30min滴加10ml特戊酰氯，搅拌2h；控温＜-30℃，将7-adca溶解液滴加入四氮唑乙酸混酐中，搅拌反应1.5h，然后控温10～35℃，加入200ml水，用饱和碳酸钠溶液调整ph10.0～10.5，搅拌水解15min，收集水相，用活性炭脱色，过滤，加入10％盐酸调整ph至1.5～2.5，然后将体系温度降至0～5℃搅拌30min，抽滤，滤饼用烘箱40℃减压干燥4h，称量得到产品36.21g(收率81.13％)。该实施例中制的的目标产物的纯度(hplc)为99.56％。
实施例6
500ml的四口瓶中加入21.21g7-adca，150ml二氯甲烷，搅拌反应15min，控温至-15℃～-25℃，滴加四甲基胍10.0ml,约15min滴加完毕，继续搅拌30min，至7-adca全部溶解，降温-30℃备用；另一个500ml的四口瓶中加入150ml二氯甲烷，23.44g四氮唑乙酸，40.5mln,n-二甲基乙酰胺,控温-20℃～-30℃，搅拌15min，用约20min滴加10ml三乙胺，加毕搅拌15min，用约30min滴加10ml特戊酰氯，搅拌2h；控温＜-30℃，将7-adca溶解液滴加入四氮唑乙酸混酐中，搅拌反应1.5h，然后控温10～35℃，加入200ml水，用饱和碳酸钠溶液调整ph6.0～6.5，搅拌水解15min，收集水相，用活性炭脱色，过滤，加入10％硫酸调整ph至1.5～2.5，然后将体系温度降至0～5℃搅拌30min，抽滤，滤饼用烘箱40℃减压干燥4h，称量得到产品36.43g(收率81.59％)。该实施例中制的的目标产物的纯度(hplc)为99.78％。
实施例7
500ml的四口瓶中加入21.93g7-adca，150ml二氯甲烷，搅拌反应15min，控温至-25℃～-35℃，滴加四甲基胍10.0ml,约15min滴加完毕，继续搅拌30min，至7-adca全部溶解，降温-30℃备用；另一个500ml的四口瓶中加入150ml二氯甲烷，23.52g四氮唑乙酸，40.0mln,n-二甲基乙酰胺,控温-30℃～-40℃，搅拌15min，用约20min滴加10ml三乙胺，加毕搅拌15min，用约30min滴加10ml特戊酰氯，搅拌2h；控温＜-30℃，将7-adca溶解液滴加入四氮唑乙酸混酐中，搅拌反应1.5h，然后控温10～35℃，加入200ml水，用三乙胺调整ph8.0～8.5，搅拌水解15min，收集水相，用活性炭脱色，过滤，加入10％冰醋酸调整ph至1.5～2.5，然后将体系温度降至0～5℃搅拌30min，抽滤滤饼用烘箱40℃减压干燥4h，称量得到产品38.62g(收率84.97％)。该实施例中制的的目标产物的纯度(hplc)为99.64％。
实施例8
本实施例给出了孢唑林-3-甲基类似物的进一步纯化方法，包括以下操作步骤：
第一步，将头孢唑林-3-甲基类似物的粗品加入水中，然后调节ph至完全溶解。ph调节剂可以是碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾等强碱弱酸盐；
第二步，将第一步得到的溶液调节ph至1.0～3.0，此过程中有固体析出，过滤、洗涤、干燥固体，即得成品——头孢唑林-3-甲基类似物；此步骤中ph调节剂可以是稀盐酸、稀硫酸、冰醋酸等无机酸。
上述描述仅作为本发明可实施的技术方案提出，不作为对其技术方案本身的单一限制条件。