本发明涉及一种伊卢多啉中间体制备的新方法。
背景技术：
沙度林（eluxadoline）是由美国强生（johnson＆johnson）公司研发的一种μ-阿片受体激动剂和δ-阿片受体拮抗剂，于2015年5月27日获fda批准上市，用于成年人腹泻型肠易激综合征（ibs-d）的治疗。艾沙度林的中文化学名称：5-［［［（2s）-2-氨基-3-［4-（氨基羰基）-2，6-二甲基］-1-氧代丙基］［（1s）-1-（4-苯基-1h-咪唑-2-基）乙基］氨基］甲基］-2-甲氧基苯甲酸，化学结构如下：
艾沙度林是首个、口服、局部作用的治疗ibs-d的药物。临床试验显示，它在减轻腹痛，改善粪便稠度，相比于安慰剂更有效。
技术实现要素：
本发明提供如下技术方案：一种伊卢多啉中间体制备的新方法，即所述治疗肠易激综合征（ibs-d）的药物中间体4-（氨基羰基）-n-[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]-2，6-二甲基-l-苯丙氨酸甲酯，其分子结构如下：
作为本发明的一种制备方法优选技术方案，以4-碘-3，5-二甲基苯甲酸为原料，通过基团保护羧基，然后在贵金属催化剂pd2（dba）3的催化下发生negeishi偶联反应，进一步脱去羧基保护基，再通过形成活性酯与含氨试剂反应得到。
作为本发明的一种合成路线优选技术方案，
与现有技术相比，本发明的有益效果是：解决现有路线成本高，工业化生产问题。
具体实施方式
本发明提供一种制备伊卢多啉中间体的新方法：
实施例1（化合物s-2的制备）
1l反应瓶内加入化合物s-1100g和dmf600g，卞氯55g，碳酸钾140g，升温到约50度保温搅拌2h，降温至室温，加入到3l水中，用1.5kg乙酸乙酯提取后，浓缩溶剂后用300g甲醇回流打浆1h，室温过滤，滤饼真空干燥5小时后得到110g白色固体，收率83%，纯度99%。1hnmr（400mhz，cdcl3）δ7.63（s，2h），7.31～7.44（d，5h），5.31（s，2h），2.42（s，6h）。
实例2（化合物s-3的制备）
1l反应瓶中加入dmf200g，开启搅拌，加入锌粉85g，n2置换2次，n2保护下滴加1，2-二溴乙烷11.2g，升温t=70-80℃保温20min，n2保护下降温至t=15-20℃，滴加tmscl2g，t=18-25℃保温30min；n06a-c145g溶于dmf360g的溶液n2保护下滴加入反应体系，滴加完t=18-25℃保温1h，静置待用；3l反应瓶中dmf320g，开启搅拌，加入s-280g，（o-tol）3p5.35g，pd2（dba）32.4g，升温至t=55-65℃，滴加上述溶液，滴毕保温2h；反应完成，体系升温至t=100℃，浓缩出dmf，降温至t=18-25℃，加入h2o300g和乙酸乙酯300g，分层，有机相浓缩部分乙酸乙酯后，过滤，烘干得产品85g，收率83%，纯度99%。1hnmr（400mhz，cdcl3）δ7.68（s，2h），7.23～7.42（d，4h），5.30（s，2h），5.07～5.09（d，1h），4.52～4.54（d，1h），3.12～4.44（t，3h），3.09～3.11（d，2h），2.38（s，6h），1.21～1.35（m，9h）。
实例3（化合物s-4的制备）
2l氢化瓶中加入s-370g，四氢呋喃300g，乙醇300g，10%pd/c7g，氢气氛围下，20-30度搅拌48h，hplc监控反应完全，停止反应；反应液过滤后，滤液浓缩干后加入石油醚200g，打浆搅拌30min，过滤得固体52g，收率93%，纯度99%。1hnmr（400mhz，cdcl3）δ12.67（br，1h），7.53（s，2h），7.39～7.41（d，1h），4.14～4.20（m，1h），3.53～3.59（d，3h），3.09～3.11（d，1h），3.00～3.03（d，1h），2.31（s，6h），1.15～1.31（d，9h）。
（化合物s-4的制备）
250ml三口瓶加入s-420g，三乙胺7.5g，dmf100g，降温到-5-0℃，滴加氯甲酸乙酯7.4g，保温搅拌30min；另一500ml反应瓶内，加入氨水70g，降温到-5-0℃，滴加上述反应液，加毕室温搅拌2h，反应液内加入水200g，用乙酸乙酯200g萃取后，有机相干燥，蒸干后用石油醚打浆后，过滤，烘干得到产品17g，收率85%，纯度98%；1hnmr（300mhz，cdcl3）：δ1.36（9h，s），2.39（6h，s），3.11（2h，j=7.2hz），3.65（3h，s），4.53-4.56（1h，m），5.12（1h，d，j=8.7hz），5.65（1h，brs），6.09（1h，brs），7.46（2h，s）。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
1.一种伊卢多啉中间体制备的新方法，即所述治疗肠易激综合征（ibs-d）的药物中间体4-（氨基羰基）-n-[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]-2，6-二甲基-l-苯丙氨酸甲酯，其分子结构如下：
2.根据权利要求1所述的一种制备方法，其特征在于：以4-碘-3，5-二甲基苯甲酸为原料，通过基团保护羧基，然后在贵金属催化剂pd2（dba）3的催化下发生negeishi偶联反应，进一步脱去羧基保护基，再通过形成活性酯与含氨试剂反应得到。
3.根据权利要求1所述的一种合成路线，其特征在于：