本发明涉及有机合成技术领域，具体的说，涉及一种3-芳基亚甲基-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮的制备方法。
背景技术：
目前人类发现的含喹啉酮结构的药物大多都具有药理作用并且2,3-二氢-4-喹啉酮在医药化学中作为一类重要的医药中间体。对2,3-二氢-4-喹啉酮类化合物的文献调查揭示了此类化合物具有一定的抗高血压、抗菌、抗多巴胺。3-芳亚甲基-2,3-二氢-4-喹啉酮可以由苯胺为起始原料，通过5步反应(式-1，indianjournalofchemistry.1980,19b：279-300.)。通过这条路线合成3位芳基亚甲基取代的2,3-二氢-4-喹啉酮需要5种不同的反应环境，分离4次中间体；这样的反应显然在经济上和环境友好上较为不利。因此简单、高效地构建3-芳基亚甲基-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮是亟待解决的问题。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种全新的、操作简便的3-芳基亚甲基-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮的制备方法。
为了达到上述目的，本发明提供了一种3-芳基亚甲基-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮的制备方法，其特征在于，包括：在反应容器中加入n保护的邻-炔丙醇-苯胺、溶剂和酸，在回流条件下进行反应，向反应液中加入芳香醛，继续反应，得到3-芳基亚甲基-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮；所述的n保护的邻-炔丙醇-苯胺的结构式如式(i)所示，所述的3-芳基亚甲基-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮的结构式如式(iii)所示：
其中，所述的r1为氢或烷基或卤素；pg选自氢、对甲苯磺酰基、对氟苯磺酰基、对溴苯磺酰基、对甲氧苯磺酰基、甲磺酰基、苯甲酰基、对氟苯甲酰基或对氯苯甲酰基，ar为芳基。
优选地，所述的芳香醛或其衍生物为苯甲醛、对甲苯甲醛、对氟苯甲醛、对氯苯甲醛、对溴苯甲醛、对羟基苯甲醛、4-硝基苯甲醛、4-氰基苯甲醛、大茴香醛或2-噻吩甲醛。
优选地，所述的r1为氢、c1-c20烷基、f、cl、br。
优选地，所述的ar为苯基或其衍生物或噻吩基。
所述制备方法的反应方程式为：
其中：r1为氢或烷基或卤素；pg选自氢、对甲苯磺酰基、对氟苯磺酰基、对溴苯磺酰基、对甲氧苯磺酰基、甲磺酰基、苯甲酰基、对氟苯甲酰基或对氯苯甲酰基中任一种；芳香醛或其衍生物(ar-cho)选自苯甲醛，对甲苯甲醛，对氟苯甲醛，对氯苯甲醛，对溴苯甲醛，对羟基苯甲醛，4-硝基苯甲醛，4-氰基苯甲醛，大茴香醛或2-噻吩甲醛。
优选地，在加入芳香醛，继续反应后，加入水淬灭，依次萃取，有机相洗涤、干燥和浓缩，得到的浓缩液经过柱层析纯化得3-芳基亚甲基-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮。
优选地，所述的酸为三氟甲磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸铁、三氟甲磺酸亚铁、三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸铋、三氟甲磺酸银或三氟甲磺酸钪。
优选地，所述的溶剂为二氧六环、二氯乙烷、三氟甲苯、甲苯、苯和四氢呋喃中的任一种或几种。
优选地，所述的n保护的邻-炔丙醇-苯胺、芳香醛和酸的摩尔比为1：(1～1.2)：(0.1～0.2)；邻-炔丙醇-苯胺和溶剂的投料比为1：5～1：20。
和现有技术相比，本发明的有益效果在于：
本发明的一种3-芳基亚甲基-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮的制备方法，即以邻-炔丙醇-苯胺类化合物、芳香醛及其衍生物为原料，在酸的催化作用下通过串联meyer-schuster重排反应、环合反应、亲电取代反应，实现3-芳基亚甲基-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮的一锅法合成。本发明反应条件温和、省略中间体处理步骤、最高产率可达90％，具有操作简单、条件温和以及转化率高副产物少等优点，本发明的制备方法为3-芳基亚甲基-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮类化合物的合成提供了一条全新的、操作简便的合成方法。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
本发明各实施例中所用的酸、芳香醛、二氧六环、二氯乙烷、三氟甲苯、甲苯、苯或四氢呋喃、乙酸乙酯、石油醚和无水硫酸钠均为国药试剂。
本发明各实施例中所用的设备及生产厂家的信息如下：
搅拌器为：上海梅颖浦mypii-2恒温磁力搅拌器；
循环水泵为：上海豫康循环多用真空泵shb-iiia；
旋转蒸发仪为：上海豫康旋转蒸发仪w.s206b；
油泵为：上海豫康2xz-2型旋片式真空泵。
实施例1
一种3-芳基亚甲基-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮的制备方法，具体步骤为：
在一个封管中依次加入n保护的邻-炔丙醇-苯胺，溶剂，酸，在回流条件下进行反应，通过tlc(展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝4：1)监测到n保护的邻-炔丙醇-苯胺完全消失后，向反应液中加入芳香醛；继续在回流条件下进行反应，通过tlc(展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝4：1)监测到苯甲醛完全转化后加入水淬灭，加入乙酸乙酯(3×15ml)萃取，所得的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥后于旋转蒸发仪上浓缩，得到的浓缩液经过柱层析(洗脱剂为(石油醚：乙酸乙酯＝8：1))纯化得上式所示的(e)-3-苯亚甲基-1-对甲苯磺酰基-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮，产率90％，邻-炔丙醇-苯胺，芳香醛、溶剂和酸及其加样量分别为：n-[2-(3-羟丙基-1-炔基)-苯基]-4-甲基苯磺酰胺(2mmol)，苯甲醛(2mmol)，二氧六环(10ml)和三氟甲磺酸(0.2mmol)；产物核磁：1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.00–7.95(m,1h),7.85(d,j＝8.0hz,1h),7.69–7.64(m,1h),7.55–7.47(m,4h),7.42(t,j＝7.5hz,1h),7.34(d,j＝7.5hz,2h),7.03(q,j＝8.0hz,4h),5.11–5.05(d,j＝1.0,2h),2.37(s,3h).
实施例2
一种3-芳基亚甲基-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮的制备方法，具体步骤为：
在一个封管中依次加入n保护的邻-炔丙醇-苯胺，溶剂，酸，在回流条件下进行反应，通过tlc(展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝4：1)监测到n保护的邻-炔丙醇-苯胺完全消失后，向反应液中加入芳香醛；继续在回流条件下进行反应，通过tlc(展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝4：1)监测到2-噻吩甲醛完全转化后加入水淬灭，加入乙酸乙酯(3×15ml)萃取，所得的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥后于旋转蒸发仪上浓缩，得到的浓缩液经过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝8：1)纯化得上式所示的(e)-3-(噻吩-2-基亚甲基)-1-甲苯磺酰基-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮，产率85％，邻-炔丙醇-苯胺，芳香醛、溶剂和酸及其加样量分别为：n-[2-(3-丙羟基-1-炔基)-4-甲苯基]-4-甲基苯磺酰胺(2mmol)，2-噻吩甲醛(2.2mmol)，二氧六环(10ml)和三氟甲磺酸铋(0.2mmol)；产物核磁：1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.95(d,j＝7.5hz,1h),7.86(d,j＝8.0hz,1h),7.72–7.62(m,2h),7.58(s,1h),7.39(m2h),7.25–7.21(m,1h),7.14(d,j＝7.0hz,2h),6.97(d,j＝7.0hz,2h),5.14(s,2h),2.32(s,3h).
实施例3
一种3-芳基亚甲基-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮的制备方法，具体步骤为：
在一个封管中依次加入n保护的邻-炔丙醇-苯胺，溶剂，酸，在回流条件下进行反应，通过tlc(展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝4：1)监测到n保护的邻-炔丙醇-苯胺完全消失后，向反应液中加入芳香醛；继续在回流条件下进行反应，通过tlc(展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝4：1)监测到对氟苯甲醛完全转化后加入水淬灭，加入乙酸乙酯(3×15ml)萃取，所得的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥后于旋转蒸发仪上浓缩，得到的浓缩液经过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝8：1)纯化得上式所示的(e)-3-(4-氟苯亚甲基)-1-甲苯磺酰基-2,3-二氢喹啉-4(1h)-酮，产率85％，邻-炔丙醇-苯胺，芳香醛、溶剂和酸及其加样量分别为：n-[2-(3-丙羟基-1-炔基)-4,5-二甲苯基]-4-甲基苯磺酰胺(2mmol)，对氟苯甲醛(2.4mmol)，二氧六环(20ml)和三氟甲磺酸铜(0.4mmol)；产物核磁：1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.97(dd,j＝1.5,1.5hz,1h),7.85(d,j＝8.0hz,1h),7.70–7.66(m,1h),7.51(td,j＝8.0,6.0hz,1h),7.45–7.40(m,2h),7.20(td,j＝8.0,2.2hz,1h),7.12(d,j＝8.0hz,1h),7.05(t,j＝8.0hz,4h),7.01(d,j＝9.5hz,1h),5.05(d,j＝1.5hz,2h),2.38(s,3h).
实施例4
一种3-芳基亚甲基-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮的制备方法，具体步骤为：
在一个封管中依次加入n保护的邻-炔丙醇-苯胺，溶剂，酸，在回流条件下进行反应，通过tlc(展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝4：1)监测到n保护的邻-炔丙醇-苯胺完全消失后，向反应液中加入芳香醛；继续在回流条件下进行反应，通过tlc(展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝4：1)监测到4-甲基苯甲醛完全转化后加入水淬灭，加入乙酸乙酯(3×15ml)萃取，所得的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥后于旋转蒸发仪上浓缩，得到的浓缩液经过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝8：1)纯化得上式所示的(e)-3-(4-甲基苯亚甲基)-1-甲苯磺酰基-2,3-二氢喹啉-4(1h)-酮，产率85％，邻-炔丙醇-苯胺，芳香醛、溶剂和酸及其加样量分别为：n-[2-(3-羟丙基-1-炔基)-苯基]-4-甲基苯磺酰胺(2mmol)，对甲基苯甲醛(2.4mmol)，二氯乙烷(15ml)和三氟甲磺酸(0.2mmol)；产物核磁：1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.97(d,j＝7.5hz,1h),7.84(d,j＝8.5hz,1h),7.66(t,j＝7.5hz,1h),7.45(s,1h),7.42(t,j＝7.5,3h),7.33(d,j＝7.5hz,2h),7.25(d,j＝7.5hz,2h),7.02(m,4h),5.09(s,2h),2.47(s,3h),2.36(s,3h).
实施例5
一种3-芳基亚甲基-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮的制备方法，具体步骤为：
在一个封管中依次加入n保护的邻-炔丙醇-苯胺，溶剂，酸，在回流条件下进行反应，通过tlc(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)监测到n保护的邻-炔丙醇-苯胺完全消失后，向反应液中加入芳香醛；继续在回流条件下进行反应，通过tlc(展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝4：1)监测到大茴香醛完全转化后加入水淬灭，加入乙酸乙酯(3×15ml)萃取，所得的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥后于旋转蒸发仪上浓缩，得到的浓缩液经过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝8：1)纯化得上式所示的(e)-3-(4-甲氧基亚苄基)-1-甲苯磺酰基-2,3-二氢喹啉-4(1h)-酮，产率85％，邻-炔丙醇-苯胺，芳香醛、溶剂和酸及其加样量分别为：n-[2-(3-羟丙基-1-炔基)-苯基]-4-甲基苯磺酰胺(2mmol)，对甲氧基苯甲醛(2.4mmol)，三氟甲苯(20ml)和三氟甲磺酸(0.2mmol)；产物核磁：1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.97(d,j＝7.5hz,1h),7.84(d,j＝8.0hz,1h),7.65(t,j＝8.0hz,1h),7.42(s,2h),7.33(d,j＝8.5hz,2h),7.05(d,j＝7.5hz,4h),6.99(d,j＝8.0hz,2h),5.09(s,2h),3.93(s,3h),2.36(s,3h).
实施例6
一种3-芳基亚甲基-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮的制备方法，具体步骤为：
在一个封管中依次加入n保护的邻-炔丙醇-苯胺，溶剂，酸，在回流条件下进行反应，通过tlc(展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝4：1)监测到n保护的邻-炔丙醇-苯胺完全消失后，向反应液中加入芳香醛；继续在回流条件下进行反应，通过tlc(展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝4：1)监测到4-溴苯甲醛完全转化后加入水淬灭，加入乙酸乙酯(3×15ml)萃取，所得的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥后于旋转蒸发仪上浓缩，得到的浓缩液经过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝8：1)纯化得上式所示的(e)-3-(4-溴亚苄基)-1-甲苯磺酰基-2,3-二氢喹啉-4(1h)-酮，产率：70％，邻-炔丙醇-苯胺，芳香醛、溶剂和酸及其加样量分别为：n-[2-(3-羟丙基-1-炔基)-苯基]-4-苯甲酰胺(2mmol)，对溴苯甲醛(2.2mmol)，甲苯(15ml)和三氟甲磺酸铁(0.4mmol)；产物核磁：1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.97(d,j＝8.0hz,1h),7.85(d,j＝8.5hz,1h),7.67(d,j＝8.0hz,3h),7.42(t,j＝7.5hz,1h),7.39(s,1h),7.21(d,j＝8.0hz,2h),7.03(q,j＝8.0hz,4h),5.03(s,2h),2.37(s,3h).
实施例7
一种3-芳基亚甲基-2,3-二氢-4(1h)-喹啉酮的制备方法，具体步骤为：
在一个封管中依次加入n保护的邻-炔丙醇-苯胺，溶剂，酸，在回流条件下进行反应，通过tlc(展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝4：1)监测到n保护的邻-炔丙醇-苯胺完全消失后，向反应液中加入芳香醛；继续在回流条件下进行反应，通过tlc(展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝4：1)监测到苯甲醛完全转化后加入水淬灭，加入乙酸乙酯(3×15ml)萃取，所得的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥后于旋转蒸发仪上浓缩，得到的浓缩液经过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝8：1)纯化得上式所示的(e)-3-苯亚甲基-1-((4-氟苯基)磺酰基)-2,3-二氢喹啉-4(1h)-酮，产率75％，邻-炔丙醇-苯胺，芳香醛、溶剂和酸及其加样量分别为：4-氟-n-(2-(3-羟基丙-1-炔-1-基)苯基)苯磺酰胺(2mmol)，苯甲醛(2.2mmol)，二氧六环(15ml)和三氟甲磺酸(0.2mmol)；产物核磁：1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.03–7.95(m,1h),7.84(d,j＝8.0hz,1h),7.69(t,j＝8.0hz,1h),7.59–7.41(m,5h),7.35(d,j＝7.0hz,2h),7.19–7.12(m,2h),6.90(t,j＝8.0hz,2h),5.10(s,2h).
以上所述仅是本发明的实施方式的举例，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。